TWI542338B - 用於活性劑之控制釋放的眼用裝置 - Google Patents

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Description

用於活性劑之控制釋放的眼用裝置
本發明係有關於適用於傳送物質於眼、鼻以及喉當中一或多者的裝置。尤其是本發明係有關於能夠以控制方式傳送一或多個活性劑達一段時間的裝置。
活性劑通常塗施於眼部以用於治療眼疾與視覺失調。用以傳送活性劑予眼部的習用方法涵括局部塗敷於眼睛表面。眼睛是唯一適於局部給藥的，因為在適當給藥時，局部塗敷活性劑能夠穿透角膜，並且在眼內達到藥療濃度位準。用於眼疾以及視覺失調的活性劑可由口服或是注射，但這樣的給藥途徑是不佳的，因為在口服時，活性劑到達眼部的濃度太低，而無法擁有預期的藥理效果，且其使用會因為顯著的全身性副作用而變得複雜，而注射則會造成注射的風險。
大部份的眼部活性劑在現今都採取眼藥水來局部傳送，雖然這在某些施用狀況是有效的，但效能不佳。當一滴液體落到眼部時，會使結膜囊滿溢，而位於眼睛與眼瞼之間的囊袋會因為從眼瞼邊緣的外溢而使得大部份的藥水流失到臉頰。此外，留在眼睛表面的大部份藥水也會流入淚點而稀釋了藥物的濃度。
習知上，會使用能夠置入患者眼睛一或多個開口(例如，淚點)之裝置來傳送活性劑。使用此類裝置來傳送藥劑的一個缺點是當此類裝置插入眼睛時，剛開始就會傳送大量的藥劑，而非隨著時間進行較線性的傳送。
本發明提供之裝置以及他們的製造方法為可用以依一控制的方式傳送活性劑予眼部。因此，在一實施例中，本發明包括一眼用裝置，包括、主要由以下所組成、且組成物為：一主體，具有一第一端以及一第二端；一表面，延伸於該二端之間；一貯藏器，包含在主體內，其中之貯藏器包括、主要由以下所組成、且組成物為：至少一開口、一含活性劑之材料，以及一活性劑，其中活性劑在含活性劑之材料中係呈連續性或不連續性濃度梯度。
在一較佳實施例中，本發明提供淚管塞，其用以傳送活性劑到單一或兩鼻淚管，且到眼部的淚液。本實施例提供一淚管塞，其包括、主要由以下所組成、且組成物為：一主體，具有一第一端以及一第二端；一表面，延伸於該二端之間；一貯藏器，包含在主體內，其中之貯藏器包括、主要由以下所組成、且組成物為：至少一開口，一含活性劑之材料以及一活性劑，其中活性劑在含活性劑之材料中係呈連續性或不連續性濃度梯度。
在本文中所用的名詞「活性劑」代表能夠治療、抑制、或預防一失調症狀或疾病的藥劑。範例活性劑包括(但不限於)成藥以及營養食品。較佳的活性劑能夠治療、抑制或預防眼、鼻或喉部當中一或多者的失調症狀或疾病。
在本文中所用之名詞「淚管塞」代表一種大小與形狀適於分別經由上、下之淚點而插入眼部的上、下之淚小管的裝置。
在本文中所用之名詞「開口」代表一種本發明之裝置主體的一開口，其大小與形狀能使活性劑通過。較佳地，僅有活性劑能夠通過開口。開口能夠覆蓋以膜狀物、篩狀物、格柵，或是無覆蓋。膜狀物、篩狀物或格柵可以是多孔狀、部份孔狀、可滲透性、半滲透性以及生物可分解性當中之一或多者。
本發明之裝置具有一貯藏器，其內有一含活性劑之材料以及一活性劑。活性劑能夠經由含活性劑之材料而散佈，或溶解在該材料中。或者，活性劑能夠包含在內含物、微粒狀物質、液滴內或以微膠囊包含在材料內。而在另一選擇中，活性劑可以是共價鍵結於材料，並經由水解、酵素分解等而釋放。在更一選擇中，活性劑可以位於材料內的一貯藏器中。
在本發明發現，活性劑可以依一控制方式釋放，代表使用一含活性劑之材料一段時間，其中活性劑的濃度梯度在材料中是連續性的或不連續性的，或是使用不連續性的濃度梯度。相對於呈現出「突發」或立即釋放的裝置，甫注入活性劑的量會大於平常的平均釋放速率。
雖未與任何特定的理論相關，但普遍相信含活性劑的材料在釋放活性劑所欲的時間內不會經歷嚴重的化學分解，而會藉由擴散而經由基質釋放活性劑到裝置的釋放表面，這代表含活性劑之材料的表面會與個人的體液產生接觸。根據菲克定律(Fick’s Law)，會影響活性劑經由含活性劑之材料擴散的擴散輸量或擴散通量J的因素有：在各時地皆會受局部的濃度梯度影響、具有材料D之活性劑的擴散度，以及裝置截面形狀的空間變數。
局部梯度的能夠藉由將多個活性劑相對於另一位置放置在含活性劑的材料之位置而控制。例如，濃度變量會從材料的一端到另一端呈現連續性梯度。或者，基質具有不連續性的梯度，這代表一區域的材料具有一第一濃度，而在相鄰區域的基質處，濃度會突然改變成不同的第二濃度。亦可藉由改變化學組成、多孔性以及含活性劑材料之晶質當中一或多者而控制不同位置的活性劑擴散度。
或者，材料之剖面形狀的空間變異能夠用來控制擴散度。例如，若材料是筆直桿狀的形式，於是具有均勻的活性劑濃度，當材料於開放端的面積遠小於材料整體的平均時，擴散度會降低。較佳地，裝置於開放端的材料面積係不大於材料平均截面積的一半，這代表截面積的決定係垂直於活性劑運輸使用的主要大小。
