ES2408163T3 - Dispositivos oftálmicos para la liberación controlada de agentes activos - Google Patents

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Abstract

Un dispositivo oftálmico (10, 20, 30) que comprende: un cuerpo (11) que tiene un primer extremo y un segundoextremo; una superficie que se extiende entre los dos extremos; un depósito (12, 22, 32) contenido dentro del cuerpoen donde el depósito (12, 22, 32) comprende al menos una abertura (16, 23, 34), un material polimérico que contieneagente activo (15, 21, 24, 33, 36) y un agente activo (18, 28, 35), caracterizado porque el agente activo (18, 28, 35)está presente en un gradiente de concentración continuo o discontinuo dentro del material polimérico que contieneagente activo (15, 21, 24, 33, 36).

Description

Dispositivos oftalmicos para la liberacion controlada de agentes activos
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a dispositivos adecuados para administrar sustancias a uno o más del ojo, nariz y garganta. En particular, la invención se refiere a dispositivos capaces de administrar uno o más agentes activos de una manera controlada durante un periodo de tiempo.
Antecedentes de la Invención
Los agentes activos frecuentemente son administrados al ojo para el tratamiento de enfermedades y trastornos oculares. Los medios convencionales para administrar agentes activos al ojo implican la aplicación tópica a la superficie del ojo. El ojo es especialmente adecuado para la administración tópica debido a que, cuando están debidamente constituidos, los agentes activos aplicados tópicamente pueden penetrar a través de la cornea y aumentar a niveles de concentración terapéuticos dentro del ojo. Los agentes activos para enfermedades y trastornos oculares pueden ser administrados oralmente o por inyección, pero dichas vías de administración son desventajosas en que, en la administración oral, el agente activo puede llegar al ojo en una concentración demasiado baja para tener el efecto farmacológico deseado y su uso es complicado por efectos secundarios sistémicos, significativos y las inyecciones plantean el riesgo de infección.
La mayoría de los agentes activos oculares son actualmente administrados tópicamente usando gotas para los ojos que, aunque efectivas para algunas aplicaciones son ineficientes. Cuando una gota de líquido se añade al ojo, sobrellena el saco conjuntival, el bolsillo entre el ojo y los párpados causando que una porción sustancial de la gota se pierda debido al rebosamiento del margen del párpado en la mejilla. Además, una porción sustancial de la gota que permanece en la superficie ocular se drena en el punto lacrimal, diluyendo la concentración del fármaco.
Es conocido el uso de dispositivos que pueden ser insertados en uno o más de un orificio de un ojo de un individuo, como el punto lacrimal, para administrar agentes activos. Una desventaja de usar tales dispositivos para administrar agentes es que gran parte del agente puede ser administrado en un bolo grande inicial en el momento de la inserción del dispositivo en el ojo en lugar de una administración más lineal del agente a lo largo del tiempo.
La WO 00/62760 A divulga un inserto oftálmico y método para la administración sostenida de la medicación al ojo. El inserto incluye un depósito en comunicación fluida con un poro que está construido con una geometría específica para controlar la tasa de liberación del medicamento al ojo.
Breve descripción de los Dibujos
La Figura 1 es una primera realización de la invención.
La Figura 2 es una segunda realización de la invención.
La Figura 3 es una tercera realización de la invención.
La Figura 4 es un gráfico de la liberación del agente activo a lo largo del tiempo.
La Figura 5 es un gráfico de la concentración y flujo para una concentración uniforme.
La Figura 6 es un gráfico de la concentración y flujo para un tapón lagrimal con dos fibras.
La Figura 7 es un gráfico de la concentración y flujo para un tapón lagrimal con tres fibras.
La Figura 8 es una cuarta realización de la invención.
La Figura 9 es un gráfico de la concentración y flujo para un tapón lagrimal como en la Figura 8.
Descripción Detallada de la Invención y Realizaciones Ilustrativas
La presente invención proporciona dispositivos, y métodos para su fabricación, que pueden ser usados para administrar agentes activos al ojo de una manera controlada. Por lo tanto, en una realización, la invención proporciona un dispositivo oftálmico que comprende, consiste esencialmente de, y consiste de: un cuerpo que tiene un primer extremo y un segundo extremo; una superficie que se extiende entre los dos extremos; un depósito contenido dentro del cuerpo en donde el depósito comprende, consiste esencialmente de, y consiste de al menos una abertura, un material que contiene agente activo y un agente activo, caracterizado porque el agente activo está presente en un gradiente de concentración continuo o discontinuo dentro del material polimérico que contiene agente.
En una realización preferida, la invención proporciona tapones lagrimales que se pueden usar para administrar agentes activos a uno o ambos de los conductos nasolagrimales y al fluido de las lagrimas del ojo. Esta realización proporciona un tapón lagrimal que comprende, consiste esencialmente de, y consiste de: un cuerpo que tiene un primer extremo y un segundo extremo; una superficie que se extiende entre los dos extremos; un depósito contenido dentro del cuerpo en donde el depósito comprende, consiste esencialmente de y consiste de al menos una abertura, un material que contiene agente activo y un agente activo, caracterizado porque el agente activo está presente en un gradiente de concentración continuo o discontinuo dentro del material polimérico que contiene agente.
Como se usa en la presente, el término "agente activo" se refiere a un agente capaz de tratar, inhibir, o prevenir un trastorno o una enfermedad. Agentes activos ejemplares incluyen, sin limitación, farmacéuticos y nutracéuticos. Los agentes activos preferidos son capaces de tratar, inhibir, o prevenir un trastorno o una enfermedad de uno o más del ojo, la nariz y la garganta.
Como se usa en la presente, el término "tapón lagrimal" se refiere a un dispositivo de un tamaño y forma adecuado para la inserción en el canalículo lagrimal inferior o superior del ojo a través, respectivamente, del punto lagrimal inferior o superior.
Como se usa en la presente, el término "abertura" se refiere a una abertura en el cuerpo de un dispositivo de la invención de un tamaño y forma a través del cual puede pasar un agente activo. Preferiblemente, sólo el agente activo puede pasar a través de la abertura. La abertura puede estar cubierta con una membrana, malla, rejilla o puede estar no cubierta. La membrana, malla, o rejilla puede ser uno o más de porosa, semi-porosa, permeable, semi-permeable, y biodegradable.
Los dispositivos de la invención tienen un depósito en el que se encuentra un material que contiene agente activo y un agente activo en el mismo. El agente activo puede estar disperso a través del material que contiene agente activo
o disuelto dentro del material. Alternativamente, el agente activo puede estar contenido en inclusiones, partículas, gotas, o micro-encapsulado dentro del material. Aún como otra alternativa, el agente activo puede ser enlazado covalentemente al material y liberado por hidrólisis, degradación enzimática y similares. Todavía como otra alternativa, el agente activo puede estar en un depósito dentro del material.
Es un descubrimiento de la invención el que el agente activo pueda ser liberado de una manera controlada, significando durante un periodo de tiempo usando un material que contiene agente activo en el que el agente está presente en un gradiente de concentración continuo a través del material o usando un gradiente de concentración discontinuo. Esto contrasta con un dispositivo que muestra una "ráfaga" o liberación inmediata en el momento de la inserción de una cantidad de agente activo que es mayor que la tasa de liberación media a lo largo del tiempo.
