TWI662970B - 兩親媒性聚合物 - Google Patents

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Abstract

本申請案係關於兩親媒性聚合物及製備彼之方法。
此外，本申請案關於包括經該兩親媒性聚合物包覆的藥物之微胞及包括該微胞的組成物。
根據本申請案之兩親媒性聚合物具有出色藥物包覆性及在水溶液中的良好分散性。

Description

兩親媒性聚合物 [相關申請案之對照參考]
本申請案主張申請日為2015年11月25日之韓國專利申請第10-2015-0165873號之優先權及權利，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
本申請案係關於兩親媒性聚合物、製備彼之方法、包括該兩親媒性聚合物的微胞及該微胞之組成物。
在藥品與化妝品領域中，一直需要發展能將對皮膚有效的各種材料穩定地載入產物中且藉由有效地作用在皮膚上而加強皮膚狀況的調配物。
然而，大多數藥物由於不溶性或不穩定性之故而和其他材料結合或反應，從而使整個系統不穩定。
因此，已經發展出用於將有效藥物更穩定且容易地載入調配物中的各種技術，及該技術之實例包括：把乳液粒子成形為奈米級粒子所製成的奈米乳液、藉由磷脂自組裝 性製得之脂質體、把固體脂質成形為奈米粒子所得到的固體脂質奈米粒子、具有經界面活性劑穩定之界面的高分子奈米粒子等。
然而，從標靶藥物的不溶性問題及改進根據分散性之經皮吸收效應的觀點來看，這些奈米粒子也有許多問題。
相關技術文獻
(專利文件)日本公開專利公開號2009-155282。
本申請案提出能有效包覆藥物且具有出色分散性的兩親媒性聚合物及製備彼之方法。
此外，本申請案提出有效分散於水或油中且能顯出出色經皮吸收性的包括兩親媒性聚合物之微胞及包括該微胞的組成物。
本申請案係關於兩親媒性聚合物及微胞。該微胞包括經兩親媒性聚合物包覆的藥物。
根據本申請案之兩親媒性聚合物是三嵌段共聚物，其能顯出相分離性，且藉由自組裝性而有效地包覆藥物，並且也可以被含入醫藥組成物或化妝組成物中同時具有出色分散性。
在本申請案中，術語「兩親媒性聚合物」可指具有不同物理性質(例如不同溶解度參數)區的聚合物，且彼之實例可為包括親水區與疏水區的聚合物。
在本申請案中，術語「親水區或疏水區」乃指(例如) 在可以確定各區為相分離的狀態下，被含入聚合物中同時形成嵌段的區，且各區之親水性或疏水性程度是相對的。
在本申請案中，術語「自組裝性」乃指兩親媒性聚合物在溶液中自發地引起細相分離而具有尺寸規則性及均勻性的現象。
根據本申請案之兩親媒性聚合物包括第一嵌段(A)及第二嵌段(B)，該第二嵌段(B)係與第一嵌段(A)相分離。此外，該第二嵌段(B)包括其中均聚物具有少於10.0(cal/cm3)1/2的溶解度參數之丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之聚合單元(B1)及具有能形成氫鍵的官能基之可聚合單體的聚合單元(B2)。
根據本申請案之兩親媒性聚合物包括彼此被相分離同時具有在疏水區有官能基的可聚合單體之聚合單元的二種嵌段，從而具有出色載藥能力以達到微胞的穩定性。
在本申請案中，術語「彼此被相分離」乃指第一嵌段與第二嵌段彼此不混合，且當不施加外部作用時就形成自己的嵌段的狀態。
根據本申請案之兩親媒性聚合物包括第一嵌段(A)及第二嵌段(B)，該第二嵌段(B)係與第一嵌段(A)相分離。
第一嵌段(A)乃指兩親媒性聚合物的疏水區，且(例如)可包括具有10(cal/cm3)1/2或更多的溶解度參數之聚合物。
溶解度參數之計算方法並没有特别限定，且可遵照該技術領域中已知的方法。例如，可用該領域中已知的方法 (如Hansen溶解度參數(HSP))計算出或得到該參數。
在另一個實施方式中，該第一嵌段(A)可包括具有13(cal/cm3)1/2或更多、14(cal/cm3)1/2或更多、15(cal/cm3)1/2或更多、16(cal/cm3)1/2或更多、或17(cal/cm3)1/2或更多的溶解度參數之聚合物。該第一嵌段(A)之溶解度參數的上限並没有特别限定，且(例如)可為25(cal/cm3)1/2或更少、或23(cal/cm3)1/2或更少。
第一嵌段(A)可包括任何已知聚合物，只要該聚合物符合上述溶解度參數且能形成根據本申請案之可以載藥的兩親媒性聚合物的疏水區。
