TWI669132B - 兩親媒性聚合物 - Google Patents

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Abstract

本申請案係關於兩親媒性聚合物及彼之製備方法。
另外，本申請案係關於一種包括被該兩親媒性聚合物包封之藥物的微胞和包括該微胞之組成物。
根據本申請案之兩親媒性聚合物具有優越之藥物包封性質以及在水溶液中良好之分散性質。

Description

兩親媒性聚合物 相關申請案之交叉引用
本申請案要求在2015年11月25日提出之韓國專利申請案10-2015-0165875的優先權和利益，該專利申請案之揭示藉由引用將其整體併入本申請案中。
本申請案係關於一種兩親媒性聚合物、彼之製備方法、包括該兩親媒性聚合物之微胞及其組成物。
在醫藥和化妝品領域中，曾需要發展一種能穩定裝填對皮膚有效之多種物質於產品中以及藉由有效作用在皮膚上以強化該皮膚狀況的調合物。
然而，大部分藥物由於不溶性或不穩定性而與其他物質結合或反應，因此使整個系統不穩定。
因此，用於更穩定地且更容易地裝填有效藥物於調合物中的多種技術已被發展，且該等技術之實例包括藉由使乳液粒子形成為奈米等級粒子製備之奈米乳液，藉由磷脂 之自組性質製備的脂質體，藉由使固態脂質形成為奈米粒子獲得之固態脂質奈米粒子，具有藉由介面活性劑穩定化之介面的聚合物奈米粒子等。
然而，這些奈米粒子鑒於標靶藥之不溶性問題和根據分散性質之經皮吸收效果的改善，也有很多問題。
相關技藝之文件
(專利文件)韓國公開專利公告2009-155282
本申請案提供一種能有效包封藥物以及具有優越分散性質的兩親媒性聚合物，和彼之製備方法。
另外，本申請案提供一種有效分散在水或油中且能展現優越經皮吸收性質之包括兩親媒性聚合物的微胞，以及包括該微胞之組成物。
本申請案係關於一種兩親媒性聚合物和微胞。該微胞包括被兩親媒性聚合物包封之藥物。
根據本申請案之兩親媒性聚合物是能展現相分離性質之三嵌段共聚物，且有效地藉由其自組性質包封藥物，且也可被包括在醫藥組成物或化妝組成物中，同時具有優越分散性質。
在本申請案中，"兩親媒性聚合物"一詞可以指一種具有多個擁有不同物理性質(例如不同溶解度參數)之區的聚合物，且其實例可以是包括親水區和疏水區二者之聚合 物。
在本申請案中，"親水或疏水區"一詞是指例如被包括聚合物中且同時形成一嵌段的區，其所處狀態是其中之每一區可被測定為相分離的，且每一區的親水性或疏水性的程度是相對的。
在本申請案中，"自組性質"一詞是指一種現象，其中兩親媒性聚合物自發地在溶液中引起良好之相分離以具有尺寸規律性和均一性。
亦即，根據本申請案之兩親媒性聚合物包括三嵌段，其具有第一嵌段(A)；及與該第一嵌段(A)相分離且定位在該第一嵌段(A)兩側之第二嵌段(B)。再者，該第二嵌段(B)包括丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體的聚合單元(B1)，該丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體為其均聚物具有低於10.0(cal/cm3)1/2的溶解度參數者。
根據本申請案之兩親媒性聚合物包括在核心部分中作為親水區的第一嵌段(A)，且具有在該第一嵌段(A)兩側作為疏水區的第二嵌段(B)，且因此能有效地包封藥物且在水溶液相中展現優越的分散性質。
在本申請案中，"彼此相分離"一詞指明一種狀態，其中該第一嵌段和該第二嵌段不互相混合，且當不施加外部作用時，形成彼本身的嵌段。
根據本申請案之兩親媒性聚合物是一種三嵌段(B-A-B)共聚物，其包括該第一嵌段(A)及與該第一嵌段(A)相分離且定位在該第一嵌段(A)兩側之第二嵌段(B)。
該第一嵌段(A)是指該兩親媒性聚合物之親水區，且例如，可以包括具有10(cal/cm3)1/2或更高之溶解度參數的聚合物。
該溶解度參數之計算方法不特別受限，且可以遵循在此技藝中已知的方法。例如，該參數可使用在此領域中已知為韓森(Hansen)溶解度參數(HSP)的方法來計算或獲得。