該業內從業人員應熟知，取決於如何改變局部濃度梯度、來自於材料D的活性劑擴散度及裝置之剖面形狀的空間變化之當中其中之一或多者，則能夠獲得許多的釋放變化，其包括(但不限於)第一級、第二級、雙相、躍動等。例如，活性劑濃度與擴散度中之任一或兩者能夠從表面往含活性劑之材料的中央增加，俾以達到更初始的釋放。或者，任一者或兩者會增加或減少，且接著在材料內再次增加，而達成躍動的釋放變化。藉由改變局部濃度梯度、活性劑的擴散度以及剖面形狀的空間變異，而達到許多釋放變化的能力會消除對於裝置中限速膜的需求。
本發明之裝置於主體內包含一貯藏器，且貯藏器含有至少一含活性劑的材料。主體較佳為對活性劑不通透，這代表僅有少量的活性劑能夠通透，且主體具有至少一開口，而活性劑能夠經由該開口釋放。有助於本發明的裝置之含活性劑材料可以是任何能夠容納活性劑的材料，且不會改變活性劑的化學特徵，且當與眼液接觸時，不會產生顯著的化學分解或物理溶解。較佳地，含活性劑之材料係非生物分解性的，這代表當這接觸生物活性物質(其典型上係由哺乳類所呈現)時不會大量分解。此外，含活性劑的材料能夠藉由以下一或多者而釋放活性劑：擴散、分解或水解。較佳地，含活性劑之材料係聚合物材料，其係由一或多類的聚合物所製成的材料。
當含活性劑的材料與活性劑組合時，該材料亦會含有一或多個不溶於水且非生物分解性的材料，但活性劑可以由其擴散出來。例如，若含活性劑的材料為一聚合物材料，則該材料能夠由一或多個聚合物所組成，其中之聚合物為不溶於水且非生物分解性。
適用於含活性劑之材料的聚合物材料包括(但不限於)斥水性的、親水性可吸收的以及不可吸收的聚合物。適用的斥水性不可吸收聚合物包括(但不限於)乙烯乙烯醇共聚物(EVA)、氟化聚合物(其包括(但不限於)聚四氟乙烯(PTFE)以及聚偏氟乙烯(PVDF))、聚丙烯、聚乙烯、聚異丁烯、尼龍、聚胺酯、聚丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯類、聚乙烯棕櫚酸酯、聚硬脂酸乙烯酯、聚乙烯十四酸酯、氰基丙烯酸酯、環氧樹脂、聚矽氧烷、與斥水性或親水性單體合成之共聚物，以及含斥水性或親水性聚合物與賦形劑的混合物。
用於本發明的親水性不可吸收之聚合物包括(但不限於)交叉鏈結的聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚丙烯乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥乙酯或聚甲基丙烯酸乙酯、聚乙烯砒咯烷酮、聚丙烯酸、聚乙基唑啉，以及聚二甲基丙烯醯胺，斥水性或親水性單體的共聚物，以及含親水性或斥水性聚合物與賦形劑的混合物。
可採用的斥水性可吸收聚合物包括(但不限於)脂肪族聚酯、脂肪酸衍生聚酯、聚胺基酸、聚醚酯、聚酯醯胺、聚烯烴草酸酯、聚醯胺、聚並胺碳酸酯、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚氧朵酯、聚醯胺酯、含醯胺之聚氧朵、磷脂類、聚酐、聚丙烯反丁烯二酯、聚磷氮烯，以及以上之混合物。可用的親水性可吸收聚合物之範例包括(但不限於)多醣、碳水化合物(其包括(但不限於)交叉鏈結的藻酸、玻尿酸、葡萄聚糖、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、結冷膠、瓜爾膠、甲殼素、軟骨素、硫酸皮膚素)、蛋白質(其包括(但不限於)膠原蛋白、動物膠、纖維蛋白、白蛋白以及卵白蛋白)，以及磷脂(其包括(但不限於)磷酸膽鹼衍生物以及聚硫代甜菜鹼)。
更佳地，含活性劑的材料係聚己內酯多元醇的聚合物材料。亦更佳地，該材料係分子量為介於約10,000與800,000之間的聚己內酯與乙烯醋酸乙酯。重量百分比例約0%至約100%的聚己內酯與重量百分比例約100%至約0%的乙烯醋酸乙酯係基於聚合物材料的整體重量而採用之，且較佳地，會使用各約50%的聚己內酯與乙烯醋酸乙酯。
所使用的聚合物材料的純度較佳應大於約99%，且活性劑的純度較佳應大於約97%。該業內從業人員應了解，在進行化合作用時，化合作用進行時的條件必須考量活性劑的特徵，以確保活性劑不會因製程而降低品質。聚己內酯以及乙烯醋酸乙酯係較佳與所欲的活性劑或製劑組合，進行微化合，且接著進行擠壓。
在較佳實施例中，含活性劑的材料係與至少一活性劑組合的聚合物材料，以形成一或多個纖維或纖維狀的結構，纖維的大小即是貯藏器的大小或是較小。一或多個纖維或纖維狀結構會經由主體內的開口而置入貯藏器，且接著纖維或纖維狀結構的尺寸與形狀即會適於置入該開口。在裝置為一淚管塞的實施例中，纖維或纖維狀結構較佳為長度約0.5至約5公厘，而直徑為約0.05至2公厘。更佳地，纖維的尺寸為能恰好穩固地置入貯藏器，並當該裝置用在配戴者的眼部時能夠持留在貯藏器中。在本發明的任何裝置中，纖維可以是對稱的或不對稱的，這取決於貯藏器的形狀。貯藏器的內壁可以是實質上光滑的，或可以包括有助於將纖維持留在貯藏器內的特徵，其包括(但不限於)內壁的表面具有溝槽、凹陷、粗糙度等。