在一個實施方式中，該第一嵌段(A)可為選自由下列所組成的群組中之一或多者：聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與聚乙亞胺。
具體地說，第一嵌段(A)可為但不限於具有在500至100,000範圍內的數目平均分子量的聚乙二醇。在本申請案中，術語「數目平均分子量」可指藉由核磁共振器(NMR)測得之分析數值。除非另有規定，聚合物的分子量可指該聚合物之數目平均分子量。
第二嵌段(B)包括其中均聚物具有少於10.0(cal/cm3)1/2的溶解度參數之丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之聚合單元(B1)及具有能形成氫鍵的官能基之可聚合單體的聚合單元(B2)。
在本申請案中，術語「丙烯酸系單體」乃指(甲基)丙烯酸或其衍生物。此外，術語「(甲基)丙烯酸」指丙烯酸 或甲基丙烯酸。
如下所述，根據本申請案之兩親媒性聚合物的第二嵌段(B)是鄰近藥物以包圍該藥物且可以形成微胞整體形狀的部分。
因此，第二嵌段(B)指在兩親媒性聚合物中的相對疏水區，且包括其中均聚物具有少於10.0(cal/cm3)1/2的溶解度參數之丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之聚合單元(B1)及具有能形成氫鍵的官能基之可聚合單體的聚合單元(B2)。
在另一個實施方式中，該第二嵌段(B)可包括其中均聚物具有少於9.8(cal/cm3)1/2或少於9.5(cal/cm3)1/2的溶解度參數之丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之聚合單元(B1)。丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之溶解度參數的下限並没有特别限定，且(例如)可為2(cal/cm3)1/2或更多、或4(cal/cm3)1/2或更多。
丙烯酸系單體之實例可為如下列式1或2所示的化合物，但不限於此。
[式2]
在式1與2中，Q是氫或烷基，在式1中，B是具有一或多個碳原子之直鏈或支鏈烷基、脂環烴基、芳香族取代基或羧基，及在式2中，R1與R2各獨立地代表氫、具有一或多個碳原子之直鏈或支鏈烷基、脂環烴基、或芳香族取代基。
在式1與2中，存在於Q之烷基可為具有1至20個碳原子、1至16個碳原子、1至12個碳原子、1至8個碳原子、或1至4個碳原子的烷基。該烷基可為直鏈、支鏈或環狀烷基。此外，該烷基可隨意地經一或多個取代基取代。
在式1與2中，B、R1與R2可各獨立地代表具有1或更多個、3或更多個、5或更多個、7或更多個、或9或更多個碳原子且可隨意地經取代或未經取代之直鏈或支鏈烷基。這樣的具有相對長鏈烷基之化合物被認為是疏水化合物。該直鏈或支鏈烷基之碳原子數的上限並没有特别限定，且(例如)該烷基可為具有20或更少個碳原子之烷基。
在另一個實施方式中，在式1與2中，B、R1與R2可為脂環烴基，例如，具有3至20個、3至16個、或6至12個碳原子之脂環烴基，且該烴基的實例包括具有3 至20個、3至16個、或6至12個碳原子之脂環烷基，例如環己基、異莰基等。這樣的具有脂環烴基之化合物也被認為是相對疏水化合物。
在另一個實施方式中，在式1與2中，B、R1與R2可為芳香族取代基，例如芳基、芳基烷基等。
在上述說明中，芳基可為(例如)具有6至24個、6至18個、或6至12個碳原子之芳基。此外，芳基烷基的烷基可為(例如)具有1至20個、1至16個、1至12個、1至8個、或1至4個碳原子之烷基。芳基或芳基烷基的實例包括苯基、苯乙基、苯丙基、萘基等，但不限於此。
在本申請案中，可隨意地取代在式1與2中的烷基、芳基、烴基等之取代基的實例包括鹵素(例如氯或氟)、環氧丙基、環氧基(例如環氧基烷基、環氧丙氧基烷基或脂環族環氧基)、丙烯醯基、甲基丙烯醯基、異氰酸酯基、氫硫基、烷基、烯基、炔基、芳基等，但不限於此。