在另一具體例中，該第一嵌段(A)可以包括具有13(cal/cm3)1/2或更高、14(cal/cm3)1/2或更高、15(cal/cm3)1/2或更高、16(cal/cm3)1/2或更高或17(cal/cm3)1/2或更高之溶解度參數的聚合物。該第一嵌段(A)之溶解度參數的上限不特別受限，且例如可以是25(cal/cm3)1/2或更低或23(cal/cm3)1/2或更低。
該第一嵌段(A)可以包括任何已知的聚合物，只要該聚合物滿足上述的溶解度參數且能夠形成可裝填根據本申請案之藥物的兩親媒性聚合物之親水區。
在一具體例中，該第一嵌段(A)可以是選自由聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮及聚乙亞胺組成之群組。
特別地，該第一嵌段(A)可以是具有在500至100,000範圍內之數目平均分子量的聚乙二醇，但不限於此。
在本申請案中，"數目平均分子量"一詞可指藉由核磁共振器(NMR)所測量之分析數值。除非另外定義，聚合物之分子量可表示該聚合物之數目平均分子量。
該第二嵌段(B)包括丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體的聚合單元(B1)，該丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體為其均聚物具有低於10.0(cal/cm3)1/2的溶解度參數者。亦即，該第二嵌段(B)可以表示在該兩親媒性聚合物中之相對疏水部分。
在本申請案中，"丙烯酸系單體"一詞是指(甲基)丙烯酸或其衍生物。另外，"(甲基)丙烯酸"一詞表示丙烯酸或甲基丙烯酸。
在另一具體例中，該第二嵌段(B)可以包括丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體的聚合單元(B1)，該丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體為其均聚物具有低於9.8(cal/cm3)1/2或低於9.5(cal/cm3)1/2的溶解度參數者。該丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體的溶解度參數的下限不特別受限，且例如，可以是2(cal/cm3)1/2以上、或4(cal/cm3)1/2以上。
如上述，該第二嵌段(B)表示在該兩親媒性聚合物中定位在該第一嵌段(A)兩側之相對疏水性部分。再者，定位在該第一嵌段(A)兩側之該第二嵌段(B)可以各獨立地藉由將在以下描述之該等單體之聚合所形成，且可形成與該第一嵌段(A)相比為相對疏水性區。
該丙烯酸系單體之實例可以是由以下式1或2所示之化合物，但不限於此。
在式1和2中，Q是氫或烷基，在式1中，B是具有1或更多碳原子之直鏈型或支鏈型烷基、脂環烴基、芳香族取代基或羧基，在式2中，R1和R2各獨立表示氫、具有1或更多碳原子之直鏈型或支鏈型烷基、脂環烴基或芳香族取代基。
在式1和2中，存在於Q之烷基可以是具有1至20個碳原子、1至16個碳原子、1至12個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子之烷基。該烷基可以是直鏈型、支鏈型或環狀烷基。另外，該烷基可隨意地以1或多個取代基取代。
在式1和2中，B、R1和R2可各獨立表示具有1或更多、3或更多、5或更多、7或更多或9或更多之碳原子之直鏈型或支鏈型烷基，且可隨意地被取代或未被取代。此一具有相對長鏈烷基的化合物已知為疏水性化合 物。該直鏈型或支鏈型烷基之碳原子個數的上限不特別受限，且例如，該烷基可以是具有20或更少碳原子的烷基。
在另一具體例中，在式1和2中，B、R1和R2可以是脂環烴基，例如具有3至20、3至16或6至12個碳原子之脂環烴基，且該烴基之實例包括具有3至20、3至16或6至12個碳原子之脂環烷基，諸如環己基、異莰基等。此一具有脂環烴基之化合物也已知是相對疏水性化合物。
在另一具體例中，在式1和2中，B、R1和R2可以是芳香族取代基諸如芳基、芳烷基或類似者，但不限於此。
在以上描述中，該芳基可以是例如具有6至24、6至18或6至12個碳原子之芳基。另外，該芳烷基之烷基可以是例如1至20、1至16、1至12、1至8或1至4個碳原子之烷基。該芳基或該芳烷基之實例包括苯基、苯乙基、苯丙基、萘基或類似者，但不限於此。
