JP6800242B2 - 両親媒性トリブロック高分子 - Google Patents

Description

本出願は、両親媒性トリブロック高分子、これを含むミセルおよびミセルの製造方法に関する。本出願は、２０１６年６月１６日付けの韓国特許出願第１０−２０１６−００７５０３９号および２０１７年６月１６日付けの韓国特許出願第１０−２０１７−００７６５０９号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は、本明細書の一部として含まれる。

薬学および化粧品分野においては、皮膚に効能がある各種物質を製品内に安定して捕集しながらも、皮膚に効果的に作用して皮膚の状態を改善させることができる剤形の開発が要求されてきた。

ただし、多くの薬物が難溶性であるか、または、不安定であるので、他の物質と結合したり反応して、薬物の効能を発揮しないか、製剤化するのに困難が存在した。

よって、難溶性薬物の溶解度および体内吸収率を改善するために関連した研究が数多く進められており、例えば、薬物の構造を改質して溶解度を増加させたり、カプセル化して安定性および溶解度を増加させる方法が知られている。

具体的に、薬物をカプセル化するために界面活性剤、ナノ／マイクロエマルジョン、リポソームまたは両親媒性トリブロック高分子が用いられており、特に、両親媒性トリブロック高分子を利用すると、比較的物理化学的性質の調節が容易であるという長所を有している。

一方、前記カプセル化に用いられた高分子は、難溶性薬物を伝達した後、必ず除去されなければならず、効率的な除去のためには、高分子の水に対する高い溶解度が要求される。

本出願は、薬物を効果的にカプセル化すると同時に、優れた分散特性および優れた水溶解度を有し得る両親媒性トリブロック高分子を提供する。

また、本出願は、前記両親媒性トリブロック高分子を含むミセルおよび前記ミセルの製造方法を提供する。

本出願の前記目的およびその他の目的は、下記に詳細に説明される本出願により全部達成され得る。

本出願に関する一例において、本出願は、両親媒性トリブロック高分子に関する。本出願による両親媒性トリブロック高分子は、相分離特性を示すことができるトリブロック共重合体（ｔｒｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）であって、自己集合特性を利用して薬物を効果的にカプセル化し、また、優れた分散特性を有する状態で、薬学組成物または化粧料組成物などに含まれ得る。

本出願で用語「両親媒性トリブロック高分子」は、互いに異なる物性、例えば互いに異なる溶解度パラメーター（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）を有する領域を同時に含んでいる高分子を意味するものであって、例えば親水性領域および疎水性領域を同時に含む高分子を意味する。

本出願で用語「親水性または疎水性領域」は、各領域が相分離していることが確認できるほどの状態で、例えばブロックを形成したまま、高分子内に含まれている領域を意味するものであって、それぞれの親水性または疎水性の程度は相対的である。

本出願で用語「自己集合特性（ｓｅｌｆ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）」は、両親媒性トリブロック高分子が油中または水中で自発的に微細な相分離を起こして、一定のサイズの規則性を有する現象を意味する。

本出願による両親媒性トリブロック高分子は、第１ブロック（Ａ）と、前記第１ブロック（Ａ）と相分離する第２ブロック（Ｂ）および第３ブロック（Ｃ）を含む。また、前記第１ブロック（Ａ）の溶解度パラメーターが第２ブロック（Ｂ）および第３ブロック（Ｃ）の溶解度パラメーターより大きく、第１ブロック（Ａ）の溶解度パラメーターが１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以上である。

本出願の両親媒性トリブロック高分子は、互いに相分離するブロックを含んで、薬物を効果的に捕集することができ、第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）または第１ブロック（Ａ）と第３ブロック（Ｃ）の組成のみからなる両親媒性ジブロック高分子に比べて高い水溶解度を示すことができる。

本出願で用語「互いに相分離する」というのは、外部作用がない状態で親水性ブロック（Ａ）および疎水性ブロック（Ｂ、Ｃ）が互いに混ざらずに、各々のブロックを形成している状態を意味する。

本出願の両親媒性トリブロック高分子は、第１ブロック（Ａ）と、第１ブロック（Ａ）と相分離する第２ブロック（Ｂ）および第３ブロック（Ｃ）を含む。

第１ブロック（Ａ）は、両親媒性トリブロック高分子の親水性領域を意味するものであって、例えば溶解度パラメーターが１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以上である高分子を含むことができる。

前記溶解度パラメーターを求める方式は、特に限定されず、この分野において公知となった方式によることができる。例えば、前記パラメーターは、当業界においていわゆるＨＳＰ（Ｈａｎｓｅｎ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）として公知となった方式により計算したり、求めることができる。

他の例として、第１ブロック（Ａ）は、溶解度パラメーターが１３（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以上、１４（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以上、１５（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以上、１６（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以上または１７（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以上である高分子を含むことができる。前記第１ブロック（Ａ）の溶解度パラメーターの上限は、特に限定されるものではなく、例えば２５（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以下、または２３（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以下であってもよい。

前記第１ブロック（Ａ）は、前述した溶解度パラメーターを満たすものであって、本出願による薬物を含むことができる両親媒性トリブロック高分子の親水性領域を形成し得るものであれば、公知の高分子が制限なしに含まれ得る。

一例として、第１ブロック（Ａ）は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレンイミンよりなる群から選択されるいずれか一つであってもよい。