Sin estar atados a ninguna teoría particular, se cree que un material que contiene agente activo que no sufre degradación química significativa durante el tiempo deseado para la liberación del agente activo liberará el agente por difusión a través de la matriz a las superficies de liberación de un dispositivo, significando superficies del material que contiene agente activo en contacto con un fluido corporal de una persona. De acuerdo con la Ley de Fick, el transporte difusivo o flujo, J, del agente a través del material que contiene agente activo está gobernado en cada punto y en cada momento por el gradiente de concentración local, la difusividad del agente activo con el material D, y la variación espacial de la geometría de sección transversal del dispositivo.
El gradiente local se puede controlar colocando más agente activo en una localización en el material que contiene agente activo en relación a otra localización. Por ejemplo, el perfil de concentración puede ser un gradiente continuo desde un extremo del material al otro. Alternativamente, la matriz puede tener un gradiente discontinuo, significando que una sección del material tienen una primera concentración y la concentración cambia abruptamente a una segunda concentración diferente en una sección adyacente de la matriz. La difusividad para el agente activo puede ser controlada espacialmente variando una o más de la composición química, porosidad, y cristalinidad del material que contiene agente activo.
Adicionalmente, la variación espacial de la geometría de la sección transversal del material se puede usar para controlar la difusividad. Por ejemplo, si el material estaba en la forma de una vara recta que tiene una concentración de agente activo uniforme, la difusividad se reducirá cuando el área en el extremo abierto del material sea significativamente más pequeña que la media del material completo. Preferiblemente, el área del material en el extremo abierto del dispositivo no es más de la mitad del área de la sección transversal media del material, significando que la sección transversal determinada perpendicular a la dimensión primaria del uso de transporte del agente activo.
Alguien experto en la técnica reconocerá que, dependiendo de cómo varíe uno o más del gradiente de concentración local, la difusividad del agente activo del material D, y la variación espacial de la geometría de sección transversal del dispositivo, se pueden obtener una variedad de perfiles de liberación incluyendo, peros sin limitación, de primer orden, de segundo orden, bifásico, pulsátil y similares. Por ejemplo, uno o ambos de la concentración y difusividad del agente activo puede aumentar de la superficie al centro del material que contiene agente activo para conseguir más liberación inicial. Alternativamente, uno o ambos pueden ser aumentados o disminuidos y después aumentados de nuevo dentro del material para conseguir un perfil de liberación pulsátil. La capacidad de conseguir una variedad de perfiles de liberación variando el gradiente de concentración local, la difusividad del agente activo, y la variación espacial de la geometría de sección transversal puede eliminar la necesidad de membranas limitadoras de la tasa en el dispositivo.
Los dispositivos de la invención contienen un depósito dentro del cuerpo, y el depósito contiene al menos un material que contiene agente activo. El cuerpo es preferiblemente impermeable al agente activo, significando que solo una cantidad insustancial del agente activo puede pasar a través del mismo, y el cuerpo tiene al menos una abertura a través de la cual se libera el agente activo. El material que contiene agente activo útil en los dispositivos de la invención es cualquier material que es capaz de contener el agente activo, no altera las características químicas del agente activo, y no se degrada significativamente químicamente o se disuelve físicamente cuando se pone en contacto con los fluidos oculares. Preferiblemente, el material que contiene agente activo es no-biodegradable, significando que no se degrada en un grado sustancial cuando se expone a sustancias biológicamente activas típicamente presentes en mamíferos. Adicionalmente, el material que contiene agente activo es capaz de liberar el agente activo por uno o más de difusión, degradación, o hidrolización. el material que contiene agente activo es un material polimérico, significando que es un material hecho de uno o más tipos de polímeros.
Cuando el material que contiene agente activo se combina con el agente activo, el material puede contener también uno o más materiales que son insolubles en agua y no biodegradables, pero de los que el agente activo puede difundirse. Por ejemplo el material polimérico que contiene agente activo puede estar compuesto de uno o más polímeros que son insolubles en agua y no biodegradables.
Los materiales poliméricos adecuados para el material que contiene agente activo incluyen, sin limitación, polímeros absorbibles y no absorbibles hidrofóbicos e hidrofílicos. Los polímeros no absorbibles hidrofóbicos adecuados incluyen, sin limitación etilenvinilalcohol ("EVA"), polímeros fluorados incluyendo sin limitación, politetrafluoroetileno ("PTFE") y fluoruro de polivinilideno ("PVDF"), polipropileno, polietileno, poliisobutileno, nilón, poliuretanos, poliacrilatos y metacrilatos, polivinil palmitato, polivinil estearatos, polivinil miristato, cianoacrilatos, epoxis, siliconas, copolímeros de los mismos con monómeros hidrofóbicos o hidrofílicos, y mezclas de los mismos con polímeros y excipientes hidrofílicos o hidrofóbicos.
Los polímeros no absorbibles hidrofílicos útiles en la invención incluyen, sin limitación, poli (etilenglicol) reticulado, poli(óxido de etileno), poli (propilenglicol), poli(vinil alcohol), poli(hidroxietil acrilato o metacrilato), poli(vinilpirrolidona), ácido poliacrílico, , poli(etiloxazolina), y poli(dimetil acrilamida), copolímeros de los mismos con monómeros hidrofóbicos o hidrofílicos, y mezclas de los mismos con polímeros y excipientes hidrofílicos o hidrofóbicos.
Los polímeros absorbibles hidrofóbicos que pueden ser usados incluyen, sin limitación, poliésteres alifáticos, poliésteres derivados de ácidos grasos, poli(aminoácidos), poli(éter-ésteres), poli (éster amidas), oxalatos de polialquileno, poliamidas, poli(iminocarbonatos), policarbonatos, poliortoésteres, polioxaésteres, poliamidoésteres, polioxaésteres que contienen grupos aminos, fosfo ésteres, poli(anhídridos), fumaratos de polipropileno, polifosfazenas, y mezclas de los mismos. Ejemplos de polímeros absorbibles hidrofílicos útiles incluyen, sin limitación, polisacáridos y carbohidratos incluyendo, sin limitación, alginato reticulado, ácido hialurónico, dextrano, pectina, hidroxietil celulosa, hidroxi propil celulosa, goma gellan, goma guar, sulfato de queratina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatan, proteínas incluyendo, sin limitación, colágeno, gelatina, fibrina, albúmina y ovalbúmina, y fosfolípidos incluyendo, sin limitación, derivados de fosforil colina y polisulfobetaínas.
Más preferiblemente, el material que contiene agente activo es un material polimérico que es policaprolactona. Todavía más preferiblemente, el material es poli(épsilon-caprolactona). y etilen vinil acetato de pesos moleculares entre alrededor de 10.000 y 80.000. Se usan de alrededor de 0 a alrededor de 100 del porcentaje de peso de la policaprolactona y de alrededor de 100 a alrededor de 0 del porcentaje de peso del etilen vinil acetato en base al peso total del material polimérico y, preferiblemente, se usa alrededor del 50% de cada uno de la policaprolactona y el etilen vinil acetato .