或者，能夠形成含活性劑或製劑的纖維，且該裝置之鑄型包圍著纖維。又另一選擇為，纖維與活性劑能夠融熔而摻雜在淚管塞貯藏器內並允許固化。又更一選擇為，聚合物與活性劑能夠作為一溶液。該溶液含有適於經由光照、氧化還原反應以及高溫自由基聚合過程當中之其中之一者而交叉鏈結的單體、預聚物。又再一選擇為，纖維僅會在置入裝置之前或之後浸泡到活性劑中。在採用多於一個纖維的狀況中，每一纖維相較於其他纖維之一或多者可具有不同的截面形狀或大小。
參照圖1，顯示一裝置係本發明的一淚管塞10。淚管塞10具有內含一貯藏器12的主體11，含有至少一開口16。為了達成本發明之目的，淚管塞的底部係首先置入淚小管的淚管塞部份，且頂端係淚管塞的另一端。可選擇且較佳地，依圖式般，淚管塞的底部會包含一放大部分。亦可選擇且較佳地，依圖式般，頂端包括一頸圈14。頸圈係淚管塞的一部份，其徑向地從主體的一端往外伸展，直至其尺寸與形狀足以使得頸圈的至少一部份能夠在淚管塞置入淚小管後延伸超過淚點而在淚點的外部。典型上，頸圈會外展超過淚管塞主體約0.2至約1公厘。淚管塞在頸圈以下的部份會置入一淚點的下方或上方。放大部份以及頸圈能夠使得淚管塞在置入淚小管時，其頂端持留在於淚小管的開口之處或其上方。若淚管塞用來傳送活性劑予鼻淚管，則淚管塞就不具有一頸圈，因而其置入淚小管之一者或兩者的深度會夠深，而使得活性劑能夠釋放而進入淚囊。
活性劑18包含在含活性劑之材料15中，且圖式中可見釋放表面17。如繪示般，含活性劑之材料15含有的活性劑之濃度梯度為在貯藏器底部的活性劑有最高濃度，即貯藏器之部份位於淚管塞底部之處或其附近。從淚管塞10頂端的釋放表面朝向淚管塞的底部，含活性劑之材料中的濃度會逐漸且持續地升高。
在採用不連續性濃度梯度的實施例中，能夠以任何習用的方式形成不連續性的濃度梯度。例如，超過一個之含活性劑之材料可被使用。在此實施例中，能夠以與其他材料相同或不同的材料形成每一含活性劑之材料，且尺寸與形狀可與一或多個其他材料相同的或相異的。活性劑在各材料中的濃度可以是且較佳為彼此相異的，但任二含活性劑之材料之間的濃度必須有一顯著的變化。或者，活性劑濃度能夠在相同的含活性劑之材料內產生遽變。例如，材料的第一區具有高濃度，而相同材料的另一相鄰區之濃度則較低，且僅與第二區相鄰的第三區之濃度高於第二區之濃度。較佳地，濃度差為約5%，且更佳為25%，而最佳為50%。
在圖2中顯示了本發明的第二實施例，其中具有一不連續性的濃度梯度。如繪示般，淚管塞20具有內部含開口23的貯藏器22。含第一濃度之活性劑28的一含活性劑之第一材料21設置於貯藏器的最頂端，且含第二濃度之活性劑28的一含活性劑之第二材料24設置於貯藏室22的底部，其中之第二濃度高於第一濃度。
在本發明之不連續性濃度梯度的實施例中，採用了多於一個活性劑。例如，含活性劑之第一材料內含之活性劑與含活性劑之第二材料內含之活性劑係相異。
在本發明的裝置中，包括一釋放調節零件。該釋放調節零件係為能夠用來調節活性劑從淚管塞之釋出的任何零件。適用的調節零件包括(但不適於)含生物不可分解之半透膜的一或多個生物可分解物，一或多個孔洞，或其組合物。圖3中顯示本發明之第三實施例，其中具有一不連續性之濃度梯度以及一調節零件。如繪示般，淚管塞30具有內含一開口34的貯藏器32。含第一濃度之活性劑35的含活性劑之第一材料33設置於貯藏器的最頂端，且含第二濃度之活性劑35的一含活性劑之第二材料36設置於貯藏器32的底部。設置於淚管塞30頂端附近的膜狀物31在圖示上位於含活性劑之第一材料33的上方。在更佳實施例中，除了濃度梯度之外，活性劑之釋放的控制能夠藉由使用活性劑負載與促釋放物中之一者或兩者。
在本發明的不連續性濃度梯度之實施例中，二或多個纖維片段會融熔或是黏著在一起。這提供了纖維片段的機械穩定性之優點，且在製程中以及藥物傳送裝置使用過程中提供了穩定的擴散性接觸。藉由任何習用的方法能夠將纖維融熔並黏著在一起。例如，長度約0.75至約1.25公厘的聚己內酯與乙烯醋酸乙酯之纖維會置入一淚管塞，其活性劑的重量百分濃度係約50%。長度約1.25至約1.75公厘與藥物濃度約35%的第二聚己內酯與乙烯醋酸乙酯之纖維會接著置入淚管塞，是故會位於第一纖維的上方。接著，淚管塞會置入一爐而以約57至62℃的溫度加熱約60秒。