在本申請案中，在式1和2中該可隨意取代烷基、芳基、烴基或類似者之取代基的實例包括鹵素(諸如氯或氟)、縮水甘油基、環氧基(諸如環氧烷基、縮水甘油氧基烷基或脂環族環氧基)、丙烯醯基、甲基丙烯醯基、異氰酸鹽基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基或類似者，但不限於此。
由式1所示之化合物可以是例如(甲基)丙烯酸烷酯。 在以上描述中，"(甲基)丙烯酸酯"一詞是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。該(甲基)丙烯酸烷酯之實例包括(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸異丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸第三丁酯、(甲基)丙烯酸第二丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基丁酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸異莰酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸異壬酯、(甲基)丙烯酸月桂酯或類似者，但不限於此。
在本申請案中，在考慮該兩親媒性聚合物之所要的物理性質時，可以使用在上述單體間之合適單體。
在具體例中，在式1中，Q可以是氫或具有1至4個碳原子之烷基，且B可以是具有7或更多個碳原子之烷基或具有6至12個碳原子之脂環烴基，但彼等不受限於此。
該第二嵌段(B)可包括以乙烯基為底之單體的聚合單元(B1)，該以乙烯基為底之單體為其均聚物具有低於10(cal/cm3)1/2的溶解度參數者。
例如，該以乙烯基為底之單體可以是由下式3或4所示之化合物。
在式3中，X是氮原子或氧原子，Y是羰基或單鍵，R3和R5各獨立表示氫或烷基，R3和R5互相連接以形成伸烷基，且R4是烯基(但當X是氧原子時，R3不存在)；
在式4中，R6、R7和R8各獨立表示氫或烷基，且R9是氰基或芳香族取代基。
在式3中，當Y是單鍵時，其中沒有不同的原子在表示為Y之部分上且R5和X被直接連接的結構可以被獲得。
在式3中，R4可以是例如具有2至20、2至16、2至12、2至8或2至4個碳原子之直鏈型、支鏈型或環狀烯基，且可隨意地被取代或未被取代。通常，可以使用乙烯基、烯丙基或類似者作為烯基。
在式3中，R3和R5可各獨立示氫或具有1至20、1至16、1至12、1至8或1至4個碳原子之直鏈型、支鏈型或環狀烷基，且可互相連接以形成具有1至20、2至 16、2至12或2至8個碳原子之烯基。在以上描述中，當R3和R5形成烯基時，式3化合物可以是環狀化合物。
由式3或4所示之以乙烯基為底之單體的實例包括以苯乙烯為底之單體諸如苯乙烯或甲基苯乙烯；丙烯腈；以醯胺為底之單體諸如N-乙烯基醯胺化合物；以酯為底之單體諸如乙烯酯化合物；或以醚為底之單體諸如乙烯醚化合物或類似者，但不限於此，且可以使用任何以乙烯基為底之單體作為該以乙烯基為底之單體，其被包括在根據本申請案之兩親媒性聚合物中作為聚合單元，而無限制，只要該以乙烯基為底之單體滿足該均聚物之上述溶解度參數。
另外，除了上述丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體之聚合單元(B1)之外，該第二嵌段(B)還可包括具有能形成氫鍵之官能基的可聚合單體的聚合單元(B2)。
根據本申請案之兩親媒性聚合物具有該第二嵌段(B)，其包括丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體的聚合單元(B1)和具有能形成氫鍵之官能基的可聚合單體的聚合單元(B2)二者，以致裝填標的藥物之能力可被強化且藥物可更穩定地定位在微胞核心。
在以上描述中，具有能形成氫鍵之官能基的可聚合單體可表示在上述丙烯酸系單體和以乙烯基為底之單體之外的單體，其具有能形成氫鍵之官能基。
在一具體例中，能形成該可聚合單體之氫鍵的官能基可以是，但不限於，羥基、胺基、硝基、醯亞胺基、烷氧 基矽烷基、氰基或類似者，且不特別受限，只要該官能基充作電子給予體，其可增加裝填藥物能力且具有藉由與-H交互作用(尤其與藥物中之-H形成氫鍵)而穩定地定位在微胞核心的藥物，此將在以下描述。
