JP2018536717A - 両親媒性高分子 - Google Patents
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Abstract
本出願は、両親媒性高分子及びその製造方法に関する。
また、本出願は、前記両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物を含むミセル(micelle)及びこれを含む組成物に関する。
本出願の両親媒性高分子は、優れた薬物カプセル化特性を有すると同時に、水溶液上で分散特性に優れている。
また、本出願は、前記両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物を含むミセル(micelle)及びこれを含む組成物に関する。
本出願の両親媒性高分子は、優れた薬物カプセル化特性を有すると同時に、水溶液上で分散特性に優れている。
Description
関連出願との相互引用
本出願は、2015年11月25日付け韓国特許出願第10−2015−0165873号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は、本明細書の一部として含まれる。
本出願は、2015年11月25日付け韓国特許出願第10−2015−0165873号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は、本明細書の一部として含まれる。
技術分野
本出願は、両親媒性高分子、その製造方法、両親媒性高分子を含むミセル及びその組成物に関する。
本出願は、両親媒性高分子、その製造方法、両親媒性高分子を含むミセル及びその組成物に関する。
薬学及び化粧品分野において以前から皮膚に効能のある各種物質を製品内に安定的に補集する一方で、皮膚に効果的に作用し、皮膚の状態を改善させることができる剤形の開発が要求されて来た。
但し、大部分の薬物が難溶性であるか、不安定であるため、他の物質と結合したり、反応し、全体系を不安定にする問題点が存在した。
これより、効能薬物を剤形内に安定的で、かつ容易に補集するための多様な技術が開発されているが、例えば、乳化粒子をナノ単位で製造したナノエマルジョン、リン脂質の自己集合特性を利用したリポソーム、固体脂質をナノ微粒化した固相脂質ナノ微粒子又は界面活性剤で界面を安定化させた高分子型ナノ微粒子等が例示され得る。
しかし、このようなナノ微粒子も、対象薬物の難溶性問題及び分散特性による経皮吸収効果の改善には、相変らず難題が存在する。
本出願は、薬物を効果的にカプセル化しながら、同時に優れた分散特性を有することができる両親媒性高分子及びその製造方法を提供する。
本出願は、また、油中又は水中で効果的に分散していて、また、優れた経皮吸収特性を示すことができる両親媒性高分子を含むミセル(micelle)及び前記ミセルを含む組成物を提供する。
本出願は、両親媒性高分子、その製造方法、両親媒性高分子を含むミセル及びその組成物に関する。
前記両親媒性高分子は、一つの例として、
第1ブロック(A);及び
前記第1ブロック(A)と相分離され、単一高分子の溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)及び水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)を含む第2ブロック(B)を含むことができる。
第1ブロック(A);及び
前記第1ブロック(A)と相分離され、単一高分子の溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)及び水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)を含む第2ブロック(B)を含むことができる。
前記両親媒性高分子の製造方法は、第1ブロック(A)を形成する高分子と単一高分子の溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体、及び水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体を重合する段階を含む工程であることができる。
本出願は、薬物を効果的にカプセル化することができ、また、水溶液上で優れた分散特性を有することができる両親媒性高分子及びその製造方法を提供できる。
本出願は、また、油中又は水中で効果的に分散していて、剤形に製造するとき、優れた経皮吸収特性を示すことができるミセル(micelle)及びこれを含む組成物を提供できる。
本出願は、両親媒性高分子及びミセル(micelle)に関する。前記ミセルは、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物を含む。
本出願による両親媒性高分子は、相分離特性を示すことができるトリブロック共重合体(block copolymer)であって、自己集合特性を利用して薬物を効果的にカプセル化し、また、優れた分散特性を有する状態で薬学組成物又は化粧料組成物等に含まれることができる。
本出願で用語「両親媒性高分子」は、互いに異なる物性、例えば、互いに異なる溶解度パラメータ(solubility parameter)を有する領域を同時に含んでいる高分子を意味するもので、例えば、親水性領域及び疎水性領域を同時に含む高分子を意味できる。
本出願で用語「親水性又は疎水性領域」は、各領域が相分離されていることを確認できるほどの状態で、例えばブロックを形成したまま、高分子内に含まれている領域を意味するもので、それぞれの親水性又は疎水性の程度は、相対的なものである。
本出願で用語「自己集合特性(self aseembly characteristic」は、両親媒性高分子が油中又は水中で自発的に微細な相分離を起こして、一定サイズの規則性を有する現象を意味する。
本出願による両親媒性高分子は、第1ブロック(A)及び前記第1ブロック(A)と相分離される第2ブロック(B)を含む。また、前記第2ブロック(B)は、単一高分子の溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)及び水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)を含む。
本出願の両親媒性高分子は、互いに相分離される二つのブロックを含み、且つ、疎水性領域側に官能基を有する重合性単量体の重合単位を含ませて、薬物に対する補集能力に優れていて、ミセルの安定性を図ることができる。
本出願で用語「互いに相分離される」というのは、外部作用がない状態で、第1ブロック及び第2ブロックが互いに混ざらずに、各々のブロックを形成している状態を意味するものである。
本出願の両親媒性高分子は、第1ブロック(A)及び第1ブロック(A)と相分離される第2ブロック(B)を含む。
