KR20200040776A - 약물 전달 조성물을 제조하기 위한 방법 - Google Patents

약물 전달 조성물을 제조하기 위한 방법 Download PDF

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KR20200040776A
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필립 뿔레띠
프레데릭 귀야모
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뻬까 메드 에스아에스
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Abstract

본 발명은 a) (i) 140℃ 이하의 용융 온도를 갖는 제1 중합체를 압출하고; 그리고 (ii) 제1 중합체의 압출 동안, 마스터배치의 총 중량을 기준으로 0.1% 내지 90%의 약물 함량으로 약물을 도입하는 것에 의하여 약물 및 제1 중합체를 포함하는 마스터배치를 제조하는 단계; 및 b) 약물 전달 조성물의 제조 동안 마스터배치를 중합체-기반 매트릭스에 도입하는 단계;를 포함하고, 여기에서 단계 a)는 제1 중합체가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서 수행되고 그리고 단계 b)는 제1 중합체 및 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체 둘 모두가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서 수행되는, 약물 전달 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

약물 전달 조성물을 제조하기 위한 방법
발명의 분야
본 발명은 중합체-기반 매트릭스 내에 포함되고, 그리고 바람직하게는 매립되는 적어도 하나의 약물을 포함하는 약물 전달 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 통제량(control amount)의 약물을 포함하는 약물 전달 조성물을 제조하기 위한 다량의 약물을 포함하는 마스터배치(masterbatch)의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약물 전달 조성물로 이루어지거나 또는 이로 성형되는 약물 전달 기구, 바람직하게는 의료 기구(medical device)에 관한 것이다.
발명의 배경
약물용 전달 조성물들은 의료 분야에서 충분히 공지되어 있다. 이들 중에서도, 생체 내에서 약물을 대략 제어된 속도로 방출을 허용하는 약물 전달 기구들이 개발되었다. 종종, 약물은 약물에 대한 비히클로서 사용되는 중합체와 연관된다. 예를 들어, 생분해성 중합체로 구성되는 전달 기구들이 존재하며, 여기에서 약물은 중합체성 구조의 외표면 상에 코팅된다. 달리, 일부 전달 기구들은 중합체성 구조로 구성되며, 여기에서 약물이 용제를 사용하여 합체된다. 용제의 사용은 중합체를 용해시킬 수 있는 용제에 가용성인 약물의 합체로 한정된다. 예를 들어, 단지 물에만 가용성인 약물은 봉합사(sutur), 조직 공학(tissue engineering), 스캐폴드(scaffold) 등과 같이 특정한 기계적인 특성들이 요구되는 응용예들을 위하여 사용되는 것들과 같은 비수용성 중합체 내에 합체될 수 없다. 합체되는 약물의 양은 또한 용해도 문턱값으로 제한된다. 더욱이, 소수의 용제들이 의료 분야에서 사용가능하다. 더욱이, 용제를 사용하는 제조의 공정은 느리고 품질에 영향을 미친다. 사실, 이러한 제조 공정은 용제의 건조 및 조성물의 세정의 단계들을 포함하여 최종 기구 중의 임의의 흔적량의 용제의 완전한 부재를 보증하도록 한다. 제조는 또한 일반적으로 각각이 엄격한 품질관리를 요구하는 배치식으로 실현된다. 일부 다른 약물 전달 기구들은 약물의 통로에 투과성인 액체로 채워진 기공들을 포함하는 중합체성 구조로 구성된다. 그러나, 다공성 중합체의 사용은 중합체성 구조 내로의 약물의 균질한 분배 또는 함량 균질성(content uniformity)을 유도하지 못한다. 이들 기구들에 대한 고체 약물의 사용은 배제되며, 이는 약물의 확산을 위한 액체 매질 또는 담체(carrier)를 더 요구한다.
고온 용융 압출(hot melt extrusion)의 방법에 의하여 약물을 중합체 구조 내로 분산시키는 방법이 또한 공지되어 있다. 고온 용융 압출은 과립(granules), 펠릿(pellets), 정제(tablets), 안구 삽입물(ophthalmic inserts), 임플란트(implants), 스텐트(stents) 또는 경피 시스템(transdermal systems)과 같은 다양한 투여량 형태들(dosage forms) 및 제형들의 제조를 허용한다. 이는 연속 공정이고 비용이 비싸고 시간이 많이 소요되는 단계들을 사용하여 제거되어야 하는 용제를 사용하지 않는 것을 포함하여 용제-기반 제조 방법들과 비교하여 여러 이점들을 나타낸다. 그러나, 고온 용융 압출은 약물의 활성에 영향을 줄 수 있는 열처리를 포함한다. 그리고, 약물이 적어도 부분적으로 비활성화되는 온도는 약물의 속성 및/또는 압출의 조건들에 따라 변할 수 있다. 더욱이, 지금까지, 올리고펩티드와 같이 단지 소수의 약물들 만이 고온 용융 압출에 의해 분산될 수 있다(예를 들어 고세릴린 아세트산염(goserilin acetate)　1269 g/mol, 멜라노탄(melanotan) 1024 g/mol). 사실, 가열 공정들(thermal processes)은 단백질들과 같은 열감응성 약물들(thermosensitive drugs)에 대하여는 적절하지 않다(Maniruzzaman et al., 2012 "A review of hot-melt extrusion: process technology to pharmaceutical products"; Stankovic et al., 2014 "Innovative platform technologies for stabilization and controlled release of proteins from polymer depots"). 게다가, 소량의 약물들이 도입되어야만 하는 경우, 정확한 약물 투여는 고온 용융 압출에 의하여 달성되기 어려울 수 있다.
따라서, 약물의 통제투여량 및 조성물 내로 약물의 활성에 대하여 손상을 주지 않고 그리고 약물들의 용해도, 크기 및 열감응성에 무관하게 모든 약물들에 적용가능하게 전체 종합체 구조 내로 약물을 균질하게 분배하는 것 둘 모두를 유도하는 약물 전달 조성물을 제조하기 위한 방법에 대한 요구가 여전히 존재하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 이제 중합체-기반 매트릭스 내로 균질하게 매립되는 약물을 포함하는 약물 전달 조성물을 제조하기 위한 방법을 제안한다. 본 발명의 방법은 추가로 약물 전달 조성물의 중합체-기반 매트릭스 내에 약물의 활성을 보존하는 것을 허용한다. 보다 구체적으로, 본 발명자들은 심지어 상승된 온도, 바람직하게는 140℃ 이하에서 수행되는 혼합 단계 동안 다량의 약물들(즉, 약물 전달 조성물에서 요구되는 최종 투여량 보다 더 많은 양)이 제1 중합체 내로 도입될 수 있고, 그리고 그 결과의 마스터배치 중의 약물들이 활성을 유지하여 약물-전달 기구들과 마찬가지로 약물 전달 조성물들의 효율적인 생산을 허용한다는 것을 입증하였다. 본 발명자들은 추가로 이러한 마스터배치가 유리하게도 후속하여 보다 더 높은 온도에서 수행되는 혼합 단계 동안 중합체-기반 매트릭스와 혼합될 수 있고 그리고 그 결과의 조성물 중의 약물들이 활성을 유지한다는 것을 입증하였다. 특별한 구현예에서, 본 발명은, 후기(late stage)에서 마스터배치, 그리고 그에 의하여 약물을 중합체-기반 매트릭스 내로 도입하여 고온 용융된 중합체-기반 매트릭스 내에서의 약물의 체류 시간을 제한하는 것을 제안한다. 본 발명의 방법은 특히 열감응성 또는 약간의 용제-가용성 약물을 포함하는 약물 전달 기구를 제조하는 데 관심이 있다. 본 발명의 방법은 또한 높은 분자량을 갖는 약물을 포함하는 약물 전달 기구를 제조하는 데 관심이 있다. 사실, 높은 분자량을 갖는 분자들이 낮은 분자량을 갖는 분자들 보다 더 열감응성인 데 반해, 본 발명자들은 본 발명의 방법이 본 발명의 방법으로 제조된 약물 전달 기구 내로 15 kDa 초과와 같이 높은 분자량을 갖는 약물들의 활성을 유지하는 것을 허용한다는 것을 입증하였다. 더욱이, 본 발명의 방법에 따른 마스터배치의 사용은 기구 중의 약물의 개선된 분산 및 분배 속도(distribution rate)를 갖는 약물 전달 조성물들의 제조를 허용하고, 그에 따라 방출의 개선된 제어를 유도한다. 본 방법의 덕분으로, 약물의 방출은 중합체의 분해와 상관될 수 있다. 마스터배치의 사용 및 그의 중합체-기반 매트릭스 내로의 희석은 또한 심지어 매우 낮은 농도에서조차도 최종 약물 전달 조성물 중의 보다 더 정확한 약물 함량으로 제어하는 것을 허용한다. 게다가, 본 방법의 덕분으로, 실제 약물 전달 조성물 중의 약물 함량에 비하여 약물 전달 조성물 중의 약물 함량을 유의미하게 증가시키는 것이 가능하다. 따라서 장기 응용예들(long term applications)을 위하여 본 발명의 약물 전달 조성물을 수반하는 약물 공급기(drug feeder)를 제조하는 것이 가능하다.
그에 의하여 본 발명의 하나의 목적은
a) (i) 140℃ 이하의 용융 온도를 갖는 제1 중합체를 가열하고; 그리고
(ii) 제1 중합체의 가열 동안, 마스터배치의 총 중량을 기준으로 0.1% 내지 90%의 약물 함량으로 약물을 도입하는 것
에 의하여 약물 및 제1 중합체를 포함하는 마스터배치를 제조하는 단계; 및
b) 약물 전달 조성물의 제조 동안 마스터배치를 중합체-기반 매트릭스에 도입하는 단계;
를 포함하고,
여기에서 단계 a)는 제1 중합체가 바람직하게는 압출에 의하여 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서 수행되고 그리고 단계 b)는 제1 중합체 및 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체 둘 모두가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서 수행되는, 적어도 하나의 약물을 포함하는 약물 전달 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 단계 a)는 바람직하게는 140℃ 이하의 온도에서 수행된다.
특별한 구현예에서, 약물은 10 kDa 초과, 바람직하게는 14 kDa 초과의 분자량을 갖는다. 바람직한 구현예에서, 약물은 보다 바람직하게는 15 kDa 초과의 분자량을 갖는다.
본 발명의 다른 목적은 상기 방법에 의하여 수득가능한 약물 전달 조성물을 제공하는 것이며, 여기에서 상기 조성물은 중합체-기반 매트릭스 내에 포함되고, 그리고 바람직하게는 매립되는 약물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 약물 전달 조성물로부터 성형되거나 이로 이루어지는 의료 기구와 같은 약물 전달 기구를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약물 전달 조성물의 제조 동안 약물 및 제1 중합체를 포함하는 마스터배치를 중합체-기반 매트릭스 내에 도입하는 단계를 포함하며, 여기에서 마스터배치는 제1 중합체가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인, 바람직하게는 140℃ 이하인 온도에서 제1 중합체를 가열하는 것에 의하여 수득가능하거나 또는 수득되고, 그리고 여기에서 마스터배치를 중합체-기반 매트릭스 내에 도입하는 단계가 제1 중합체 및 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체 둘 모두가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서 수행되는, 적어도 하나의 약물을 포함하는 약물 전달 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
하나의 구현예에 따르면, 마스터배치는 마스터배치의 총 중량을 기준으로 0.1% 내지 90%의 약물을 포함한다.