具有胺基之可聚合單體的實例包括(甲基)丙烯酸2-胺乙酯、(甲基)丙烯酸3-胺丙酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲胺乙酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲胺丙酯或類似者，但不限於此。
該具有烷氧基矽烷基之可聚合單體的實例包括乙烯基烷氧基矽烷類、烯丙基烷氧基矽烷類、(甲基)丙烯氧基烷基烷氧基矽烷類、乙烯基丙烯氧基矽烷類等。另外，該(甲基)丙烯氧基烷基烷氧基矽烷類之實例包括3-(甲基)丙烯氧基丙基甲基二甲氧基矽烷、3-(甲基)丙烯氧基丙基甲基二乙氧基矽烷、3-(甲基)丙烯氧基丙基三甲氧基矽烷、3-(甲基)丙烯氧基丙基三乙氧基矽烷、(甲基)丙烯氧基甲基三乙氧基矽烷或(甲基)丙烯氧基甲基三(三甲氧基)矽烷或類似者，但不限於此。
該具有氰基之可聚合單體的實例包括(甲基)丙烯酸氰基甲酯、(甲基)丙烯酸氰基乙酯、或(甲基)丙烯酸氰基丙酯，但不限於此。
此一能形成氫鍵之可聚合單體在該第二嵌段(B)中形成該聚合單元(B2)，且例如，該聚合單元(B2)可定位在該聚合物外側以進行藥物裝填。例如，該聚合單元(B2)可定位在該兩親媒性聚合物之該第一嵌段(A)兩側之該第二嵌 段B之一或兩者上。
另外，該第二嵌段(B)可以包括預定重量比率之丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體的聚合單元(B1)及能形成該可聚合單體之氫鍵的聚合單元(B2)。
例如，丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體(其均聚物具有低於10.0(cal/cm3)1/2的溶解度參數)的聚合單元(B1)對該具有能形成氫鍵之可聚合基的聚合單元(B2)的重量比率(B1：B2)可以是相同或不同的。例如，該重量比率(B1：B2)可以在1：9至9：1之範圍中。在另一具體例中，該重量比率(B1：B2)可以在2：8至8：2、3：7至7：3或4：6至6：4之範圍中。當該重量比率(B1：B2)在此範圍內之時，兩親媒性聚合物能有效率裝填藥物且能被穩定地分散在水溶液中。
例如，該第二嵌段(B)可以具有在500至100,000範圍中之數目平均分子量。在此範圍內，所要之疏水性質及裝填藥物之能力可被確保。
另外，根據本申請案之兩親媒性聚合物在水溶液中可以具有所要之優越分散性質，當三嵌段(A-B-A)之該第一嵌段(A)對該第二嵌段(B)的嵌段比率(A：B)被調節成相同或不同。
在一具體例中，該兩親媒性聚合物可以具有該第一嵌段(A)對該第二嵌段(B)的不同嵌段比率(A：B)。
特別地，根據本申請案之兩親媒性聚合物可以具有經控制成1：9至9：1的該第一嵌段(A)對該第二嵌段(B)的 嵌段比率(A：B)。在以上描述中，"嵌段比率(A：B)"一詞是指各嵌段之間的重量比率。
在另一具體例中，該第一嵌段(A)對該第二嵌段(B)之嵌段比率(A：B)可以是2：8至8：2，或3：7至7：3。
在該嵌段比率(A：B)中，該第二嵌段(B)可以是在該第一嵌段(A)對定位在該第一嵌段(A)之二側之二嵌段之任一者的嵌段比率(A：B)的基礎上所計算之值。
在該嵌段比率(A：B)之此範圍內，所要之分散性質可有效地被確保且調合物之經皮吸收性質可被改良。
該兩親媒性聚合物可具有在1,000至1,000,000範圍中之數目平均分子量(Mn)。
另外，本申請案係關於一種包括上述兩親媒性聚合物之微胞。
在本申請案中，"微胞"一詞可以指明一種尺寸範圍是從直徑數奈米至數萬奈米且由於兩親媒性聚合物之自組性質而具有核殼結構之粒子。
包括根據本申請案之兩親媒性聚合物的該微胞可具有在水或油中之優越分散性質及高穩定性。
例如，該微胞可另包括被兩親媒性聚合物包封之藥物。
在一具體例中，根據本申請案之微胞可具有一種具有藥物和包封該藥物之兩親媒性聚合物的結構。另外，該兩親媒性聚合物包括第一嵌段和定位在該第一嵌段兩側之第二嵌段，且該兩親媒性聚合物之該第二嵌段的任一者可具 有與藥物相鄰之結構。在以上描述中，"包封"一詞是指一種結構，其中兩親媒性聚合物包圍藥物，且具有與本申請案中之"裝填"相同的意義。