第1ブロック(A)は、両親媒性高分子の親水性領域を意味するものであって、例えば、溶解度パラメータが10(cal/cm3)1/2以上の高分子を含むことができる。
前記溶解度パラメータを求める方式は、特に制限されず、この分野で公知された方式に従うことができる。例えば、前記パラメータは、いわゆるHSP(Hansen solubility parameter)に公知された方式によって計算するか、求められることができる。
他の例示で、第1ブロック(A)は、溶解度パラメータが13(cal/cm3)1/2以上、14(cal/cm3)1/2以上、15(cal/cm3)1/2以上、16(cal/cm3)1/2以上又は17(cal/cm3)1/2以上の高分子を含むことができる。前記第1ブロック(A)の溶解度パラメータの上限は、特に制限されるものではなく、例えば25(cal/cm3)1/2以下、又は23(cal/cm3)1/2以下であることができる。
前記第1ブロック(A)は、前述した溶解度パラメータを満足するもので、本出願による薬物を含むことができる両親媒性高分子の親水性領域を形成できるものであれば、公知の高分子が制限なしに含まれることができる。
一つの例示で、第1ブロック(A)は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリビニルピロリドン及びポリエチレンイミンよりなる群から選択されるいずれか一つであることができる。
具体的に、第1ブロック(A)は、数平均分子量が500〜100,000の範囲内にあるポリエチレングリコールであることができるが、これに制限されるものではない。本出願で用語「数平均分子量」は、磁気共鳴装置(NMR)で測定した分析数値を意味でき、特に別途規定しない限り、或る高分子の分子量は、該高分子の数平均分子量を意味できる。
第2ブロック(B)は、単一高分子の溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)及び水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)を含む。
本出願で用語「アクリル系単量体」とは、(メタ)アクリル酸又はその誘導体を意味するものである。また、前記用語「(メタ)アクリル酸」は、アクリル酸又はメタクリル酸を意味する。
本出願の両親媒性高分子の前記第2ブロック(B)は、後述するように、薬物に隣接して薬物の周囲を取り囲み、全体的に、ミセル形状を形成する役目を行う部位である。
したがって、前記第2ブロック(B)は、両親媒性高分子内で相対的に疎水性の部位を意味し、溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)及び水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)を含む。
他の例示で、前記第2ブロック(B)は、単一高分子の溶解度パラメータが9.8(cal/cm3)1/2未満又は9.5(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)を含むことができる。前記アクリル系単量体又はビニル系単量体の溶解度パラメータの下限は、特に制限されるものではなく、例えば、2(cal/cm3)1/2以上、又は4(cal/cm3)1/2以上であることができる。
前記アクリル系単量体は、下記化学式1又は2で表示される化合物が例示され得るが、これに制限されるものではない。
化学式1及び2で、Qは、水素又はアルキル基であり、化学式1で、Bは、炭素数1以上の直鎖又は分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族置換基又はカルボキシル基であり、化学式2で、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、炭素数1以上の直鎖又は分岐鎖アルキル基、脂環式炭化水素基、又は芳香族置換基である。
化学式1及び2で、Qに存在するアルキル基は、炭素数1〜20、炭素数1〜16、炭素数1〜12、炭素数1〜8又は炭素数1〜4のアルキル基を使用できる。前記アルキル基は、直鎖型、分岐鎖型又は環形であることができる。また、前記アルキル基は、任意に一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
化学式1及び2でB、R1及びR2は、それぞれ独立に、炭素数1以上、炭素数3以上、炭素数5以上、炭素数7以上又は炭素数9以上の直鎖又は分岐鎖アルキル基であることができ、これは、任意に置換されているか、又は非置換状態であることができる。このように相対的に長鎖のアルキル基を含む化合物は、疎水性化合物と知られている。
前記直鎖又は分岐鎖アルキル基の炭素数の上限は、特に制限されず、例えば、前記アルキル基は、炭素数20以下のアルキル基であることができる。
前記直鎖又は分岐鎖アルキル基の炭素数の上限は、特に制限されず、例えば、前記アルキル基は、炭素数20以下のアルキル基であることができる。
化学式1及び2で、B、R1及びR2は、他の例示で、脂環式炭化水素基、例えば、炭素数3〜20、炭素数3〜16又は炭素数6〜12の脂環式炭化水素基であることができ、このような炭化水素基の例としては、シクロヘキシル基又はイソボルニル基等のような炭素数3〜20、炭素数3〜16又は炭素数6〜12の脂環式アルキル基等が例示され得る。このように脂環式炭化水素基を有する化合物も、相対的に疎水性化合物と知られている。
化学式1及び2で、B、R1及びR2は、他の例示で、芳香族置換基、例えばアリール基又はアリールアルキル基等であることができるが、これに制限されるものではない。
前記でアリール基は、例えば、炭素数6〜24、炭素数6〜18又は炭素数6〜12のアリール基であることができる。また、前記アリールアルキルのアルキル基は、例えば、炭素数1〜20、炭素数1〜16、炭素数1〜12、炭素数1〜8又は炭素数1〜4のアルキル基であることができる。前記アリール基又はアリールアルキル基としては、フェニル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基又はナフチル基等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
本出願で前記化学式1及び2で、アルキル基、アリール基又は炭化水素基等に任意に置換されていてもよい置換基としては、塩素又はフッ素等のハロゲン、グリシジル基、エポキシアルキル基、グリシドキシアルキル基又は脂環式エポキシ基等のエポキシ基、アクリロイル基、メタクリロイル基、イソシアネート基、チオール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