如式1所示之化合物可為，例如，(甲基)丙烯酸烷酯。在上述說明中，術語「(甲基)丙烯酸酯」乃指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。該(甲基)丙烯酸烷酯之實例包括(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸異丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸三級丁酯、(甲基)丙烯酸二級丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基丁酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸異莰基酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸異壬酯、 (甲基)丙烯酸十二烷酯等，但不限於此。
在本申請案中，考慮到兩親媒性聚合物的所欲之物理性質，可使用在上述單體中的合適單體。
在一個實施方式中，在式1中，Q可為氫或具有1至4個碳原子的烷基，及B可為具有7或更多個碳原子之烷基或具有6至12個碳原子之脂環烴基，但不限於此。
第二嵌段(B)可包括其中均聚物具有少於10(cal/cm3)1/2的溶解度參數之以乙烯基為基礎的單體之聚合單元(B1)。
例如，該以乙烯基為基礎的單體可為如下列式3或4所示之化合物。
在式3中，X是氮原子或氧原子，Y是羰基或單鍵，R3與R5各獨立地代表氫或烷基，R3與R5彼此結合以形成伸烷基，及R4是烯基(但是當X是氧原子時，R3不存在)；[式4]
在式4中，R6、R7與R8各獨立地代表氫或烷基，及R9是氰基或芳香族取代基。
在式3中，當Y是單鍵時，可了解到在被表示成Y的部分沒有分離原子且R5與X直接結合的結構。
在式3中，R4可為，例如，具有2至20個、2至16個、2至12個、2至8個、或2至4個碳原子且可隨意地經取代或未經取代的直鏈、支鏈或環狀烯基。通常，可用乙烯基、烯丙基等作為該烯基。
在式3中，R3與R5可各獨立地代表氫或具有1至20個、1至16個、1至12個、1至8個、或1至4個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，或可彼此結合以形成具有1至20個、2至16個、2至12個、或2至8個碳原子的伸烷基。在上述說明中，當R3與R5形成伸烷基時，式3之化合物可為環化合物。
如式3或4所示之以乙烯基為基礎的單體之實例包括以苯乙烯為基礎的單體(例如苯乙烯或甲基苯乙烯)；丙烯腈；以醯胺為基礎之單體(例如N-乙烯基醯胺化合物)；以酯為基礎的單體(例如乙烯基酯化合物)；或以醚為基礎之單體(例如乙烯基醚化合物)等，但不限於此，且可在沒有限定的前提下用任何以乙烯基為基礎的單體作為在根據本申請案之兩親媒性聚合物中的聚合單元所包括之以乙烯基 為基礎的單體，只要該以乙烯基為基礎的單體符合上述均聚物之溶解度參數。
此外，第二嵌段(B)包括具有能形成氫鍵的官能基之可聚合單體的聚合單元(B2)。
根據本申請案之兩親媒性聚合物具有第二嵌段(B)，其包括丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之聚合單元(B1)及具有能形成氫鍵的官能基之可聚合單體的聚合單元(B2)，以至於能加強承載標靶藥物能力且能將藥物更適當地定位在微胞核心。
在上述說明中，具有能形成氫鍵的官能基之可聚合單體可指上述丙烯酸系單體與以乙烯基為基礎的單體以外的具有能形成氫鍵之官能基的可聚合單體。
在一個實施方式中，能形成可聚合單體之氫鍵的官能基可為但不限於羥基、胺基團、硝基、胺基、醯亞胺基團、烷氧基矽烷基團、氰基等，並且没有特别限定，只要該官能基作為電子施體，該電子施體能增加承載藥能力且具有由與-H之相互作用被適當地定位在微胞核心的藥物(具體地說，在藥物中與-H形成氫鍵，如下所述)。
具有胺基團之可聚合單體的實例包括(甲基)丙烯酸2-胺基乙酯、(甲基)丙烯酸3-胺基丙酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基胺基乙酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基胺基丙酯等，但不限於此。
具有烷氧基矽烷基團之可聚合單體的實例包括乙烯基烷氧基矽烷、烯丙基烷氧基矽烷、(甲基)丙烯醯氧烷基烷 氧基矽烷、乙烯基丙烯醯氧矽烷等。此外，(甲基)丙烯醯氧烷基烷氧基矽烷的實例包括3-(甲基)丙烯醯氧丙基甲基二甲氧基矽烷、3-(甲基)丙烯醯氧丙基甲基二乙氧基矽烷、3-(甲基)丙烯醯氧丙基三甲氧基矽烷、3-(甲基)丙烯醯氧丙基三乙氧基矽烷、(甲基)丙烯醯氧甲基三乙氧基矽烷、或(甲基)丙烯醯氧甲基參(三甲基矽烷氧基)矽烷等，但不限於此。