바람직하게는, 제1 중합체는 140℃ 이하의 용융 온도를 갖는다.
본 발명의 다른 목적은
(i) 140℃ 이하의 용융 온도를 갖는 중합체를 가열하는 단계; 및
(ii) 중합체의 가열 동안 마스터배치의 총 중량을 기준으로 0.1% 내지 90%의 약물 함량으로 약물을 도입하는 단계;
여기에서, 단계 (i) 및 (ii)들이 중합체가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인, 바람직하게는 140℃ 이하의 온도에서, 바람직하게는 압출에 의하여 수행됨에 의하여, 약물 및 중합체를 포함하는 마스터배치를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
계속해서 이러한 마스터배치는 상기 마스터배치를 중합체-기반 매트릭스 내에 도입하는 것에 의하여 약물 전달 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
도 1: PLGA 및 5% 또는 10% 날트렉손을 포함하는 본 발명의 방법에 의하여 제조된 약물 전달 조성물의 PLGA 분해 및 날트렉손 방출.
도 2: PLGA 및 10% 라이소자임을 포함하는 본 발명의 방법에 의하여 제조된 약물 전달 조성물의 PLGA 분해 및 라이소자임 활성 방출.
발명의 상세한 설명
본 발명은 적어도 하나의 약물이 합체되는, 중합체-기반 매트릭스로 구성되는 약물 전달 조성물을 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 제1 중합체 및 고 농도의 약물을 포함하고, 이는 추가로 중합체-기반 매트릭스 내로 희석되어 약물 전달 조성물을 형성하는 마스터배치의 사용을 포함한다.
본 발명의 약물 전달 조성물은 제어된 양의 약물 및 중합체-기반 매트릭스 내로의 약물의 양호한 분산 둘 모두를 나타낸다.
정의
본 상세한 설명은 하기 정의들을 참조하여 가장 잘 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 정황 내에서, 용어 "약물 전달 조성물(drug delivery composition)"은 적어도 하나의 중합체 및 조성물로부터 방출되어야 하는 적어도 하나의 약물을 포함하는 적어도 하나의 중합체-기반 재료를 포함하는 액체, 겔 또는 고체 형태의 임의의 조성물을 의미한다.
본 발명의 정황 내에서, 용어 "약물 전달 기구(drug delivery device)"는 적어도 하나의 중합체 및 방출되어야 하는 적어도 하나의 약물을 포함하는, 바람직하게는 플라스틱 시트, 튜브, 막대, 프로파일(profile), 형상, 펠릿, 대형 블록(massive block), 직물, 섬유, 스캐폴드 등과 같은 고체 형태의 적어도 하나의 중합체-기반 재료로 이루어지는 임의의 물품(item)을 의미한다. 보다 바람직하게는 약물 전달 기구는 의료 기구이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "마스터배치(masterbatch)"는 선택된 성분들(즉 약물) 및 중합체의 농축된 혼합물을 지칭하고, 이는 상기 성분들을 플라스틱 조성물(즉, 약물 전달 조성물) 내로 도입하여 그에 소정의 특성들을 부여하도록 할 수 있다. 마스터배치는 가공업자(processor)가 선택된 성분들을 조성물 제조 과정 동안 경제적으로 도입하도록 하는 것을 허용한다. 유리하게도, 마스터배치는 중합체로 구성되고 여기에서 선택된 성분들이 고 농도로 합체된다. 일반적으로, 마스터배치는 중합체와 혼합되어 소정량의 선택된 성분들을 갖는 최종 조성물을 제조한다. 바람직하게는, 마스터배치의 중합체는 마스터배치와 합체될 수 있는 최종 플라스틱 조성물의 중합체와 화합가능하다. 마스터배치는 추가로 무기 또는 유기 충진제들을 포함할 수 있다.
"중합체(polymer)"는 그의 구조가 화학적 공유 결합들로 연결되는 복수의 반복 단위들로 구성되는 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 의미한다. 본 발명의 정황 내에서, 용어 중합체는 단일 형태의 반복 단위(즉, 호모중합체들) 또는 서로 다른 반복 단위들의 혼합물(즉, 공중합체들)로 이루어지는 천연 또는 합성 중합체들을 포함한다. 본 발명의 정황 내에서, 용어 중합체는 바람직하게는 열가소성 중합체를 의미한다.
"중합체-기반 매트릭스(polymer-based matrix)"는 주성분으로서 하나 이상의 중합체(들)를(을) 포함하는 매트릭스를 의미한다. 중합체-기반 매트릭스는, 조성물의 총 중량을 기준으로, 중합체(들)를(을) 적어도 51중량%, 바람직하게는 적어도 60중량%, 70중량%, 80중량%, 90중량% 또는 95중량%를 포함한다. 중합체-기반 매트릭스는 첨가제 등과 같은 추가 화합물들을 더 포함할 수 있다. 특별한 구현예에서, 중합체-기반 매트릭스는 조성물의 총 중량을 기준으로 중합체를 적어도 96중량%, 97중량%, 98중량% 또는 99중량% 포함한다.
"약물(drug)"은 생물학적으로 활성인, 즉, 포유동물, 조류, 바이러스, 진균 및 미생물들을 포함하여 살아있는 유기체에 대하여 영향을 줄 수 있는 임의의 물질을 의미한다. 주로, 용어 약물은 포유동물에 대하여 예방의학적 또는 치료학적 활성을 가질 수 있는 활성 물질, 무기물 또는 유기물, 항진균 및/또는 항균 활성을 갖는 물질 등을 포함한다. 예를 들어, 약물은 약제(pharmaceutical agent), 전통 한약재(Traditional Chinese Medicine), 항생제, 항암제, 항바이러스제, 항-염증제, 호르몬, 성장인자 등, 항원, 백신, 보조제(adjuvant) 등과 같은 활성제(active agent)이다. 약물은 또한 화장제(cosmetic agent)로 이루어질 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "중량으로(by weight)"는 고려되는 조성물 또는 제품의 총 중량을 기준으로 하는 비율을 의미한다.
본 발명의 정황 내에서, 용어 "약(about)"은 ±5%, 바람직하게는 ±1%의 차이(margin) 또는 적절한 측정 장치 또는 기구의 허용오차를 의미한다.
본 발명의 목적은 마스터배치가 (i) 140℃ 이하의 용융 온도를 갖는 제1 중합체를 가열하고 그리고 (ii) 제1 중합체의 가열 동안 약물을 도입하는 것에 의하여 제조된 후, 약물 전달 조성물을 제조하기 위하여, 그리고 특별한 구현예에서 약물 전달 기구를 형성하기 위하여 상기 마스터배치가 중합체-기반 매트릭스 내로 도입되는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 제1 중합체는 140℃ 이하의 온도에서 가열되고, 상기 가열 단계 동안 약물이 제1 중합체 내로 도입된다. 보다 일반적으로 말하면, 마스터배치의 제조의 단계(단계 a)는 제1 중합체가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서 수행되어, 약물이 압출 동안 제1 중합체 내로 매립된다. 비정질 중합체에 대하여는, 완전히 또는 부분적으로 용융된 상태는 고무같은(rubbery) 또는 연화된 상태, 즉 이러한 중합체들이 압출에 의하여 가공되기에 충분한 유체인 상태에 해당한다. 바람직하게는, 단계 a)는 압출에 의하여 수행된다. 달리, 단계 a)는 내부혼합(internal mixing) 또는 공-반죽(co-kneading)에 의하여 수행된다.
바람직한 구현예에서, 마스터배치는 (i) 140℃ 이하의 용융 온도를 갖는 제1 중합체를 압출하고 그리고 (ii) 제1 중합체의 압출 동안 약물을 도입한 후, 상기 마스터배치를 중합체-기반 매트릭스 내로 도입시켜 약물 전달 조성물을 제조하도록 하는 것에 의하여 제조된다. 본 발명에 따르면, 단계 a)는 따라서 140℃ 이하의 온도에서 수행된다.
특별한 구현예에서, 제1 중합체는 바람직하게는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리부틸렌숙시네이트아디페이트(PBSA), 폴리부틸렌아디페이트테레프탈레이트(PBAT), 폴리디옥사논(PDS), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA), 폴리유산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 바람직하게는 약 600 g/mol의 분자량을 갖는 PEG, 폴리에틸렌옥사이드(PEO) 또는 이들의 공중합체들로부터 선택되는 폴리에스테르 및/또는 폴리에테르이다.
바람직한 구현예에서, 제1 중합체는 바람직하게는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리부틸렌숙시네이트아디페이트(PBSA), 폴리부틸렌아디페이트테레프탈레이트(PBAT), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA), 폴리유산(PLA), 폴리글리콜산(PGA) 또는 이들의 공중합체들로부터 선택되는 폴리에스테르이다. 특별한 구현예에서, 제1 중합체는 폴리유산과 폴리글리콜산의 공중합체(PLGA 또는 PLA-co-PGA)이다. 다른 특별한 구현예에서, 제1 중합체는 PCL이다.
특별한 구현예에서, 마스터배치는 "다목적(universal)" 중합체, 즉, 공중합체(예를 들어 에탈렌비닐아세테이트 공중합체(EVA))와 같이 광범위한 중합체들과 화합가능한 중합체를 포함한다.
특별한 구현예에서, 마스터배치는 140℃ 이하의 용융 온도 및/또는 70℃ 이하의 유리전이온도를 갖는 제1 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 마스터배치의 제1 중합체는 120℃ 이하의 용융 온도 및/또는 30℃ 이하의 유리전이온도를 갖는다. 예를 들어, 이러한 제1 중합체는 PCL 및 EVA로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 이러한 구현예의 이점은 마스터배치 제조 공정 동안 약물의 가열을 감소시키는 것이다.
특별한 구현예에서, 마스터배치는 (i) PCL, PLA 또는 PLGA로부터 선택되는 제1 중합체를 140℃ 이하의 온도에서 압출하고 그리고 (ii) 제1 중합체의 압출 동안 약물을 도입하는 것에 의하여 제조된다. 바람직한 구현예에서, 제1 중합체는 PCL이고 압출은 55℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 다른 바람직한 구현예에서, 제1 중합체는 PLGA이고 압출은 80℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 마스터배치는 마스터배치의 총 중량을 기준으로 0.1중량% 내지 90중량%의 약물 함량을 포함한다. 바람직하게는, 약물은 마스터배치의 총 중량을 기준으로 0.1중량% 내지 80중량%, 보다 바람직하게는 0.1중량% 내지 70중량%, 보다 더 바람직하게는 0.1중량% 내지 60중량%에 해당한다.
유리하게도, 약물은 10 kDa 초과, 바람직하게는 14 kDa 초과, 보다 바람직하게는 15 kDa 초과의 분자량을 갖는 분자들 중에서 선택된다.
특별한 구현예에서, 약물에는 어떠한 중합체-분해 활성도 없다.