具体的に、第１ブロック（Ａ）は、数平均分子量が５００〜１００，０００の範囲内にあるポリエチレングリコールであってもよいが、これに限らない。本出願で用語「数平均分子量」は、磁気共鳴装置（ＮＭＲ）で測定した分析数値を意味し得、特に別途に規定しない限り、或る高分子の分子量は、当該高分子の数平均分子量を意味する。

第２ブロック（Ｂ）は、溶解度パラメーターが１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以下の値を有し、下記の化学式１で表示される化合物が例示されるが、これに限らない。

化学式１でＲは、水素またはアルキル基であり、Ｚは、アルキレン基、エーテル、エステル、あるいはアミド基を有するグループである。

本出願の両親媒性トリブロック高分子の前記第２ブロック（Ｂ）は、第３ブロック（Ｃ）より高い水溶解度を有し、疎水性を示すので、相対的に少ない量の第３ブロック（Ｃ）を使用しながらも、ミセルを形成し、水溶液上で溶解度を高めて、より安定的にミセルが存在するようにすることができる。

第３ブロック（Ｃ）は、単一高分子の溶解度パラメーターが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｃ１）を含むことができる。

本出願で用語「アクリル系単量体」とは、（メタ）アクリル酸またはその誘導体を意味するものである。また、前記用語「（メタ）アクリル酸」は、アクリル酸またはメタクリル酸を意味する。

本出願の両親媒性トリブロック高分子の前記第３ブロック（Ｃ）は、薬物に隣接して薬物の周囲をカプセル化することによって、ミセルの形状を形成する役目を行う部位である。したがって、前記第３ブロック（Ｃ）は、両親媒性トリブロック高分子内で相対的に疎水性である部位を意味する。

他の例として、前記第３ブロック（Ｃ）は、単一高分子の溶解度パラメーターが９．８（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２未満または９．５（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｃ１）を含むことができる。前記アクリル系単量体またはビニル系単量体の溶解度パラメーターの下限は、特に限定されるものではなく、例えば２（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以上、または４（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以上であってもよい。

前記アクリル系単量体は、下記の化学式２または３で表示される化合物が例示されるが、これに限らない。

化学式２および３でＱは、水素またはアルキル基であり、化学式１でＢは、炭素数１以上の直鎖または分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族置換基またはカルボキシル基であり、化学式３でＲ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、炭素数１以上の直鎖または分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、または芳香族置換基である。

化学式２および３でＱに存在するアルキル基は、炭素数１〜２０、炭素数１〜１６、炭素数１〜１２、炭素数１〜８または炭素数１〜４のアルキル基が使用できる。前記アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状または環状であってもよい。また、前記アルキル基は、任意に一つ以上の置換基で置換されていてもよい。

化学式２および３でＢ、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、炭素数１以上、炭素数３以上、炭素数５以上、炭素数７以上または炭素数９以上の直鎖または分岐鎖アルキル基であってもよく、これは、任意に置換されていてもよく、非置換状態であってもよい。このように相対的に長鎖のアルキル基を含む化合物は、疎水性化合物であると知られている。前記直鎖または分岐鎖アルキル基の炭素数の上限は、特に限定されず、例えば、前記アルキル基は、炭素数２０以下のアルキル基であってもよい。

化学式２および３でＢ、Ｒ_１およびＲ_２は、他の例として、脂環式炭化水素基、例えば、炭素数３〜２０、炭素数３〜１６または炭素数６〜１２の脂環式炭化水素基であってもよく、このような炭化水素基の例としては、シクロヘキシル基またはイソボルニル基などのような炭素数３〜２０、炭素数３〜１６または炭素数６〜１２の脂環式アルキル基などが例示できる。このように脂環式炭化水素基を有する化合物も、相対的に疎水性化合物であると知られている。

化学式２および３でＢ、Ｒ_１およびＲ_２は、他の例として、芳香族置換基、例えばアリール基またはアリールアルキル基などであってもよい。

前記でアリール基は、例えば、炭素数６〜２４、炭素数６〜１８または炭素数６〜１２のアリール基であってもよい。また、前記アリールアルキルのアルキル基は、例えば、炭素数１〜２０、炭素数１〜１６、炭素数１〜１２、炭素数１〜８または炭素数１〜４のアルキル基であってもよい。前記アリール基またはアリールアルキル基としては、フェニル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基またはナフチル基などが例示できるが、これに限らない。

本出願で前記化学式２および３でアルキル基、アリール基または炭化水素基などに任意に置換されていてもよい置換基としては、塩素またはフッ素などのハロゲン、グリシジル基、エポキシアルキル基、グリシドキシアルキル基または脂環式エポキシ基などのエポキシ基、アクリロイル基、メタクリロイル基、イソシアネート基、チオール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基などが例示されるが、これに限らない。

前記化学式２で表示される化合物は、例えば、アルキル（メタ）アクリレートであってもよい。前記で用語「（メタ）アクリレート」は、アクリレートまたはメタクリレートを意味する。前記アルキル（メタ）アクリレートは、例えばメチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、ｓｅｃ−ブチル（メタ）アクリレート、ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルブチル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、イソボルニル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、イソノニル（メタ）アクリレートまたはラウリル（メタ）アクリレートなどが例示されるが、これに限らない。

本出願では、前記のような単量体のうち目的とする両親媒性高分子の物性を考慮して、適切な種類が選択されて使用され得る。

一例として、前記化学式２のＱは、水素または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｂは、炭素数７以上のアルキル基または炭素数６〜１２の脂環式炭化水素基であってもよいが、これに限らない。