除了或替代活性劑的含量變化，能夠經由含活性劑之材料的可分解性質以及藥物穿透性在空間中的濃度梯度來控制釋放動力學。例如，在由材料分解速度所主導的藥物釋放動力學之狀況中，材料化學物質(其包括(但不限於)不同單體比例的聚乳酸-甘醇酸之共聚物、鄰接之聚甘醇層與聚己內酯層等)的空間分解隨著材料分解在整個裝置中前進，會導致空間的濃度梯度以及不同的釋放速率。使用更多的範例，材料的耗損起先在最外之第一層材料處會較慢，而在內部之第二層材料則較快，達到逐步釋放的動力學。
在僅經由擴散所主導的機制來洗提活性劑的不可分解材料的狀況中，材料通透性的空間濃度梯度能夠使用一均質的材料來控制釋放動力學。在擴散主導的機制中，材料通透性能夠控制釋放動力學，且會受到材料多孔性、活性劑溶解度與擴散性的影響。藉由以通透性較高的外部材料來形成一含活性劑之層，相較於使用單一均質的擴散材料所達成的效果，活性劑的洗提能夠控制成更為線性且減少突增效應。
在活性劑含量的變化上，生物可分解性或通透性的空間梯度會結合連續的或步進的梯度。例如，一淚管塞材料的芯核具有低濃度活性劑的外部區以及相對較低的活性劑通透度，會鄰接於含高劑量濃度且具有相對較高的活性劑通透度的內部材料，這樣的組合能達成使用均質材料與均勻活性劑含量所無法獲得的釋放動力。會緩和初始的突增釋放，且相對於習知中含有均質活性劑的裝置，也會更加速最後活性劑之量的釋放。
分離相的內含體能夠用來控制含活性劑之材料的擴散動力學與分解動力學中之一者或兩者。例如，水溶性聚合物、水溶性鹽類、對於活性劑有高擴散性的材料等，能夠用來使內含體變得不穩定，以加速分解或擴散率。當水解面觸及一內含體時，內含體會迅速地溶解並增加含活性劑之材料的多孔性。該內含體應混入形成梯度或層狀，而允許釋放變量的額外修整。
在另一選擇中，採用了使內含體不穩定的滲液網路。當用在非生物分解性的含活性劑材料之時，這些內含體在材料內部形成島狀物，而對於活性劑擁有高擴散性。有用的內含體對於活性劑會具有較含活性劑之材料更高的擴散性。此類內含體的範例包括(但不限於)丙烯乙二醇、矽油、無法融合的散佈固體(例如，聚合物或蠟)等。在更一選擇中，採用了用來吸水的一內含體，而使得含活性劑之材料膨脹，並增加局部的擴散動力。
在又一選擇中，採用了具有較低之活性劑擴散性的穩定性內含體。該內含體作用為形成一障壁，來減緩活性劑在內含體附近的擴散運輸。整體效應為減少活性劑在基底材料中的通透度，其中之基底材料亦可與先前者相同。此類內含體的範例包括(但不限於)散佈在基底材料中或處於連續步進梯度的微米或奈米尺寸的矽酸鹽顆粒，其中之基底材料係由聚己內酯以及乙烯共乙烯醋酸酯中之一者或兩者所形成。
本發明包含許多用以傳送活性劑予眼部的裝置，各者具有許多的特徵與優點。例如，某些裝置具有一主體，其具有一第一端、一第二端，以及於該二端之間延伸的一側面。側面較佳具有一圓型外徑，故因此主體較佳形狀為一圓柱形。某些裝置的側面的一部份外徑係較佳大於圖1中其餘側面的外徑。放大的部份可以是任何的尺寸或形狀，且能夠存在於側面上的任何部份。在淚管塞實施例中，較大之部份的大小使得其能夠使淚管塞至少部份固定於淚小管中，且較佳地，放大的部份位於淚管塞的一端。習知上，較大部分的形狀可以是具有平坦尖端的倒三角形，如圖1所示般，在未端處是圓鈍的，或如圖10所示般，在一端是具有圓鈍尖端的錐型。該業內從業人員應了解，眾多的形狀皆是可行的。
本發明之淚管塞的主體可以是任何形狀與大小的，較佳地，主體的形狀係一長柱形。主體長度係約0.8至約5公厘，長度較佳係約1.2至約2.5公厘。主體寬度係約0.2至約3公厘，較佳為約0.3至約1.5公厘。開口大小係從1公厘至約2.5公厘，且較佳為約0.15公厘至約0.8公厘。除了在任何位置具有一個大開口之外，亦可使用多個較小的開口。淚管塞的主體可以是全部或部份呈透明或半透明的。亦可供選擇的是，主體包括一色調或色彩，使得淚管塞在置入淚點中時仍能易於看見。
本發明之裝置的主體可以任何生物相容性材料所製成，其中之材料包括(但不限於)聚矽氧烷、聚矽氧烷混合物、聚矽氧烷之共聚物，例如，含聚羥乙基丙烯酸甲酯(pHEMA)、聚乙二醇、聚乙烯砒咯烷酮以及甘油的親水性單體，以及聚矽氧烷水膠聚合物，例如，美國專利案第5,962,548號、第6,020,445號、第6,099,852號、第6,367,929號以及第6,822,016號中所描述者，該等文獻皆以引用之方式併入本文中。其他適用的生物相容性材料例如包括：聚氨基鉀酸酯；聚甲基甲基丙烯酸酯；聚乙二醇；聚環氧乙烷；聚丙烯乙二醇；聚乙烯乙烯醇；聚羥乙基甲基丙烯酸酯；聚乙烯砒咯烷酮(PVP)；聚丙烯酸；聚乙基唑啉；聚二甲基丙烯醯烯；磷脂，例如，磷酸膽鹼衍生物；聚硫代甜菜鹼；丙烯酸酯，多醣以及碳水化合物，例如玻尿酸、葡萄聚糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、結冷膠、瓜爾膠、甲殼素、軟骨素、肝素以及藻膠；蛋白質，例如，動物膠、膠原蛋白、白蛋白，以及卵白蛋白；聚胺基酸；氟化聚合物，例如，PTFE、PVDF以及鐵氟龍；聚丙烯；聚乙烯；尼龍；以及EVA。