El material polimérico usado es preferiblemente puro en más de alrededor del 99% y los agentes activos son preferiblemente puros en más de alrededor del 97%. Alguien experto en la materia reconocerá que en la composición, las condiciones bajo las que se lleva a cabo la composición necesitarán tener en cuenta las características del agente activo para asegurar que los agentes activos no se degradan por el proceso. La policaprolactona y el etilen vinil acetato preferiblemente se combinan con el agente o agentes deseados, se microcomponen, y después se extruyen.
En una realización preferida, el material que contiene agente activo es un material polimérico que se combina con al menos un agente activo para formar una o más fibras o estructuras similares a fibras, las dimensiones de la fibra pueden ser sustancialmente las dimensiones del depósito o más pequeñas que dichas dimensiones. Una o más de las fibras o estructuras similares a fibras puede ser insertada en el depósito a través de la apertura en el cuerpo y, por lo tanto, las fibras o las estructuras similares a fibras pueden ser de un tamaño y forma adecuados para la inserción en la abertura. En realizaciones en las que la realización es un tapón lagrimal, las fibras o estructuras similares a fibras preferiblemente son de alrededor de 0.,5 a alrededor de 5 mm de longitud y de alrededor de 0,05 a alrededor de 2 mm de diámetro. Más preferiblemente, las dimensiones de las fibras son tales que las fibras encajan con seguridad en el depósito y permanecen en el depósito cuando el dispositivo se usa en un ojo del usuario. en cualquiera de los dispositivos de la invención, las fibras pueden ser simétricas o asimétricas, dependiendo de la forma del depósito. Las paredes internas del depósito pueden ser sustancialmente lisas o pueden incluir características que ayudan a mantener la fibra dentro del depósito incluyendo, sin limitación, superficies con ranuras, hendiduras, rugosidades o similares en las paredes interiores.
Alternativamente, las fibras que contienen el agente o agentes activos pueden estar formadas y el dispositivo moldeado alrededor de las fibras. Todavía como otra alternativa, las fibras y el agente activo pueden ser dosificadas en el depósito del tapón como una fundición y que se permite solidificar. Todavía como otra alternativa, el polímero y el agente activo pueden ser introducidos como una solución. La solución puede contener monómeros, prepolímeros y similares adecuados para la reticulación por uno o más de radiación, redox, y polimerización radical térmica. Como todavía otra alternativa, las fibras pueden ser simplemente empapadas en el agente activo antes o después de la inserción en el dispositivo. En el caso en el que se usa más de una fibra, cada una de las fibras puede tener una forma de sección transversal o diámetro distinto que una o más de las otras fibras.
En referencia a la Figura 1, se muestra un dispositivo que es un tapón lagrimal 10 de la invención. El tapón 10 tienen el cuerpo 11 con un depósito 12 en el mismo que contiene al menos una abertura. Para los propósitos de la invención, la parte inferior del tapón es la porción del tapón insertada primero en el canalículo lagrimal en la inserción y la porción superior es el extremo opuesto del tapón. opcionalmente y preferiblemente, y como se muestra, la parte inferior del tapón incluirá una porción ampliada. También opcionalmente y preferiblemente y como se muestra, la porción superior puede incluir un collarete 14. El collarete es una porción del tapón lagrimal que se extiende radialmente hacia afuera desde un extremo del cuerpo a un grado suficiente, y que tiene un tamaño y una forma tales que al menos una porción del collarete se extenderá más allá y será exterior al punto lagrimal después de la inserción del tapón lagrimal en el canalículo lagrimal. Típicamente, el collarete se extenderá de alrededor de 0,2 a alrededor de 1 mm más allá del cuerpo del tapón. La porción del tapón lagrimal por debajo del collarete se inserta en uno del punto lagrimal inferior o el punto lagrimal superior. La porción ampliada y el collarete facilitan que la parte superior del tapón permanezca en o sobre la abertura del canalículo en la inserción. Si los tapones lagrimales se usan para administrar el agente activo al conducto nasolagrimal, los tapones lagrimales pueden no tener un collarete de tal forma que pueden ser insertados a suficiente profundidad dentro de uno o ambos de los canalículos lagrimales de tal forma que el agente activo se libera en el saco lagrimal.
El agente activo 18 está contenido dentro del material polimérico que contiene agente activo 15 y se muestra la superficie de liberación 17. Como se ilustra, el material que contiene agente activo 15 contiene un gradiente de agente activo con la concentración más alta del agente activo localizada en la parte inferior del depósito, significando la porción del depósito localizada en o cerca de la parte inferior del tapón. La concentración aumenta gradual y continuamente dentro del material que contiene agente activo mientras una se mueve de la superficie de liberación localizada en la parte superior del tapón 10 hacia la parte inferior del tapón.
En las realizaciones en las que se usa un gradiente discontinuo, el gradiente discontinuo puede estar formado de cualquier manera conveniente. Por ejemplo, se puede usar más de un material que contiene agente activo. En esta realización, cada uno de los materiales que contienen el agente activo puede estar hecha del mismo material o de uno diferente al de cada uno de los otros materiales y puede ser del mismo tamaño y forma o de un tamaño y forma diferentes que uno o más de los otros materiales. Las concentraciones de agente activo en cada uno de los materiales pueden, y preferiblemente lo harán, diferir entre sí, pero habrá un cambio abrupto en la concentración cuando uno se mueve de un material que contiene agente activo a otro. Alternativamente, la concentración de agente activo puede variar abruptamente dentro del mismo material que contiene agente activo. Por ejemplo, una primera área de un material puede tener una alta concentración, otra área adyacente del mismo material puede tener una concentración más baja, y una tercera área, adyacente a solamente la segunda área puede tener una concentración más alta que la de la segunda área. Preferiblemente, la diferencia en la concentración será de alrededor del 5%, más preferiblemente del 25%, y más preferiblemente del 50%.
En la Figura 2 se muestra una segunda realización de la invención en la que hay un gradiente discontinuo. Como se ilustra, el tapón lagrimal 20 tiene el depósito 22 con una abertura 23 en el mismo. Se proporciona un primer material que contiene agente activo 21 que contiene el agente activo 28 en una primera concentración está localizado en la porción más superior del depósito y un segundo material que contiene agente activo 24 que contiene el agente activo 28 en una segunda concentración, más alta que la del primer material 21, en la porción inferior del depósito
22.
En realizaciones de la invención en la que hay un gradiente discontinuo, se puede usar más de un agente activo. Por ejemplo, el primer material que contiene agente activo puede tener un agente activo en el mismo que difiere del agente activo dentro del segundo material que contiene agente activo.