본 발명에 따르면, 마스터배치 내에 그리고 그에 의하여 최종 약물 전달 조성물 내에 포함되는 약물은 생물학적 표적에 대하여 작용하도록 선택된다. 본 발명의 정황 내에서, "생물학적 표적(biological target)"은 약물에 의하여 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 받을 수 있는 임의의 생물학적 존재를 의미한다. 생물학적 표적은 포유동물 또는 조류와 같은 동물의 전신, 기관, 조직, 특정 세포들 등, 미생물, 바이러스 등일 수 있다.
바람직하게는, 약물은 화학약품, 약제학적 화합물, 영양보조학적 화합물(nutraceutical compound), 아미노산, 펩티드, 단백질, 폴리사카라이드, 지질 유도체, 항생제, 진통제, 백신, 백신 보조제(vaccine adjuvants), 항-염증제, 항-종양제, 호르몬, 사이토카인(cytokines), 항-진균제, 항-바이러스제, 항-박테리아제, 항-당뇨제, 스테로이드, 비타민, 프로-비타민, 항산화제, 미네랄 염, 미량 원소, 특정한 효소 억제제(enzyme inhibitor), 성장자극제(growth stimulating agent), 면역억제제, 면역-조절제, 항-고혈압제, 항-부정맥제(anti-arythmic drugs), 수축촉진제(inotropic drugs), 중독치료제(addiction therapy drugs), 항-간질약(anti-epileptic drugs), 항-노화제(anti-aging drugs), 신경병증 또는 통증을 치료하기 위한 약물(drugs to treat neuropathies or pain), 지방저하제(hypolipemic drugs), 항-응고제(anti-coagulants), 항체 또는 항체 단편, 항원, 항-우울제 또는 향정신성 의약품, 신경-조절제(neuro-modulators), 뇌 질환, 간 질환, 폐 질환, 심장 질환, 위장 질환, 장 질환, 난소 질환, 고환 질환, 비뇨기 질환, 생식기 질환, 골 질환, 근육 질환, 자궁내막 질환, 췌장 질환 및/또는 신장 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약물, 안과 약(ophthalmic drugs), 항-알러지 약(anti-allergic agents), 피임약 또는 황체형성약(contraceptive or luteinizing agents), 효소, 전통 한약재, 영양제, 화장품 및 이들 약물들 중의 적어도 2종의 혼합물로부터 선택된다.
특별한 구현예에서, 약물은 화학약품, 약제학적 화합물, 아미노산, 펩티드, 단백질, 항생제, 진통제, 백신, 백신 보조제, 항-염증제, 항-종양제, 호르몬, 사이토카인, 항-진균제, 항-바이러스제, 항-박테리아제, 항-당뇨제, 스테로이드, 특정한 효소 억제제, 성장자극제, 면역억제제, 면역-조절제, 항-고혈압제, 항-부정맥제, 수축촉진제, 중독치료제, 항-간질약, 항-노화제, 신경병증 또는 통증을 치료하기 위한 약물, 지방저하제, 항-응고제, 항체 또는 항체 단편, 항원, 항-우울제 또는 향정신성 의약품, 신경-조절제, 뇌 질환, 간 질환, 폐 질환, 심장 질환, 위장 질환, 장 질환, 난소 질환, 고환 질환, 비뇨기 질환, 생식기 질환, 골 질환, 근육 질환, 자궁내막 질환, 췌장 질환 및/또는 신장 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약물, 안과 약, 항-알러지 약, 피임약 또는 황체형성약, 효소 및 이들 약물들 중의 적어도 2종의 혼합물로부터 선택된다.
특별한 구현예에서, 약물은 포유동물에서, 보다 구체적으로 인간에서 치료학적 또는 예방의학적 목적들을 갖는 화합물들 중에서 선택된다.
특별한 구현예에서, 약물은 라이소자임과 같이 10 kDa 초과의 분자량을 갖는 단백질로부터 선택된다. 다른 특별한 구현예에서, 약물은 항체와 같이 50 kDa 초과, 바람직하게는 100 kDa 초과의 분자량을 갖는 단백질로부터 선택된다. 다른 특별한 구현예에서, 약물은 30 kDa 초과, 바람직하게는 50 kDa 초과의 분자량을 갖는 효소로부터 선택된다. 다른 특별한 구현예에서, 약물은 인슐린 또는 부갑상선 호르몬과 같이 9 kDa 초과의 분자량을 갖는 호르몬으로부터 선택된다. 다른 특별한 구현예에서, 약물은 20 kDa 초과의 분자량을 갖는 성장호르몬이다. 다른 특별한 구현예에서, 약물은 에리트로포이에틴과 같이 30 kDa 초과의 분자량을 갖는 호르몬이다.
특별한 구현예에서, 약물은 항체들로부터 특히 모노클로날항체들로부터 선택된다. 다른 특별한 구현예에서, 약물은 라이소자임과 같은 단백질로부터 선택된다. 다른 특별한 구현예에서 약물은 날트렉손과 같은 알코올이나 아편 의존성을 관리하는 데 사용되는 약제학적 화합물로부터 선택된다.
특별한 구현예에서, 약물은 140℃ 이하, 바람직하게는 100℃ 이하의 변성 온도(denaturation temperature)를 갖는 화합물들 중에서 선택된다. 변성 온도는 약물의 절반이 그의 활성을 상실하는 온도에 해당한다. 일반적으로, 변성 온도는 바람직하게는 50℃ 초과이다.
본 발명은 흥미롭게도 약물을 제1 중합체 내에 고 농도로 그리고 특히 약물 합체를 위하여 사용되는 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 전통적인 용제들에서의 그의 용해도 문턱값(solubility threshold)을 초과하여 합체(incorporate)하는 것을 허용한다. 용해도 문턱값은 주변 온도에서 용제 중에 용해될 수 있는 약물의 최대 농도이다. 사실, 지금까지, 약물은 용제의 사용에 의하여 중합체 내에 도입되었으며, 이는 중합체 내의 약물의 최종 농도에 영향을 미친다. 본 발명에 따르면, 이제 약물의 농도가 용제-기반 방법으로 수득될 수 있는 농도 보다 더 높은 마스터배치 및 그 후의 약물 전달 조성물을 제공하는 것이 가능하다. 예를 들어, 약물/제1 중합체 비율은 0.5 내지 2.3, 그리고 특히 1일 수 있다. 약물은 마스터배치의 제조 동안, 상기 제1 중합체가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 때에, 고체 형태(분말과 같은) 또는 액체 형태로 제1 중합체 내에 도입될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따르면, 마스터배치의 제조 동안, 물을 포함하는 수성 조성물 및 제1 중합체 내의 수용성 약물을 합체하는 것이 가능하다. 본 발명에 따르면, 수성 조성물은, 예를 들어 압출 공정 동안 완전히 또는 부분적으로 용융된 상태의 제1 중합체 내에 합체될 수 있다. 이는 특히 전통적인 용제에는 불용성이나 물에는 가용성인 약물을 포함하는 약물 전달 조성물을 제조하기 위하여 적응될 수 있다.
마스터배치는 하나 또는 여러 추가 화합물들을 더 포함할 수 있다.
특히, 마스터배치는 하나 이상의 첨가제들을 더 포함할 수 있다. 일반적으로 말해서, 첨가제들은 최종 제품(예를 들어, 상기 마스터배치로 이루어지는 약물 전달 기구)에서 특정한 특성들을 향상시키도록 사용된다. 예를 들어, 첨가제들은 제한 없이 가소제, 착색제, 가공조제(processing aids), 유변화제(rheological agents), 대전방지제, 항-자외선제(anti-UV agents), 강인화제(toughening agents), 화합제(compatibilizers), 표면조정제(slip agents), 화염지연제(flame retardant agents), 항산화제, 산화촉진제(anti-oxidants), 광안정화제(light stabilizers), 산소소거제(oxygen scavengers), 접착제, 제품들(products), 부형제(excipients), 조영제(contrast agents), 하이드록시아파타이트와 같은 광재(mineral agent)와 같은 충진제(filler)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 유리하게도, 마스터배치는 20중량% 이하의 이러한 첨가제들, 바람직하게는 10중량% 이하, 보다 바람직하게는 5중량% 이하, 전형적으로는 0.1 내지 4중량%의 이러한 첨가제들을 포함한다.
특별한 구현예에서, 약물은 마스터배치의 총 중량을 기준으로 0.1중량% 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1% 내지 60%, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 50%, 보다 더 바람직하게는 0.1% 내지 40%에 해당한다. 특별한 구현예에서, 약물은 0.1 내지 70%에 해당한다. 다른 특별한 구현예에서, 약물은 1% 내지 60%, 바람직하게는 1% 내지 50%에 해당한다.
특별한 구현예에서, 마스터배치 조성물은 마스터배치의 총 중량을 기준으로:
- 제1 중합체 10 내지 99중량%;
- 약물 0.1 내지 90중량%; 및 선택적으로
- 적어도 하나의 첨가제
를 포함한다.
특별한 구현예에서, 마스터배치 조성물은 마스터배치의 총 중량을 기준으로:
- 제1 중합체 10 내지 99.9중량%;
- 약물 0.1 내지 90중량%; 및 선택적으로
- 적어도 하나의 첨가제
를 포함한다.
다른 특별한 구현예에서, 마스터배치는 마스터배치의 총 중량을 기준으로:
- 제1 중합체 30 내지 99중량%;
- 약물 1 내지 70중량%; 및 선택적으로
- 적어도 하나의 첨가제
를 포함한다.
다른 특별한 구현예에서, 마스터배치는 마스터배치의 총 중량을 기준으로:
- 제1 중합체 40 내지 99중량%;
- 약물 1 내지 60중량%; 및 선택적으로
- 적어도 하나의 첨가제
를 포함한다.
다른 특별한 구현예에서, 마스터배치는 마스터배치의 총 중량을 기준으로:
- 제1 중합체 50 내지 99중량%;
- 약물 1 내지 50중량%; 및 선택적으로
- 적어도 하나의 첨가제
를 포함한다.
다른 특별한 구현예에서, 마스터배치는 마스터배치의 총 중량을 기준으로, 제1 중합체 50중량%±10중량%, 약물 50중량%±10중량% 및 선택적으로 적어도 하나의 첨가제를 포함한다.
다른 특별한 구현예에서, 마스터배치는 마스터배치의 총 중량을 기준으로:
- 제1 중합체 90 내지 99중량%;
- 약물 1 내지 10중량%; 및 선택적으로
- 적어도 하나의 첨가제
를 포함한다.
특별한 구현예에서, 마스터배치는 중합체-분해 효소를 더 포함할 수 있다. 유리하게도, 중합체-분해 효소는 제1 중합체를 분해할 수 있다. 달리 또는 추가로, 중합체-분해 효소는 유리하게도 마스터배치를 합체하는 최종 약물 전달 조성물 또는 기구의 적어도 하나의 중합체를 분해할 수 있다. 이러한 중합체-분해 효소를 마스터배치에 의하는 것 대신 단계 (b) 동안 직접적으로 도입하는 것 또한 가능하다.