裝置表面係全部或部份受到包覆。包覆能夠提供置入時一或多個潤滑效果，且提供黏膜附著性來增進組織相容性，以及助於固定裝置的質地。適用之包覆的範例包括(但不限於)動物膠、膠原蛋白、羥乙基甲基丙烯酸酯、PVP、PEG、肝素、軟骨素、玻尿酸、合成蛋白質以及天然蛋白質，以及多醣體、殼聚糖、聚丙烯酸酯與甲殼素之硫醇化衍生物、聚丙烯酸酯、羧甲基纖維素等，以及以上之組合。
本發明之裝置的某些實施例具有以彈性材料製成的主體，其能夠順應所接觸之物的形狀。可供選擇地，在淚管塞的實施例中，具有以較主體或材料之彈性較佳的材料所形成的頸圈，其中之主體或材料極度順應所接觸之物的形狀。當將具有一彈性主體以及較不具彈性之頸圈的淚管塞置入淚小管時，頸圈會安置於淚點外部，且淚管塞的主體能夠順應淚小管的形狀。貯藏器以及此類淚管塞的主體較佳係相連接。即除了頸圈之外，此類淚管塞的貯藏室較佳構成整個主體。
在採用彈性主體以及頸圈中之一者或兩者的實施例中，彈性體以及彈性頸圈可以由以下材料製成，包括(但不限於)尼龍、聚乙烯對苯二甲酸酯(PET)、聚丁烯對苯二甲酸酯(PBT)、、聚乙烯、聚氨基酸甲酯、聚矽氧烷、PTFE、PVDF，以及聚烯烴。典型之淚管塞係由尼龍、PET、PBT、聚乙烯、PVDF或聚烯烴所製成，其製程為例如(但不限於)擠壓成型、射出成型、或加熱成型。以乳膠、聚氨基酸甲酯、聚矽氧烷或PTFE所製成的淚管塞典型上係使用溶液鑄模法來製造。
製造本發明使用之裝置的程序係習知。典型上，此類裝置的製造係藉由射出成型、澆鑄成型、轉注成型等。較佳地，在裝置製成之後，貯藏器係填入至少一活性劑以及含活性劑之材料中之一者或兩者。此外，一或多個賦形劑能夠僅與活性劑結合，或與再與聚合物材料結合。
用在本發明之裝置的活性劑之量取決於選用的活性劑或藥劑、欲經由裝置傳送的劑量、欲傳送的速率，以及活性劑與含活性劑之材料的熔點。較佳地，所使用的量係有治療效果的用量，即該用量能夠達成預期的治療、抑制或預防的效果。典型上，採用約0.05微克至約8,000微克之量的活性劑。
在本發明的某些觀點中，在所有的含活性劑之材料溶化或分解並釋放活性劑之後，可以重覆填充貯藏器。例如，新的含活性劑之材料可以與先前之聚合物材料相同或是相異，且能夠含有與先前之活性劑相同或相異的至少一活性劑。當淚管塞持續置放於淚小管中時，用於特定應用的某些淚管塞能夠以材料重覆填充，而其他的淚管塞在典型上則會從淚小管中移除，加入新的材料，接著將淚管塞重新置入淚小管。
在裝置中填入活性劑之後，會以任何習知的方法來消菌淚管塞，其中之方法包括(但不限於)環氧乙烷、高壓滅菌、照射法等，以及以上之組合。較佳地，經由γ輻射或使用環氧乙烷以進行消毒。
本文述及的裝置能夠用來傳送許多活性劑，用於許多疾病以及失調狀況的療法、抑制法以及預防中一或多者。各裝置能夠用來傳送至少一活性劑，且能夠用來傳送不同類型的活性劑。例如，裝置能夠用來傳送鹽酸氮卓斯汀(azelastine HCl)、富馬酸依美斯汀(emedastine difumerate)、鹽酸依匹斯汀、(epinastine HCl)、富馬酸酮替芬(ketotifen fumerate)、鹽酸左卡巴斯汀(levocabastine HCl)、鹽酸奧洛他定(olopatadine HCl)、馬來酸非尼拉敏(pheniramine meleate)，以及磷酸安他唑啉(antazoline phosphate)，其用於過敏的治療、抑制以及預防中之一或多者。該裝置能夠用來傳送巨細胞穩定劑，例如，色甘酸鈉(cromolyn sodium)、洛度沙胺氨丁三醇(lodoxamide tromethamine)、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)，以及吡嘧司特鉀(permirolast potassium)。
該裝置能夠用來傳送瞳孔放大劑以及睫狀肌麻痺劑，其包括(但不限於)硫酸阿托品(atropine sulfate)、後馬托品(homatropine)、氫溴酸東莨菪鹼(scopolamine HBr)、鹽酸環戊通(cyclopentolate HCl)、托品酰胺(tropicamide)，以及鹽酸去氧腎上腺素(phenylephrine HCl)。該裝置能夠用來傳送眼用染劑，其包括(但不限於)孟加拉玫瑰素(rose begal)、麗絲胺綠(lissamine green)、靛氰綠(indocyanine green)、鈣黃綠素(fluorexon)，以及螢光黃(fluorescein)。