前記化学式1で表示される化合物は、例えば、アルキル(メタ)アクリレートであることができる。前記で用語「(メタ)アクリレート」は、アクリレート又はメタクリレートを意味する。前記アルキル(メタ)アクリレートは、例えば、メチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレート、n−プロピル(メタ)アクリレート、イソプロピル(メタ)アクリレート、n−ブチル(メタ)アクリレート、t−ブチル(メタ)アクリレート、sec−ブチル(メタ)アクリレート、ペンチル(メタ)アクリレート、ヘキシル(メタ)アクリレート、2−エチルヘキシル(メタ)アクリレート、2−エチルブチル(メタ)アクリレート、n−オクチル(メタ)アクリレート、イソボルニル(メタ)アクリレート、イソオクチル(メタ)アクリレート、イソノニル(メタ)アクリレート又はラウリル(メタ)アクリレート等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
本出願では、前記のような単量体のうち目的する両親媒性高分子の物性を考慮して適切な種類が選択され使用され得る。
一つの例示で、前記化学式1のQは、水素又は炭素数1〜4のアルキル基であり、Bは、炭素数7以上のアルキル基又は炭素数6〜12の脂環式炭化水素基であることができるが、これに制限されるものではない。
第2ブロック(B)は、単一高分子の溶解度パラメータが10(cal/cm3)1/2未満のビニル系単量体の重合単位(B1)を含むことができる。
前記ビニル系単量体は、例えば、下記化学式3又は4で表示される化合物であることができる。
化学式3で、Xは、窒素原子又は酸素原子であり、Yは、カルボニル基又は単結合であり、R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又はアルキル基であるか、R3とR5は、一緒に連結され、アルキレン基を形成し、R4は、アルケニル基である(但し、Xが酸素原子である場合には、R3は、存在しない);
化学式4で、R6、R7及びR8は、それぞれ独立に、水素又はアルキル基であり、R9は、シアノ基又は芳香族置換基である。
化学式3で、Yが単結合である場合には、Yで表示された部分には、別途の原子が存在せず、R5とXが直接連結された構造が具現され得る。
化学式3で、R4は、例えば、炭素数2〜20、炭素数2〜16、炭素数2〜12、炭素数2〜8又は炭素数2〜4の直鎖、分岐鎖又は環形のアルケニル基であることができ、これは、任意に置換又は非置換状態であることができる。一般的に、前記アルケニル基としては、ビニル基やアリル基等が使用され得る。
化学式3で、R3及びR5は、それぞれ独立に、水素又は炭素数1〜20、炭素数1〜16、炭素数1〜12、炭素数1〜8又は炭素数1〜4の直鎖、分岐鎖又は環形アルキル基であるか、一緒に連結され、炭素数1〜20、炭素数2〜16、炭素数2〜12又は炭素数2〜8のアルキレン基を形成できる。前記でR3及びR5がアルキレン基を形成する場合、化学式3の化合物は、環形化合物であることができる。
前記化学式3又は4で表示されるビニル系単量体は、例えば、スチレン、又はメチルスチレン等のスチレン系単量体;アクリロニトリル;N−ビニルアミド化合物等のアミド系単量体;ビニルエステル化合物等のエステル系単量体;又はビニルエーテル化合物等のエーテル系単量体;等が例示され得るが、これに制限されるものではなく、前述した単一高分子の溶解度パラメータを満足するものであれば、制限なしに本出願の両親媒性高分子に重合単位で含まれるビニル系単量体に利用され得る。
また、第2ブロック(B)は、水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)を含む。
本出願の両親媒性高分子は、第2ブロック(B)に前述したアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)と水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)を同時に含ませることによって、対象となる薬物に対する補集能力を向上させ、ミセル(micelle)の内部(core)において薬物をさらに安定的に位置させることができる。
前記で水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体は、前述したアクリル系単量体及びビニル系単量体を除いた重合性単量体であって、水素結合を形成できる官能基を有する単量体を意味できる。
一つの例示で、前記重合性単量体の水素結合を形成できる官能基は、ヒドロキシ基、アミン基、ニトロ基、アミノ基、イミド基、アルコキシシラン基又はシアノ基等が例示され得るが、これに制限されるものではなく、後述する薬物内に−Hと相互作用、具体的に、水素結合を形成し、薬物の補集能力を向上させ、ミセルの内部(core)において薬物をさらに安定的に位置させることができる電子供与体(electron donor)の役目を行う官能基であれば、その制限がない。
アミン基を含む重合性単量体は、例えば2−アミノエチル(メタ)アクリレート、3−アミノプロピル(メタ)アクリレート、N,N−ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート又はN,N−ジメチルアミノプロピル(メタ)アクリレート等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
アルコキシシラン基を含む重合性単量体は、例えば、ビニルアルコキシシラン、アリルアルコキシシラン、(メタ)アクリルオキシアルキルアルコキシシラン、又はビニルアクリルオキシシラン等が例示され得る。また、前記(メタ)アクリルオキシアルキルアルコキシシランは、例えば、3−(メタ)アクリルオキシプロピルメチルデ−メトキシシラン、3−(メタ)アクリルオキシプロピルメチルジエトキシシラン、3−(メタ)アクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、3−(メタ)アクリルオキシプロピルトリエトキシシラン、(メタ)アクリルオキシメチルトリエトキシシラン、又は(メタ)アクリルオキシメチルトリス(トリメチルシロキシ)シラン等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
シアノ基を含む重合性単量体は、例えばシアノメチル(メタ)アクリレート、シアノエチル(メタ)アクリレート又はシアノプロピル(メタ)アクリレート等が例示され得るが、これに制限されるものではない。
このような、水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体は、第2ブロック(B)に重合単位(B2)を形成し、前記重合単位(B2)は、例えば高分子の外側に位置し、薬物を補集する役目を行うことができる。
また、第2ブロック(B)は、前述したアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)と水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)を所定の重量比率で含むことができる。