본 발명의 정황 내에서, "중합체-분해 효소(polymer-degrading enzyme)"는 적어도 하나의 중합체의 단량체들 간의 화학 결합들을 가수분해하기에 적절한 효소를 의미한다. 바람직하게는, 중합체-분해 효소는 약물 전달 조성물의 적어도 하나의 중합체를 올리고머들 및/또는 단량체들까지 해중합(depolymerizing)하기에 적절하다. 유리하게도, 올리고머들 및/또는 단량체들은 인체에 대하여 무해하다. 특별한 구현예에서, 분해 효소는 약물 전달 조성물의 중합체를 단량체들까지 해중합할 수 있다. 이러한 구현예는 의료 기구의 부산물들의 생물학적 제거에 유리하도록 신체 내로 이식되는 의료 기구들을 성형하는 데에 대하여 특히 관심이 있을 수 있다. 바람직하게는, 중합체-분해 효소는 약물 전달 기구의 적어도 하나의 폴리에스테르를 올리고머들 및/또는 단량체들까지 해중합하기에 적절하다.
특별한 구현예에서, 분해 효소는 37℃ 및/또는 7 내지 7.5의 pH에서 활성이다. 다른 특별한 구현예에서, 분해 효소는 생리적인 pH, 즉 6 내지 8의 pH에 근접하는 최적 pH를 갖는 효소로부터 선택된다.
분해 효소는 바람직하게는 큐티나아제(EC 3.1.1.74), 리파아제(EC 3.1.1.3), 에스테라아제, 카르복실에스테라아제(EC 3.1.1.1), 세린 프로테아제(EC 3.4.21.64), 프로테아제 및 올리고머 가수분해효소(oligomer hydrolases)로부터 선택된다.
예를 들어, 세린 프로테아제(트리티라키움 알붐(Tritirachium album)으로부터의 프로테이나아제 케이(Proteinase K) 또는 아미콜라톱시스 속(Amycolatopsis sp.), 악티노마두라 케라티닐티카(Actinomadura keratinilytica), 라세옐라 사카리 엘피175(Laceyella sacchari LP175), 테르무스 속(Thermus sp.) 또는 바실러스 리체니포르미스(Bacillus licheniformis)로부터의 PLA 해중합효소(PLA depolymerase) 또는 Savinase®, Esperase®, Everlase® 등과 같은 PLA를 분해하는 것으로 알려진 임의의 재제형화 상용 효소들(reformulated commercial enzymes) 또는 서브틸리신(subtilisin)의 패밀리(family)로부터의 임의의 효소 CAS 9014-01-1 또는 이들의 임의의 기능적 변형(functional variant)과 같은) 또는 리파아제(칸디다 안트아크티카(Candida antarctica) 또는 크립토코커스 속(Cryptococcus sp)또는 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger)로부터의 리파아제와 같은) 또는 에스테라아제(써모비피다 할로톨레란스(Thermobifida halotolerans)로부터의 에스테라아제와 같은) 또는 이들의 변종들이 폴리유산(PLA)을 포함하는 약물 전달 조성물을 해중합하는 데 사용될 수 있다. 큐티나아제들(써모비피다 푸스카(Thermobifida fusca) 또는 써모비피다 알바(Thermobifida alba) 또는 푸사리움 솔라니 피시(Fusarium solani pisi)로부터의 큐티나아제와 같은) 또는 리파아제들(버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)로부터의 리파아제 피에스(lipase PS)와 같은) 또는 이들의 변종들은 PCL을 포함하는 약물 전달 조성물을 해중합하는 데 사용될 수 있다. 프로테아제들(카르복시펩티다아제(carboxypeptidase), 클로스트리디오펩티다아제(clostridiopeptidase), 알파-키모트립신(alpha-chymotrypsin), 트립신 또는 피신(ficin)) 또는 에스테라아제들 또는 이들의 변종들은 PGA를 포함하는 약물 전달 기구를 해중합하는 데 사용될 수 있다.
특정한 구현에에서, 마스터배치는 약물 1 내지 70중량% 및 폴리카프로락톤 30 내지 99중량%, 바람직하게는 약물 1 내지 60중량% 및 폴리카프로락톤 40 내지 99중량%를 포함한다.
특별한 구현예에서, 마스터배치는 PCL 40중량% 내지 60중량% 그리고 단백질(라이소자임과 같은) 또는 알코올이나 아편 의존성을 관리하는 데 사용되는 약제학적 화합물(날트렉손과 같은)로부터 선택되는 약물 40중량% 내지 60중량%를 포함한다. 다른 특별한 구현예에서, 마스터배치는 PCL 95중량% 내지 99중량% 및 항체(모노클로날항체와 같은) 1중량% 내지 5중량%를 포함한다.
특정한 구현예에서, 마스터배치는 약물 1 내지 70중량% 및 PLGA 30 내지 99중량%, 바람직하게는 약물 1 내지 60중량% 및 PLGA 40 내지 99중량%를 포함한다. 특별한 구현예에서, 마스터배치는 PLGA 40중량% 내지 60중량% 및 단백질(라이소자임과 같은) 또는 알코올이나 아편 의존성을 관리하는 데 사용되는 약제학적 화합물(날트렉손과 같은)로부터 선택되는 약물 40중량% 내지 60중량%를 포함한다. 다른 특별한 구현예에서, 마스터배치는 PLGA 95중량% 내지 99중량% 및 항체(모노클로날항체와 같은) 1중량% 내지 5중량%를 포함한다.
다른 구현예에서, 마스터배치는 약물 1 내지 60중량% 및 PLA 40 내지 99중량%, 바람직하게는 약물 1 내지 40중량% 및 PLA 60 내지 99중량%를 포함한다.
특별한 구현예에서, 마스터배치는 대개는 압출-과립화 공정(extrusion-granulation process)인 "배합(compounding)"이라 불리우는 공정에 의해 제조되며, 여기에서 제1 중합체가 용융되고 그리고 약물과 혼합된다. 배합은 가열 공정 동안 혼합 및 융합 기술들을 결합하여 최종 화합물에서의 균일도(uniformity), 균질도(homogeneity) 및 분산을 보증하도록 한다. 배합은 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 공지된 기술이다. 이러한 배합 공정은 공-회전(co-rotating) 또는 대향-회전(counter-rotating) 설계의 단축-스크류 압출기들(single-screw extruders), 다축-스크류 압출기들(multi-screw extruders)과 같은 압출기, 분산 반죽기(dispersive kneaders), 왕복 단축-스크류 압출기(공-반죽기들(co-kneaders))로 수행될 수 있다.
보다 일반적으로, 마스터배치를 준비하는 단계 (a)는 압출기로 실행될 수 있고, 여기에서 제1 중합체가 가열되고, 용융되고 그리고 약물과 혼합된다.
바람직한 구현예에서, 마스터배치의 제조를 위하여 사용되는 압출기는 다축-스크류 압출기, 바람직하게는 2축-스크류 압출기, 보다 바람직하게는 공-회전 2축-스크류 압출기이다. 특별한 구현예에서, 압출기는 스크류들에 후속하여 고정식 혼합기(static mixer)를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 압출기는 홀들(holes)들로 천공된 다이(die), 바람직하게는 2홀 다이와 함께 사용된다.
바람직한 구현예에서, 압출기 중에서의 제1 중합체와 약물의 혼합물의 체류 시간은 5 초 내지 3 분이고, 바람직하게는 2 분 이하, 보다 바람직하게는 1 분 이하이다. 마스터배치가 120℃ 이하의 용융 온도를 갖는 중합체를 포함하는 경우, 압출기 중에서의 혼합물의 체류 시간은 바람직하게는 2 분 이하이다. 당해 기술분야에서 통상의 기술자는 압출기의 특성들(예를 들어, 스크류(들)의 길이 및 직경 등) 및 제1 중합체에 대한 체류 시간, 약물 및 의도하는 마스터배치의 형태를 용이하게 적응할 수 있을 것이다.
상기 기술된 바와 같이, 약물은 분말 또는 액체 제형과 같은 액체 형태로 압출기 내에 도입될 수 있다. 특별한 구현예에서, 약물은 수성 용제, 바람직하게는 물에 제형화된 후, 제1 중합체 내로 도입되게 된다.
동일한 방법으로, 존재하는 경우, 중합체-분해 효소는 분말 또는 안정화 및/또는 가용화 성분(예를 들어, 물, 글리세롤, 소르비톨, 말토덱스트린 및 사이클로덱스트린을 포함하여 덱스트린, 전분, 프로판디올과 같은 글리콜, 염 등)을 포함하는 액체 제형과 같은 액체 형태로 압출기 내에 도입될 수 있다.
하나의 구현예에서, 약물 및 효소는 동시적으로, 바람직하게는 제1 중합체의 유리전이온도(Tg) 초과, 바람직하게는 제1 중합체의 용융 온도 또는 그 초과인 온도(T)에서 합체된다.
다른 구현예에서, 약물 및 효소는 순차적으로 합체된다. 예를 들어, 효소가 먼저, 바람직하게는 제1 중합체의 유리전이온도(Tg) 초과의, 바람직하게는 중합체의 용융 온도 또는 그 초과의 온도(T)에서 합체되고, 그리고 약물이 후속하여, 바람직하게는 상기 제1 중합체의 유리전이온도(Tg)와 용융 온도 사이의 온도(T)에서 합체된다. 달리, 약물이 먼저, 바람직하게는 제1 중합체의 유리전이온도(Tg) 초과의, 바람직하게는 제1 중합체의 용융 온도 또는 그 초과의 온도(T)에서 합체되고, 그리고 효소가 후속하여, 바람직하게는 상기 제1 중합체의 유리전이온도(Tg)와 용융 온도 사이의 온도(T)에서 합체된다.
유리하게도, 약물 및/또는 중합체-분해 효소는 압출의 후기에, 그리고 보다 구체적으로 한번에 제1 중합체가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태에서 도입된다. 따라서, 상승된 온도에의 노출이 감소된다. 바람직하게는, 압출기 내에서의 약물 및/또는 중합체-분해 효소의 체류 시간은 제1 중합체의 체류 시간의 절반 또는 그 이하이다.
본 발명에 따르면, 마스터배치를 제조하는 단계 (a) 이후, 상기 마스터배치는 임의의 적절한 고체 형태로 조정될 수 있다. 이와 관련하여, 바람직한 구현예에서, 마스터배치는 다이를 통하여 막대(rod)로 성형된다. 계속해서 막대가 냉각되고, 그리고 선택적으로 건조된 후 마스터배치의 과립들(granulates) 및/또는 파스티유들(pastilles)의 형태로 절단된다. 추가의 구현예에서, 상기 마스터배치의 과립들은 분쇄되거나 미분되어 상기 마스터배치의 분말로 제조된다. 계속해서 분말을 바람직하게는 압출기 내에서 압출-과립화 공정에 적용되어 혼합물이 단계 (b) 전에 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태가 되도록 하는 것이 가능하다.
효소 및 약물은 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 공지된 임의의 지지체 내에 제형화될 수 있다. 효소 및 약물 둘 모두를 포함하는 단일 제형이 사용될 수 있다.
중합체-기반 매트릭스
본 발명의 방법에 따르면, 마스터배치가 중합체-기반 매트릭스와 혼합되어 약물 전달 조성물을 제조한다. 마스터배치와 중합체-기반 매트릭스의 혼합의 단계는 제1 중합체와 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체 둘 모두가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서 수행된다.
바람직하게는, 중합체-기반 매트릭스는 폴리에스테르들, 폴리에테르들 또는 에스테르-에테르 공중합체들 중에서 선택되는 적어도 하나의 중합체를 포함한다.