第３ブロック（Ｃ）は、単一高分子の溶解度パラメーターが１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２未満であるビニル系単量体の重合単位（Ｃ１）を含むことができ、前記ビニル系単量体は、例えば下記化学式４または５で表示される化合物であってもよい。

化学式４でＸは、窒素原子または酸素原子であり、Ｙは、カルボニル基または単一結合であり、Ｒ_３およびＲ_５は、それぞれ独立して、水素またはアルキル基であるか、または、Ｒ_３とＲ_５は、共に連結されてアルキレン基を形成し、Ｒ_４は、アルケニル基である（但し、Ｘが酸素原子である場合には、Ｒ_３は存在しない）。

化学式５で、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、水素またはアルキル基であり、Ｒ_９は、シアノ基または芳香族置換基である。

化学式４でＹが単一結合である場合には、Ｙで表示された部分には、別途の原子が存在せず、Ｒ_５とＸが直接連結された構造が具現され得る。

化学式４でＲ_４は、例えば、炭素数２〜２０、炭素数２〜１６、炭素数２〜１２、炭素数２〜８または炭素数２〜４の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルケニル基であってもよく、これは、任意に置換または非置換状態であってもよい。一般的に、前記アルケニル基としては、ビニル基やアリル基などが使用できる。

化学式４でＲ_３およびＲ_５は、それぞれ独立して、水素または炭素数１〜２０、炭素数１〜１６、炭素数１〜１２、炭素数１〜８または炭素数１〜４の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基であるか、または、共に連結されて炭素数１〜２０、炭素数２〜１６、炭素数２〜１２または炭素数２〜８のアルキレン基を形成し得る。前記でＲ_３およびＲ_５がアルキレン基を形成する場合、化学式４の化合物は、環状化合物であってもよい。

前記化学式４または５で表示されるビニル系単量体は、例えばスチレン、またはメチルスチレンなどのスチレン系単量体；アクリロニトリル；Ｎ−ビニルアミド化合物などのアミド系単量体；ビニルエステル化合物などのエステル系単量体；またはビニルエーテル化合物などのエーテル系単量体；などが例示できるが、これに限定されるものではなく、前述した単一高分子の溶解度パラメーターを満たすものであれば、制限なしに本出願の両親媒性高分子に重合単位で含まれるビニル系単量体として使用できる。

また、第３ブロック（Ｃ）は、前述したアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｃ１）に加えて、水素結合を形成し得る官能基を有する重合性単量体の重合単位（Ｃ２）をさらに含むことができる。

本出願の両親媒性トリブロック高分子は、第３ブロック（Ｃ）に前述したアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｃ１）と水素結合を形成し得る官能基を有する重合性単量体の重合単位（Ｃ２）を同時に含ませることによって、対象となる薬物に対する捕集能力を向上させ、ミセルの内部（ｃｏｒｅ）で薬物をより安定的に位置させることができる。

前記で水素結合を形成し得る官能基を有する重合性単量体は、前述したアクリル系単量体およびビニル系単量体を除いた重合性単量体であって、水素結合を形成し得る官能基を有する単量体を意味する。

一例として、前記重合性単量体の官能基は、ヒドロキシ基、アミン基、ニトロ基、アミノ基、イミド基、アルコキシシラン基またはシアノ基などが例示できるが、これに限定されるものではなく、後述する薬物内に−Ｈと相互作用、具体的に水素結合を形成して薬物の捕集能力を向上させ、ミセルの内部で薬物をより安定的に位置させることができる電子供与体（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｏｎｏｒ）の役目を行う官能基であれば、その制限がない。

アミン基を含む重合性単量体は、例えば２−アミノエチル（メタ）アクリレート、３−アミノプロピル（メタ）アクリレート、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレートまたはＮ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレートなどが例示できるが、これに限らない。

アルコキシシラン基を含む重合性単量体は、例えばビニルアルコキシシラン、アリルアルコキシシラン、（メタ）アクリルオキシアルキルアルコキシシランまたはビニルアクリルオキシシランなどが例示できる。また、前記（メタ）アクリルオキシアルキルアルコキシシランは、例えば、３−（メタ）アクリルオキシプロピルメチルジメトキシシラン、３−（メタ）アクリルオキシプロピルメチルジエトキシシラン、３−（メタ）アクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−（メタ）アクリルオキシプロピルトリエトキシシラン、（メタ）アクリルオキシメチルトリエトキシシランまたは（メタ）アクリルオキシメチルトリス（トリメチルシロキシ）シランなどが例示されるが、これに限らない。

シアノ基を含む重合性単量体は、例えばシアノメチル（メタ）アクリレート、シアノエチル（メタ）アクリレートまたはシアノプロピル（メタ）アクリレートなどが例示されるが、これに限らない。

このような水素結合を形成し得る官能基を有する重合性単量体は、第３ブロック（Ｃ）に重合単位（Ｃ２）を形成し、前記重合単位（Ｃ２）は、例えば高分子の外側に位置して、薬物を捕集する役目を行うことができる。

また、第３ブロック（Ｃ）は、前述したアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｃ１）および水素結合を形成し得る官能基を有する重合性単量体の重合単位（Ｃ２）を所定の重量比率で含むことができる。