En los dispositivos de la invención se puede incluir un dispositivo de modulación de la liberación. El dispositivo de modulación de la liberación puede ser cualquier componente que actúe para modular la liberación del agente activo del tapón. Los componentes de modulación adecuados incluyen, sin limitación, una o más membranas semipermeables biodegradables o no biodegradables, uno o más poros, o combinaciones de los mismos. En la Figura 3 se muestra una tercera realización de la invención en la que hay un gradiente discontinuo y un componente de modulación. Como se ilustra, el tapón lagrimal 30 tiene un depósito 32 con una abertura 34 en el mismo. Un primer material que contiene agente activo 33 que contiene el agente activo 35 en una primera concentración está localizado en la parte más superior del depósito y un segundo material que contiene agente activo 36 que contienen el agente activo 35 en una segunda concentración se proporciona en la porción superior del depósito 32. Se muestra la membrana 31, que está localizada adyacente a y, con respecto a la parte superior del tapón 30, superior al primer material que contiene agente activo 33. En una realización más preferida, además del gradiente, se controla la liberación del agente activo por el uso de uno o ambos de los potenciadores de liberación y carga del agente activo.
En las realizaciones de gradiente discontinuo de la invención, dos o más secciones de fibra se pueden fundir o adherir entre sí de otra manera. Esto ofrece la ventaja de la estabilidad mecánica de las secciones de fibra y el contacto difusivo consistente durante la fabricación y a lo largo del uso del dispositivo de administración del fármaco. Las fibras se pueden fusionar o adherir entre sí por cualquier método conveniente. Por ejemplo, se puede insertar en un tapón lagrimal una fibra de poli(épsilon-caprolactona) y etilen vinil acetato que tienen una longitud de alrededor de 0,75 a alrededor de 1,25 mm con una concentración de agente activo de alrededor del 50 por ciento por peso. Una segunda fibra de poli(épsilon-caprolactona) y etilen vinil acetato que tiene una longitud de alrededor de 1.25 a alrededor de 1.5 mm y una concentración de fármaco de alrededor del 35% es posteriormente insertada en el tapón de tal forma que se apoye en la parte superior de la primera fibra. El tapón se coloca entonces en un horno y se calienta a una temperatura entre alrededor de 57 a 62º C durante alrededor de 60 segundos.
Además o en lugar de los perfiles de carga del agente activo, se pueden controlar las cinéticas de liberación por gradientes espaciales de las propiedades de degradación y permeabilidad del fármaco del material que contiene agente activo. Por ejemplo, en los casos en los que las cinéticas de liberación del fármaco están dominadas por la tasa de degradación material, una degradación espacial en la química del material incluyendo, sin limitación, copolímeros de poliactida-glicolida de proporciones de monómero diferentes, capas de policaprolactona y poliglicolida adyacentes y similares, resultan en gradientes espaciales y tasas de liberación variadas a medida que el frente de degradación material se mueve a través del dispositivo. A modo de ejemplo adicional, un material puede erosionar más despacio en un primer material exterior y más rápidamente en un segundo material interno para conseguir las cinéticas de liberación por fases.
En el caso de un material no degradable que eluye el agente activo únicamente a través de los mecanismos dominados por difusión, los gradientes espaciales en la permeabilidad del material pueden controlar las cinéticas de liberación más allá de lo que es posible con un material homogéneo. En el mecanismo dominado por difusión, la permeabilidad del material controla las cinéticas de liberación y está influenciado por la porosidad del material así como por la solubilidad y difusividad del agente activo. Formando una capa cargada de agente activo de un material exterior con una permeabilidad más alta, la elución del agente activo se puede controlar para ser más lineal con menos efecto ráfaga del que se consigue de otra manera con un material de difusión, homogéneo, único.
Los gradientes espaciales en la biodegradabilidad o la permeabilidad con gradientes continuos o graduales en el perfil de carga del agente activo. Por ejemplo, un núcleo de material del tapón lagrimal que tiene un segmento exterior cargado con una concentración de agente activo baja y con una permeabilidad del agente activo relativamente baja puede estar adyacente a un segmento de material interno cargado con una concentración de agente alta y con una permeabilidad del agente activo relativamente alta, esta combinación consigue cinéticas de liberación no obtenibles con un material homogéneo y carga de agente activo homogénea. La liberación de ráfaga inicial se reduce y la liberación del último contenido de agente activo se acelera en relación al dispositivo cargado con agente activo homogéneo convencional.
Las inclusiones separadas por fases se pueden usar ara controlar una o ambas de las cinéticas difusivas o de de gradación del material que contiene agente activo. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua, las sales solubles en agua, los materiales con una alta difusividad para el agente activo y similares se pueden usar como inclusiones desestabilizadores para potenciar las tasas de degradación o difusión. Cuando el frente de hidrólisis alcanza una inclusión, la inclusión se disuelve rápidamente y aumenta la porosidad del material que contiene agente activo. Las inclusiones se pueden incorporar como gradientes o capas que permiten ajuste adicional del perfil de liberación.
Como otra alternativa, se puede usar una red percolada de inclusiones desestabilizadoras. Cuando se usa en un material que contiene agente activo no biodegradable, estas inclusiones forman islas dentro del material que pueden poseer altas difusividad para el agente activo. Las inclusiones adecuadas tendrán una difusividad más alta para el agente activo que el material que contiene agente activo. Ejemplos de dichas inclusiones incluyen, sin limitación, propilenglicol, aceite de silicona, sólidos dispersos inmiscibles como un polímero o cera y similares. Como todavía otro ejemplo, se puede usar una inclusión que actúa para adsorber agua, hinchar el material que contiene agente activo y aumentar las cinéticas de difusión.
Como todavía otra alternativa, se usan las inclusiones estabilizadoras que tienen una difusividad de agente activo baja. Estas inclusiones actúan para formar una barrera que ralentiza el transporte difusivo del agente activo en la vecindad de la inclusión. El efecto general es una reducción de la permeabilidad del agente activo en un material base que es por lo demás el mismo. Ejemplos de dichas inclusiones incluyen, sin limitación, partículas de silicatos de tamaño micro a nano dispersas a lo largo del material base de uno o ambos de policaprolactona y etilen vinil acetato homogéneamente o en gradientes graduales continuos.
La presente invención engloba numerosos dispositivos para la administración de agentes activos al ojo cada uno teniendo varias características y ventajas. Por ejemplo, ciertos dispositivos pueden tener un cuerpo con un primer extremo, un segundo extremo, y una superficie lateral que se extiende entre los dos extremos. La superficie lateral preferiblemente tiene un diámetro exterior que es de forma sustancialmente circular y, por lo tanto, el cuerpo tiene preferiblemente una forma cilíndrica. Una porción de la superficie lateral de ciertos dispositivos preferiblemente tienen un diámetro exterior que es mayor que el diámetro exterior que el resto de la superficie lateral como se muestra en la Figura 1. La porción ampliada puede tener cualquier tamaño o forma, y puede estar presente en cualquier parte de la superficie lateral. en realizaciones de tapón lagrimal, la porción ampliada es de un tamaño que al menos sujeta parcialmente el tapón lagrimal en el canalículo lagrimal y preferiblemente, la porción ampliada está en un extremo del tapón. Convenientemente, la porción ampliada puede tener la forma de un triángulo invertido que tiene un vértice aplanado, como se muestra en la Figura 1, puede tener un cuerpo no ahusado redondeado en el extremo, o puede tener una forma ahusada en un extremo con un punto redondeado como se muestra en la figura