具有氰基之可聚合單體的實例包括(甲基)丙烯酸氰基甲酯、(甲基)丙烯酸氰基乙酯、或(甲基)丙烯酸氰基丙酯，但不限於此。
這樣的能形成氫鍵之可聚合單體形成在第二嵌段(B)中的聚合單元(B2)，且(例如)該聚合單元(B2)可被定位在聚合物的外側以起承載藥物作用。
此外，第二嵌段(B)可包括預定重量比的丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之聚合單元(B1)及能形成可聚合單體之氫鍵的聚合單元(B2)。
例如，其中均聚物具有少於10.0(cal/cm3)1/2的溶解度參數之丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之聚合單元(B1)對具有能形成氫鍵之可聚合基團之聚合單元(B2)的重量比(B1：B2)可為相同的或不同的。例如，重量比(B1：B2)可為在1：9至9：1範圍內。在另一個實施方式中，重量比(B1：B2)可為在2：8至8：2、3：7至7：3、或4：6至6：4範圍內。當重量比(B1：B2)是在此範圍內時，兩親媒性聚合物能有效承載藥物且被穩定地分散於水溶液中。
例如，第二嵌段(B)可具有在500至100,000範圍內的數目平均分子量。在此範圍內，可以保證所欲之疏水性及承載藥物能力。
此外，根據本申請案之兩親媒性聚合物的第一嵌段(A)與第二嵌段(B)之嵌段比(A：B)可為相同的或不同的。
在一個實施方式中，根據本申請案之兩親媒性聚合物的第一嵌段(A)與第二嵌段(B)之嵌段比(A：B)可為不同的。
具體地說，根據本申請案之兩親媒性聚合物可具有被控制於1：9至9：1的第一嵌段(A)對第二嵌段(B)之嵌段比(A：B)。在上述說明中，術語「嵌段比(A：B)」乃指在該嵌段間的重量比。
在另一個實施方式中，第一嵌段(A)對第二嵌段(B)之嵌段比(A：B)可為2：8至8：2、3：7至7：3、或4：6至6：4。
兩親媒性聚合物可具有在1,000至1,000,000範圍內的數目平均分子量(Mn)。
此外，本申請案係關於包括上述兩親媒性聚合物的微胞。
在本申請案中，術語「微胞」可指直徑尺寸從數奈米至數萬奈米且由於該兩親媒性聚合物的自組裝性而具有核-殼結構的粒子。
包含根據本申請案之兩親媒性聚合物的微胞可具有在水或油中的出色分散性以及高穩定性。
例如，微胞可進一步包括經兩親媒性聚合物包覆的藥物。
在一個實施方式中，如圖1所示，根據本申請案之微胞可具有具藥物及包覆該藥物的兩親媒性聚合物之結構。此外，該兩親媒性聚合物包括第一嵌段與第二嵌段，且該兩親媒性聚合物的第二嵌段任一個可具有鄰近藥物之結構。在上述說明中，術語「包覆」乃指其中兩親媒性聚合物包圍藥物的結構，且具有同於本申請案中的「承載」之意義。
儘管通常藥物是不溶性，然而藉由具有疏水區與親水區的兩親媒性聚合物包覆根據本申請案之藥物，從而保證藥物在水或油中的出色分散性。
此外，在本申請案中，用具有第二嵌段(B)的兩親媒性聚合物包覆藥物，該第二嵌段(B)具有具能形成氫鍵的可聚合基團之聚合單元(B2)，從而可提供具有出色藥物承載能力且保證穩定性的微胞。
此外，根據本申請案之微胞具有具經兩親媒性聚合物包覆的藥物之結構，該兩親媒性聚合物具有相同或不同的第一嵌段(A)對第二嵌段(B)之嵌段比(A：B)，從而可以保證上述分散性的優勢。
例如，被含入本申請案之微胞內的藥物可包括生物活性物質，但没有特别限定。
在一個實施方式中，該生物活性物質可為不溶性。
生物活性物質可為(例如)選自由下列所組成的群組中之一或多者：金雀異黃酮、大豆黃酮、葫蘆素、異前胡素(prangenidin)或其衍生物；多酚；或其混合物。
作為生物活性物質的一個例子，該金雀異黃酮、大豆黃酮、葫蘆素、異前胡素或其衍生物乃指大豆所含有的酚化合物或其糖苷，其具有類似於動情素(一種雌激素)的結構，顯出出色抗氧化效應等，及在大範圍應用(例如皮膚保養、抗癌療法等)中被使用。
具體地說，該異黃酮可為金雀異黃酮或其糖苷，例如乙醯金雀異黃酮、丙二醯金雀異黃酮等，但不限於此。
異黃酮(例如金雀異黃酮、大豆黃酮、葫蘆素、異前胡素或其衍生物)是酚化合物，其包括在其分子內的-H，且該在其分子內的-H和能在兩親媒性聚合物之第二嵌段(B)中形成氫鍵的官能基形成氫鍵以改進被定位在微胞內側之藥物的穩定性。