例えば、第３ブロック（Ｃ）内の単一高分子の溶解度パラメーターが１０．０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２未満であるアクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｃ１）および水素結合を形成し得る架橋性官能基を有する重合性単量体の重合単位（Ｃ２）の重量比（Ｃ１：Ｃ２）は、同じでも異なっていてもよい。例えば、前記重量比（Ｃ１：Ｃ２）は、１：９〜９：１の範囲内にあり得る。他の例として、前記重量比（Ｃ１：Ｃ２）は、２：８〜８：２、３：７〜７：３または４：６〜６：４の範囲内にあり得る。このような重量比（Ｃ１：Ｃ２）の範囲内で、薬物を効果的に捕集し、水溶液内に安定して分散している両親媒性高分子を形成し得る。

第３ブロック（Ｃ）は、例えば数平均分子量が５００〜１００，０００の範囲内にあり得る。このような範囲内で目的とする疎水性の特性および薬物に対する捕集能力を確保し得る。

本出願の両親媒性トリブロック高分子は、親水性ブロックである第１ブロック（Ａ）と疎水性ブロックである第２、第３ブロック（Ｂ、Ｃ）とのブロック比（Ａ：Ｂ＋Ｃ）は、同じでも異なっていてもよい。

また、疎水性である第２ブロック（Ｂ）と第３ブロック（Ｃ）のブロック比（Ｂ：Ｃ）は、同じでも異なっていてもよい。

具体的に、本出願の両親媒性トリブロック高分子は、親水性である第１ブロック（Ａ）と疎水性である第２、第３ブロック（Ｂ、Ｃ）とのブロック比（Ａ：Ｂ＋Ｃ）を１：９〜９：１の範囲内で調節でき、第２ブロック（Ｂ）と第３ブロック（Ｃ）のブロック比（Ｂ：Ｃ）は、１：９〜９：１の範囲内で調節できる。前記で用語「ブロック比」は、各ブロック間の重量比率を意味する。

他の例として、第１ブロック（Ａ）と第２、第３ブロック（Ｂ、Ｃ）とのブロック比（Ａ：Ｂ＋Ｃ）は、２：８〜８：２、３：７〜７：３または４：６〜６：４であってもよい。

このようなブロック比（Ａ：Ｂ：Ｃ）の範囲内で目的とする分散特性を効果的に確保することができ、また、剤形の経皮吸収特性を向上させることができる。

前記両親媒性トリブロック高分子は、数平均分子量（Ｍｎ）が１，０００〜５００，０００の範囲内にあり得る。

本出願に関するさらに他の一例において、本出願は、ミセルに関する。本出願によるミセルは、前述した両親媒性トリブロック高分子を含むことができる。

本出願で用語「ミセル」は、両親媒性トリブロック高分子の自己集合特性によりコア／シェル構造を有する数ナノ〜数万ナノサイズの粒子を意味する。

本出願の両親媒性トリブロック高分子を含むミセルは、優れたカプセル化特性および油中または水中で優れた分散特性を有し得、また、優れた安定性を有していて、経皮吸収特性に優れた剤形に効果的に適用され得る。

このようなミセルは、例えば両親媒性トリブロック高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含むことができる。

一例として、図１に示されるように、本出願のミセルは、薬物１００と、前記薬物１００をカプセル化している両親媒性トリブロック高分子２００とを含む構造であってもよい。また、前記両親媒性トリブロック高分子２００は、第１ブロック２０１と第２ブロック２０２および第３ブロック２０３を含み、前記両親媒性トリブロック高分子２００の第３ブロック２０３が薬物１００に隣接する構造を有し得る。前記でカプセル化は、図１のように、薬物の周辺を両親媒性トリブロック高分子が取り囲んでいる構造を意味する用語であって、本出願では、「捕集」と同じ意味で使用される。

通常、薬物は、難溶性であるが、本出願の薬物は、疎水性領域および親水性領域を同時に有する両親媒性トリブロック高分子によりカプセル化されて、油中または水中で薬物の優れた分散特性を確保し得る。

また、本出願のミセルの場合、特定の薬物と優れた相互作用をする両親媒性トリブロック高分子を含んで、安定性が確保された状態で、油中または水中に効果的に分散していてもよい。

本出願のミセルに含まれる薬物は、特に限定されるものではないが、例えば生理活性物質を含むことができる。

一例として、生理活性物質は、難溶性であってもよい。

このような生理活性物質は、例えばゲニステイン、ダイゼイン、プランゲニジンまたはこれらの誘導体；ポリフェノール；またはこれらの混合物よりなる群から選択されるいずれか一つであってもよい。

前記生理活性物質の一例として、前記ゲニステイン、ダイゼイン、プランゲニジンまたはこれらの誘導体は、大豆に含まれているフェノール系化合物またはその配糖体を意味するものであって、女性ホルモンは、エストロゲンと類似した構造を有し、抗酸化効果などに優れていて、皮膚美容から抗癌治療に至るまで多様な分野において用いられている。

前記ゲニステイン、ダイゼイン、プランゲニジンまたはこれらの誘導体などのイソフラボンは、フェノール系化合物で、分子内水素（−Ｈ）を含み、前記分子内水素（−Ｈ）は、両親媒性トリブロック高分子の第３ブロック（Ｃ）に含まれている水素結合が可能な官能基と水素結合をして、ミセルの内部に位置する薬物の安定性を向上させることができる。