例えば、第2ブロック(B)内の単一高分子の溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)と水素結合を形成できる架橋性官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)の重量比(B1:B2)は、同じであってもよく、異なってもよい。例えば、前記重量比(B1:B2)は、1:9〜9:1の範囲内にあり得る。他の例示で、前記重量比(B1:B2)は、2:8〜8:2、3:7〜7:3又は4:6〜6:4の範囲内にあり得る。このような重量比(B1:B2)の範囲内で、薬物を効果的に補集し、水溶液内に安定的に分散している両親媒性高分子を形成できる。
第2ブロック(B)は、例えば、数平均分子量が500〜100,000の範囲内にあり得る。このような範囲内で、目的する疎水性特性及び薬物に対する補集能力を確保できる。
本出願の両親媒性高分子は、第1ブロック(A)と第2ブロック(B)のブロック比(A:B)は、同一であってもよく、又は異なってもよい。
一つの例示で、出願の両親媒性高分子は、第1ブロック(A)と第2ブロック(B)のブロック比(A:B)は、異なってもよい。
具体的に、本出願の両親媒性高分子は、第1ブロック(A)及び第2ブロック(B)のブロック比(A:B)を1:9〜9:1の範囲内に調節できる。前記で用語ブロック比(A:B)は、各ブロック間の重量比率を意味する。
他の例示で、第1ブロック(A)及び第2ブロック(B)のブロック比(A:B)は、2:8〜8:2、3:7〜7:3又は4:6〜6:4であることができる。
前記両親媒性高分子は、数平均分子量(Mn)が1,000〜500,000の範囲内にあり得る。
本出願は、また、前述した両親媒性高分子によりカプセル化された薬物を含むミセル(micelle)に関する。
すなわち、本出願のミセル(micelle)は、前述した両親媒性高分子及び前記両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物を含む。
本出願で用語「ミセル(micelle)」は、両親媒性高分子の自己集合特性によってコア/シェル構造を有する数ナノ〜数万ナノサイズの粒子を意味できる。
本出願の両親媒性高分子を含むミセルは、水中又は油中で優れた分散特性を有することができ、また、優れた安定性を有することができる。
このようなミセルは、例えば、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含むことができる。
一つの例示で、図1に示されたように、本出願のミセルは、薬物100及び前記薬物100をカプセル化している両親媒性高分子200を含む構造であることができる。また、前記両親媒性高分子200は、第1ブロック201及び第2ブロック202を含み、前記両親媒性高分子200の第2ブロック202が薬物100に隣接する構造を有することができる。前記でカプセル化は、図1のように、薬物の周辺を両親媒性高分子が取り囲んでいる構造を意味する用語であって、「補集」のような意味として本出願において使用される。
通常、薬物は、難溶性であるが、本出願の薬物は、疎水性領域及び親水性領域を同時に有する両親媒性高分子によりカプセル化され、油中又は水中で薬物の優れた分散特性を確保できる。
また、本出願は、水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)を含む第2ブロック(B)を有する両親媒性高分子により薬物をカプセル化し、薬物に対する補集能力に優れていて、安定性が確保されたミセルを提供できる。
さらに、本出願のミセルは、第1ブロック(A)と第2ブロック(B)のブロック比(A:B)が同一であるか、又は異なる両親媒性高分子でカプセル化されている薬物を含む構造を有し、前述した分散特性の優秀性をさらに確保できる。
本出願のミセルに含まれる薬物は、特に制限されるものではないが、例えば、生理活性物質を含むことができる。
一つの例示で、生理活性物質は、難溶性であることができる。
このような生理活性物質は、例えば、ゲニステイン、ダイドゼイン、ククルビタシン、プランゲニジン又はこれらの誘導体;ポリフェノール;又はこれらの混合物よりなる群から選択されるいずれか一つであることができる。
前記生理活性物質の一例として、前記ゲニステイン、ダイドゼイン、ククルビタシン、プランゲニジン又はこれらの誘導体は、大豆に含まれているフェノール系化合物又はその配糖体を意味するものであって、女性ホルモンは、エストロゲンと類似の構造を有し、抗酸化効果等に優れ、皮膚美容から抗癌治療にまで多様な分野において用いられている。
具体的に、前記でイソフラボン(isoflavone)は、ゲニステイン(Genistein)又は前記ゲニステインの配糖体、例えばアセチルゲニステイン(Acetyl Genistein)又はマロニルゲニステイン(Malonyl Genistein)等であることができるが、これに制限されるものではない。
前記ゲニステイン、ダイドゼイン、ククルビタシン、プランゲニジン又はこれらの誘導体等のイソフラボンは、フェノール系化合物であって、分子内に−Hを含み、前記分子内の−Hは、両親媒性高分子の第2ブロック(B)に含まれている水素結合が可能な官能基と水素結合をし、ミセルの内部に位置する薬物の安定性を向上させることができる。
前記ミセルに含まれる薬物は、ミセルが剤形に製造されたとき、生理学的活性を発現できるほどの量でミセルに含まれることができる。
一つの例示で、薬物の含量は、ミセルの全重量に対して、1〜60重量%、1〜50重量%、1〜40重量%又は1〜20重量%の範囲内であることができる。薬物の含量が60重量%を超過する場合、効果的な補集が行われないことがあり、薬物がミセル外に流出され、結晶形に凝集されるか、又は変性され得る。
このような、ミセルは、例えば、平均粒径が1nm〜10,000nmの範囲内にあり得る。前記ミセルの平均粒径は、動的散乱方式(Dinamic light scattering)方式により測定された値であって、単一ミセル又はミセル集合体(micelle aggregates)自体の粒径を包括する範囲であることができる。
本出願は、また、このようなミセルを含む組成物に関する。
一つの例示で、本出願は、前記両親媒性高分子を含むミセルを含む粒子製造用組成物に関する。
本出願の粒子製造用組成物は、両親媒性高分子の自己集合特性に起因して形成されたミセルを含む。また、このようなミセルを形成する両親媒性高分子は、例えば薬物をカプセル化していてもよい。
例えば、粒子製造用組成物に含まれるミセルは、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含むことができる。
また、本出願は、前記両親媒性高分子を含むミセルを含む薬学又は化粧料組成物に関する。