10. Alguien experto en la técnica reconocerá que son posibles cualquiera de una amplia variedad de formas.
El cuerpo de los tapones lagrimales de la invención pueden tomar cualquier forma y tamaño. Preferiblemente, el cuerpo es de la forma de un cilindro alargado. El cuerpo será de alrededor de 0,8 a alrededor de 5 mm de longitud, preferiblemente de alrededor de 1,2 a alrededor de 2,5 mm de longitud. La anchura del cuerpo será de alrededor de 0,2 a alrededor de 3, preferiblemente de 0,3 a alrededor de 1,5 mm. El tamaño de la abertura será de alrededor de 1nm a alrededor de 2,5 mm y preferiblemente de alrededor de 0,15 mm a alrededor de 0,8 mm. en lugar de una abertura grande en cualquier localización, se pueden usar múltiples aberturas pequeñas. EL cuerpo del tapón puede ser totalmente o parcialmente transparente u opaco. opcionalmente, el cuerpo puede incluir un tinte o pigmento que haga el tapón más fácil de ver cuando se coloca en un punto.
El cuerpo de los dispositivos de la invención pueden estar hechos de cualquier material biocompatible adecuado incluyendo, sin limitación, silicona, mezclas de silicona, copolímeros de silicona, como por ejemplo, monómeros hidrofílicos o polihidroxietilmetacrilato ("pHEMA"), polietilenglicol, polivinilpirrolidona, y glicerol, y polímeros de hidrogel de silicona como, por ejemplo, los descritos en las patentes U.S. Nº 5.962.548, 6.020.445, 6.099.852,
6.367.929 y 6.822.016, incorporadas en la presente en su totalidad por referencia. Otros materiales biocompatibles adecuados incluyen, por ejemplo: poliuretano; polimetilmetacrilato; poli(etilenglicol); poli(óxido de etileno); poli(propilenglicol); poli(alcohol de vinilo); poli(metacrilato de hidroxetilo); poli(vinilpirrolidona) ("PVP"); ácido poliacrílico; poli(etiloxazolina); poli(dimetil acrilamida); fosfolípidos, como, por ejemplo, derivados de fosforil colina; polisulfobetaínas; ésteres acrílicos, polisacáridos y carbohidratos, como, por ejemplo, ácido hialurónico, dextrano, hidroxietil celulosa; hidroxil propil celulosa, goma gellan, goma guar, sulfato de heparano, sulfato de condroitina, heparina, y alginato; proteínas como, por ejemplo, gelatina, colágeno, albúmina, y ovalalbúmina; ácidos poliaminos; polímeros fluorados como, por ejemplo, PTFE, PVDF,, y teflón; polipropileno; polietileno; nilón; y EVA.
La superficie de los dispositivos puede estar completa o parcialmente recubierta. El recubrimiento puede proporcionar uno o más de lubricidad para ayudar a la inserción, muco-adherencia para mejorar la compatibilidad del tejido, y textura para ayudar a la sujetar el dispositivo. Ejemplos de recubrimientos adecuados incluyen, sin limitación, gelatina, colágeno, metacrilato de hidroxietilo, PVP, PEG, heparina, sulfato de condroitina, ácido hialurónico, proteínas sintéticas y naturales, y polisacáridos, tiómeros, derivados tiolados de ácido poliacrílico y citosan, ácido poliacrílico, carboximetil celulosa y similares y combinaciones de los mismos.
Ciertas realizaciones de los dispositivos de la invención tienen un cuerpo hecho de un material flexible que se conforma a la forma de lo que sea con lo que haga contacto. Opcionalmente, en la realización del tapón lagrimal, puede estar formado un collarete de o un material menos flexible que el del cuerpo o material que también se conforme con la forma de lo que sea con lo que haga contacto. Cuando un tapón lagrimal que tiene tanto un cuerpo flexible como un collarete menos flexible se inserta en el canalículo lagrimal, el collarete se apoya en el exterior del punto lagrimal y el cuerpo del tapón lagrimal se conforma con la forma del canalículo lagrimal. El depósito y el cuerpo de dichos tapones lagrimales son preferiblemente colindantes. Es decir, el depósito de dichos tapones lagrimales preferiblemente forman la totalidad del cuerpo excepto para el collarete.
En realizaciones en las que se usan uno o ambos del cuerpo y collarete flexibles, el cuerpo flexible y el collarete flexible se pueden hacer de materiales que incluyen, sin limitación, nilón, polietilen tereftalato ("PET"), polibutilen tereftalato ("PBT"), polietileno, poliuretano, silicona, PTFE, PVDF, y poliolefinas. Los tapones lagrimales hechos de nilón, PET, PBT, polietileno, PVDF, o poliolefinas son fabricados típicamente por ejemplo y sin limitación, por extrusión, moldeado por inyección, o termoformado. Los tapones lagrimales hechos de látex, poliuretano, silicona, o PTFE son fabricados típicamente usando procesos por fundición de solución.
Los procesos para fabricar los dispositivos útiles en la invención son bien conocidos. Típicamente, los dispositivos son fabricados por moldeado por inyección, moldeado por fundición, moldeado por transferencia o similares. Preferiblemente, el depósito se llena con uno o ambos de al menos un agente activo y el material que contiene agente activo posteriormente a la fabricación del dispositivo. Adicionalmente se pueden combinar uno o más excipientes con el agente activo solo o en combinación con el material polimérico.
La cantidad de agente activo usado en los dispositivos de la invención dependerá del agente o agentes activos seleccionados, las dosis deseadas a ser administradas por el dispositivo, la tasa de liberación deseada, y los puntos de fusión del agente activo y el material que contiene agente activo. Preferiblemente, la cantidad usada es una cantidad terapéuticamente efectiva significando una cantidad efectiva para conseguir el efecto de tratamiento, inhibidor o de prevención deseado. Típicamente, se pueden usar cantidades de alrededor de alrededor 0,05 a alrededor de 8.000 microgramos de agentes activos.
En ciertos aspectos de la invención, el depósito puede ser rellenado con un material después de que se ha disuelto o degradado sustancialmente todo el material que contiene agente activo y el agente activo es liberado. Por ejemplo, el nuevo material que contiene agente activo puede ser el mismo, o diferente de, el material polimérico anterior, y puede contener al menos un agente activo que es el mismo, o diferente del agente activo anterior. Ciertos tapones lagrimales usados para aplicaciones particulares pueden ser rellenados preferiblemente con un material mientras que los tapones lagrimales permanecen insertados en el canalículo lagrimal, mientras que otros tapones lagrimales son típicamente retirados del canalículo lagrimal, se añade un nuevo material, y los tapones lagrimales son entonces reinsertados en el canalículo lagrimal.
Después de que el dispositivo se llena con el agente activo, el tapón es esterilizado por cualquier método conveniente incluyendo, sin limitación, óxido de etileno, autoclave, irradiación, y similares y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, la esterilización se lleva a cabo a través de radiación gamma o el uso de óxido de etileno.