具体的に、前記イソフラボンは、ゲニステイン（Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）または前記ゲニステインの配糖体、例えばアセチルゲニステインまたはマロニルゲニステイン（Ｍａｌｏｎｙｌ Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）などであってもよいが、これに限らない。

前記ミセルに含まれる薬物は、ミセルが剤形で製造されたとき、生理学的活性を発現できるほどの量でミセルに含まれ得る。

一例として、薬物の含量は、ミセルの総重量に対して、１〜６０重量％、１〜５０重量％、１〜４０重量％または１〜２０重量％の範囲内であってもよい。薬物の含量が６０重量％を超過する場合、効果的な捕集が行われないことがあり、薬物がミセル外に流出して結晶形に凝集したり、変性し得る。

一例として、前記ミセルは、平均粒径が１ｎｍ〜１０，０００ｎｍの範囲内にあり得る。前記ミセルの平均粒径は、動的散乱方式（Ｄｉｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）方式により測定された値であって、単一のミセルまたはミセル凝集体（ｍｉｃｅｌｌｅ ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）自体の粒径を包括する範囲であってもよい。

本出願によるミセルは、前述したように、第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）および第３ブロック（Ｃ）のブロック比（Ａ：Ｂ＋Ｃ）が異なり得、また、薬物と所定の相互作用が可能な官能基を含む両親媒性トリブロック高分子を含んで、優れたカプセル化特性、水溶液内に分散特性および剤形を有し得る。

本出願に関するさらに他の一例において、本出願は、ミセルを含む組成物に関する。本出願による組成物は、両親媒性トリブロック高分子を含むミセルを含む粒子製造用組成物であってもよく、前記粒子製造用組成物は、薬学または化粧料組成物であってもよい。

本出願の粒子製造用組成物は、両親媒性トリブロック高分子の自己集合特性に起因して形成されたミセルを含む。また、このようなミセルを形成する両親媒性トリブロック高分子は、例えば薬物をカプセル化していてもよい。

より具体的に、前記粒子製造用組成物に含まれるミセルは、両親媒性トリブロック高分子および前記両親媒性トリブロック高分子によりカプセル化されている薬物を含むことができる。

一例として、前記組成物が薬学組成物である場合、ミセル内の薬物は、薬学的に許容される形態で組成物内に含まれ得る。また、薬学組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができる。

一例として、薬学組成物または化粧料組成物は、油中水型または水中油型のエマルジョン形態であってもよい。

前記組成物内においてミセルは、例えば凝集体を形成していてもよい。このようなミセル凝集体は、疎水性領域間のファンデルワールス力などに起因して形成されるものであってもよい。このようなミセル凝集体のサイズは、例えば１０ｎｍ〜１０，０００ｎｍの範囲内にあり得る。

本出願によるさらに他の一例において、本出願は、本出願によるミセルの製造方法に関する。本出願による製造方法は、本出願による両親媒性トリブロック高分子を製造する段階と、前記両親媒性トリブロック高分子と薬物を混合する段階とを含むことができる。

一例として、両親媒性トリブロック高分子を製造する段階は、第１ブロック（Ａ）と、第１ブロック（Ａ）と相分離し、第２ブロック（Ｂ）および第３ブロック（Ｃ）とに区分される両親媒性Ａ−Ｂ−Ｃトリブロック高分子であって、前記第１ブロック（Ａ）の溶解度パラメーターが第２ブロック（Ｂ）および第３ブロック（Ｃ）の溶解度パラメーターより大きく、第１ブロックの溶解度パラメーターが１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以上である両親媒性トリブロック高分子を製造する段階であってもよい。

具体的に、前記両親媒性トリブロック高分子を製造する段階において、第１、第２ブロック（Ａ、Ｂ）を形成する高分子と第３ブロック（Ｃ）を形成する単量体を重合する方法は、特に限定されるものではないが、狭い分子量の分布および目的とする分子量を効果的に達成するために、リビングラジカル重合、例えば原子移動ラジカル重合法（Ａｔｏｍ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ、ＡＴＲＰ）を利用できる。

より具体的に、本出願の両親媒性トリブロック高分子は、ハロゲン原子を含む第１、第２ブロック（Ａ、Ｂ）を形成する高分子を遷移金属複合体触媒と反応させてラジカルを生成し、このようなラジカルが第３ブロック形成用アクリル系単量体またはビニル系単量体の二重結合部位の電子を受け入れ、アクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｃ１）を有する第３ブロック（Ｃ１）を形成することによって製造され得るが、これに限らない。

前記第１、第２ブロック（Ａ、Ｂ）を形成する高分子は、例えばハロゲン原子を含む高分子であって、もしハロゲン原子を含まない第１、第２ブロック（Ａ、Ｂ）形成用高分子を利用する場合、ハロゲン原子を含む化合物との反応を通じてＡＴＲＰ用開始剤を製造する段階をさらに含むことができる。

前記のように製造された両親媒性トリブロック高分子に薬物を混合する段階は、例えば、両親媒性トリブロック高分子を所定の有機溶媒、例えば、エタノールなどに溶解させた後、製造された溶液と薬物を含む溶液を混合することを含むことができる。

また、前記工程後に後続工程として溶媒を除去する工程を含むことができるが、これに限定されるものではなく、前記各工程の間にまたは後続工程として公知のさらなる工程を伴うことができる。