微胞中含有的藥物可以當該微胞被製成調配物時可以顯出生理活性的量被含入該微胞內。
在一個實施方式中，藥物含量可為在1至60重量%、1至50重量%、1至40重量%、或1至20重量%範圍內，該重量%係以該微胞總重量為基準計。當藥物含量超過60重量%時，不能進行有效承載，且該藥物從微胞漏出及以結晶形式聚結或變性。
這樣的微胞可具有(例如)在1至10,000nm範圍內的平均粒徑。微胞之平均粒徑是用動態光散射法所測得的值，且可為在包括單一微胞或微胞聚集體之粒徑的範圍內。
此外，本申請案係關於包括上述微胞的組成物。
在一個實施方式中，本申請案係關於用於製備粒子的組成物，包括含有兩親媒性聚合物的微胞。
根據本申請案之用於製備粒子的組成物包括由於兩親媒性聚合物之自組裝性而形成的微胞。此外，形成此微胞之兩親媒性聚合物(例如)可包覆藥物。
例如，被含入用於製備粒子之組成物內的微胞可進一步含有經兩親媒性聚合物包覆的藥物。
此外，本申請案係關於醫藥組成物或化妝組成物，包括含有兩親媒性聚合物的微胞。
具體地說，被含入醫藥組成物或化妝組成物內的微胞可含有兩親媒性聚合物及經該兩親媒性聚合物包覆的藥物。
在一個實施方式中，當組成物是醫藥組成物時，微胞內的藥物可以醫藥上可接受的形式被含入該組成物中。另外，醫藥組成物還可包括醫藥上可接受的載體。
此外，醫藥組成物可針對口服法或非口服法來配製。
在配製醫藥組成物時，可使用常用的賦形劑或稀釋劑，例如填料、填充劑、黏結劑、潤濕劑、崩散劑、及界面活性劑。
在一個實施方式中，口服用固體調配物包括錠劑、團劑、粉劑、粒劑、膠囊等，且該固體調配物可由為將一或多種活性組分與至少一種賦形劑混合而製備，該賦形劑例如澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、明膠等。
在一個實施方式中，口服用液體調配物是懸浮液、溶 液、乳液與糖漿，且上述調配物可含有各種賦形劑，例如潤濕劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑等，除了常用的簡單稀釋劑，例如水與液體石蠟之外。非腸道投予用調配物之實例包括滅菌水溶液、非水溶性賦形劑、懸浮液、乳液、冷凍乾燥的製劑及栓劑。
可以使用一般方法將醫藥組成物配製為適合於醫藥製劑的任何型式，包括口服製劑，例如粉劑、粒劑、錠劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿、氣霧劑等，外用製劑例如軟膏、乳膏等，栓劑或注射用滅菌溶液等。
在另一個實施方式中，該組成物可為(例如)可被含入皮膚用外用製劑中的化妝組成物，其具有下列調配物：例如化妝水、柔膚水、爽膚水、收斂水、營養爽膚水、營養霜、潔面乳、香精、面膜等。
皮膚用化妝組成物與外用製劑可進一步包括已知添加劑組分，其(例如)包括粉末基底或載體(例如黏結劑、崩散劑、賦形劑、潤滑劑等)、油性基底或載體(例如動物油與植物油、蠟、凡士林、石蠟油、聚矽氧油、高級脂肪酸酯、高級脂肪酸等)、水性基底或載體(例如凝膠基底，包括三仙膠等)、防腐劑、螯合劑、抗氧化劑、清香劑、安定劑、流化劑、剪力增黏劑、緩衝劑、分散劑、吸收劑、保濕劑、潤濕劑、乾燥劑、去靜電劑、或其他樹脂，例如以聚醯胺為基礎之樹脂、以烯烴為基礎之樹脂(例如氫化聚丁烯)等。
醫藥組成物或化妝組成物可呈油包水型乳液或水包油 型乳液形式。
例如，在組成物內的微胞可形成聚集體。由於疏水區間的凡得瓦力而可形成微胞聚集體。例如，該微胞聚集體可具有在10至10,000nm範圍內的尺寸。
另外，本申請案係關於製備上述兩親媒性聚合物的方法。
也就是說，根據本申請案之製備方法包括使形成第一嵌段(A)的聚合物聚合，該第一嵌段(A)具有其中均聚物具有少於10.0(cal/cm3)1/2的溶解度參數之丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體。
具體地說，在製備根據本申請案之兩親媒性聚合物的方法中，使形成具有上述單體之第一嵌段(A)的聚合物聚合之方法的實例可為活性自由基聚合法，例如原子轉移自由基聚合(ATRP)方法，以有效達到狹幅分子量分布及所欲之分子量，但没有特别限定。
