JP6472836B2 - 生物活性化合物の制御放出のための生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー - Google Patents
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Description
a)それが少なくとも一種の加水分解性プレポリマー(A)セグメント、及び少なくとも一種の加水分解性プレポリマー(B)セグメントを含み;
b)該マルチブロックコポリマーが生理学的条件下で37℃以下のTgと110〜250℃のTmを有し;
c)セグメントが多機能性鎖延長剤により結合しており;
d)セグメントがポリマー鎖にわたってランダムに分布し;
e)プレポリマー(A)の少なくとも一部が水溶性ポリマーに由来する;
ことを特徴とする上記コポリマーに関する。
−[R1−H−R1−Q1−R4−Q2]x−[R2−Q3−R4−Q4]y−[R3−Q5−R4−Q6]z− (1)
ここでR1はセグメントAの一部であり、これは相(A)の一部でもあり、非晶質ポリエステル、非晶質ポリエーテルエステル、若しくは非晶質ポリカーボネート;又は組み合わせたエステル、エーテル、及び/又はカーボネート基から得られる非晶質プレポリマーであってもよい。HはセグメントAの中央ブロックであり、水溶性ポリマーに由来する。水溶性ポリマー由来のブロックは室温で非晶質又は半結晶性であることができる。しかし、セグメントAにこのように導入されたブロックHは生理学的条件で非晶質となる。この水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリテトラメチレンオキシド(PTMO)、及びポリプロピレングリコール(PPG)のようなポリエーテル;ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルカプロラクタム、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)(ポリ(HEMA))、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、ポリオルトエステルアミド、又は上記ポリマーのコポリマーからなる群から選ばれる。好ましくは、HはPEGであり、これはR1を形成する環状モノマーの開環重合の開始剤である。
式(1)の加水分解可能なセグメントR1−H−R1はプレポリマー(A)の反応により得られる。
バルクでの鎖延長により得られる材料も押出機中でインシチュで製造することができる。
・プレポリマー(A)の一定の分子量の下、プレポリマー(A)中の水溶性ポリマーの分子量を上げること;
・プレポリマー(A)とプレポリマー(B)のモル比を上げること;
・プレポリマー(A)中のより速く分解するポリマーを与えるモノマーの含量を上げること、例えばε‐カプロラクトンをD,L−ラクチド又はグリコリドで置き換えたり、D,L−ラクチドをグリコリドで置き換えたりすることによる;
・プレポリマー(A)とプレポリマー(B)のモル比を一定にしてプレポリマー(B)の分子量を下げること(これはプレポリマー(A)重量百分率を上げ、またプレポリマー(B)のTmと存在する結晶相の総量を下げる);
・一定の水溶性ポリマーの分子量とプレポリマー(A)とプレポリマー(B)のモル比でプレポリマー(A)の分子量を下げること;及び/又は
・水溶性ポリマー由来の、追加の第三のセグメントを用いて、水溶性ポリマーの含量を上げること。
・セグメントBのTmを上げること、例えばプレポリマー(B)として(PLLA単独の代わりに)PLLAとPDLAの混合物を、PLLAとPDLAの間でステレオコンプレックス形成が生じるような比率で用いることによる;
・水溶性ポリマージオール由来の、追加の第三のセグメントを用いて、ジイソシアナートを鎖延長剤として用い、水溶性ポリマー含量を一定に保つか、或いは減少させること。第三のセグメントにおける水溶性ポリマーはマルチブロックコポリマー中、プレポリマー(A)中の水溶性ポリマーのより速く分解するエステル結合に比べてゆっくりと分解するウレタン結合で構築されている。
この実施例では、ポリ(DL−ラクチド−コ−PEG)プレポリマー(A)の調製のための一般的な手順を提供する。モノマーを窒素雰囲気下で三つ頸容器に秤り取り、減圧下で少なくとも16時間、グリコリド及びD,L−ラクチドの場合は50℃で乾燥した。PEGを窒素雰囲気下でモノマーに加えた。続いて第一スズオクトアートを加え、混合物をマグネチックスターラーで攪拌し、140℃で数日間反応させた。1H−NMR測定をVXR Unity Plus NMR測定器(Varian社)を300MHzで操作して行った。d1待ち時間は20秒に設定し、スキャンの数は16とした。スペクトルは0から14ppmまで記録した。変換とプレポリマーMnは1H−NMRから決定した。1H−NMR試料は10mgのポリマーを1mlの重水素クロロホルムに溶解することにより調製した。