Los dispositivos descritos en la presente se pueden usar para administrar varios agentes activos para uno o más de tratamiento, inhibición, y prevención de numerosas enfermedades y desórdenes. Cada dispositivo se puede usar para administrar al menos un agente activo y puede ser usados para administrar diferentes tipos de agentes activos. Por ejemplo, los dispositivos se pueden usar para administrar HCl de azelastina, difumarato de emadastina, HCl de epinastina, fumarato de cetotifeno, HCl de levocabastina, HCl de olopatadina, maleato de feniramina, HCl de levocabastina, HCl de olopatadina, maleato de feniramina, y fosfato de antazolina para uno o más de tratamiento, inhibición, y prevención de alergias. Los dispositivos se pueden usar para administrar estabilizadores de mastocitos, como, por ejemplo, cromolina de sodio, lodoxamida trometamina, nedocromil de sodio, y permirolasto de potasio.
Los dispositivos se pueden usar para administrar midriáticos y cicloplégicos incluyendo, sin limitación, sulfato de atropina, homotropina, HBr de escopolamina, HCl de ciclopentolato, tropicamida, y HCl de fenilefrina. Los dispositivos se pueden usar para administrar tintes oftálmicos incluyendo, sin limitación, rosa begal, verde lisamina, indocianina verde, fluorexon, y fluoresceína.
Los dispositivos se pueden usar para administrar corticoesteroides incluyendo, sin limitación, fosfato de sodio de dexametasona, dexametasona, fluorometalona, acetato de fluorometalona, loteprednol etabonato, acetato de prednisolona, fosfato de sodio de prednisolona, medrisona, rimexolona, y fluocinolona acetonida. Los dispositivos se pueden usar para administrar agentes antiinflamatorios no esteriodeos incluyendo, sin limitación, flurbiprofeno de sodio, suprofeno, diclofenaco de sodio, cetorolac trometamina, ciclosporina, metotrexato de rapamicina, azatioprina, y bromocriptina.
Los dispositivos se pueden usar para administrar agentes anti-infecciosos incluyendo, sin limitación, tobramicina, moxifloxacina, ofloxacina, gatifloxacina, ciprofloxacina, gentamicina, sulfisoxazolona diolamina, sulfacetamida de sodio, vancomicina, polimixina B, amikacina, norfloxacina, levofloxacina, sulfisoxazol diolamina, sulfacetamida tetraciclina de sodio, doxiciclina, dicloxacilina, cefalexina, amoxicilina/clavulante, ceftriaxona, cefixima, eritromicina, ofloxacina, azitromicina, gentamicina, sulfadiazina, y pirimetamina.
Los dispositivos se pueden usar para administrar a entes para uno o más de tratamiento, inhibición, y prevención del glaucoma incluyendo, sin limitación, epinefrinas, incluyendo, por ejemplo, dipivefrina; receptores adrenérgicos de alfa-2, incluyendo, por ejemplo, aproclonidina y brimonidina; betabloqueantes incluyendo, sin limitación, betaxolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, y timolol; mióticos directos, incluyendo, por ejemplo, carbacol y pilocarpina; inhibidores de la colinesterasa, incluyendo, sin limitación, fisostigmina y ecotiofato; inhibidores de la anhidrasa carbónica, incluyendo, por ejemplo, acetazolamida, brinzolamida, dorzolamida, y metazolamida, prostoglandinas y prostamidas incluyendo, sin limitación, latanoprost, bimatoprost, uravaprost, y unoprostona codofovir.
Los dispositivos se pueden usar para administrar agentes antivíricos incluyendo, sin limitación, fomivirsen sódico, foscarnet sódico, ganciclovir sódico, valganciclovir HCl, trifluridina, aciclovir, y famciclovir. Los dispositivos se pueden usar para administrar anestésicos locales incluyendo, sin limitación, tetracaina HCl, y fluoresceina sódica, benoxinato y fluorsceina sódica, y benoxtano y fluorexon disódico. Los dispositivos se pueden usar para administrar agentes antifúngicos incluyendo, por ejemplo, fluconazol, flucitosina, amfotericina B, itraconazol, y cetocaonazol.
Los dispositivos usados para administrar analgésicos incluyendo, sin limitación, acetaminofeno y codeína, acetaminofeno y hidrocodona, acetaminofeno, cetorolac, ibuprofeno, y tramadol. Los dispositivos se pueden usar para administrar vasoconstrictores incluyendo, sin limitación, hidrocloruro de efedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, y oximetazolina. Finalmente, los dispositivos se pueden usar para administrar vitaminas, antioxidantes, y nutracéuticos incluyendo, sin limitación, vitaminas A, D y E, luteina, taurina, glutatión, zeaxantina, ácidos grasos y similares.
Los agentes activos administrados por los dispositivos pueden ser formulados para contener excipientes incluyendo, sin limitación, polímeros naturales y sintéticos, incluyendo, por ejemplo, polivinil alcohol, polietilenglicol, PAA (ácido poli-acrílico), hidroximetil celulosa, glicerina, hipromelos, polivinilpirrolidona, carbopol, propilenglicol, hidroxipropil guar, glucam-20, hidroxipropil celulosa, sorbitol, dextrosa, polisorbato, manitol, dextrano, polisacáridos y gomas modificados, fosfolípidos, y sulfobetaínas.
La invención se clarificará adicionalmente por la consideración de los siguientes ejemplos no limitativos:
Ejemplos
Ejemplo 1
Un tapón lagrimal conocido en la técnica se formó de la manera siguiente. Se combinaron 1,50 g de cantidad de épsilon policaprolactona con una Mn media de aproximadamente 80.000 por GPC (disponible de Aldrich) con 1,50 g de EVA (EVA-TANETM, Arkema), y 3,00 g de bimatoprost (Cayman Chemicals), cada uno con una pureza mayor de aproximadamente el 97%. La mezcla se colocó después en un micro-mezclador de doble tornillo Modelo Nº 2000 de DACA Industries, Inc. que se ajustó con un molde de 0,25 mm y se compuso durante 15 minutos a 120 rpm y 65º C. Después de la composición, la mezcla se extruyó en fibras a 75º C.
Las fibras se cortaron en secciones de aproximadamente 1.5 mm y se insertaron en la abertura del tapón Sharpoint ULTRATM, disponible de Surgical Specialties. Para insertar la fibra, cada tapón se posicionó bajo un estereoscopio y se usaron pinzas para insertar una fibra en la abertura de cada uno de los tapones. Cada tapón se colocó entonces en un frasco de cristal que contenía 1 cc de salino regulado por fosfato que tenía un pH de 7.4. Los viales se colocaron entonces en un baño de agua a 37º C y se agitaron suavemente. Las alícuotas de 1 cc se recogieron a intervalos de 3, 8 y 24 horas y después semanalmente durante 3 semanas y se analizaron para contenido de fármaco por HPLC. En el gráfico de la Figura 4, la liberación se ilustra como "Tapón con Barra I".