前記溶媒を除去する工程における温度は、各溶媒の沸点によって異なり、例えば５０℃以上の温度で溶媒を除去できるが、これに限らない。

本出願は、薬物を効果的にカプセル化することができ、また、水溶液上で優れた分散特性を有し得る両親媒性トリブロック高分子を提供し得る。

また、本出願は、薬物に対する高い安定性および優れた水溶解度を有し、追加としての洗浄剤を使用することなく、水だけで除去可能なミセルおよび前記ミセルの製造方法を提供し得る。

図１は、本出願による両親媒性トリブロック高分子を含むミセルを示す模式図である。 図２は、実施例および比較例による両親媒性トリブロック高分子または両親媒性高分子の水溶液の状態で水溶解度による濁度を確認したイメージである。

以下、本出願について実施例を通じてより詳細に説明するが、本出願の要旨に限定された実施例に過ぎない。なお、本出願は、以下の実施例で提示する工程条件に限定されるものではなく、本出願の目的を達成するのに必要な条件の範囲内で任意に選択できることは、この技術分野における通常の知識を有する者にとって自明であろう。

実施例１．
両親媒性トリブロック高分子の製造（Ｐ１）
第１ブロック（Ａ）を形成するポリエチレングリコールモノメチルエテール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ；ｍＰＥＧ−ＯＨ）の水分を除去した後、−ＯＨ官能基に対して、ε−カプロラクトン（ε−Ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）２０当量とスズ（II）エチルヘキサノアート（Ｔｉｎ（II）ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ）０．０５当量を入れ、窒素気圧下に１４０℃で４時間反応させる。反応溶液を常温まで冷却した後、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ；ＤＣＭ）に３０％の濃度で溶解させ、ジエチルエーテルで沈殿させて不純物を除去し、乾燥させて、白色の粉末状のＰＥＧ−ＰＣＬ（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ−ｐｏｌｙ（ε−Ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ））高分子（Ａ−Ｂ）を得る。

製造したブロック高分子の−ＯＨ官能基に対してトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ；ＴＥＡ）３当量と２−ブロモイソブチリルブロミド（２−ｂｒｏｍｏｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）を２当量入れ、反応させて、ＡＴＲＰ用開始剤を製造する。その後、ジエチルエーテル溶媒で沈殿させる過程を２回繰り返して乾燥させて、不純物が除去されたブロミン末端のＰＥＧ−ＰＣＬ高分子を反応溶媒（エタノール）に溶かし、メチルメタクリレート（ｍｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ；ＭＭＡ）を製造しようとするモル比率に応じて投入する。ゴム栓でフラスコをシールした後、常温で３０分間窒素パージングおよび撹拌を通じて溶存酸素を除去した後、６０℃にセットされたオイルバス（ｏｉｌ ｂａｔｈ）に浸漬し、触媒溶液と触媒還元剤を投入し、２４時間反応を進めて、両親媒性トリブロック高分子（Ａ−Ｂ−Ｃ）を製造した。前記触媒は、ＣｕＢｒ_２ １００ｐｐｍ（ｍｏｌｅ）／ＴＰＭＡ ２当量（ｖｓ．Ｃｕ）をＡＣＮに溶解して使用したのであり、触媒還元剤としてＶ−６５を６当量（ｖｓ．Ｃｕ）使用した。

実施例２．
両親媒性トリブロック高分子の製造（Ｐ２）
実施例１と同一に製造されたブロミン末端のＰＥＧ−ＰＣＬ高分子を反応溶媒（エタノール）に溶かし、ＭＭＡとＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（Ｎ、Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ；ＤＭＡＥＭＡ）を製造しようとするモル比率に応じて投入したことを除いて、実施例１と同じ方式で進めて、両親媒性トリブロック高分子（Ａ−Ｂ−Ｃ）を製造した。

実施例３．
両親媒性トリブロック高分子の製造（Ｐ３）
実施例１と同一に製造されたブロミン末端のＰＥＧ−ＰＣＬ高分子を反応溶媒（エタノール）に溶かし、ＭＭＡとヒドロキシエチルメタクリレート（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ；ＨＥＭＡ）を製造しようとするモル比率に応じて投入したことを除いて、実施例１と同じ方式で進めて、両親媒性トリブロック高分子（Ａ−Ｂ−Ｃ）を製造した。

実施例４．
両親媒性トリブロック高分子の製造（Ｐ４）
実施例１と同一に製造されたブロミン末端のＰＥＧ−ＰＣＬ高分子を反応溶媒（エタノール）に溶かしてＭＭＡと３−メタアクリルオキシプロピルメチルジメトキシシラン（３−ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ ｓｉｌａｎｅ）を製造しようとするモル比率に応じて投入したことを除いて、実施例１と同じ方式で進めて、両親媒性トリブロック高分子（Ａ−Ｂ−Ｃ）を製造した。

比較例１．
両親媒性トリブロック高分子の製造（Ｐ５）
実施例１と同一に製造されたブロミン末端のＰＥＧ−ＰＣＬ高分子を反応溶媒（エタノール）に溶かし、ＭＭＡとＤＭＡＥＭＡ（Ｎ、Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を製造しようとするモル比率に応じて投入する。ゴム栓でフラスコをシールした後、常温で３０分間窒素パージングおよび撹拌を通じて溶存酸素を除去した後、６０℃にセットされたオイルバスに浸漬し、触媒溶液と触媒還元剤を投入し、２４時間反応を進めて、両親媒性トリブロック高分子（Ａ−Ｂ−Ｃ）を製造した。ＡＴＲＰ触媒としてＣｕＢｒ_２ １００ｐｐｍ（ｍｏｌｅ）／ＴＰＭＡ ２当量（ｖｓ．Ｃｕ）をＡＣＮに溶解して使用し、触媒還元剤としてＶ−６５を６当量（ｖｓ．Ｃｕ）使用した。