この実施例は、Mn2000g/molのポリ(DL−ラクチド−コ−PEG1000)(pLP10L20)の調製を記載する。149.84グラム(1.04mol)のD,L−ラクチド(Purac)を秤り取り、149.21g(0.149mol)のPEG MW1000(Ineos,PUグレード)を加えた。71.6mgの第一スズオクトアート(Sigma Corp)を加え(モノマー/触媒モル比=5900)、混合物をマグネチックスターラーで攪拌し、140℃で245時間反応させた。1H−NMR測定は94.8%のモノマー変換率を示した。重量からの分子量(Mn)の計算値は2000g/molであった。1H−NMRにより決定された分子量は1950g/molであった。
この実施例は、Mn4000g/molのポリ(DL−ラクチド−コ−PEG3000)(pLP30L40)の調製を記載する。50.35グラム(0.349mol)のD,L−ラクチド(Purac)を秤り取り、151.08g(50.4mmol)のPEG MW3000(Sigma Corp)を加えた。37.5mgの第一スズオクトアート(Sigma Corp)を加え(モノマー/触媒モル比=4300)、混合物をマグネチックスターラーで攪拌し、140℃で90時間反応させた。1H−NMR測定は93.4%のモノマー変換率を示した。重量からの分子量(Mn)の計算値は4000g/molであった。1H−NMRにより決定された分子量は3940g/molであった。
この実施例は、Mn2000g/molのポリ(ε−カプロラクトン−コ−PEG1000)プレポリマー(pCP10C20)の調製を記載する。100.81グラム(0.101mol)のPEG MW1000(Ineos,PUグレード)を窒素雰囲気下で三つ頸容器に秤り取り、90℃、減圧下で少なくとも16時間、乾燥した。101.76g(0.892mol)のε−カプロラクトン(Acros、あらかじめ乾燥し、減圧下CaH2上で蒸留)を窒素雰囲気下でPEGに加え、混合物を135℃に加熱した。57.9mgの第一スズオクトアート(Sigma Corp)を加え(モノマー/触媒モル比=6200)、混合物をマグネチックスターラーで攪拌し、135℃で76時間反応させた。1H−NMR測定は100%のモノマー変換率を示した。重量からの分子量(Mn)の計算値は2010g/molであった。1H−NMRにより決定された分子量は1950g/molであった。
この実施例は、Mn4000g/molのポリ(ε−カプロラクトン−コ−PEG3000)プレポリマー(pCP30C40)の調製を記載する。176.60グラム(58.9mmol)のPEG MW3000(Ineos、PUグレード)を窒素雰囲気下で三つ頸容器に秤り取り、90℃、減圧下で少なくとも16時間乾燥した。59.4g(0.520mol)のε−カプロラクトン(Acros、あらかじめ乾燥し、減圧下CaH2上で蒸留)を窒素雰囲気下でPEGに加え、混合物を135℃に加熱した。69.6mgの第一スズオクトアート(Sigma Corp)を加え(モノマー/触媒モル比=3000)、混合物をマグネチックスターラーで攪拌し、135℃で243時間反応させた。1H−NMR測定は100%のモノマー変換率を示した。重量からの分子量(Mn)の計算値は2010g/molであった。1H−NMRにより決定された分子量は1950g/molであった。
この実施例は、1,4−ブタンジオール(BDO)から始めた、Mn=4000g/molのポリ(L−乳酸)プレポリマー(LL4000)の調製を記載する。399.89グラム(2.77mol)のL−ラクチド(Purac)を窒素雰囲気下で三つ頸容器に秤り取り、50℃、減圧下で少なくとも16時間乾燥した。9.36g(0.104mol)のBDO(Acros、あらかじめ減圧下で蒸留)を窒素雰囲気下でL−ラクチドに加えた。434mgのジオキサン(Acros、あらかじめ乾燥しナトリウムワイヤ上で蒸留)を加えL−ラクチドとBDOを溶解し、混合物を80℃に加熱した。87.8mgの第一スズオクトアート(Sigma Corp)を加えた(モノマー/触媒モル比=12800)。混合物をマグネチックスターラーで攪拌し、80℃で50.6時間反応させた。ポリマーをジオキサンから、72時間凍結乾燥し、最終温度を50℃にすることにより回収した。ジオキサンに溶解したポリマーの場合は、ジオキサンを50℃、減圧下でまず取り除いた。1H−NMR測定は96.5%のモノマー変換率を示した。重量からの分子量(Mn)の計算値は3940g/molであった。1H−NMRにより決定された分子量は3900g/molであった。凍結乾燥後のジオキサン含量を1H−NMRにより決定した(300MHz、50mgのポリマーを1mlの重水素クロロホルムに溶解した。d1=30秒、32スキャン)。5mgのジブロモベンゼン(Acros)をジオキサンの定量のために試料に溶解した。ジオキサン含量は1193ppmであった。