該裝置能夠用於傳送皮質類固醇，其包括(但不限於)磷酸鈉地塞米松(dexamethasone sodium phosphate)、地塞米松、氟甲去氧潑尼松龍(fluoromethalone)、醋酸氟甲去氧潑尼松龍、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、醋酸潑尼松龍(prednisolone acetate)、磷酸鉀潑尼松龍、甲羥松(medrysone)、利美克龍(rimexolone)，以及丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)。該裝置能夠用來傳送非類固醇抗敏劑，其包括(但不限於)氟白普洛芬鈉(flurbiprofen sodium)、三氟乙硫酯(suprofen)、二克氯吩鈉(diclofenac sodium)、三木甲胺克妥洛(ketorolac tromethamine)、環孢靈(cyclosporine)、雷帕霉素氨甲喋呤(rapamycin methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)，以及溴隱亭(bromocriptine)。
該裝置能夠用以傳送抗感染劑，其包括(但不限於)妥布黴素(tobramycin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、健大黴素(gentamycin)、磺胺異惡唑二乙醇胺鹽(sulfisoxazolone diolamine)、磺胺醋酰鈉(sodium sulfacetamide)、萬古黴素(vancomycin)、多黏菌素(polymyxin B)、阿米卡星(amikacin)、氟諾沙星(norfloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、磺胺異冴唑二乙醇胺(sulfisoxazole diolamine)、磺胺醋酰鈉四環素(sodium sulfacetamide tetracycline)、多西環素(doxycycline)、達可西林(dicloxacillin)、頭孢力新(cephalexin)、安美汀(amoxicillin/clavulante)、頭孢曲松(cefriaxone)、頭孢克(cefixime)、紅黴素(erythromycin)、氧氟沙星(ofloxacin)、阿奇黴素(azithromycin)、見大黴素(gentamycin)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)，以及必利美達民(pyrimethamine)。
該裝置能夠用來傳送青光眼的治療、抑制以及預防中之一或多者的藥劑，其包括(但不限於)腎上腺素(其包括地匹福林(dipivefrin))；α2腎上腺素受體(其包括亞泊可尼定丁(apraoclondine)以及布立莫尼定(brimonidine)；乙型交感神經接受器阻斷劑(其包括但不限於倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、美替洛爾(metipranolol)以及滴目露(timolol)；直接縮瞳劑(其包括卡巴膽鹼(carbachol)以及匹魯卡品(pilocarpine))；膽鹼酯酶抑制劑(其包括位不限於水楊酸毒扁豆鹼(physostigmine)以及乙膦硫膽鹼(echothiophate))；碳酸酐酶抑制劑(其包括乙醯胺基硫唑嘧錠(acetazolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、杜塞酰胺(dorzolamide)以及甲醋唑胺(methazolamide))；前列腺素以及前列腺酰胺(其包括但不限於拉坦前列素(latanoprost)、百瑪前列素(bimatoprost)、烏拉弗前列素(uravoprost)以及烏諾前列酮西多弗韋(unoprostone cidofovir))。
該裝置能夠用來傳送抑菌劑，其包括(但不限於)福米西林鈉(fomivirsen sodium)、膦甲酸鈉(foscarnet sodium)、甘昔維爾鈉(ganciclovir sodium)、鹽酸纈更昔洛韋(valganciclovir HCl)、曲氟尿苷(trifluridine)、無環鳥苷(acyclovir)以及泛昔洛韋(famciclovir)。該裝置能夠用來傳送局部麻痺劑，其包括(但不限於)鹽酸丁卡因(tetracaine HCl)、鹽酸丙美卡因(proparacaine HCl)、鹽酸丙美卡因與螢光黃鈉(fluorescein sodium)、奧布卡因(benoxinate)與螢光黃鈉以及奧布卡因與鈣黃綠素雙鈉(fluorexon disodium)。該裝置能夠用以傳送抗真菌藥劑，其包括(但不限於)氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、兩性黴素B(amphotericin B)、伊曲康唑(itraconazole)以及酮康唑(ketocaonazole)。