比較例２．
両親媒性高分子の製造（Ｐ６）
第１ブロック（Ａ）を形成するｍＰＥＧ−ＯＨを−ＯＨ官能基に対してＴＥＡ ３当量と２−ブロモイソブチリルブロミドを２当量入れ、反応させて、ＡＴＲＰ用開始剤を製造する。ジエチルエーテル溶媒で沈殿させる過程を２回繰り返して乾燥させて、不純物を除去する。製造したブロミン末端のＰＥＧ高分子を反応溶媒（エタノール）に溶かし、ＭＭＡとＤＭＡＥＭＡを製造しようとするモル比率に応じて投入する。ゴム栓でフラスコをシールした後、常温で３０分間窒素パージングおよび撹拌を通じて溶存酸素を除去した後、６０℃にセットされたオイルバスに浸漬し、触媒溶液と触媒還元剤を投入し、２４時間反応を進めて、両親媒性高分子（Ａ−Ｃ）を製造した。前記触媒は、ＣｕＢｒ_２ １００ｐｐｍ（ｍｏｌｅ）／ＴＰＭＡ ２当量（ｖｓ．Ｃｕ）をＡＣＮに溶解して使用し、触媒還元剤としてＶ−６５を６当量（ｖｓ．Ｃｕ）使用した。

比較例３．
両親媒性高分子の製造（Ｐ７）
第１ブロック（Ａ）を形成するｍＰＥＧ−ＯＨの水分を除去した後、−ＯＨ官能基に対してε−カプロラクトン２０当量とスズ（II）エチルヘキサノアート０．０５当量を入れ、窒素気圧下に１４０℃で４時間反応させる。反応溶液を常温まで冷却した後、ＤＣＭ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に３０％濃度で溶解させ、ジエチルエーテルで沈殿させて不純物を除去し、乾燥させて、白色の粉末状のＰＥＧ−ＰＣＬ両親媒性高分子（Ａ−Ｂ）を得る。

実験例１−製造された両親媒性高分子のブロック比（ｂｌｏｃｋｒａｔｉｏ）および分子量の評価
製造した両親媒性トリブロック高分子（Ｐ１−Ｐ５）および両親媒性高分子（Ｐ６−Ｐ７）のブロック比および分子量を下記の方法によって評価し、表１に示した。

具体的に、触媒を完全に除去した高分子溶液の精製段階を経て固形化した後、^１Ｈ ＮＭＲ分析を通じてブロック比を確認した。高分子溶液の精製は、アルミナカラムを通過させて銅錯化合物触媒を除去した後、撹拌中である過量のジエチルエーテルに滴下して、残留の単量体を除去して固形化する。固形化した高分子を真空オーブンで２４時間乾燥させる。前記方法で精製した高分子は、ＣＤＣｌ_３溶媒に溶解して^１Ｈ ＮＭＲ分析装備で測定する。

実施例１〜４の分析の結果、二重結合末端のＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）−に由来する１Ｈピークは確認されず、このことから、未反応の単量体が存在しないことが確認できる。

また、実施例１〜４および比較例１〜３の場合、エチレングリコールブロック末端の−ＯＣＨ_３に由来する３Ｈピークが３．２ｐｐｍの付近で確認され、これを基準として各高分子ブロックの比率と分子量を計算した。高分子で形成されたエチレングリコールの−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−に由来する４５０Ｈ程度のピーク（４Ｈ Ｘ反復単位１１３個）が３．６〜３．８ｐｐｍ領域で現れ、実施例１〜４、比較例１および２の場合、高分子で形成されたメチルメタクリレートの主鎖に隣接する−ＣＨ_３に由来した３Ｈピークが３．５〜３．６ｐｐｍ領域で現れるので、その面積比を通じて各構成単量体の含量を質量分率で計算した。

実施例２〜４、比較例１および２の場合、高分子で形成されたジメチルアミノエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、３−メタアクリルオキシプロピルメチルジメトキシシラン側鎖の−ＣＯＯ−に隣接する−ＯＣＨ_２−に由来する２Ｈピークが４．０〜４．２ｐｐｍ領域で現れるので、その面積比を通じて各構成単量体の含量を質量分率で計算した。比較例１および３の場合、高分子で形成されたカプロラクトンの鎖である−（ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ）ｎ−において−ＣＯ−の右側の最初の−ＣＨ_２−に由来する２Ｈピークが２．３〜２．４ｐｐｍ領域で現れるので、エチレングリコールブロック末端の−ＯＣＨ_３に由来する３Ｈピーク面積とカプロラクトンの−ＣＯの−右側の最初の−ＣＨ_２−に由来する２Ｈピーク面積を通じて分子量を確認した。

実験例２−ミセルの濁度の確認
製造した両親媒性トリブロック高分子（Ｐ１−Ｐ５）および両親媒性高分子（Ｐ６−Ｐ７）の水溶解度を確認するために、濁度を下記の方法によって評価し、表２に示した。