包括包封根據本申請案之藥物之該兩親媒性聚合物的微胞能具有在水溶液中之優越分散性質以及高穩定性，且因此能有效地被應用於具有顯著經皮吸收性質的調合物。
雖然藥物通常是不可溶的，根據本申請案之藥物被具有三嵌段(B-A-B)結構(其具有疏水區和親水區二者)的兩親媒性聚合物包封，且因此確保藥物在水或油中之優越分散性質。
另外，上述分散性質之優越性可藉由將該三嵌段(B-A-B)中之該第一嵌段(A)對該第二嵌段(B)的嵌段比率(A：B)調節成相同或不同，而在根據本申請案之微胞中被確保，且優越包封性質能藉由另外包括一種能與藥物交互作用之官能基而獲得。
例如，在根據本申請案之微胞中所包括之藥物可包括生物活性物質，但不限於此。
在一具體例中，該生物活性物質可以是不可溶的。
該生物活性物質可以是例如選自由金雀異黃酮(genistein)、大豆異黃酮苷素(daidzein)、葫蘆素(cucurbitacin)、9-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-7H-呋喃并[3,2-g][1]苯并哌喃-7-酮(prangenidin)或其衍生物；多酚；及其混合物組成之群組的一或多者。
作為生物活性物質之實例，該金雀異黃酮、大豆異黃 酮苷素、葫蘆素、9-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-7H-呋喃并[3,2-g][1]苯并哌喃-7-酮或其衍生物是指在大豆中所含之苯酚系化合物或其醣苷，其具有與雌激素(其為女性荷爾蒙)類似之結構，展現優越之抗氧化效果或類似者，且正被用在廣泛的應用中諸如皮膚保養、抗癌治療等。
特別地，該異黃酮可以是金雀異黃酮或該金雀異黃酮之醣苷，例如乙醯基金雀異黃酮、丙二醯基金雀異黃酮或類似者，但不限於此。
異黃酮諸如該金雀異黃酮、大豆異黃酮苷素、葫蘆素、9-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-7H-呋喃并[3,2-g][1]苯并哌喃-7-酮或其衍生物是苯酚系化合物，其包括在其分子中之-H，且該在其分子中之-H與該能在該兩親媒性聚合物之第二嵌段(B)中形成氫鍵之官能基形成氫鍵以改良定位在微胞內部之藥物的穩定性。
在該微胞中所含之藥物可以在被製備成調合物時能使該微胞藉以展現生理活性之量，被包括在該微胞中。
在一具體例中，該藥物含量以該微胞之總重量計可以在1至60wt%、1至50wt%、1至40wt%或1至20wt%範圍中。當該藥物含量超過60wt%時，不能完成有效裝填，且該藥物由該微胞滲出且在結晶中之黏聚物形成或變性。
此一微胞可具有例如在1至10,000nm範圍中之平均粒度。該微胞之平均粒度是使用動力光散射方法測量之值，且可以在包括單一微胞或微胞黏聚體之粒度範圍內。
另外，本申請案係關於一種包括上述微胞的組成物。
在一具體例中，本申請案係關於一種用於製備粒子之組成物，其包括含該兩親媒性聚合物之微胞。
根據本申請案之用於製備粒子的組成物包括由於該兩親媒性聚合物之自組性質所形成之微胞。再者，形成此微胞之兩親媒性聚合物例如可包封藥物。
例如，在該用於製備粒子之組成物中所包括之微胞可另含有被兩親媒性聚合物包封之藥物。
另外，本申請案係關於一種醫藥或化妝組成物，其包括含有該兩親媒性聚合物之微胞。
特別地，在該醫藥或化妝組成物中所包括之微胞可含有兩親媒性聚合物和被該兩親媒性聚合物包封之藥物。
在一具體例中，當該組成物是一種醫藥組成物時，在該微胞中之藥物可以醫藥可接受型式被包括在該組成物中。另外，該醫藥組成物可另外包括醫藥可接受之載體。
再者，該醫藥組成物可被配製以供口服或非口服。
在配製該醫藥組成物時，可以使用通用之賦形劑或稀釋劑諸如填料、增積劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、及介面活性劑。
在一具體例中，用於口服之固態調合物包括錠劑、丸藥、粉末、顆粒、膠囊及類似者，且該固態調合物可藉由混合該等活性成分之一或多者與至少一種賦形劑諸如澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、明膠等而製備。