該裝置能夠用來傳送止痛劑，其包括(但不限於)乙醯酚氨(acetaminophen)與可待因(codeine)、乙醯酚氨與氫可酮(hydrocodone)、乙醯酚氨、酮咯酸(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)以及曲馬朵(tramadol)。該裝置能夠用來傳送血管收縮劑，其包括(但不限於)鹽酸麻黃素(ephedrine hydrochloride)、鹽酸萘甲唑林(naphazoline hydrochloride)、鹽酸新辛內弗林(phenylephrine hydrochloride)、四氫唑鹽酸(tetrahydrozoline hydrochloride)，以及氧甲唑(oxymetazoline)。最後，該裝置能夠用來傳送維他命、抗氧化劑，以及營養食品，其包括(但不限於)維他命A、D以及E、黃體素、牛磺酸、穀胱甘肽(lutathione)、玉米黃素(zeaxanthin)、脂肪酸等。
藉由該裝置傳送的活性劑能夠配製成含有賦形劑，其包括(但不限於)合成聚合物以及天然聚合物，其包括聚乙烯乙烯醇、聚乙二醇、聚丙醯酸(PAA)、羥甲基纖維素、甘油、聚乙烯砒咯烷酮、卡波莫(carbopol)、丙烯乙二醇、羥丙基瓜爾膠、丙氧基酰化葡萄糖(glucam-20)、羥丙基纖維素、山梨糖醇(sorbitol)、木糖醇(dextrose)、聚山梨醇酯(polysorbate)、甘露醇(mannitol)、葡萄聚糖(dextran)、變性多醣與橡膠、磷脂，以及丙基吡啶(sulphobetain)。
藉由考量下文之未限定範例能夠更了解本發明。
範例 範例1
下文形成該業內習知之淚管塞。1.50克之聚己內酯(其GPC(凝膠滲透色譜)之平均Mn約80,000，可購自美國之Aldrich公司)混合以1.50克之EVA(法國阿科瑪(Arkema)公司所出產之EVATANETM)以及3.00克之百瑪前列素(bimatoprost，美國之Cayman Chemicals公司所出產)，各者之純度皆高於約97%。接著，將混合物置入雙螺旋(twin-screw)微混料機(達加企業有限公司DACA Industries所出產的Mode No.2000之型號)，其適用0.25公厘的晶粒並在120rpm之轉速與65℃之下進行混料達15公鐘。在混料之後，混合物會在75℃的溫度擠壓成為纖維。
該纖維切成約1.5公厘之長度片段，並置入Sharpoint ULTRATM之淚管塞(能夠購自Surgical Specialties公司)之開口。為了置入纖維，各淚管塞置放在一立體顯微鏡之下，並使用鑷子來將纖維置入各淚管塞的開口。接著，各淚管塞置入玻璃瓶，內含有1cc的磷酸緩衝液，其酸鹼值為pH 7.4。接著，將該瓶置入37℃的水浴並緩和地搖動。隔3、8以及24小時各收集一次，每次收集1cc，並接著每週收集一次，持續達三週，並經由HPLC(高效能液相層析儀)來分析藥物內容。在圖4的圖表中，繪示了其釋放結果「含第一桿狀纖維之淚管塞」。
範例2
一第一纖維的製備為1.50克之聚己內酯(其GPC之平均Mn約80,000)混合以1.50克之EVA以及3.00克之百瑪前列素(美國之Cayman Chemicals公司所出產)，各者之純度皆高於約97%。接著，將混合物置入雙螺旋微混料機，其適用0.25公厘的晶粒，並在120rpm之轉速與65℃之下進行混料達15公鐘。在混料之後，混合物會在75℃的溫度擠壓成為纖維，並切成長度0.75公厘的桿狀。
一第二纖維的製備為4.50克之聚己內酯(其GPC之平均Mn約42,000)混合以1.50克、純度高於約97%之百瑪前列素。接著，將混合物置入雙螺旋混料機，其適用0.25公厘的晶粒，並在120rpm之轉速與60℃之下進行混料達15公鐘。在混料之後，混合物會在60℃的溫度擠壓成為纖維，並切成長度0.75公厘的桿狀。
接著，將從第一與第二纖維製成的桿狀纖維手動地用鑷子置入Sharpoint ULTRATM之淚管塞，第一纖維先行置入。接著，各淚管塞置入玻璃瓶，內含有1cc的磷酸緩衝液，其酸鹼值為pH 7.4。接著，將該瓶置入37℃的水浴並緩和地搖動。隔3、8以及24小時各收集一次，每次收集1cc，並接著每週收集一次，持續達三週，並經由HPLC來分析藥物內容。在圖4的圖表中，繪示了其釋放結果「含第一桿狀纖維與第二桿狀纖維之淚管塞」。如圖表中資料所顯示，其釋放變化相較於範例1之淚管塞之緩慢、線性釋放變化為優。
範例3