具体的に、前記高分子１ｇを１００ｍＬの蒸留水に溶かした溶液を製造した。前記溶液を５０℃で１時間程度撹拌させた後、常温で３時間安定化させた。この溶液の６００ｎｍにおける光透過度をＡｇｉｌｅｎｔ社のＵＶ／ＶＩＳスペクトロメーターを利用して測定した後、下記の数式１によって濁度（ＡＢＳ）を計算した。

実験例３−ミセルの製造および薬物の溶解濃度の確認
合成された両親媒性トリブロック高分子（Ｐ１−Ｐ５）および両親媒性高分子（Ｐ６−Ｐ７）を利用して難溶性物質であり、前記言及された薬物の類似構造体であるウンベリフェロン（ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅ）をカプセル化した。まず、高分子３ｇとウンベリフェロン３ｇを１００ｍＬのエタノールに溶かした溶液を製造した。前記溶液を撹拌中の蒸留水３００ｍＬに徐々に添加した後、エタノール溶媒を蒸発させるために所定の時間撹拌して放置した。製造した溶液を１０倍の蒸留水で希釈した後、７日間常温（２５℃）で保管して、カプセル化されないウンベリフェロンは析出するようにした。析出したウンベリフェロンは、シリンジフィルター（気孔サイズ：０．４５μｍ）で濾過して除去した後、ＵＶ／ＶＩＳスペクトロメーターを利用してウンベリフェロンの含量を測定した。薬物捕集容量および薬物捕集効率は、次のような式により計算され、薬物が捕集された両親媒性トリブロック高分子または両親媒性高分子を含むミセルの粒子サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ社のＺｅｔａｓｉｚｅｒ ３０００を利用して測定した。

下記表３には、ミセル粒子のサイズを測定した結果と、これによる薬物捕集容量および薬物捕集効率を示した。

１００ 薬物
２００ 両親媒性トリブロック高分子
２０１ 第１ブロック（Ａ）
２０２ 第２ブロック（Ｂ）
２０３ 第３ブロック（Ｃ）

Claims (11)

1. 第１ブロック（Ａ）と；
   前記第１ブロック（Ａ）と相分離する第２ブロック（Ｂ）；および第３ブロック（Ｃ）；を有し、
   第１ブロック（Ａ）は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレンイミンよりなる群から選択されるいずれか一つであり、
   第２ブロック（Ｂ）は、下記の化学式１で表示される化合物であり、
   第３ブロック（Ｃ）は、アクリル系単量体またはビニル系単量体の重合単位（Ｃ１）と、水素結合を形成し得る官能基を有する重合性単量体の重合単位（Ｃ２）とを含み、
   第１ブロック（Ａ）と第２ブロック（Ｂ）および第３ブロック（Ｃ）の合計との比率（Ａ：Ｂ＋Ｃ）は、４：６〜６：４であり、
   重合単位（Ｃ１）および重合単位（Ｃ２）の重量比（Ｃ１：Ｃ２）は、７：３より大きく８：２以下である、両親媒性トリブロック（Ａ−Ｂ−Ｃ）高分子。
   化学式１でＲは、水素またはアルキル基であり、Ｚは、アルキレン基、エーテル基、エステル基、またはアミド基を有するグループである。
2. 前記アクリル系単量体は、下記の化学式２または化学式３で表示される化合物である、請求項１に記載の両親媒性トリブロック高分子。
   化学式２および３でＱは、水素またはアルキル基であり、化学式２でＢは、炭素数１以上の直鎖または分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族置換基またはカルボキシル基であり、化学式３でＲ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、炭素数１以上の直鎖または分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、または芳香族置換基である。
3. 化学式２のＱは、水素または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｂは、炭素数１以上のアルキル基または炭素数６〜１２の脂環式炭化水素基である、請求項２に記載の両親媒性トリブロック高分子。
4. ビニル系単量体は、下記の化学式４または下記の化学式５で表示される化合物である、請求項１に記載の両親媒性トリブロック高分子。
   化学式４でＸは、窒素原子または酸素原子であり、Ｙは、カルボニル基または単一結合であり、Ｒ_３およびＲ_５は、それぞれ独立して、水素またはアルキル基であるか、または、Ｒ_３とＲ_５は、共に連結されてアルキレン基を形成し、Ｒ_４は、アルケニル基である（但し、Ｘが酸素原子である場合には、Ｒ_３は存在しない）
   化学式５で、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、水素またはアルキル基であり、Ｒ_９は、シアノ基または芳香族置換基である。
5. 前記水素結合を形成し得る官能基は、ヒドロキシ基、アミン基、ニトロ基、アミノ基、イミド基、アルコキシシラン基またはシアノ基である、請求項１に記載の両親媒性トリブロック高分子。
6. 第２ブロック（Ｂ）と第３ブロック（Ｃ）の比率（Ｂ：Ｃ）が１：９〜９：１である、請求項１に記載の両親媒性トリブロック高分子。
7. 請求項１に記載の両親媒性トリブロック高分子を含むミセル。
8. 両親媒性トリブロック高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含む、請求項７に記載のミセル。
9. 前記薬物は、ゲニステイン、ダイゼイン、プランゲニジンまたはこれらの誘導体；ポリフェノール；およびこれらの混合物よりなる群から選択されるいずれか一つである、請求項８に記載のミセル。
10. 平均粒径が１〜１０，０００ｎｍの範囲内にある、請求項７に記載のミセル。
11. 請求項７に記載のミセルを含む粒子製造用組成物。