보다 바람직하게는, 폴리에스테르는 폴리유산(PLA: polylactic acid), 폴리(L-유산)(PLLA), 폴리(D-유산)(PDLA), 폴리(D,L-유산)(PDLLA), 입체복합 PLA(scPLA: stereocomplex PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA: polyhydroxy alkanoate), 폴리(3-하이드록시부티레이트)(P(3HB)/PHB: Poly(3-hydroxybutyrate)), 폴리(3-하이드록시발러레이트(P(3HV)/PHV: Poly(3-hydroxyvalerate)), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트(P(3HHx): Poly(3-hydroxyhexanoate)), 폴리(3-하이드록시옥타노에이트(P(3HO)), 폴리(3-하이드록시데카노에이트(P(3HD)), 폴리(3-하이드록시부티레이트-공-3-하이드록시발러레이트(P(3HB-co-3HV)/PHBV: Poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate)), 폴리(3-하이드록시부티레이트-공-3-하이드록시헥사노에이트)(P(3HB-co-3HHx)/(PHBHHx)), 폴리(3-하이드록시부티레이트-공-5-하이드록시발러레이트)(PHB5HV), 폴리(3-하이드록시부티레이트-공-3-하이드록시프로피오네이트)(PHB3HP), 폴리하이드록시부티레이트-공-하이드록시옥타노에이트(PHBO: Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyoctonoate), 폴리하이드록시부티레이트-공-하이드록시옥타데카노에이트(PHBOd), 폴리(3-하이드록시부티레이트-공-3-하이드록시발러레이트-공-4-하이드록시부티레이트)(P(3HB-co-3HV-co-4HB): Poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate-co-4-hydroxybutyrate)), 폴리부틸렌숙시네이트(PBS: polybutylene succinate), 폴리부틸렌숙시네이트아디페이트(PBSA), 폴리부틸렌아디페이트테레프탈레이트(PBAT), 폴리카프로락톤(PCL: polycaprolactone), 폴리(에틸렌아디페이트)(PEA) 및 폴리(유산-공-글리콜산) 공중합체(PLGA: poly(lactic-co-glycolic acid) copolymers)와 같은 이들의 공중합체들 및 이들 재료들의 블렌드들/혼합물들로부터 선택된다. 폴리에테르들은, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 바람직하게는 600 g/mol 초과의 분자량을 갖는 PEG, 폴리에틸렌옥사이드(PEO) 또는 이들의 공중합체들 및 블렌드들/혼합물들로부터 선택될 수 있다. 에스테르-에테르 공중합체들은, 예를 들어, 폴리디옥산(PDS)으로부터 선택될 수 있다.
특별한 구현예에서, 중합체-기반 매트릭스는 폴리유산(PLA), 폴리부틸렌아디페이트테레프탈레이트(PBAT), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리부틸렌숙시네이트(PBS), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌아디페이트)(PEA), 덱스트란, 젤라틴, 폴리부틸렌숙시네이트아디페이트(PBSA), 폴리부틸렌아디페이트테레프탈레이트(PBAT), 폴리디옥사논(PDS), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 바람직하게는 600 g/mol 초과의 분자량을 갖는 PEG, 폴리에틸렌옥사이드(PEO) 또는 폴리(유산-공-글리콜산) 공중합체들(PLGA 또는 PLA-co-PGA)과 같은 공중합체들 및 이들의 블렌드들/혼합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체를 포함한다.
특별한 구현예에서, 중합체-기반 매트릭스는 PLA를 포함한다. 이러한 중합체-기반 매트릭스는 바람직하게는 폴리부틸렌아디페이트테레프탈레이트(PBAT), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리부틸렌숙시네이트(PBS), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌아디페이트)(PEA), 덱스트란, 젤라틴 및 이들의 블렌드들/혼합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 중합체를 더 포함할 수 있다. 달리, 중합체-기반 매트릭스는 유일한 중합체로서 PLA, 바람직하게는 PLLA 및/또는 PDLA를 포함한다.
하나의 구현예에서, 중합체-기반 매트릭스는 바람직하게는 PLA-기반 헤테로중합체들로부터 선택되는, 보다 바람직하게는 폴리(유산-공-글리콜산) 공중합체들(PLA-co-PGA 또는 PLGA), 폴리(유산-공-카프로락톤) 공중합체들(PLA-co-PCL), 폴리(유산-공-에틸렌글리콜) 공중합체들(PLA-co-PEG), 폴리(유산-공-에틸렌옥사이드) 공중합체들(PLA-co-PEO) 또는 분지형 PLA(grafted PLA)(PLA-g-젤라틴)로부터 선택되는 유산 공중합체들을 포함한다. 특별한 구현예에서, 중합체-기반 매트릭스는 PLA 및 PGA의 공중합체들(PLGA 또는 PLA-co-PGA)을 포함한다.
다른 특별한 구현예에서, 중합체-기반 매트릭스는 PCL을 포함한다. 이러한 중합체-기반 매트릭스는 바람직하게는 폴리부틸렌아디페이트테레프탈레이트(PBAT), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리부틸렌숙시네이트(PBS), 폴리유산(PLA), 폴리(에틸렌아디페이트)(PEA), 덱스트란, 젤라틴, 전분 셀룰로오스 및 이들의 유도체들 및 이들 폴리에스테르들 또는 공중합체들의 블렌드들/혼합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 중합체를 더 포함할 수 있다. 달리, 중합체-기반 매트릭스는 유일한 중합체로서 PCL을 포함한다.
특별한 구현예에서, 중합체-기반 매트릭스는 생리적인 조건들 하에서 자연적으로 분해되는, 즉 생리적인 조건들 하에서 5 년 이내, 바람직하게는 2 년 이내에 분해되는 중합체들로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체를 포함한다.
당해 기술분야의 통상의 기술자는 약물 전달 조성물의 속성에 따라 중합체-기반 매트릭스의 중합체(들)을 선택할 수 있다. 포유동물 신체 내로 임플란트되어야 하는 의료 기구를 성형하기 위한 용도에 대하여는, 중합체-기반 매트릭스의 중합체들은 안전한 단위 구조들로 무해하게 분해되거나 분쇄되는 중합체들 중에서 선택되어야 한다. 더욱이, 중합체의 선택은 또한 의료 기구의 의도되는 용도에 의해 주도될 수 있다. 사실, 신체 내로 임플란트되어야 하는 의료 기구의 경우에서, 단위 구조들의 생물학적 제거(예를 들어, 신장 제거(renal elimination), 간장 제거(hepatic elimination) 등)가 허용될 수 있는 단위 구조들의 분자량을 고려하는 것이 중요하다.
본 발명에 따르면, 중합체-기반 매트릭스는 바람직하게는 카보네이트 염들, 칼슘포스페이트, 하이드로탈사이트, 활석, 운모 및 점토로부터 선택되는 산중화제들과 같은 첨가제들을 더 포함할 수 있다.
약물 전달 조성물을 제조하기 위한 방법
본 발명의 목적은 중합체-기반 매트릭스가 다량의 약물을 포함하는 마스터배치와 혼합되어 약물 전달 조성물을 실현하고 여기에서 약물이 정밀하게 첨가되고 그리고 균질하게 분포되는 방법을 제공하는 것이다.
중합체-기반 매트릭스에서의 이러한 분포의 균질성은 약물의 균질한 분배(homogenous repartition)를 제공하는 최종 약물-전달 조성물 및 그에 의하여 이러한 조성물로 이루어지는 약물-전달 기구를 유도한다. 이러한 균질한 분포는 예를 들어, 중합체-기반 매트릭스가 적어도 부분적으로 용융되어 약물 및/또는 효소가 용융된 조성물 내로 합체되도록 하는 것을 허용할 때까지 중합체-기반 매트릭스를 가열하는 것에 의하여 수득될 수 있다. 최종 약물 전달 조성물은 유리하게도 고체 상태로 존재한다. 그러나, 용융되거나 심지어 액체 상태인 약물-전달 조성물을 제공하는 것도 가능하다.
본 발명에 따르면, 마스터배치와 중합체-기반 매트릭스를 혼합하는 단계 (b)는 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서 수행된다. 비정질 중합체에 대하여는, 완전한 또는 부분적으로 용융된 상태는 고무같은 또는 연화된 상태, 즉 이러한 중합체들이 압출에 의하여 가공되기에 충분한 유체인 상태에 해당한다. 바람직하게는, 중합체-기반 매트릭스가 하나 이상의 중합체를 포함하는 경우, 단계 (b)는 중합체들 모두가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서 수행된다.
중합체-기반 매트릭스는 열처리 동안 적어도 부분적으로 용융되어 마스터배치의 용융된 매트릭스 내로의 합체를 허용하도록 할 수 있다. 유리하게도, 열처리는 중합체-기반 매트릭스 및 마스터배치 둘 모두가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서 수행된다.
특별한 구현예에서, 단계 (b)는 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 60℃ 내지 180℃, 보다 바람직하게는 70℃ 내지 160℃의 온도(T)에서 수행된다. 온도(T)는 당해 기술분야에서 통상의 기술자가 약물 전달 기구의 중합체-기반 매트릭스의 중합체에 따라 적응할 수 있다.
특별한 구현예에서, 마스터배치는 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체의 유리전이온도(Tg)와 용융 온도 사이의 온도(T)에서 중합체-기반 매트릭스 내로 도입된다.
다른 특별한 구현예에서, 마스터배치는 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체의 유리전이온도(Tg) 초과, 바람직하게는 상기 중합체의 용융 온도 또는 그 초과의 온도(T)에서 중합체-기반 매트릭스에 도입된다.
특별한 구현예에서, 중합체-분해 효소가 또한 단계 (b) 동안 중합체-기반 매트릭스 내로 도입된다. 바람직하게는, 중합체-분해 효소는 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체를 분해할 수 있다.
하나의 구현예에서, 마스터배치 및 효소는 동시적으로, 바람직하게는 중합체의 유리전이온도(Tg) 초과, 바람직하게는 중합체-기반 매트릭스의 중합체의 용융 온도 또는 그의 초과의 온도(T)에서 합체된다.
다른 구현예에서, 마스터배치 및 효소는 순차적으로 합체된다. 예를 들어, 효소가 먼저, 바람직하게는 중합체-기반 매트릭스의 중합체의 유리전이온도(Tg) 초과, 바람직하게는 중합체의 용융 온도 또는 그 초과의 온도(T)에서 합체되고, 그리고 마스터배치가 후속하여, 바람직하게는 상기 중합체의 유리전이온도(Tg)와 용융 온도 사이의 온도(T)에서 합체된다. 달리, 마스터배치가 먼저, 바람직하게는 중합체의 유리전이온도(Tg) 초과, 바람직하게는 중합체-기반 매트릭스의 중합체의 용융 온도 또는 그 초과의 온도(T)에서 합체되고, 그리고 효소가 후속하여, 바람직하게는 상기 중합체의 유리전이온도(Tg)와 용융 온도 사이의 온도(T)에서 합체된다.
유리하게도, 단계 (b)는 열처리 동안 시행되고, 여기에서 적어도 중합체-기반 매트릭스가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태이다.