この実施例はマルチブロックコポリマーの調製に用いられる一般的手順を記載する。ε−カプロラクトン−コ−PEG−コ‐ε‐カプロラクトン(CPC)又はD,L−ラクチド−コ−PEG−コ−D,L−ラクチドプレポリマー(LPL)(Mn2000g/mol)をより液状になるまで50〜80℃に加熱した。LL4000プレポリマー(Mn4000g/mol)及びCPC又はLPLプレポリマーのおよその量を、窒素の入り口を設けた、50℃で少なくとも48時間乾燥したガラスアンプルに量り取った。次いで、ガラスアンプルに機械的攪拌器を取り付けた。1,4−ジオキサン(Acros、ナトリウム上で蒸留)を30重量%のポリマー濃度に添加し、アンプルの内容物を80℃に加熱して、プレポリマーを溶解した。0.900−0.990当量(プレポリマー水酸基に関して)の1,4−ブタンジイソシアネート(Bayer、減圧下蒸留)を加え、反応混合物を16〜22時間機械的に攪拌した。非蒸留ジオキサンを20重量%のポリマー濃度に加え、未反応イソシアネート基をクエンチした。反応混合物をさらに非蒸留ジオキサンで蒸留して10重量%のポリマー濃度にした。アンプルを室温にまで冷やし、反応混合物をトレーに注ぎ、−18℃で凍結した。次いで、凍結反応混合物を30℃、減圧下に置くことにより取り除いた。ポリマーは−18℃で密封したパッケージで保存した。少量部分のバッチを熱特性(mDSC)、ジオキサン含量(ガスクロマトグラフィー)、固有粘度及びポリマー組成(1H−NMR)について分析した。熱解析は調節示差走査熱量測定(mDSC)により行った。5〜10mgの試料をDSCパンに秤量した。測定は、調整温度プログラムを用いるDSC Q1000(TAインスツルメント)で行った。アンプリチュードは1℃に、調整時間は60秒に、及び加熱速度は5℃/分に設定した。試料を−80℃から100〜200℃に加熱した(ポリマーのタイプによる)。固有粘度を、水浴を含むSchott AVS−450粘度計を備えた、ウベローデ粘度計(DIN)、タイプ0C、0a、又はI、Schott Geraeteを用いて測定した。測定は室温でクロロホルムにて行った。クロロホルム中のポリマー濃度は、相対粘度が1.2〜2.0の範囲にあるようにした。ジオキサン含量はGC−FIDヘッドスぺース法を用いて測定した。測定はAgilent Column,DB−624/30m/0.53mmを備えたGC−FID Combi Samplerで行った。試料はDMSOで調製した。ジオキサン含量はジオキサン校正標準を用いて測定した。
この実施例は、20(D,L−ラクチド−コ−PEG1000−コ−D,L−ラクチド)2000−80(L−ラクチド)4000(20LP10L20−LL40)の調製を記載する。42.02gのLL40プレポリマー(Mn4040g/mol、10.40mmol)及び10.16gのD,L−ラクチド−コ−PEG1000−D,L−ラクチドプレポリマー(Mn2000g/mol、5.08mmol)を秤り取り、80℃で100mlの1,4−ジオキサンに溶解した。1.8466g(13.2mmol)の1,4−ブタンジイソシアナート(プレポリマー水酸基に関して0.851当量)を20mlの1,4−ジオキサンとともに加えた。17時間後、反応を88mlの非蒸留ジオキサンでクエンチし、更に255mlの非蒸留ジオキサンで希釈した。凍結反応混合物を30℃、減圧下に置くことによりジオキサンを除去した。
この実施例は、30(D,L−ラクチド−コ−PEG1000−コ−D,L−ラクチド)2000−70(L−ラクチド)4000(30LP10L20−LL40)の調製を記載する。34.44gのLL40プレポリマー(Mn4020g/mol、8.57mmol)及び14.95gのD,L−ラクチド−コ−PEG1000−D,L−ラクチドプレポリマー(Mn2040g/mol、7.33mmol)を秤り取り、80℃で100mlの1,4−ジオキサンに溶解した。2.7386g(19.5mmol)の1,4−ブタンジイソシアナート(プレポリマー水酸基に関して1.231当量)を20mlの1,4−ジオキサンとともに加えた。20時間後、反応を85mlの非蒸留ジオキサンでクエンチし、更に240mlの非蒸留ジオキサンで希釈した。凍結反応混合物を30℃、減圧下に置くことによりジオキサンを除去した。