在圖5中繪示了空間中之藥物濃度以及沿著一維之軸的基質(代表無濃度梯度的含纖維之單一活性劑)的通量隨著時間的變化。其計算的執行係採用MIT 3.091之擴散模擬軟體(Diffusion Simulation software，詳見http：//web.mit.edu/course/3/3.091/www/diffusion/)。該模型不考慮長度規格、可滲透濃度以及時間等，故因此不會計算關於特殊材料、藥物以及時間的特定釋放曲線。藉由查看作為時間之函數的表面通量相對值，以及改變初始藥物含量變化，即可追蹤其相對的突增釋放以及整體釋放量的動力變化(即，零級對一級對二級)，其未考量材料的通透性或表面積。
圖示的6個點依序對應於質基中的變化。其中之三個點為通量，F(t,x)，是時間與沿著纖維之位置的函數。沿著曲線之x軸，x=L代表釋放表面，而x=0代表纖維的另一端。另外的三點為濃度C(t,x)，是時間與沿著纖維之位置的函數。
範例中的纖維存有完全均勻的含藥。釋放表面的通量等於瞬時的藥物釋放速率。在圖中亦繪示了一顯著的突增釋放效果，這代表在釋放表面上，大的通量值持續達一段顯著時間，在典型上能在常用的均勻含藥基質中觀察得到。全部含藥量的約25%會在該次突增時期釋出。t=1的初始釋放速率相較於t=0的中間釋放速率，提供了一相對之突增係數，其計算方法為：
單一桿狀之值為約2.3。
範例4
圖6中繪示了關於具有二相等長度之纖維的淚管塞之釋放變化，最外側之纖維具有的活性劑含量的初始濃度為其他纖維的25%。在圖6中可觀察到，在初始釋放時有一顯著的下降。活性劑的突增釋放係低於10%，且相對突增係數為約1.2。
範例5
圖7中繪示了關於沿著相同長度之三桿狀的相同點處的釋放變化，其中關於內部、中間與外側纖維的活性劑初始含量濃度比例分別為8：4：1。活性劑的突增釋放係低於5%，且相對突增係數係約1.0。
10、20、30．．．淚管塞
11．．．主體
12、22、32．．．貯藏器
14．．．頸圈
15．．．含活性劑之材料
16．．．開口
17．．．釋放表面
18、28、35．．．活性劑
21、33．．．第一材料
23、34．．．開口
24、36．．．第二材料
31．．．膜狀物
圖1係本發明之第一實施例。
圖2係本發明之第二實施例。
圖3係本發明之第三實施例。
圖4係活性劑隨時間釋放之曲線圖。
圖5係當濃度均勻之時，濃度與流量的曲線圖。
圖6係關於具有二纖維之淚管塞的濃度與流量的曲線圖。
圖7係關於具有三纖維之淚管塞的濃度與流量的曲線圖。
10．．．淚管塞
11．．．主體
12．．．貯藏器
14．．．頸圈
15．．．含活性劑之材料
16．．．開口
17．．．釋放表面
18．．．活性劑

Claims (8)

  1. 一種眼用裝置，包括：一主體，具有一第一端以及一第二端；一表面，延伸在該二端之間；一貯藏器，包含在該主體內，其中該貯藏器包括至少一開口，一含活性劑之材料以及一活性劑，其中該活性劑具有一擴散度且該活性劑在該含活性劑之材料中係呈連續性或非連續性濃度梯度，且藉由變化該活性劑之擴散度與濃度梯度，該活性劑以相關於時間之躍動的釋放變化(pulsatile release profile)經由該貯藏器之該至少一開口釋放。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之裝置，其中該裝置係一淚管塞。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之裝置，其中該含活性劑之材料包括聚己內酯以及乙烯醋酸乙酯。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之裝置，其中該聚己內酯以及該乙烯醋酸乙酯之各者所佔之重量百分比例係約50%。
  5. 如申請專利範圍第1或3項所述之裝置，其中該含活性劑之材料係為一或多個纖維或纖維狀結構之型式。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之裝置，其中該裝置尚包括一釋放調節零件，其係由以下所組成之群組中選出：生物可分解之半透膜、生物不可分解之半透膜、孔洞，以及以上之組合。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之裝置，其中該含活性劑之 材料尚包括一外部區以及一內部區，該外部區包括具有一低濃度之活性劑的第一材料，該內部區包括具有一高濃度之活性劑的第二材料，其中該第一材料對該活性劑的通透性係低於該第二材料對該活性劑的通透性。
  8. 如申請專利範圍第1、2或3項所述之裝置，其中該含活性劑之材料尚包括以下一或多者：相位分離之一內含物、使不穩定化之一內含物，或使穩定化之一內含物。
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