특별한 구현예에서, 단계 (b)는 압출(extrusion), 내부혼합(internal mixing), 공-반죽(co-kneading), 압출-배합(extrusion-compounding), 압출취입-성형(extrusion blow-molding), 캐스트 필름 압출(cast film extrusion), 캘린더링(calendering), 열성형(thermoforming), 사출-성형(injection-molding), 압축 성형(compression molding), 압출-팽윤(extrusion-swelling), 회전성형(rotary molding), 아이어닝(ironing), 코팅(coating), 계층화(stratification), 확장(expansion), 인발성형(pultrusion), 압축-과립화(compression-granulation) 및 용융적층모델링(fused deposition modelling)과 같은 3차원 인쇄(3D printing), 선택적 레이저 소결(selective laser sintering) 또는 결합제 분사(binder jetting)에 의해 수행된다.
바람직한 구현예에서, 압출기 내에서의 중합체-기반 매트릭스의 체류 시간은 5 초 내지 3 분, 바람직하게는 2 분 이하, 보다 바람직하게는 1 분 이하이다. 중합체-기반 매트릭스가 120℃ 이하의 용융 온도를 갖는 중합체를 포함하는 경우, 압출기 내에서의 혼합물의 체류 시간은 바람직하게는 2 분 이하이다. 당해 기술분야에서 통상의 기술자는 압출기의 특성들(예를 들어, 스크류(들)의 길이 및 직경 등) 및 중합체-기반 매트릭스에 대한 체류 시간, 마스터배치 및 의도된 약물 전달 조성물의 형태를 용이하게 적응할 수 있을 것이다.
유리하게도, 마스터배치 및/또는 중합체-분해 효소는 열처리의 후기에, 그리고 보다 구체적으로 한번에 중합체-기반 매트릭스가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태에서 도입된다. 따라서, 상승된 온도에의 노출이 감소된다. 바람직하게는, 압출기 내에서의 마스터배치 및/또는 중합체-분해 효소의 체류 시간은 중합체-기반 매트릭스의 체류 시간의 절반 또는 그 이하이다.
약물 전달 조성물
본 발명의 목적은 바람직하게는 전달 조성물 중에 합체된 약물의 제어된 속도로의 방출을 허용하는 신규한 약물 전달 조성물들을 제공하는 것이다.
특별한 구현예에서, 약물 전달 조성물은 약제학적 조성물이다. 이러한 약제학적 조성물은 정제, 겔, 코팅, 입자 또는 마이크로비드의 형태일 수 있다.
또한 본 발명의 목적은 바람직하게는 전달 기구 내에 포함되는 약물을 제어된 속도로의 방출을 허용하는 신규한 약물 전달 기구를 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 유리하게도 약물 전달 기구, 보다 구체적으로 의료 기구를 형성하는 데 사용될 수 있다.
이러한 의료 기구는 임플란트, 필름, 스텐트, 판막(leaflet), 밸브, 코일, 스캐폴드, 드레싱(dressing), 막대(rod), 패치(patch), 섬유, 봉합 섬유, 나사, 고정판 또는 임플란트, 골시멘트(bone cement) 및 보철의 형태일 수 있다.
특별한 구현예에서, 약물 전달 조성물은
. 중합체-기반 매트릭스 51 내지 99.999중량%,
. 약물 0.001 내지 49중량% 및
. 중합체-분해 효소 0.001 내지 30중량%
를 포함한다.
특별한 구현예에서, 약물 전달 조성물은
. 중합체-기반 매트릭스 50 내지 99.998중량%,
. 약물 0.001 내지 49.99중량% 및
. 중합체-분해 효소 0.001 내지 30중량%
를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약물 전달 조성물은
. 중합체-기반 매트릭스 60 내지 99.98중량%,
. 약물 0.01 내지 39중량% 및
. 중합체-분해 효소 0.01 내지 20중량%
를 포함한다.
특별한 구현예에서, PCL 및 약물을 포함하는 마스터배치가 PLA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다. 다른 특별한 구현예에서, PCL 및 약물을 포함하는 마스터배치가 PLGA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다. 다른 특별한 구현예에서, PCL 및 약물을 포함하는 마스터배치가 PGA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다.
특별한 구현예에서, PCL 및 골재생 효소(bone regenerative enzymes), 항-염증제(예를 들어, 이부프로펜), 진통제(예를 들어, 파라세타몰(paracetamol), 모르핀(morphine)), 항-당뇨제(예를 들어, 인슐린), 호르몬(예를 들어, 프로게스테론), 사이토카인, 모노클로날항체, 항원, 피임약, 항-종양제 및 항-감염제(anti-infectious agent)로부터 선택되는 약물을 포함하는 마스터배치가 PLA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다.
다른 특별한 구현예에서, PCL 및 골재생 효소, 항-염증제(예를 들어, 이부프로펜), 진통제(예를 들어, 파라세타몰, 모르핀), 항-당뇨제(예를 들어, 인슐린), 호르몬(예를 들어, 프로게스테론), 사이토카인, 모노클로날항체, 항원, 피임약, 항-종양제 및 항-감염제로부터 선택되는 약물을 포함하는 마스터배치가 PCL의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다.
다른 특별한 구현예에서, PCL 및 골재생 효소, 항-염증제(예를 들어, 이부프로펜), 진통제(예를 들어, 파라세타몰, 모르핀), 항-당뇨제(예를 들어, 인슐린), 호르몬(예를 들어, 프로게스테론), 사이토카인, 모노클로날항체, 항원, 피임약, 항-종양제 및 항-감염제로부터 선택되는 약물을 포함하는 마스터배치가 PCL/PLA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다.
다른 특별한 구현예에서, PCL 및 골재생 효소, 항-염증제(예를 들어, 이부프로펜), 진통제(예를 들어, 파라세타몰, 모르핀), 항-당뇨제(예를 들어, 인슐린), 호르몬(예를 들어, 프로게스테론), 사이토카인, 모노클로날항체, 항원, 피임약, 항-종양제 및 항-감염제로부터 선택되는 약물을 포함하는 마스터배치가 PGA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다.
다른 특별한 구현예에서, PCL 및 골재생 효소, 항-염증제(예를 들어, 이부프로펜), 진통제(예를 들어, 파라세타몰, 모르핀), 항-당뇨제(예를 들어, 인슐린), 호르몬(예를 들어, 프로게스테론), 사이토카인, 모노클로날항체, 항원, 피임약, 항-종양제 및 항-감염제로부터 선택되는 약물을 포함하는 마스터배치가 PGA/PCL의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다.
다른 특별한 구현예에서, PLGA 및 약물을 포함하는 마스터배치가 PLA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다. 다른 특별한 구현예에서, PLGA 및 약물을 포함하는 마스터배치가 PLGA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다. 다른 특별한 구현예에서, PLGA 및 약물을 포함하는 마스터배치가 PGA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다.
다른 특별한 구현예에서, PLGA 및 단백질(라이소자임과 같은), 알코올 또는 아편 의존성을 관리하는 데 사용되는 약제학적 화합물(날트렉손과 같은)로부터 선택되는 약물을 포함하는 마스터배치가 PLGA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다.
다른 특별한 구현예에서, PCL 및 단백질(라이소자임과 같은) 또는 항체(모노클로날항체와 같은)로부터 선택되는 약물을 포함하는 마스터배치가 PLGA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다.
다른 특별한 구현예에서, PCL 및 단백질(라이소자임과 같은)로부터 선택되는 약물을 포함하는 마스터배치가 PLA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다.
다른 특별한 구현예에서, PCL, 단백질(라이소자임과 같은)로부터 선택되는 약물 및 PLA-분해 효소를 포함하는 마스터배치가 PLA의 중합체-기반 매트릭스에 희석된다.
약물을 최종 약물-전달 조성물 내로(그리고 그에 의하여 최종 약물-전달 기구 내로) 도입하기 위한 도구로서의 마스터배치는 약물-전달 조성물/기구 내의 약물의 최종 투여량을 보다 정확하게 제어하는 것을 허용한다. 더욱이, 약물은 다른 방법들로 제조되는 약물-전달 조성물들/기구들에 비하여 보다 균질하게 분포된다.
특별한 구현예에서, 약물 전달 조성물은 약제학적 조성물이다. 이러한 약제학적 조성물은 정제, 겔, 코팅, 입자 또는 마이크로비드의 형태일 수 있다.
특별한 구현예에서, 약물-전달 조성물은 약물-전달 기구, 보다 구체적으로 의료 기구를 형성하도록 성형된다. 이러한 의료 기구는 임플란트, 필름, 스텐트, 판막, 밸브, 코일, 스캐폴드, 드레싱, 막대, 패치, 섬유, 봉합 섬유, 나사, 고정판 또는 임플란트, 골시멘트 및 보철의 형태일 수 있다.
실시예
실시예 1 - PLGA 공-중합체 마스터배치로부터 본 발명의 방법에 의하여 제조된, PLGA 공중합체 및 날트렉손을 포함하는 약물 전달 조성물
폴리유산 및 폴리글리콜산 공중합체(PLGA - PURASORB PDLG 5002A, Corbion Purac, 90℃ 내지 100℃ 초과의 온도에서 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태임) 및 날트렉손 염산염 분말(Sigma-Aldrich)을 혼합하는 것에 의하여 50% PLGA 공중합체 및 50% 날트렉손 염산염을 포함하는 마스터배치가 제조되었다. 계속해서 혼합물을 2축-스크류 압출기(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)를 사용하여 99℃, 80 rpm에서 압출하였다.
작은 단편들로 절단된 마스터배치를 동일한 PLGA의 공중합체(PURASORB PDLG 5002A, Corbion Purac)와 서로 다른 비율들로 혼합하는 것에 의하여 약물 전달 조성물이 제조되었다. 계속해서 약물 전달 조성물들의 혼합물들을 100℃, 80 rpm에서 상기 기술된 바와 동일한 압출기를 사용하여 압출하였다.
약물 전달 조성물들의 성분 각각의 중량(g 단위)을 표 1에 요약하였다.
Figure pct00001
조성물들의 분해가 PLGA 공중합체의 분해를 통하여 얻어졌고 그리고 날트렉손의 방출이 분석되었다.
각 조성물 약 50 ㎎(한 조각으로)을 37℃, 100 rpm에서 인산칼륨 완충제(0.1 M pH 7.4) 20 ㎖ 중에서 수 일 동안 배양시켰다. 각 샘플링 지점(sampling point)에 대하여, 0.25 ㎖를 취하여 유산 및 글리콜산 방출 및 날트렉손 방출을 적정하였다.
PLGA의 분해 및 날트렉손의 방출을 하기 기술된 방법에 따라 유산 및 글리콜산 및 날트렉손의 적정에 의하여 UHPLC로 시험하였다.
유산 및 글리콜산 적정에 대하여 사용된 UHPLC 방법:
Refractive Index Detector Shodex RI-101 Analytical 및 Biorad Aminex HPX-87H 컬럼(300 x 7.8 ㎜, 9 ㎛ 컬럼)이 장착된 Ultimate 3000 HPLC 시스템(Thermofisher Scientific)이 사용되었다. 컬럼을 60℃의 온도로 제어하였다. 이동상(mobile phase)은 H2SO4 5 mM이었고 0.5 ㎖/분의 유속이었다. 유산(LA) 및 글리콜산(GA) 분말을 정확하게 평량하고 물에 용해시켜 각 분자의 5 g/ℓ 용액을 수득하였다. 후속하여 물로 희석하여 0.035 내지 2.5 g/ℓ의 LA 및 GA의 농도들을 수득하였다. 상기와 같이 제조된 표준 용액을 동일한 조건들의 샘플들에 주입하였다(20 ㎕). LA 및 GA 농도들의 피크 면적들을 산출하였다. 피크 면적들에 대한 LA 및 GA 농도의 회귀를 수득하고 이를 사용하여 중합체로부터 방출된 LA 및 GA의 양을 추산하였다.