Ejemplo 2
Una primera fibra se preparó tomando una cantidad de 1,50 g de épsilon policaprolactona con una media Mn de aproximadamente 80.000 por GPC y se combinó con 1,50 g de EVA y 3,00 g de bimatoprost (Cayman Chemicals), cada uno con una pureza mayor de aproximadamente el 97%. La mezcla se colocó después en un micro-mezclador de doble tornillo que se ajustó con un molde de 0,25 mm y se compuso durante 15 minutos a 120 rpm y 65º C. Después de la composición, la mezcla se extruyó en fibras a 75º C y se cortó en barras de 0,75 mm de longitud.
Se preparó una segunda fibra tomando una cantidad de 4,50 g de épsilon policaprolactona con una media Mn de aproximadamente 42.000 por GPC y se combinó con 1,50 g de bimatoprost con una pureza mayor de aproximadamente el 97%. La mezcla se colocó después en un micro-mezclador de doble tornillo que se ajustó con un molde de 0,25 mm y se compuso durante 15 minutos a 120 rpm y 60º C. Después de la composición, la mezcla se extruyó en fibras a 60º C y se cortó en barras de 0,75 mm de longitud.
Una barra hecha de cada una de la primera y segunda fibra se insertó entonces manualmente usando punzas en los tapones Sharpoint ULTRATM con la primera fibra insertada primero. Los tapones fueron entonces colocados en frascos de cristal con 1 cc de de salino regulado por fosfato que tenía un pH de 7.4. Los viales se colocaron entonces en un baño de agua a 37º C y se agitaron suavemente. Las alícuotas de 1 cc se recogieron en intervalos de 3, 8 y 24 horas y después semanalmente durante 3 semanas y se analizaron para contenido de fármaco por HPLC. En el gráfico de la Figura 4, la liberación se ilustra como "Tapón con Barra I y II". Como se muestra por una revisión de los datos en el gráfico, el perfil de liberación es mejor en que es un perfil de liberación más lento, lineal en comparación con el tapón del Ejemplo 1.
Ejemplo 3
En la Figura 5 se ilustra el curso temporal para las concentraciones y flujos de fármaco espaciales a lo largo del eje de una matriz unidimensional, significando una fibra que contiene agente activo individual que no tiene gradiente. Los cálculos se realizaron usando el software de Simulación de Difusión MIT 3.091 disponible en http://web.mit.edu/course/3/3.091/www/diffusion/. El modelo no dimensionaliza las escalas de longitud, la concentración y tiempo de permeabilidad y, por lo tanto, no se calcularon las curvas de liberación específicas para materiales específicos, fármacos, y escalas temporales. Mirando al valor relativo del flujo de superficie como una función de tiempo y variando los perfiles de carga de fármaco iníciales, se puede realizar un seguimiento la liberación de ráfagas relativa y el perfil cinético de liberación cualitativo general (es decir, orden cero frente a primer orden frente a segundo orden) independientemente de la permeabilidad del material o el área de superficie.
Se muestran una serie de 6 puntos temporales con los perfiles correspondientes en la matriz. Tres de estos puntos son flujo, F(t, x), como una función del tiempo y posición a lo largo de la fibra. A lo largo del eje x del gráfico x = L denota la superficie de liberación y x = 0 denota el extremo opuesto de la fibra. Tres puntos adicionales son la concentración, C(t, x), como una función del tiempo y posición a lo largo de la fibra.
En la fibra del ejemplo, hay una carga de fármaco completamente uniforme. El flujo en la superficie de liberación es equivalente a una tasa de liberación de fármaco instantánea. en la figura también se ilustra un efecto de liberación de ráfaga significativo significando valores de flujo grandes en la superficie de liberación persistiendo durante tiempos significativos, que se observa típicamente con matrices cargadas de fármaco uniformes usadas comúnmente. Alrededor del 25% de la carga de fármaco total se libera durante esta fase de ráfaga. La tasa de liberación inicial en t = 1 en comparación con la tasa de liberación intermedia en t = 0 proporciona un factor de ráfaga relativo calculado como:
El valor para la barra individual es aproximadamente 2,3.
Ejemplo 4
En la Figura 6 se ilustran los perfiles de liberación para un tapón lagrimal con dos fibras de igual longitud, la fibra más exterior teniendo una concentración de carga de agente activo inicial que es el 25% de la de la otra fibra. Como se ve en la Figura 6, se muestra una reducción significativa en la liberación inicial. La liberación de ráfaga del
agente activo es <10% y el factor de ráfaga relativo
es aproximadamente 1,2.
Ejemplo 5
En la Figura 7 se muestran perfiles de liberación para los mismos puntos a lo largo de tres barras de igual longitud en donde la proporción inicial de concentración de carga de agente activo es 8:4:1 para las fibras interior, media y exterior, respectivamente. La liberación de ráfaga del agente activo es < 5% y el factor de ráfaga relativo
es aproximadamente 1,0.
Ejemplo 6
Composición de Formulación Masterbach
Se formó una formulación masterbatch bimatoprost combinando 2,20 g de épsilon policaprolactona (PCL) con una Mn media de aproximadamente 80.000 por GPC (disponible de Aldrich) con 2,2 g de EVA (EVA-TANETM 3325, Arkema), y 0,4 g de bimatoprost (Johnson Matthey Pharma Services), cada uno con una pureza mayor de aproximadamente el 97%. La mezcla se colocó después en un micro-mezclador ThermoFisher Minilab II y se compuso durante 15 minutos a 30 rpm y 66º C. Después de la composición, la mezcla se recuperó y se colocó en una jeringuilla de policarbonato desechable de 1CC, se recoció a 66º C, y después se permitió que enfriase y se solidificase.
Tapones Lagrimales de Depósito Ahusado y Comparadores:
Se diseñó y se produjo un tapón lagrimal con un depósito ahusado y se comparo con los que tienen un depósito central cilíndrico recto (por ejemplo, tapón Sharpoint ULTRATM, disponible de Surgical Specialties, Inc.). Este rapón ahusado es sustancialmente como se muestra en la Figura 8. Los usados en este ejemplo tenían un depósito central ahusado de aproximadamente 1,6 mm de longitud y un diámetro de sección transversal circular que se estrecha de alrededor de 0,4 mm ID en el extremo distal a la abertura del depósito a alrededor de 0,2 mm ID en la abertura del depósito. Externamente, tenían un longitud de tapón total de alrededor de 1,92 mm, y un eje central OD de alrededor de 0,7 mm, un collarín proximal a la abertura del depósito que tienen un diámetro de alrededor de 1,19 mm, y una punta de cabeza de flecha de alrededor de 1,2 mm OD en su punto más amplio. Los tapones ahusados se trasladaron a un molde y se fabricaron por Kipe Molds, Inc (Placentia, CA) usando moldeado por inyección de silicona líquida comercial. El elastómero de silicona líquida era un material termoestable de durómetro nominal de alrededor de 60 Shore A en una máquina de moldeado por inyección Arbug a alrededor de 160º C.
Los tapones también se hicieron teniendo un depósito cilíndrico recto de alrededor de 0,4 mm ID, y dimensiones externas comparables al tapón de depósito ahusado, también se produjeron en Kipe Molds, Inc. Adicionalmente, se usaron tapones Sharpoint ULTRATM comercialmente disponibles de Surgical Specialties, Inc. Estos tenían un depósito interno cilíndrico recto de alrededor de 0,2 mm ID, y dimensiones exteriores comparables al tapón ahusado.