具体的に、前記薬学又は化粧料組成物に含まれるミセルは、両親媒性高分子及び前記両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物を含むことができる。
一つの例示で、前記組成物が薬学組成物である場合、ミセル内の薬物は、薬学的に許容される形態で組成物内に含まれることができる。また、薬学組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができる。
また、薬学組成物は、経口又は非経口のさまざまな剤形であることができる。
薬学組成物を製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤等の希釈剤又は賦形剤を使用して調剤され得る。
一つの例示で、経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、又はカプセル剤等が含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース又はラクトース、ゼラチン等を交ぜて調剤され得る。
一つの例示で、経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、又はシロップ剤等が該当するが、頻繁に使用される単純希釈剤である水やリキッドパラフィン以外に、さまざまな賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、又は保存剤等が含まれることができる。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、又は坐剤が含まれることができる。
前記薬学組成物は、それぞれ通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、又はエアロゾール等の経口型剤形;軟膏やクリーム等の外用剤;坐剤;又は滅菌注射溶液等を含めて薬学的製剤に適したいずれの形態でも剤形化され、使用され得る。
他の例示で、前記組成物は、例えば柔軟化粧水、収斂化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、クレンジングフォーム、エッセンス、又はパック等の剤形を有する皮膚外用剤に含まれることができる化粧料組成物であることができる。
前記化粧料組成物及び皮膚外用剤には、公知の添加剤成分、例えば、粉末型基剤又は担体(結合剤、崩壊剤、賦形剤又は滑沢剤等)、油性基剤又は担体(動植物油、ワックス、ワセリン、パラフィンオイル、シリコーンオイル、高級脂肪酸エステル又は高級脂肪酸等)、水性基剤又は担体(キサンタンガム等のゲル基剤等)、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清凉化剤、安定化剤、流動化剤、乳化剤、粘稠化剤、緩衝剤、分散剤、吸着剤、補湿剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤又はその他樹脂(ポリアミド系樹脂水素添加ポリブテン等のオレフィン系樹脂等)等が含まれることができる。
このような薬学組成物又は化粧料組成物は、油中水型又は水中油型のエマルジョン形態であることができる。
前記組成物内にミセルは、例えば、集合体を形成していてもよい。このようなミセル集合体は、疎水性領域間のファンデルワールス力等に起因して形成されるものであることができる。このようなミセル集合体のサイズは、例えば10nm〜10,000nmの範囲内にあり得る。
本出願は、また、前述した両親媒性高分子の製造方法に関する。
すなわち、本出願の製造方法は、第1ブロック(A)を形成する高分子と単一高分子の溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体、及び水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体を重合する段階を含む。
具体的に、本出願の両親媒性高分子の製造方法において、第1ブロック(A)を形成する高分子と前述した単量体を重合する方法は、特に制限されるものではないが、狭い分子量分布及び目的する分子量の効果的達成のために、リビングラジカル重合、例えば、原子移動ラジカル重合法(Atom Transfer Radical Polymerization、ATRP)を利用できる。
より具体的に、本出願の両親媒性高分子は、ハロゲン原子を含む第1ブロック(A)を形成する高分子を遷移金属複合体触媒と反応させて、ラジカルを生成し、このようなラジカルが第2ブロック形成用アクリル系単量体又はビニル系単量体、及び水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の二重結合部位電子を収容し、アクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)及び水素結合を形成できる官能基を有する単量体の重合単位(B2)を含む第2ブロック(B)を形成することによって製造され得るが、これに制限されるものではない。
前記第1ブロックを形成する高分子は、例えば、ハロゲン原子を含むか又は含まない溶解度パラメータが10(cal/cm3)1/2以上の高分子であって、もし、ハロゲン原子を含まない第1ブロック形成用高分子を利用する場合、ハロゲン原子を含む化合物との反応を通じてATRP用開始剤を製造する段階をさらに含むことができる。
本出願は、また、前記のように製造された両親媒性高分子に薬物を混合する段階を含むミセルの製造方法に関する。
前記ミセルを製造するために、両親媒性高分子と薬物を混合する方法は、特に制限されるものではなく、例えば、両親媒性高分子を所定の有機溶媒、例えば、エタノール等に溶解させた後、製造された溶液と薬物を含む溶液を混合するものを含むことができる。
また、前記工程後に、後続工程として溶媒を除去する工程を含むことができ、これに制限されるものではなく、前記各工程の間に又は後続工程として公知の追加工程が隋伴され得る。
前記溶媒を除去する工程においての温度は、各溶媒の沸点によって異なり、例えば50℃以上の温度で溶媒を除去できるが、これに制限されるものではない。
以下、本出願について実施例により詳しく説明するが、本出願の要旨に限った実施例に過ぎない。なお、本出願は、以下の実施例で提示する工程条件に制限されるものではなく、本出願の目的を達成するに必要な条件の範囲内で任意に選択できることは、この技術分野における通常の知識を有する者に自明である。
<実施例1>両親媒性高分子の製造(P1)