更具體地說，製備根據本申請案之兩親媒性聚合物的方法可為：將形成第一嵌段(A)且包括鹵素原子的聚合物與過渡金屬錯合物觸媒反應，以產生在用於形成第二嵌段之丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之雙鍵位置的接收電子用的自由基，及形成第二嵌段(B)，其具有丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之聚合單元(B1)及具有能形成氫鍵的官能基的聚合單元(B2)，但不限於此。
例如，該形成第一嵌段之聚合物是含有或不含鹵素原子且具有10(cal/cm3)1/2或更多的溶解度參數之聚合物。 當使用用於形成不含鹵素原子之第一嵌段的聚合物時，可進一步包括與含有鹵素原子之化合物反應而製得用於ATRP的引發劑之步驟。
此外，本申請案係關於製備微胞的方法，該方法包括將藥物與上述製得之兩親媒性聚合物混合。
用於將兩親媒性聚合物與藥物混合以製得微胞的方法没有特别限定，且(例如)該方法可包括用預定有機溶劑(例如乙醇等)將該兩親媒性聚合物溶解，及把製得之溶液與含有藥物的溶液混合。
此外，可包括移除溶劑之方法成為在上述方法後的後續方法，但本申請案不限於此，且該方法還可將一個已知方法納入各方法之間或成為後續的方法。
在移除溶劑之方法中的溫度根據各溶劑之沸點而不同，且(例如)可在50℃或更高的溫度下移除溶劑，但本申請案不限於此。
藉由參照附圖來詳細說明示範性實施方式，該領域之具有普通技能者將更顯而易知本申請案以上及其他目的、特徵與優勢，其中：圖1是包括根據本申請案之兩親媒性聚合物的微胞示意圖；圖2顯示測定根據實施例與比較例之兩親媒性聚合物及經該兩親媒性聚合物包覆的藥物沉澱的影像；和 圖3是用於經皮吸收試驗之法蘭茲擴散槽(Franz cell)示意圖。
以下將參照實施例來詳細說明本申請案，但是下列實施例僅是屬於本申請案要旨範圍內的實施例。同時，該領域之習知技藝者顯而易知本申請案不限於下列實施例提出的製程條件，但是可以在所要求之範圍內被任意地選定以達到本申請案之目的。
實施例1. 兩親媒性聚合物P1製備
將形成第一嵌段之聚乙二醇單甲基醚聚合物(分子量：5000，購自Sigma-Aldrich Co.Llc)在二氯甲烷中溶解成30%濃度，然後導入3當量的三乙胺與2當量的2-溴異丁醯溴(對-OH基)以進行反應，藉此製備用於ATRP之引發劑。然後重複二次使該引發劑在二乙基醚溶劑中沉澱與承載的方法及進行乾燥以移除雜質且得到在溴端基之聚乙二醇聚合物。在燒瓶中使100重量份的得到之具溴端基的聚乙二醇聚合物溶於250重量份的含苯甲醚反應溶劑，加入重量比80：20之具有9.5(cal/cm3)1/2的溶解度參數之甲基丙烯酸甲酯與具有9.6(cal/cm3)1/2的溶解度參數之甲基丙烯酸N,N-二甲基胺基乙酯，將燒瓶用橡皮塞密封。之後在室溫下進行30分鐘氮滌氣與攪拌以移除溶氧，把燒瓶浸入溫度設為60℃的油浴中，和導入溴化銅(II)錯合物 與觸媒還原劑以進行反應。當得到所欲之分子量時，結束反應，藉此製備具有B-A-B三嵌段結構的兩親媒性聚合物P1。該兩親媒性聚合物P1的三嵌段之各嵌段的分子量與比B：A：B參見下表1。
實施例2. 兩親媒性聚合物P2製備
以同於實施例1的方式製備具有三嵌段結構(B-A-B)之兩親媒性聚合物P2，除了加入重量比60：40之具有9.5(cal/cm3)1/2的溶解度參數之甲基丙烯酸甲酯與具有9.6(cal/cm3)1/2的溶解度參數之甲基丙烯酸N,N-二甲基胺基乙酯。該兩親媒性聚合物P2的三嵌段之各嵌段的分子量、比B：A：B和在第二嵌段(B)中的聚合單元之重量比B1：B2參見下表1。
比較例1
藉由下列方法製備聚己內酯(B)-聚乙二醇(A)-聚己內酯(B)共聚物P4，其中使用以聚酯為基礎的聚合物之具有約10(cal/cm3)1/2的溶解度參數之聚己內酯。
具體地說，透過與作為引發劑之聚乙二醇聚合物(分子量：2000，購自Daejung Chemical & Metal Co.)的開環聚合反應來進行合成法。用2-乙基己酸亞錫(Sn(Oct)2)作為觸媒。將聚乙二醇與Sn(Oct)2在2頸圓底燒瓶中於110℃下在真空條件下乾燥4小時以排除水分，及冷卻反應器到室溫。將和聚乙二醇單乙基醚相同量的ε-己內酯在氮氛圍 中加到反應器中且在60℃下真空乾燥1小時。把該反應器在氮氛圍中逐漸冷卻到130℃以進行反應18小時，和再冷卻到室溫以結束反應。將二氯甲烷加到已冷卻到室溫之反應器中以溶解反應物，且逐漸加入過量的冷乙醚以使共聚物沉澱。將沉澱的嵌段共聚物過濾且在40℃下真空乾燥48小時，最後得到聚己內酯(B)-聚乙二醇(A)-聚己內酯(B)共聚物P4。