この実施例は、50(D,L−ラクチド−コ−PEG1000−コ−D,L−ラクチド)2000−50(L−ラクチド)4000(50LP10L20−LL40)の調製を記載する。19.59gのLL40プレポリマー(Mn4060g/mol、4.83mmol)及び19.57gのD,L−ラクチド−コ−PEG1000−D,L−ラクチドプレポリマー(Mn2040g/mol、9.59mmol)を秤り取り、80℃で78mlの1,4−ジオキサンに溶解した。2.0018g(14.3mmol)の1,4−ブタンジイソシアナート(プレポリマー水酸基に関して0.991当量)を20mlの1,4−ジオキサンに加えた。20時間後、反応を67mlの非蒸留ジオキサンでクエンチし、更に189mlの非蒸留ジオキサンで希釈した。凍結反応混合物を30℃、減圧下に置くことによりジオキサンを除去した。
この実施例は、70(D,L−ラクチド−コ−PEG1000−コ−D,L−ラクチド)2000−30(L−ラクチド)4000(70LP10L20−LL40)の調製を記載する。8.59gのLL40プレポリマー(Mn4020g/mol、2.14mmol)及び19.96gのD,L−ラクチド−コ−PEG1000−D,L−ラクチドプレポリマー(Mn2040g/mol、9.78mmol)を秤り取り、80℃で48mlの1,4−ジオキサンに溶解した。1.648g(11.8mmol)の1,4−ブタンジイソシアナート(プレポリマー水酸基に関して0.986当量)を20mlの1,4−ジオキサンとともに加えた。21時間後、反応を49mlの非蒸留ジオキサンでクエンチし、更に147mlの非蒸留ジオキサンで希釈した。凍結反応混合物を30℃、減圧下に置くことによりジオキサンを除去した。
この実施例は、30(D,L−ラクチド−コ−PEG3000−コ−D,L−ラクチド)4000−70(L−ラクチド)4000(30LP30L40−LL40)の調製を記載する。29.96gのLL40プレポリマー(Mn4030g/mol、7.43mmol)及び14.01gのD,L−ラクチド−コ−PEG1000−D,L−ラクチドプレポリマー(Mn4000g/mol、3.50mmol)を秤り取り、80℃で83mlの1,4−ジオキサンに溶解した。1.52g(10.8mmol)の1,4−ブタンジイソシアナート(プレポリマー水酸基に関して0.992当量)を20mlの1,4−ジオキサンとともに加えた。21時間後、反応を74mlの非蒸留ジオキサンでクエンチし、更に222mlの非蒸留ジオキサンで希釈した。凍結反応混合物を30℃、減圧下に置くことによりジオキサンを除去した。
この実施例は、50(ε−カプロラクトン−コ−PEG1000−コ−ε−カプロラクトン)2000−50(L−ラクチド)4000(50CP10C20−LL40)の調製を記載する。24.34gのLL40プレポリマー(Mn4030g/mol、6.04mmol)及び23.87gのε−カプロラクトン−コ−PEG1000−ε−カプロラクトンプレポリマー(Mn2010g/mol、11.9mmol)を秤り取り、80℃で95mlの1,4−ジオキサンに溶解した。2.4098g(17.2mmol)の1,4−ブタンジイソシアナート(プレポリマー水酸基に関して0.960当量)を20mlの1,4−ジオキサンとともに加えた。18時間後、反応を82mlの非蒸留ジオキサンでクエンチし、更に246mlの非蒸留ジオキサンで希釈した。凍結反応混合物を30℃、減圧下に置くことによりジオキサンを除去した。
この実施例は、30(ε−カプロラクトン−コ−PEG3000−コ−ε−カプロラクトン)4000−70(L−ラクチド)4000(30CP30C40−LL40)の調製を記載する。35.84gのLL40プレポリマー(Mn4030g/mol、8.89mmol)及び14.79gのε−カプロラクトン−コ−PEG3000−ε−カプロラクトンプレポリマー(Mn4010g/mol、3.69mmol)を秤り取り、80℃で100mlの1,4−ジオキサンに溶解した。1.7428g(12.4mmol)の1,4−ブタンジイソシアナート(プレポリマー水酸基に関して0.988当量)を20mlの1,4−ジオキサンとともに加えた。18時間後、反応を83mlの非蒸留ジオキサンでクエンチし、更に240mlの非蒸留ジオキサンで希釈した。凍結反応混合物を30℃、減圧下に置くことによりジオキサンを除去した。