第1ブロックを形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテル(polyethyleneglycol monomethyl ether)高分子(分子量:5,000、製造社:Aldrich)を、ジクロロメタン(dichloromethane)に30%濃度で溶解させた後、−OH作用基に対して、トリエチルアミン(triethylamine)3当量と2−ブロモイソブチリルブロミド(2−bromo isobutyryl bromide)2当量を入れ、反応させて、ATRP用開始剤を製造する。その後、ジエチルエーテル溶媒に沈殿及び補集過程を2回繰り返して乾燥し、不純物が除去されたブロミン末端のポリエチレングリコール高分子を収得する。前記収得されたブロミン末端のポリエチレングリコール高分子100重量部をフラスコ上でアニソール(anisole)反応溶媒250重量部にとかし、メチルメタクリレート(methyl methcarylate、溶解度パラメータ:9.5(cal/cm3)1/2):N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレート(N,N−dimethylaminoethyl methacrylate、溶解度パラメータ:9.6(cal/cm3)1/2)を80:20重量比で投入し、ゴム栓でフラスコを封止した。その後、常温で30分間窒素パージング及び撹拌を通じて溶存酸素を除去し、60℃にセットされているオイルバス(oil bath)に浸漬し、第2臭素化銅錯体と触媒還元剤を投入して反応を進行した。所望の分子量が製造されると、反応を終了し、両親媒性高分子(P1)を製造した。前記両親媒性高分子(P1)の分子量及びブロック比(A:B)と第2ブロック(B)内の重合単位重量比(B1:B2)は、下記表1に示された通りである。
第1ブロックを形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテル(polyethyleneglycol monomethyl ether)高分子(分子量:5,000、製造社:Aldrich)を、ジクロロメタン(dichloromethane)に30%濃度で溶解させた後、−OH作用基に対して、トリエチルアミン(triethylamine)3当量と2−ブロモイソブチリルブロミド(2−bromo isobutyryl bromide)2当量を入れ、反応させて、ATRP用開始剤を製造する。その後、ジエチルエーテル溶媒に沈殿及び補集過程を2回繰り返して乾燥し、不純物が除去されたブロミン末端のポリエチレングリコール高分子を収得する。前記収得されたブロミン末端のポリエチレングリコール高分子100重量部をフラスコ上でアニソール(anisole)反応溶媒250重量部にとかし、メチルメタクリレート(methyl methcarylate、溶解度パラメータ:9.5(cal/cm3)1/2):N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレート(N,N−dimethylaminoethyl methacrylate、溶解度パラメータ:9.6(cal/cm3)1/2)を80:20重量比で投入し、ゴム栓でフラスコを封止した。その後、常温で30分間窒素パージング及び撹拌を通じて溶存酸素を除去し、60℃にセットされているオイルバス(oil bath)に浸漬し、第2臭素化銅錯体と触媒還元剤を投入して反応を進行した。所望の分子量が製造されると、反応を終了し、両親媒性高分子(P1)を製造した。前記両親媒性高分子(P1)の分子量及びブロック比(A:B)と第2ブロック(B)内の重合単位重量比(B1:B2)は、下記表1に示された通りである。
<実施例2>両親媒性高分子の製造(P2)
メチルメタクリレート(methyl methcarylate、溶解度パラメータ:9.5(cal/cm3)1/2):N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレート(N,N−dimethylaminoethyl methacrylate、溶解度パラメータ:9.6(cal/cm3)1/2)を60:40重量比で投入したことを除いて、実施例1と同一の方式で両親媒性高分子(P2)を製造した。前記両親媒性高分子(P2)の分子量及びブロック比(A:B)と第2ブロック(B)内の重合単位重量比(B1:B2)は、下記表1に示された通りである。
メチルメタクリレート(methyl methcarylate、溶解度パラメータ:9.5(cal/cm3)1/2):N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレート(N,N−dimethylaminoethyl methacrylate、溶解度パラメータ:9.6(cal/cm3)1/2)を60:40重量比で投入したことを除いて、実施例1と同一の方式で両親媒性高分子(P2)を製造した。前記両親媒性高分子(P2)の分子量及びブロック比(A:B)と第2ブロック(B)内の重合単位重量比(B1:B2)は、下記表1に示された通りである。
<比較例1>両親媒性高分子の製造(P3)
ポリエステル系高分子であるポリカプロラクトン(溶解度パラメータ:約10(cal/cm3)1/2)が適用されたポリエチレングリコール(A)−ポリカプロラクトン(B)共重合体(P3)を下記のような方式で製造した。
ポリエステル系高分子であるポリカプロラクトン(溶解度パラメータ:約10(cal/cm3)1/2)が適用されたポリエチレングリコール(A)−ポリカプロラクトン(B)共重合体(P3)を下記のような方式で製造した。
具体的に、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(polyethyleneglycol monomethyl ether)高分子(分子量:5000、製造社:Aldrich)を開始剤とする開環重合反応を通じて合成した。反応触媒としては、Stannous 2−ethyl−hexanoate(Sn(Oct)2)を使用した。ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(polyethyleneglycol monomethyl ether)とSn(Oct)2を2−neck round flaskで110℃、真空の下で4時間乾燥して水分を除去した後、反応器を常温に冷却した。窒素雰囲気の反応器にポリエチレングリコールモノメチルエーテル(polyethyleneglycol monomethyl ether)と同量のε−カプロラクトンを添加した後、60℃で1時間真空乾燥した。反応器を窒素雰囲気で130℃に徐々に昇温し、18時間反応させ、室温に冷却して反応を終結させた。室温に冷却した反応器にメチレンクロリド(methylene chloride)を添加し、反応物をとかした後、過量の冷エチルエーテル(cold ethyl ether)に徐々に添加しながら共重合体を沈殿させた。沈殿されたブロック共重合体は、フィルタリングした後、48時間40℃で真空乾燥し、最終的に、ポリエチレングリコール(A)−ポリカプロラクトン(B)共重合体(P3)を得た。
<比較例2>両親媒性高分子の製造(P4)