比較例2. 兩親媒性聚合物P4製備
以同於比較例1的方式製備兩親媒性聚合物P4，除了在合成聚乙二醇(A)-聚己內酯(B)共聚物期間(其中使用以聚酯為基礎的聚合物之具有約10(cal/cm3)1/2的溶解度參數之聚己內酯)加入的ε-己內酯量為聚乙二醇單乙基醚量的二倍。
實驗例1. 製得之兩親媒性聚合物的嵌段比B：A：B評估
藉由下列方法來評估製得之兩親媒性聚合物P1至P5的嵌段比及結果參見表1。
具體地說，將觸媒被完全移除的聚合物溶液進行純化方法以待固化，及藉由1H NMR分析法測定兩親媒性聚合物之嵌段比。純化聚合物溶液的方法為把該聚合物溶液通過氧化鋁柱以排除銅錯合物觸媒，及將該聚合物溶液在攪拌下逐滴加到過量的二乙基醚中以移除剩餘的待固化的單體。將經固化之聚合物在真空爐中乾燥24小時。將經上 述方法純化的兩親媒性聚合物溶於CDC13溶劑且用1H-NMR分析設備測量。在實施例1與2和比較例1與2情況下，就分析結果而論，未測到得自在雙鍵端基之CH2=C(CH3)-的1H峰，可以看出沒有未反應的單體存在。此外，在約3.2ppm確認到得自乙二醇嵌段端基之-OCH3的3H峰，從而以此為基礎來計算出各共聚物嵌段之比與分子量。在3.6至3.8ppm區域內顯示得自由聚合物形成的聚乙二醇之-CH2CH2O-的約450個H峰(4H×113個重複單元)，和在實施例1與2情況下，在3.5至3.6ppm區域內顯示得自鄰近由聚合物形成的甲基丙烯酸甲酯主鏈之-CH3的3H峰，在4.0至4.2ppm區域內顯示得自鄰近由聚合物形成的甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯支鏈之-COO-的-OCH2-的2H峰，從而透過其面積比將各構成單體含量計算為質量分率。在比較例1與2情況下，在2.3至2.4ppm區域內顯示得自來自為由聚合物形成的己內酯鏈-(CO-CH2CH2CH2CH2CH2-O-)n中的-CO-右側之第一個-CH2-的2H峰，從而通過得自乙二醇嵌段端基之-OCH3的3H峰的面積及得自己內酯之-CO-右側的第一個-CH2-的2H峰的面積來確定分子量。
a：甲基丙烯酸甲酯(B1)：甲基丙烯酸N,N-二甲基胺基乙酯(B2)的質量比。
實驗例2. 微胞製備及藥物溶解濃度測定
用合成之兩親媒性聚合物P1至P5來承載不溶性金雀異黃酮。首先，將由10g兩親媒性聚合物溶於30mL乙醇得到的溶液與由20g二丙二醇(DPG)溶於2g金雀異黃酮得到的溶液混合。把經混合之溶液在攪拌下導入100mL的0.5%聚乙烯醇水溶液中，用旋轉蒸發器排除剩餘乙醇以製備金雀異黃酮含量2%的溶液。用10倍的蒸餾水稀釋該製得之溶液及在室溫(25℃)下儲存7日，用光學顯微鏡測定溶液的性質是否隨時間推移而發生變化，及結果參見圖2。此外，用孔徑1μm之針筒過濾器過濾溶液來排除沉澱的金雀異黃酮後，藉由液相層析法(HPLC)測量被載入兩親媒性聚合物微胞粒子中的金雀異黃酮含量。根據下列方程式計算出兩親媒性聚合物的藥物承載量與藥物承載效率，用Malvern Instruments,Inc.製造的Zetasizer 3000測量承載藥物兩親媒性聚合物微胞的粒徑。
測量微胞的粒徑與該微胞之所得的藥物承載量與藥物承載效率之結果顯示於下表2。
實驗例3. 經皮吸收試驗
用豬皮(2×2cm，厚度：1000μm)與法蘭茲擴散槽來評估上述製得之承載金雀異黃酮兩親媒性聚合物溶液的金雀異黃酮之經皮吸收。用含有30重量%的二丙二醇(DPG)之磷酸鹽緩衝液(PBS)作為水溶液(受體溶液)以保持和金雀異黃酮有關的漏槽條件(sink condition)。將0.2g承載金雀異黃酮之兩親媒性聚合物溶液裝到安裝了豬皮的法蘭茲擴散槽中，在類似皮膚溫度的32℃下進行試驗24小時。 把已吸收金雀異黃酮之皮膚組織粉碎且提取來透過HPLC分析被皮膚組織吸收的金雀異黃酮含量及被受體溶液吸收的金雀異黃酮含量，及結果參見表3。
本申請案可以提出可有效包覆藥物且具有在水溶液中出色分散性的兩親媒性聚合物，及製備彼之方法。
此外，本申請案可以提出有效分散於水或油中，且當被製成調配物時能顯出出色經皮吸收性之微胞，及包括彼的組成物。