Proceso de Llenado del Depósito
Se consiguió llenar el material del núcleo de agente activo en un tapón lagrimal no cilíndrico y conseguir un núcleo de agente activo final que poseía una forma no cilíndrica conforme dispensando la formulación desde la jeringuilla de policarbonato 1CC en el tapón lagrimal ahusado como una fundición. Se formaron una bomba de jeringuilla, punta de dispensación calentada, y software de control para dispensar la formulación a 66º C en las cavidades del tapón lagrimal ahusado mantenida en una etapa de posicionamiento X-Y calentada. Se permitió que los tapones lagrimales ahusados llenados con la formulación bimatoprost se enfriasen y solidificasen.
Los tapones con cavidades cilíndricas rectas comprendiendo un depósito de 0,2 mm ID y tapones comprendiendo un depósito de 0,4 mm ID se llenaron con el mismo lote de formulación bajo condiciones de dispensación de fusión comparables en los tapones de depósitos ahusados.
Prueba de Disolución del Tapón Lagrimal de Depósito Ahusado
Cada tapón se colocó en un frasco de cristal que contenía 1 cc de salino regulado por fosfato que tenía un pH de 7,4. Los frascos se colocaron en una incubadora a 37º C y se agitaron suavemente. Las alícuotas de 1 cc se recogieron y reemplazaron en intervalos de 0,33, 1, 3, 7 días, y después semanalmente durante 7 semanas y se analizaron para su contenido de bimatoprost por HPLC. El agente activo liberado en cada momento temporal se analizó entonces en términos de tasa de liberación de agente activo, en microgramos por día, como una función del tiempo.
Resultados:
La cantidad de formulación saliente desde el extremo abierto del depósito del tapón lagrimal no fue, de media, diferente entre los tapones ahusados y los tapones de cilindro recto. (la salida aumentada del núcleo de agente activo puede por lo demás aumentar la cantidad de la "ráfaga" inicial de liberación de agente activo)
Los tapones con depósito cilíndrico de 0,2 mm Id y depósito cilíndrico de 0,4 mm ID difieren en 2 veces en el diámetro del depósito, equiparando a una diferencia de 4 veces en el volumen y masa de formulación en el depósito. Como se ilustra en la Figura 9, ambas curvas de tasad e liberación tienen una forma de conjunto similar, con una liberación de ráfaga inicial significativa del agente activo seguido por una disminución continua en la tasa de liberación a lo largo del tiempo.
Por el contrario, los tapones de depósito ahusado contienen como mucho la mitad de formulación de agente activo que el tapón lagrimal de depósito cilíndrico de 0,4 mm ID y dos veces el de el tapón de depósito cilíndrico de 0,2 mm ID. Sin embargo, como se ilustra en la Figura 9, la curva de tasa de liberación de agente activo del tapón de depósito ahusado es distinta de los tapones que tienen diseños de cilindro recto con las curvas de los tapones ahusados siendo más planas y más extendidas. La tasa inicial de liberación de agente activo, siendo de alrededor de 4 mcg/día, es mucho más pequeña que la del tapón de 0,4 mm ID, siendo de alrededor de 15 mcg/día y es comparable con la del tapón cilíndrico de 0,2 mm, siendo de alrededor de 3 mcg/día. No obstante, el tapón de depósito ahusado proporciona un tasa de liberación post-ráfaga más grande y más consistente de agente activo que el tapón de depósito cilíndrico de 0,2 mm durante la duración del estudio, de alrededor de 0,2 a 0,3 mcg/día frente a alrededor de 0,0 a 0,1 mcg/día. Más allá del día 21, la tasa de liberación del depósito ahusado también excede en gran medida la tasa de liberación del tapón de depósito cilíndrico de 0,4 mm, que ha caído a menos de 0,1 mcg/día.
El gradiente de área de sección transversal a lo largo del eje del depósito ahusado proporciona un administración más extendida y más consistente del agente activo que la que consigue cualquiera de los comparadores de depósito cilíndrico usando la misma masterbatch de formulación.
Este resultado se traducirá a una variedad de gradientes graduales o continuos en el área de sección transversal disponible para la difusión del agente activo dentro del depósito. Como con los depósitos que comprenden gradientes espaciales del agente activo divulgados en la presente, los gradientes graduales o continuos divulgados en la presente pueden reducir potencialmente la liberación de ráfaga inicial intolerable de agente activo desde un tapón lagrimal mientras que administran tasas eficaces de agente activo a los tejidos oculares durante un periodo de tiempo más largo.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un dispositivo oftálmico (10, 20, 30) que comprende: un cuerpo (11) que tiene un primer extremo y un segundo extremo; una superficie que se extiende entre los dos extremos; un depósito (12, 22, 32) contenido dentro del cuerpo en donde el depósito (12, 22, 32) comprende al menos una abertura (16, 23, 34), un material polimérico que contiene agente activo (15, 21, 24, 33, 36) y un agente activo (18, 28, 35), caracterizado porque el agente activo (18, 28, 35) está presente en un gradiente de concentración continuo o discontinuo dentro del material polimérico que contiene agente activo (15, 21, 24, 33, 36).
  2. 2.
    El dispositivo (10, 20, 30) de la reivindicación 1, en donde el dispositivo es un tapón lagrimal.
  3. 3.
    El dispositivo (10, 20, 30) de la reivindicación 2, en donde el material polimérico que contiene agente activo (15, 21, 24, 33, 36) comprende poli(épsilon-caprolactona) y etilen vinil acetato.
  4. 4.
    El dispositivo (10, 20, 30) de la reivindicación 3, en donde la poli(épsilon-caprolactona) y el etilen vinil acetato están cada uno presente en una cantidad de alrededor del 50 por ciento en peso.
  5. 5.
    El dispositivo (10, 20, 30) de la reivindicación 1 ó 3, en donde el material polimérico que contiene agente activo (15, 21, 24, 33, 36) está en una forma de una más fibras o estructuras similares a fibras.
  6. 6.
    El dispositivo (30) de la reivindicación 1 ó 2, en donde el dispositivo además comprende un componente de modulación de la liberación (31) seleccionado del grupo consistente de membranas semipermeables biodegradables, membranas semipermeables no biodegradables, poros y combinaciones de los mismos.
  7. 7.
    El dispositivo (20, 30) de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el material polimérico que contiene agente activo comprende un segmento exterior (21, 33) que comprende un primer material que tiene una concentración baja de agente activo (28, 35) y un segmento interno (24, 36) que comprende un segundo material que tiene una concentración alta de agente activo (28, 35), en donde la permeabilidad del primer material con el agente activo es menos que la permeabilidad del segundo material.
  8. 8.
    El dispositivo (10, 20, 30) de la reivindicación 1, 2, ó 3, en donde el material polimérico que contiene agente activo (15, 21, 24, 33, 36) comprende además uno o más de una inclusión separada por fases, una inclusión desestabilizadora o una inclusión estabilizadora.
  9. 9.
    un dispositivo (30) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el mencionado depósito
    (32) es ahusado.
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