ポリエステル系高分子であるポリカプロラクトン(溶解度パラメータ:約10(cal/cm3)1/2)が適用されたポリエチレングリコール(A)−ポリカプロラクトン(B)共重合体の合成時、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(polyethyleneglycol monomethyl ether)に対して2倍量のε−カプロラクトンを添加したことを除いて、比較例1と同一の方式で合成し、両親媒性高分子(P4)を製造した。
ポリエステル系高分子であるポリカプロラクトン(溶解度パラメータ:約10(cal/cm3)1/2)が適用されたポリエチレングリコール(A)−ポリカプロラクトン(B)共重合体の合成時、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル(polyethyleneglycol monomethyl ether)に対して2倍量のε−カプロラクトンを添加したことを除いて、比較例1と同一の方式で合成し、両親媒性高分子(P4)を製造した。
<実験例1>製造された両親媒性高分子のブロック比(A:B)及び分子量評価
製造された両親媒性高分子(P1〜P4)のブロック比及び分子量を下記方法によって評価し、表1に示した。
製造された両親媒性高分子(P1〜P4)のブロック比及び分子量を下記方法によって評価し、表1に示した。
具体的に、触媒を完全に除去した高分子溶液の精製段階を経て固形化した後、1HNMR分析を通じて両親媒性高分子のブロック比を確認した。高分子溶液の精製は、アルミナカラムを通過して銅錯化合物触媒を除去した後、過量のジエチルエーテルに撹拌とともに滴下し、残留の単量体を除去し、固形化する。固形化された高分子を真空オーブンで24時間乾燥する。前記方法で精製した両親媒性高分子は、CDCl3溶媒に溶解し、1H−NMR分析装備で測定する。
実施例1及び2の場合、分析した結果、二重結合末端のCH2=C(CH3)−に由来する1Hピークは、確認されず、これを通じて、未反応の単量体が存在しないことを確認できる。また、実施例1及び2と比較例1及び2の場合、エチレングリコールブロック末端の−OCH3に由来する3Hピークが3.2ppm付近で確認され、これを基準に各高分子ブロックの比率と分子量を計算した。高分子で形成されたエチレングリコールの−CH2CH2O−に由来する約450のHピーク(4Hx繰り返し単位113個)が3.6〜3.8ppm領域で現われ、実施例1〜3の場合、高分子で形成されたメチルメタクリレートの主鎖に隣接する−CH3に由来する3Hピークが3.5〜3.6ppm領域で現われ、高分子で形成されたジメチルアミノエチルメタクリレート側鎖の−COO−に隣接する−OCH2−に由来する2Hピークが4.0〜4.2ppm領域で現われるので、その面積比を通じて各構成単量体の含量を質量分率で計算した。比較例1及び2の場合、高分子で形成されたカプロラクトンの鎖である−(CO−CH2CH2CH2CH2CH2−O−)nで−CO−右側の一番目−CH2−に由来する2Hピークが2.3〜2.4ppm領域で現われるので、エチレングリコールブロック末端の−OCH3に由来する3Hピーク面積とカプロラクトンの−CO−右側の一番目−CH2−に由来する2Hピーク面積を通じて分子量を確認した。
実施例1及び2の場合、分析した結果、二重結合末端のCH2=C(CH3)−に由来する1Hピークは、確認されず、これを通じて、未反応の単量体が存在しないことを確認できる。また、実施例1及び2と比較例1及び2の場合、エチレングリコールブロック末端の−OCH3に由来する3Hピークが3.2ppm付近で確認され、これを基準に各高分子ブロックの比率と分子量を計算した。高分子で形成されたエチレングリコールの−CH2CH2O−に由来する約450のHピーク(4Hx繰り返し単位113個)が3.6〜3.8ppm領域で現われ、実施例1〜3の場合、高分子で形成されたメチルメタクリレートの主鎖に隣接する−CH3に由来する3Hピークが3.5〜3.6ppm領域で現われ、高分子で形成されたジメチルアミノエチルメタクリレート側鎖の−COO−に隣接する−OCH2−に由来する2Hピークが4.0〜4.2ppm領域で現われるので、その面積比を通じて各構成単量体の含量を質量分率で計算した。比較例1及び2の場合、高分子で形成されたカプロラクトンの鎖である−(CO−CH2CH2CH2CH2CH2−O−)nで−CO−右側の一番目−CH2−に由来する2Hピークが2.3〜2.4ppm領域で現われるので、エチレングリコールブロック末端の−OCH3に由来する3Hピーク面積とカプロラクトンの−CO−右側の一番目−CH2−に由来する2Hピーク面積を通じて分子量を確認した。
<実験例2>ミセルの製造及び薬物の溶解濃度確認
合成された両親媒性高分子(P1〜P4)を利用して難溶性物質であるゲニステイン(Genistien)をカプセル化した。まず、両親媒性高分子10gを30mLのエタノールにとかした溶液をジプロピレングリコール(Dipropylene glycol、DPG)20gにゲニステイン2gをとかした溶液と混合した。0.5%ポリビニルアルコール(Polyvinyl alcohol)水溶液100mLに撹拌しながら、前記溶液を徐々に添加した。エタノール溶媒を蒸発するために、一定時間撹拌しながら、放置した後、残余のエタノールをロータリーエバポレーターを利用して除去し、ゲニステインの含量が2%になるように溶液を製造した。製造された溶液を10倍の精製水で希釈した後、7日間常温(25℃)で保管し、経時変化有無を光学顕微鏡(Optical Microscope)で確認し、図2に示した。また、前記液をシリンジフィルター(気孔サイズ:1μm)で濾過して析出されたゲニステインを除去した後、液体クロマトグラフィ(HPLC)から両親媒性高分子ミセル粒子にカプセル化されたゲニステインの含量を測定した。両親媒性高分子の薬物補集容量(Drug loading capacity)及び薬物補集効率(Drug loading efficiency)は、次のような式によって計算され、薬物が補集された両親媒性高分子を含むミセルの粒子サイズは、Malvern社のZetasizer 3000を利用して測定した。
合成された両親媒性高分子(P1〜P4)を利用して難溶性物質であるゲニステイン(Genistien)をカプセル化した。まず、両親媒性高分子10gを30mLのエタノールにとかした溶液をジプロピレングリコール(Dipropylene glycol、DPG)20gにゲニステイン2gをとかした溶液と混合した。0.5%ポリビニルアルコール(Polyvinyl alcohol)水溶液100mLに撹拌しながら、前記溶液を徐々に添加した。エタノール溶媒を蒸発するために、一定時間撹拌しながら、放置した後、残余のエタノールをロータリーエバポレーターを利用して除去し、ゲニステインの含量が2%になるように溶液を製造した。製造された溶液を10倍の精製水で希釈した後、7日間常温(25℃)で保管し、経時変化有無を光学顕微鏡(Optical Microscope)で確認し、図2に示した。また、前記液をシリンジフィルター(気孔サイズ:1μm)で濾過して析出されたゲニステインを除去した後、液体クロマトグラフィ(HPLC)から両親媒性高分子ミセル粒子にカプセル化されたゲニステインの含量を測定した。両親媒性高分子の薬物補集容量(Drug loading capacity)及び薬物補集効率(Drug loading efficiency)は、次のような式によって計算され、薬物が補集された両親媒性高分子を含むミセルの粒子サイズは、Malvern社のZetasizer 3000を利用して測定した。