날트렉손 적정에 대한 UHPLC 방법:
Diode Array Detector(DAD-3000(RS)) 및 100 Å의 기공 크기를 갖는 Phenomenex Kinetex EVO C18, LC 컬럼(100 x 2.1 ㎜, 2.6 ㎛)이 장착된 Ultimate 3000 HPLC 시스템(Thermofisher Scientific)이 사용되었다. 컬럼을 30℃의 온도로 제어하였다. 이동상은 중탄산암모늄(20 mM pH 9) / 아세토니트릴(5 분 동안 95/5 % 내지 35/65%)의 경사이었고 0.75 ㎖/분의 유속이었다. 날트렉손 염산염 분말을 정확하게 평량하고 물에 용해시켜 450 ㎍/㎖ 용액을 수득하였다. 후속하여 물로 희석하여 7 내지 450 ㎍/㎖의 농도를 수득하였다. 상기와 같이 제조된 표준 용액을 동일한 조건들의 샘플들에 주입하였다. 날트렉손 농도의 피크 면적들을 산출하였다. 피크 면적들에 대한 날트렉손 농도의 회귀를 수득하고 이를 사용하여 중합체로부터 방출된 날트렉손의 양을 추산하였다. 방출된 날트렉손의 HPLC 프로파일들은 비-압출된 분자의 HPLC 프로파일과 유사하였다.
결과들을 도 1에 나타내었다. PLGA 공-중합체 분해를 조성물의 PLGA 공-중합체 중에 존재하는 총 유산 및 글리콜산의 백분율(%)로 표시하였고 그리고 날트렉손 방출을 조성물 중에 매립된 날트렉손 총 %를 기준으로 하여 백분율(%)로 표시하였다.
결과들은, 날트렉손의 HPLC 프로파일이 비-압출된 분자와 유사하기 때문에, 서로 다른 농도들(5% 및 10%)에서의 날트렉손의 방출이 중합체의 가수분해에 따른 다는 것 그리고 날트렉손이 마스터배치 중에서 그리고 약물 전달 조성물 중에서 분해되지 않았다는 것을 나타내고 있다.
실시예 2 - PCL 마스터배치로부터 본 발명의 방법에 의하여 제조된, PLGA 공중합체 및 라이소자임을 포함하는 약물 전달 조성물.
PCL 분말(CapaTM 6500, Perstorp, 58 내지 60℃의 용융 온도)과 라이소자임 분말(Sigma-Aldrich, 76℃의 용융 온도)을 혼합하는 것에 의하여 50% PCL 및 50% 라이소자임을 포함하는 마스터배치가 제조되었다. 계속해서 혼합물을 2축-스크류 압출기(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)를 사용하여 78℃, 80 rpm에서 압출하였다.
작은 단편들로 절단된 마스터배치 1 g을 폴리-유산과 폴리-글리콜산의 공중합체(PLGA - PURASORB PDLG5002A, Corbion Purac, 90℃ 내지 100℃ 초과의 온도에서 부분적으로 또는 완전히 용융 상태임) 4 g과 혼합하는 것에 의하여 10%의 라이소자임을 포함하는 약물 전달 조성물이 제조되었다. PLGA 4 g 및 미분화된 PCL 0.5 g 및 라이소자임 0.5 g을 혼합하는 것에 의하여 대조가 제조되었다. 계속해서 두 혼합물들을 95℃, 80 rpm에서 상기 기술된 바와 동일한 압출기를 사용하여 압출하였다.
비-수성 추출(Korber M, Bodmeier R. Development of an in situ forming PLGA drug delivery system I. Characterization of a non-aqueous protein precipitation. Eur J PharmSci. 2008 Nov 15;35(4):283-92)을 약물 전달 조성물 및 대조에 적용한 후 라이소자임 활성 키트(Sigma-Aldrich)를 사용하여 라이소자임 적정에 적용하였다. 결과들은 본 발명의 방법으로 수득된 약물 전달 조성물(마스터배치를 사용)이 대조에서 보다 더 큰 라이소자임 활성을 나타내었다. 보다 구체적으로, 약물 전달 조성물 중의 라이소자임 활성이 대조에서의 라이소자임 활성 보다 38% 더 높았다.
계속해서 본 발명에 따라 제조된 약물 전달 조성물의 PLGA 공중합체의 분해 및 라이소자임의 방출이 하기 기술된 방법들을 사용하여 분석되었다.
조성물 약 50 ㎎(한 조각으로)을 37℃, 100 rpm에서 인산칼륨 완충제(0.1 M pH 7.4) 20 ㎖ 중에서 수 일 동안 배양시켰다. 12 일 후, 0.25 ㎖를 취하여 유산 및 글리콜산 방출 및 라이소자임 활성에 대하여 적정하였다.
실시예 1에서 기술된 방법을 사용하는 유산 및 글리콜산의 적정에 의하여 PLGA 공중합체의 분해를 분석하였다. 라이소자임 활성 키트(Sigma-Aldrich)를 사용하여 그의 활성을 측정하는 것에 의하여 라이소자임의 활성을 분석하였다.
배양 12 일 후, PLGA 공중합체 21%가 분해되고 그리고 라이소자임 활성 18%가 측정되어 라이소자임의 18%의 추산된 방출에 상당하였다. PLGA 공중합체 분해는 조성물의 PLGA/PGA 공중합체 중에 존재하는 총 유산 및 글리콜산의 백분율(%)로 표시되고 그리고 라이소자임 방출은 조성물 중에 매립된 라이소자임의 활성의 총 %에 비하여 방출된 라이소자임 활성을 기준으로 하였다.
이 결과는 라이소자임이 2회의 연속적인 압출 이후 활성을 보유하고 그리고 약물 전달 조성물로부터 방출되었다는 것을 나타내고 있다.
실시예 3 - PCL 마스터배치로부터 본 발명의 방법에 의하여 제조된, 라이소자임 및 PLA를 포함하는 약물 전달 조성물.
미분된 폴리카프로락톤(Capa™ 6500, Perstorp) 2.5 g 및 라이소자임 분말(Sigma-Aldrich) 2.5 g을 혼합하는 것에 의하여 50% 라이소자임 및 50% PCL을 포함하는 마스터배치를 제조하였다. 계속해서 혼합물을 2축-스크류 압출기(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)를 사용하여 78℃, 80 rpm에서 수작업 적재(manual loading)으로 압출하였다.
작은 단편들(대략 2 ㎜ X 2 ㎜)로 절단된 상기 마스터배치 1 g을 폴리유산(Ingeo™ Biopolymer 4043D, NatureWorks)의 미분된 중합체 4 g과 혼합하는 것에 의하여 10%의 라이소자임을 포함하는 본 발명의 약물 전달 조성물이 제조되었다. 계속해서 약물 전달 조성물의 혼합물을 165℃에서 상기 기술된 바와 동일한 압출기를 사용하여 압출하였다. 2축 스크류 압출기가 80 rpm에서 조성물의 수작업 적재되었다.
라이소자임을 액체-액체 추출에 의해 마스터배치로부터 그리고 약물 전달 조성물로부터 추출하였다. 50 ㎎의 약물 전달 조성물을 2.5 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 계속해서 7.5 ㎖의 차가운 인산칼륨 완충제(66 mM, pH 6.24)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 와류(vortex)시켰다. 상 분리 후, 수성상을 취하고 라이소자임 활성을 라이소자임 활성 키트(Sigma-Aldrich)를 사용하여 측정하였다.
분석은 조성물 중에 매립된 라이소자임의 활성 100%를 기준으로 78℃에서의 1회 압출 후의 마스터배치에서 약 95%의 라이소자임 활성이 유지되었다는 점 및 78℃와 165℃에서의 2회 압출 후의 약물 전달 조성물에서 약 50%의 라이소자임 활성이 유지되었다는 점을 표시하고 있다. 마스터배치를 사용하는 본 발명의 덕분으로, 낮은 변성 온도(76℃)를 갖는 약물이 고 분자량 PLA와 같은 고 중합체-기반 매트릭스(high polymer-based matrix) 내에 합체되는 한편으로 약물 활성을 유지할 수 있다.
다른 구현예에서, 작은 단편들(대략 2 ㎜ X 2 ㎜)로 절단된 상기 마스터배치 1 g을 PLA를 분해할 수 있는 Savinase®의 분말 0.5 g과 함께 폴리유산(Ingeo™ Biopolymer 4043D, NatureWorks)의 미분된 중합체 3.5 g과 혼합하는 것에 의하여 10%의 라이소자임 및 10%의 PLA-분해 효소를 포함하는 본 발명의 약물 전달 조성물이 제조되었다.
분말 형태의 Savinase® 제형은 다음과 같이 수득되었다: 상용의 Savinase® 16L을 3.5 Kd 막 상에서 한외여과(ultrafiltration) 및 투여과(diafiltration)하는 것에 의하여(투여과 양 약 100) 농축된 액체 조성물을 수득하고 상용의 용액 중에 존재하는 일부 폴리올들을 제거하여 액체 제형이 수득되었다. 아라비아 검(INSTANT GUM AA -NEXIRA)을 첨가하고 그리고 수득된 조성물을 계속해서 동결건조에 의하여 건조하여 고체 조성물의 총 중량을 기준으로 효소 약 33중량%, 아라비아 검 15.7중량%, 물 0.5중량% 및 폴리올(글리세롤, 프로필렌글리콜) 및 다른 첨가제들 50.8중량%를 포함하는 포함하는 고체 조성물을 수득하였다.
계속해서 약물 전달 조성물의 혼합물을 동일한 압출기를 사용하여 165℃, 80 rpm에서 조성물의 수작업 적재로 압출하였다.
상기 설명된 방법으로 그리고 78℃ 및 계속해서 165℃에서 2회 압출 후 라이소자임을 추출하고, 조성물 중에 매립된 라이소자임은 여전히 활성을 나타내고 있다(결과는 나타내지 않음). 본 발명의 덕분으로, 낮은 변성 온도(76℃)를 갖는 약물이 고 분자량 PLA와 같은 높은 용융 온도의 중합체 내에 합체되는 한편으로 약물 활성을 유지할 수 있다.
실시예 4 - PLGA 마스터배치로부터 본 발명의 방법에 의해 제조된, PLGA 공중합체 및 라이소자임을 포함하는 본 발명의 약물 전달 조성물.
PLGA 공중합체(PURASORB PDLG 5002A, Corbion purac, 90℃ 내지 100℃ 초과의 온도에서 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태임) 및 라이소자임 분말(Sigma-Aldrich)을 혼합하는 것에 의하여 마스터배치를 제조하였다. 계속해서 혼합물을 2축-스크류 압출기(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)를 사용하여 100℃, 80 rpm에서 압출하였다.