合成されたマルチブロックコポリマーを化学組成、分子量、及び残留ジオキサン含量について分析した。表1は、20LP10L20−LL40、30LP10L20−LL40、50LP10L20−LL40、70LP10L20−LL40、30LP30L40−LL40、50CP10C20−LL40、30CP30C40−LL40について集めた分析結果を示す。コポリマーの実際の組成は、1H−NMRによりL/P及びC/Pモル比から決定したように、標的組成に十分近似していた。すべてのポリマーは0.7と1.1dl/gの間の固有粘度を有していた。ジオキサン含量は1000ppmを十分に下回り、それは真空乾燥によりジオキサンが効率的に取り除かれたことを示していた。
この実施例では、上記実施例で記載された様々な親水性相分離マルチブロックコポリマーを、モデルタンパク質としてウシ血清アルブミン(BSA、69kDa)及びリゾチーム(14kDa)を用いて、そのタンパク質放出特性について評価した。
この実施例では、30LP10L20−LL40(IV 0.85dl/g)及び50CP10C20−LL40(IV 1.06dl/g)型の相分離コポリマーを用いてミクロスフェア中にBSAを配合した。
この実施例では、上記実施例で記載されるように調製された様々な親水性相分離マルチブロックコポリマーを用いてインシュリン様成長因子I(IGF‐I)担持フィルム及びミクロスフェア製剤を調製した。
この実施例では、上記実施例で記載されたように調製した様々な親水性相分離マルチブロックコポリマー(20LP10L20−LL40(IV0.58dl/g)、30LP6L20−LL40(IV0.60dl/g)及び30CP10C20−LL40(IV0.71dl/g))を用いて、15kDa(タンパク質A)の分子量を有する高水溶性生物活性ポリペプチドで担持されたフィルム製剤を調製した。更に、様々なIV(0.81、0.71及び0.65dl/g)を有する30CP10C20−LL40マルチブロックコポリマーを用いて、タンパク質Aをミクロスフェア製剤中に配合した。
この実施例では、上記実施例で記載されたように調製した親水性相分離マルチブロックコポリマー20LP10L20−LL40(IV0.73dl/g)を用いて、2.5kDa(ペプチドA)の分子量を有する生物活性ポリペプチドで担持されたフィルム及びミクロスフェア製剤を調製した。
この実施例では、親水性相分離マルチブロックコポリマー(20LP10L20−LL40(実施例8)及び10LP10L20−LL40を用いて、ラパマイシン(MW914Da)を担持したミクロスフェアを調製した。ポリマーのポリエチレングリコール成分は1000g/molの分子量を有していた。
この実施例では、親水性相分離マルチブロックコポリマー 20LP10L20−LL40から、油中油中水プロセスにより、酢酸ゴセレリン担持ミクロスフェアを調製した。62.6mgの酢酸ゴセレリンを150μlの超純水(29.4重量%)に溶解し、シンチレーションバイアル(Ultra turrax、20,000rpm、60秒)中の、0.5gの20LP10−LLA40ポリマーの7.4gのジクロロメタン中溶液で乳化させた。13.5gのポリマー沈殿(シリコンオイル、350cSt)を次いでゆっくりと一定攪拌下(12,000rpm)で加え(2〜5分)、初期のミクロ粒子を形成した。次いで初期のミクロ粒子を室温で550mlのヘプタンに注いだ(ジクロロメタン対ヘプタン溶媒の比 13.5:1)。抽出容器を閉めて抽出媒体の過剰な蒸発を防いだ。約3時間の抽出後、ミクロ粒子を減圧濾過で集め、追加のヘプタンですすぎ、減圧下で乾燥した。ミクロスフェアは67μmの平均サイズ、8.3%のゴセレリン含量を示し、それは88%のカプセル化効率を表す。
この実施例では、親水性相分離マルチブロックコポリマー30CP10L20−LL40から、油中油中固体プロセス(S/O/O)により、リゾチーム担持ミクロスフェアを調製した。0.43gの30CP10L20−LL40をシンチレーションバイアル中の7.4gのジクロロメタンに溶解し(5.4重量%)、0.074gの粒径1〜2μmのスプレー乾燥イヌリン安定化リゾチームミクロ粒子(リゾチーム/イヌリン比:1:2w/w)をポリマー溶液に加え、分散液をUltra turrax(20,000rpm、60秒)によりホモジナイズした。11.46gのポリマー沈殿(シリコンオイル、350cSt)を次いでゆっくりと一定攪拌下(12,000rpm)で加え(2〜5分)、初期のミクロ粒子を形成した。次いで初期のミクロ粒子を室温で550mlのヘプタンに注いだ(ジクロロメタン対ヘプタン溶媒の比 13.5:1)。抽出容器を閉めて抽出媒体の過剰な蒸発を防いだ。約3時間の抽出後、ミクロ粒子を減圧濾過で集め、追加のヘプタンですすぎ、減圧下で乾燥した。ミクロスフェアは59μmの平均サイズ、4.1〜5.6%のリゾチーム含量を示し、それは80〜100%のカプセル化効率を表す。
Claims (37)
- 生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーであって、