上述本申請案的說明僅為例子而已，並且該領域之習知技藝者將顯而易知在不脫離本申請案的精神或範圍前提下，可對上述本申請案之示範性實施方式作出各式各樣修改。因此，上述本申請案的實施方式僅為各方面的例子而已，而且本申請案不限於此。

Claims (14)

  1. 一種微胞，包含兩親媒性聚合物及經該兩親媒性聚合物包覆的藥物，其中該兩親媒性聚合物包含：第一嵌段(A)；及第二嵌段(B)，其係從該第一嵌段(A)被相分離且包括其中均聚物具有少於10.0(cal/cm3)1/2的溶解度參數之丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之聚合單元(B1)及具有能形成氫鍵的官能基之可聚合單體的聚合單元(B2)，其中該均聚物具有少於10.0(cal/cm3)1/2的溶解度參數之丙烯酸系單體或以乙烯基為基礎的單體之該聚合單元(B1)對具有能形成在該第二嵌段(B)中的氫鍵之官能基的可聚合單體之該聚合單元(B2)的重量比(B1：B2)是在1：9至9：1範圍內，其中該藥物包括選自由下列所組成的群組中之不溶性生物活性物質：金雀異黃酮、大豆黃酮、葫蘆素、異前胡素(prangenidin)或其衍生物；多酚；及其混合物，以及其中該兩親媒性聚合物的第二嵌段鄰近該藥物。
  2. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該第一嵌段(A)包括具有10.0(cal/cm3)1/2或更多的溶解度參數之聚合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該第一嵌段(A)係選自由下列所組成的群組中之一或多者：聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯啶酮與聚乙亞胺。
  4. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該丙烯酸系單體是如下列式1或2所示的化合物： 其中，在式1與2中，Q是氫或烷基，在式1中，B是具有一或多個碳原子之直鏈或支鏈烷基、脂環烴基、芳香族取代基或羧基，及在式2中，R1與R2各獨立地代表氫、具有一或多個碳原子之直鏈或支鏈烷基、脂環烴基、或芳香族取代基。
  5. 如申請專利範圍第4項之微胞，其中，在式1中，Q是氫或具有1至4個碳原子的烷基，及B是具有一或多個碳原子之烷基或具有6至12個碳原子之脂環烴基。
  6. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該以乙烯基為基礎的單體是如下列式3或4所示之化合物：其中，在式3中，X是氮原子或氧原子，Y是羰基或單鍵，R3與R5各獨立地代表氫或烷基，R3與R5彼此結合以形成伸烷基，及R4是烯基(但是，當X是氧原子時，R3不存在)；其中，在式4中，R6、R7與R8各獨立地代表氫或烷基，及R9是氰基或芳香族取代基。
  7. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該官能基是羥基、胺基團、硝基、胺基、醯亞胺基團、烷氧基矽烷基團或氰基。
  8. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該第一嵌段(A)與該第二嵌段(B)之嵌段比(A：B)不同。
  9. 如申請專利範圍第8項之微胞，其中該第一嵌段(A)對該第二嵌段(B)之嵌段比(A：B)是在1：9至9：1範圍內。
  10. 如申請專利範圍第8項之微胞，其中該第一嵌段(A)對該第二嵌段(B)之嵌段比(A：B)是在3：7至7：3範圍內。
  11. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中平均粒徑是在1至10,000nm範圍內。
  12. 一種用於製備粒子的組成物，包含如申請專利範圍第1項之微胞。
  13. 一種醫藥組成物或化妝組成物，包含如申請專利範圍第1項之微胞。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物或化妝組成物，其是呈油包水型乳液或水包油型乳液形式。
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