작은 단편들로 절단된 상기 마스터배치 1 g을 폴리유산과 폴리글리콜산의 동일한 공-중합체(PURASORB PDLG 5002A, Corbion purac) 4 g과 혼합하는 것에 의하여 10%의 라이소자임을 포함하는 본 발명의 약물 전달 조성물이 제조되었다.
약물 전달 조성물의 혼합물을 동일한 압출기를 사용하여 100℃, 80 rpm에서 압출하였다.
조성물 약 50 ㎎(한 조각으로)을 37℃, 100 rpm에서 인산칼륨 완충제(0.1 M pH 7.4) 20 ㎖ 중에서 수 일 동안 배양시켰다. 각 샘플링 지점에 대하여, 0.25 ㎖를 취하여 유산 및 글리콜산 방출 및 라이소자임 방출을 적정하였다.
실시예 2에서 기술된 바와 같이 유산 및 글리콜산의 적정에 의하여 UHPLC로 PLGA의 분해 및 라이소자임의 적정에 의하여 라이소자임의 방출이 시험되었다.
결과들을 도 2에 나타내었다. PLGA 공중합체 분해는 조성물의 PLGA 공중합체 중에 존재하는 총 유산 및 글리콜산의 백분율(%)로 표시되고 그리고 라이소자임 방출은 방출된 라이소자임 활성을 기준으로 하였으며 조성물 중에 매립된 총 라이소자임 활성의 %로 표시하였다.
이 결과는 라이소자임이 2회의 연속적인 압출 후 활성을 유지하고 있다는 점 및 라이소자임 방출이 중합체 가수분해와 상관된다는 점을 나타내고 있다.
다른 구현예에 따르면, 상기 마스터배치 1 g 및 다른 PLGA 공중합체(PURASORB PDLG 5010, Corbion Purac) 4 g을 혼합하는 것에 의하여 10%의 라이소자임을 포함하는 본 발명의 다른 약물 전달 조성물이 제조되었다.
약물 전달 조성물의 혼합물을 동일한 압출기를 사용하여 100℃, 80 rpm에서 압출하였다.
PLGA 공-중합체의 분해를 통하여 수득된 조성물의 분해 및 라이소자임 활성의 적정에 의한 라이소자임의 방출을 실시예 2에서 기술된 바와 같이 분석하였다.
21일 후, PLGA 공중합체는 약 5%의 분해를 나타내고 그리고 라이소자임 활성 방출은 10%로 평가되었으며, 여기에서 PLGA 공중합체 분해는 조성물의 PLGA 중에 존재하는 총 유산 및 글리콜산의 백분율(%)로 표시되었고 그리고 라이소자임 방출은 방출된 라이소자임 활성을 기준으로 하고 그리고 조성물 중에 매립된 총 라이소자임 활성의 %로 표시되었다.
이 결과는 라이소자임이 2회의 연속적인 압출 후 활성을 유지하고 그리고 약물 전달 기구 내에 포함되어 생리적인 조건들 하에 놓여지는 경우에 방출된다는 것을 나타내고 있다.
실시예 5 - PCL 마스터배치로부터 본 발명의 방법에 의하여 제조된, PLGA 및 모노클로날항체를 포함하는 본 발명의 약물 전달 조성물.
PCL 분말(Capa™ 6500, Perstorp, 58 내지 60℃의 용융 온도) 및 실험실용 동결건조기(CHRIST LSC alpha 2-4)를 사용하여 사전에 동결건조된 아달리무마브(Adalimumab ; Humira®, 약 148 kDa의 분자량 및 약 75℃의 변성 온도)를 혼합하는 것에 의하여 96.8% PCL 및 3.2% 모노클로날항체 아달리무마브를 포함하는 마스터배치를 제조하였다. 계속해서 혼합물을 2축-스크류 압출기(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)를 사용하여 70℃, 80 rpm에서 압출하였다.
작은 단편들로 절단된 상기 마스터배치 1.25 g과 PLGA(PURASORB PDLG5002A, Corbion Purac) 4.8 g(79%)을 혼합하는 것에 의하여 0.8%의 항체를 포함하는 본 발명의 약물 전달 조성물을 제조하였다. 계속해서 혼합물을 동일한 압출기를 사용하여 상기 기술된 바와 같이 90℃, 80 rpm에서 압출하였다.
비수성 추출(Korber M, Bodmeier R. Development of an in situ forming PLGA drug delivery system I. Characterization of a non-aqueous protein precipitation. Eur J PharmSci. 2008 Nov 15;35(4):283-92)을 약물 전달 조성물에 적용한 후 Kit Lisa Tracker Adalimumab(Theradiag)를 사용하여 아달리무마브 적정을 적용하였다. 이는 아달리무마브의 42%가 70℃에서 그리고 90℃에서의 2회의 압출 후, 약물 전달 조성물 내에서 기능을 유지하였다는 것을 나타내고 있다.
약물 전달 조성물의 아달리무마브의 방출이 또한 방출된 항체들의 활성의 평가를 통하여 조사되었다. 각 조성물 약 50 ㎎(한 조각으로)을 37℃, 100 rpm에서 인산칼륨 완충제(0.1 M pH 7.4) 20 ㎖ 중에서 수 일 동안 배양시켰다. 각 샘플링 지점에 대하여, 0.5 ㎖를 취하여 Kit Lisa Tracker Adalimumab(Theradiag)를 사용하는 ELISA법에 의하여 아달리무마브 활성을 적정하였다.
7 일 후 압출 후 조성물 중의 활성 항체의 총 %를 기준으로 항체 활성이 11%로 평가되어, 그에 따라 항체들의 11%가 7 일 후 방출되었다고 추측되었다.
모노클로날항체는 2회의 연속적은 압출들 후 활성을 유지하고 그리고 약물 전달 기구 내에 포함되어 생리적인 조건들 하에 놓여지는 경우에 방출되었다.

Claims (18)

  1. 적어도 약물을 포함하는 약물 전달 조성물의 제조 방법으로,
    a) (i) 140℃ 이하의 용융 온도를 갖는 제1 중합체를 가열하고;
    (ii) 제1 중합체의 가열 동안, 마스터배치의 총 중량을 기준으로 0.1% 내지 90%의 약물 함량으로 약물을 도입하는 것
    에 의하여 약물 및 제1 중합체를 포함하는 마스터배치를 제조하는 단계; 및
    b) 약물 전달 조성물의 제조 동안 마스터배치를 중합체-기반 매트릭스에 도입하는 단계;
    를 포함하고,
    상기 단계 a)는, 제1 중합체가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서, 바람직하게는 140℃ 이하에서, 바람직하게는 압출에 의하여, 수행되고, 및 단계 b)는 제1 중합체 및 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체 둘 모두가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도에서 수행되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 약물에 어떠한 중합체-분해 활성도 없는 것인, 방법.
  3. 제1항 내지 제2항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 화학약품, 약제학적 화합물, 영양보조학적 화합물, 아미노산, 펩티드, 단백질, 폴리사카라이드, 지질 유도체, 항생제, 진통제, 백신, 백신 보조제(adjuvant), 항-염증제, 항-종양제, 호르몬, 사이토카인, 항-진균제, 항-바이러스제, 항-박테리아제, 항-당뇨제, 스테로이드, 비타민, 프로-비타민, 항산화제, 미네랄 염, 미량 원소, 특정한 효소 억제제, 성장자극제, 면역억제제, 면역-조절제, 항-고혈압제, 항-부정맥제, 수축촉진제, 중독치료제, 항-간질약, 항-노화제, 신경병증 또는 통증을 치료하기 위한 약물, 지방저하제, 항-응고제, 항체 또는 항체 단편, 항원, 항-우울제 또는 향정신성 의약품, 신경-조절제, 뇌 질환, 간 질환, 폐 질환, 심장 질환, 위장 질환, 장 질환, 난소 질환, 고환 질환, 비뇨기 질환, 생식기 질환, 골 질환, 근육 질환, 자궁내막 질환, 췌장 질환 및/또는 신장 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약물, 안과 약, 항-알러지 약, 피임약 또는 황체형성약, 효소, 전통 한약재, 영양제, 화장품 및 이들 약물들 중의 적어도 2종의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 마스터배치의 총 중량을 기준으로 0.1% 내지 80%, 바람직하게는 0.1% 내지 70%, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 60%에 해당하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 약물 전달 조성물의 총 중량을 기준으로 약물 전달 조성물의 0.01 내지 49중량%에 해당하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 중합체가 폴리에스테르 및/또는 폴리에테르인, 바람직하게는 폴리에스테르인, 바람직하게는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리부틸렌숙시네이트아디페이트(PBSA), 폴리부틸렌아디페이트테레프탈레이트(PBAT), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA), 폴리유산(PLA), 폴리글리콜산(PGA) 또는 공중합체로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 b)가 50℃ 내지 200℃의 온도(T)에서 수행되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 단게 b)가 압출, 내부혼합, 공-반죽, 압출-배합, 압출취입-성형, 캐스트 필름 압출, 캘린더링, 열성형, 사출-성형, 압축 성형, 압출-팽윤, 회전성형, 아이어닝, 코팅, 계층화, 확장, 인발성형, 압축-과립화 및 3차원 인쇄에 의해 수행되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 마스터배치가 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체의 유리전이온도(Tg)와 용융 온도 사이의 온도(T)에서 중합체-기반 매트릭스 내로 도입되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 마스터배치가 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체의 유리전이온도(Tg) 초과, 바람직하게는 상기 중합체의 용융 온도 또는 그 초과의 온도(T)에서 중합체-기반 매트릭스 내로 도입되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체-기반 매트릭스가 바람직하게는 PLA, PCL, 폴리부틸렌아디페이트테레프탈레이트(PBAT), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리부틸렌숙시네이트(PBS), 폴리(에틸렌아디페이트)(PEA) 및 이들의 공중합체들 또는 블렌드들/혼합물들로부터 선택되는 폴리에스테르를 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 중합체-기반 매트릭스가 바람직하게는 유일한 중합체로서 PLA, 바람직하게는 PLLA 및/또는 PDLA를 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체-기반 매트릭스가 공중합체 PLGA를, 바람직하게는 유일한 중합체로서, 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물 전달 조성물이 바람직하게는 프로테아제, 에스테라아제, 큐티나아제 또는 리파아제로부터 선택되는 중합체-기반 매트릭스의 적어도 하나의 중합체를 분해하기에 적절한 중합체-분해 효소를 더 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 중합체-분해 효소가 단계 a) 동안 마스터배치 내로 도입되고/되거나 여기에서 중합체-분해 효소가 단계 b) 동안 마스터배치와 동시적으로 또는 순차적으로 중합체-기반 매트릭스 내에 도입되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물 전달 조성물이 바람직하게는 정제, 겔, 코팅, 입자 및 마이크로비드로부터 선택되는 약제학적 조성물인, 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물 전달 조성물이 바람직하게는 의료 기구, 보다 바람직하게는 임플란트, 필름, 스텐트, 판막, 밸브, 코일, 스캐폴드, 드레싱, 막대, 패치, 섬유, 봉합 섬유, 나사, 고정판 또는 임플란트, 골시멘트 및 보철로부터 선택되는, 약물 전달 기구를 형성하도록 성형되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항의 방법에 의해 수득가능한 약물-전달 기구(drug delivery device).
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