a)それが少なくとも一種の加水分解性プレポリマー(A)セグメント、及び少なくとも一種の加水分解性プレポリマー(B)セグメントを含み、プレポリマー(B)はラクチドに由来し;
b)該マルチブロックコポリマーが体内で37℃以下のTgと110〜250℃のTmを有し;
c)セグメントが多機能性鎖延長剤により結合しており;
d)セグメントがポリマー鎖にわたってランダムに分布し;
e)プレポリマー(A)の少なくとも一部が水溶性ポリマーに由来する;
ことを特徴とする上記コポリマー、
ただし該コポリマーは下記からなるものではない:
生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーであって、
a’)それが少なくとも一種の加水分解性プレポリマー(A)セグメント、及び少なくとも一種の加水分解性プレポリマー(B)セグメントを含み、プレポリマー(A)はカプロラクトン及びラクチドから選択される1つ又は2つ以上の反応生成物を含み、プレポリマー(B)はラクチドに由来し;
b’)該マルチブロックコポリマーが体内で37℃以下のTgと110〜250℃のTmを有し;
c’)セグメントが多機能性鎖延長剤により結合しており、該鎖延長剤は1,4−ブタンジイソシアネートであり;
d’)セグメントがポリマー鎖にわたってランダムに分布し;
e’)プレポリマー(A)の少なくとも一部が水溶性ポリマーに由来し、該水溶性ポリマーはポリ(エチレングリコール)である;
ことを特徴とする上記コポリマー。 - 前記鎖延長剤が二官能性脂肪族鎖延長剤である、請求項1記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- 鎖延長剤がジイソシアネートである、請求項1に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- 鎖延長剤が1,4−ブタンジイソシアネートである、請求項1に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- プレポリマー(A)が環状モノマー及び/又は非環状モノマーの反応生成物を含む、請求項1又は2に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- 非環状モノマーがコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、1,4−ブタンジオール、及び/又は1,6−ヘキサンジオールからなる群から選ばれる請求項5に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- 環状モノマーがグリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、1,5−ジオキセパン−2−オン、1,4−ジオキサン−2−オン(パラジオキサノン)及び/又はオキセパン−2,7−ジオンからなる群から選ばれる請求項5に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- 前記水溶性ポリマーがポリエーテル、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルカプロラクタム、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)(ポリ−(HEMA))、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、ポリオルトエステルアミド、又は上述のポリマーのコポリマーからなる群から選ばれる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- 前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコール(PEG)、ポリテトラメチレンオキシド(PTMO)及びポリプロピレングリコール(PPG)からなる群から選ばれる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- 前記水溶性ポリマーが150−5000g/molのMnを有するポリ(エチレングリコール)(PEG)由来である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- 水溶性ポリマーが追加のプレポリマーとして存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- 