下記表2には、ミセル粒子のサイズを測定した結果と、これによる薬物補集容量及び薬物補集効率を示した。
<実験例3>経皮吸収実験
豚皮膚(2x2cm、厚さ1000μm)及びフランツ型拡散セル(Franz diffusion cell)を利用して上記で製造したゲニステインが補集された両親媒性高分子溶液からゲニステインの経皮吸収を評価した。水溶液(acceptor solution)としては、30重量%のジプロピレングリコール(Dipropylene glycol、DPG))が含有されたPBS(Phosphate buffered saline)溶液を使用して、ゲニステインに対するシンク条件(sink condition)を維持した。豚皮膚が装着されたフランツ型拡散セル(Franz diffusion cell)にゲニステインが補集された両親媒性高分子溶液0.2gをローディング(loading)した後、24時間皮膚温度と類似な32℃で実験を行った。ゲニステインが吸収された皮膚組織を粉砕−抽出し、皮膚組織内に吸収されたゲニステインの含量と水溶液(acceptor solution)内のゲニステインの含量を、HPLCを用いて分析し、表3に示した。
豚皮膚(2x2cm、厚さ1000μm)及びフランツ型拡散セル(Franz diffusion cell)を利用して上記で製造したゲニステインが補集された両親媒性高分子溶液からゲニステインの経皮吸収を評価した。水溶液(acceptor solution)としては、30重量%のジプロピレングリコール(Dipropylene glycol、DPG))が含有されたPBS(Phosphate buffered saline)溶液を使用して、ゲニステインに対するシンク条件(sink condition)を維持した。豚皮膚が装着されたフランツ型拡散セル(Franz diffusion cell)にゲニステインが補集された両親媒性高分子溶液0.2gをローディング(loading)した後、24時間皮膚温度と類似な32℃で実験を行った。ゲニステインが吸収された皮膚組織を粉砕−抽出し、皮膚組織内に吸収されたゲニステインの含量と水溶液(acceptor solution)内のゲニステインの含量を、HPLCを用いて分析し、表3に示した。
本発明による両親媒性高分子は、薬学及び化粧品分野において使用できる。
Claims (23)
- 第1ブロック(A);及び
前記第1ブロック(A)と相分離され、単一高分子の溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)及び水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)を含む第2ブロック(B)を含み、
第2ブロック(B)内の単一高分子の溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体の重合単位(B1)と水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体の重合単位(B2)の重量比(B1:B2)は、1:9〜9:1の範囲内にある両親媒性高分子。 - 第1ブロック(A)は、溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2以上の高分子を含む、請求項1に記載の両親媒性高分子。
- 第1ブロック(A)は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリビニルピロリドン及びポリエチレンイミンよりなる群から選択されるいずれか一つである、請求項1に記載の両親媒性高分子。
- アクリル系単量体は、下記化学式1又は化学式2で表示される化合物である、請求項1に記載の両親媒性高分子:
- 化学式1のQは、水素又は炭素数1〜4のアルキル基であり、Bは、炭素数1以上のアルキル基又は炭素数6〜12の脂環式炭化水素基である、請求項4に記載の両親媒性高分子。
- ビニル系単量体は、下記化学式3又は化学式4で表示される化合物である、請求項1に記載の両親媒性高分子:
- 水素結合を形成できる官能基は、ヒドロキシ基、アミン基、ニトロ基、アミノ基、イミド基、アルコキシシラン基又はシアノ基である、請求項1に記載の両親媒性高分子。
- 第1ブロックと第2ブロックのブロック比(A:B)は、異なっている、請求項1に記載の両親媒性高分子。
- 第1ブロックと第2ブロックのブロック比(A:B)は、1:9〜9:1である、請求項8に記載の両親媒性高分子。
- 第1ブロックと第2ブロックのブロック比(A:B)は、3:7〜7:3である、請求項8に記載の両親媒性高分子。
- 請求項1に記載の両親媒性高分子を含むミセル(micelle)。
- 両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含む、請求項11に記載のミセル。
- 両親媒性高分子の第2ブロックが薬物に隣接する、請求項12に記載のミセル。
- 平均粒径が1nm〜10,000nmの範囲内にある、請求項11に記載のミセル。
- 薬物は、生理活性物質を含む、請求項12に記載のミセル。
- 生理活性物質は、難溶性である、請求項15に記載のミセル。
- 難溶性生理活性物質は、ゲニステイン、ダイドゼイン、ククルビタシン、プランゲニジン又はこれらの誘導体;ポリフェノール;及びこれらの混合物よりなる群から選択されるいずれか一つである、請求項16に記載のミセル。
- 請求項11に記載のミセルを含む粒子製造用組成物。
- ミセルは、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含む、請求項18に記載の粒子製造用組成物。
- 請求項11に記載のミセルを含む薬学又は化粧料組成物。
- ミセルは、両親媒性高分子によりカプセル化されている薬物をさらに含む 請求項20に記載の薬学又は化粧料組成物。
- 油中水型又は水中油型のエマルジョン形態である、請求項21に記載の薬学又は化粧料組成物。
- 第1ブロック(A)を形成する高分子と単一高分子の溶解度パラメータが10.0(cal/cm3)1/2未満のアクリル系単量体又はビニル系単量体、及び水素結合を形成できる官能基を有する重合性単量体を重合する段階を含む請求項1に記載の両親媒性高分子の製造方法。
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