前記プレポリマー(B)セグメントが、L−ラクチドプレポリマー及びD−ラクチドプレポリマーを、L−ラクチドとD−ラクチドの間のステレオコンプレックス形成が達成される量と比で含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- プレポリマー(B)が1000g/mol以上のMnを有するポリ(L−乳酸)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- 体内で1〜4、より好ましくは1〜2、最も好ましくは1〜1.5に亘る膨潤比を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- 前記コポリマーが少なくとも0.1dl/g、好ましくは0.2〜2dl/gの間の固有粘度を有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
- i)多機能性鎖延長剤の存在下でプレポリマー(A)とプレポリマー(B)の鎖延長反応を行う(ここでプレポリマー(A)と(B)はいずれも末端がジオール又は二酸になっており、鎖延長剤の末端がジカルボン酸又はジオールになっている)か、又は
ii)カップリング剤を用いる鎖延長反応行う(ここでプレポリマー(A)と(B)はいずれも末端がジオール又は二酸になっている)
ことを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの製造方法。 - 薬物送達のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの使用。
- 生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーがミクロスフェア、ミクロ粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、ロッド、インプラント、ゲル、コーティング、フィルム、シート、スプレー、チューブ、膜、メッシュ、繊維、又はプラグの形態である、請求項17に記載の使用。
- マトリクス中にカプセル化された少なくとも一種の生物活性化合物を含む、ホストに少なくとも一種の生物活性化合物を送達するための組成物であって、該マトリクスが少なくとも一種の、請求項1〜15のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーを含む上記組成物。
- 前記少なくとも一種の生物活性化合物が非ペプチド非タンパク質の小型の薬物、又は生物活性ポリペプチドである、請求項19に記載の組成物。
- 前記非ペプチド非タンパク質の小型の薬物が、抗腫瘍剤、抗菌剤、セファロスポリン、アミノグリコシド、マクロライド、テトラサイクリン、化学療法剤、尿路消毒剤、嫌気性感染用薬剤、結核剤、ハンセン病薬、抗黴剤、抗ウイルス剤、抗蠕虫病薬、抗炎症剤、抗痛風薬、中枢作用(オポイド)鎮痛剤、局所麻酔剤、パーキンソン病薬、中枢作用筋弛緩剤、ホルモン又はホルモン抗アゴニスト、副腎皮質ステロイド、糖質コルチコステロイド、アンドロゲン、アンドロゲン性ステロイド、タンパク質同化ステロイド、抗アンドロゲン、エストロゲン、エストロゲン性ステロイド、抗エストロゲン、プロゲスチン、甲状腺薬、及び抗甲状腺薬からなる群から選ばれる一つ以上を含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記生物活性ポリペプチドが、タンパク質/ペプチド薬、酵素、レセプターリガンド、神経伝達物質、阻害性ペプチド、調節性ペプチド、アクティベーターペプチド、サイトカイン、成長因子、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、抗腫瘍ペプチド、抗生剤、抗原、ワクチン、及びホルモンからなる群から選ばれる一つ以上を含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記生物活性化合物が、1000Da以下のMnを有する非ペプチド、非タンパク質の小分子である、請求項20〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生物活性化合物が、プレポリマー(A)のセグメントとして、及び/又は追加のプレポリマーとして、ポリ(エチレングリコール)を含み、該ポリ(エチレングリコール)が
i)200〜1500g/molの分子量を有し;及び/又は
ii)5重量%〜20重量%の量で存在する、請求項23に記載の組成物。 - 前記生物活性化合物が、10000Da以下のMnを有する生物活性ポリペプチドである、請求項19、20又は22に記載の組成物。
- 前記生物活性化合物が、プレポリマー(A)のセグメントとして、及び/又は追加のプレポリマーとして、ポリ(エチレングリコール)を含み、該ポリ(エチレングリコール)が
i)400〜3000g/molの分子量を有し;及び/又は
ii)5重量%〜60重量%の量で存在する、請求項25に記載の組成物。 - 前記生物活性化合物が、10000Da以上の分子量を有する生物活性ポリペプチドである、請求項19、20又は22に記載の組成物。
- 前記生物活性化合物が、プレポリマー(A)のセグメントとして、及び/又は追加のプレポリマーとして、ポリ(エチレングリコール)を含み、該ポリ(エチレングリコール)が
i)600〜5000g/molの分子量を有し;及び/又は
ii)5重量%〜70重量%の量で存在する、請求項27に記載の組成物。 - ミクロスフェア、ミクロ粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、ロッド、インプラント、ゲル、コーティング、フィルム、シート、スプレー、チューブ、膜、メッシュ、繊維、又はプラグの形態での、請求項19〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- ミクロスフェア及び/又はミクロ粒子の平均径が、0.1〜1000μmの範囲にある、ミクロスフェア及び/又はミクロ粒子の形態での、請求項29に記載の組成物。
- ミクロスフェアが、単核又は複核状態でポリマーにより囲まれている、生物活性化合物が含まれたリザーバーを含む、請求項29又は30に記載の組成物。
- リューマチ性関節炎、肝炎、糖尿病、メタボリックシンドローム、変形性関節症(骨関節炎)、腎疾患、炎症、局所疼痛過程、局所感染症、局所皮膚疾患、腫瘍(又は残っている可能性のある腫瘍細胞を破壊するための手術後処置としての外科的除去後の部位)、前立腺癌又は乳癌、末端肥大症(agromegaly)、加齢黄斑変性症のような眼科疾患、パーキンソン病のような局所脳疾患、及び急性心筋梗塞、慢性心不全、又は関節硬化症のような心血管疾患を治療するための、請求項19〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 生物活性化合物をそれを必要とする非ヒト対象に送達するための方法であって、請求項19〜32のいずれか一項に記載の組成物の効果的用量を該対象に投与することを含む上記方法。
- 請求項29〜32のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
a)請求項1〜15のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの有機溶媒中への溶液に水溶性生物活性化合物の水溶液を乳化させ;
b)引き続いて、得られたa)のエマルジョンを表面活性剤を含む水溶液に乳化させ、それにより水中油中水(W/O/W)エマルジョンを得;そして
c)有機溶媒を抽出してミクロスフェアを固化する
連続的工程を含む上記方法。 - 請求項29〜32のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
a)請求項1〜15のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの有機溶媒への溶液に固体粉末として生物活性化合物を分散させ;
b)得られたa)の分散液を表面活性剤を含む水溶液に乳化させ、それにより水中油中固体(S/O/W)エマルジョンを得;そして
c)有機溶媒を抽出してミクロスフェアを固化する
連続的工程を含む上記方法。 - 請求項29〜32のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
a)請求項1〜15のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの有機溶媒中への溶液に水溶性生物活性化合物の水溶液を乳化させ;
b)得られたa)のエマルジョンにポリマー沈殿剤を添加して初期のミクロ粒子を形成し;そして
c)ポリマー沈殿剤と有機溶媒を抽出してミクロスフェアを固化する
連続的工程を含む上記方法。 - 請求項29〜32のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
a)請求項1〜15のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの有機溶媒中への溶液に固体粉末として生物活性化合物を分散させ;
b)得られたa)の分散液にポリマー沈殿剤を添加して初期のミクロ粒子を形成し;そして
c)ポリマー沈殿剤と有機溶媒を抽出してミクロスフェアを固化する
連続的工程を含む上記方法。
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