在一具體例中，用於口服之液態調合物是懸浮液、溶 液、乳濁液及糖漿，且上述調合物除了常用之簡單稀釋劑諸如水和液態石蠟之外，還可含有多種賦形劑諸如潤濕劑、增甜劑、芳香劑、防腐劑或類似者。用於非經口投服之調合物的實例包括經消毒之水溶液、水不可溶之賦形劑、懸浮液、乳濁液、經冷凍乾燥的製劑及栓劑。
該醫藥組成物可使用普通方法被配製成任何適合醫藥製劑之型式，包括經口製劑諸如粉末、顆粒、錠劑、膠囊、懸浮液、乳濁液、糖漿、噴霧劑或類似者、外用製劑諸如軟膏、乳膏或類似者、栓劑或用於注射之經消毒的溶液等。
在另一具體例中，該組成物可以是例如可被包含在用於皮膚之外用製劑中的化妝組成物，其具有調合物諸如皮膚用乳液、皮膚用軟化劑、皮膚用色劑、收斂劑、營養色劑、營養乳膏、清潔用泡沫劑、精華液等。
該化妝組成物及用於皮膚之外用製劑可另包括已知的添加劑成分，例如包括粉末基底或載劑諸如黏合劑、崩解劑、賦形劑、潤滑劑或類似者、油性基底或載劑諸如動物或植物油類、蠟類、凡士林、石蠟油、聚矽氧油、較高碳脂肪酸酯、較高碳脂肪酸或類似者、水性基底或載劑諸如包括黃原膠或類似者之凝膠基底、防腐劑、螯合劑、抗氧化劑、清新劑(refreshing agent)、穩定劑、流化劑、切變增稠劑、緩衝劑、分散劑、吸收劑、保濕劑、潤濕劑、乾燥劑、抗靜電劑或其他樹脂諸如以聚醯胺為底之樹脂、以烯烴為底之樹脂諸如氫化聚丁烯等。
該醫藥組成物或化妝組成物可以是油包水或水包油乳濁液型。
例如，在該組成物中之微胞可形成黏聚體。該微胞黏聚體可由於該等疏水性區之間的凡得瓦爾力而被形成。例如，該微胞黏聚體可具有在10至10,000nm範圍中之尺寸。
另外，本申請案係關於一種製備上述兩親媒性聚合物之方法。
亦即，根據本申請案之製備方法包括將形成第一嵌段(A)之聚合物與均聚物之溶解度參數低於10.0(cal/cm3)1/2之丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體聚合。
特別地，在製備根據本申請案之兩親媒性聚合物的方法中，該形成第一嵌段(A)之聚合物與上述單體之聚合方法的實例可以是一種活性自由基聚合方法，例如原子轉移自由基聚合(ATRP)方法，以有效地達成窄分子量分布及所要之分子量，但不特別限於此。
更特別地，根據本申請案之兩親媒性聚合物可藉由下列被製備：該形成第一嵌段(A)且包括鹵素原子之聚合物與過渡金屬錯合物觸媒反應，以產生用於接收在形成該第二嵌段之丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體的雙鍵位址上的電子的自由基，且以丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體的聚合單元(B1)形成第二嵌段B在該第一嵌段(A)兩側，但不限於此。
例如，形成該第一嵌段之聚合物是一種包括或不包括 鹵素原子，且具有10(cal/cm3)1/2或更高溶解度參數之聚合物。當使用用於形成該第一嵌段且不包括鹵素原子之聚合物時，可另外包括藉由與包括鹵素原子之化合物的反應以製備用於ATRP的起始劑的步驟。
另外，本申請案係關於一種製備微胞之方法，其包括將藥物與如以上所製備之兩親媒性聚合物混合。
用於混合兩親媒性聚合物與藥物以製備該微胞的方法不特別受限，且例如，該方法可包括以該兩親媒性聚合物溶解預定之有機溶劑諸如乙醇或類似者且將所製備之溶液與含藥物之溶液混合。
另外，移除溶劑之程序可被包括以作為在上述程序後之後續程序，但本申請案不限與此，且該方法可另外包含已知程序在該等程序之每一者之間或作為後續程序。
在移除該溶劑之程序中的溫度根據每一溶劑之沸點是不同的，且例如，該溶劑可在50℃或更高之溫度下被移除，但本申請案不限於此。
本發明之以上及其他目的、特徵和優點藉由詳細描述其例示具體例並引用所附之圖，對此技藝之一般技術人員將更顯明，其中：圖1顯示用於測定根據實例和比較用實例之兩親媒性聚合物和被該兩親媒性聚合物包封之藥物的沉澱的影像；及 圖2是用於經皮吸收試驗之弗郎茲管(Franz cell)的概略視圖。
例示具體例之詳細描述
在以下，本申請案將引用實例來詳細描述，但以下實例僅是在本申請案之主旨內的實例。同時，此技藝之技術人員明瞭：本申請案不限於以下實例所建議之程序條件，但可隨意地在達成本申請案之目的所需之範圍內選擇。
實例1. 兩親媒性聚合物P1之製備
在形成第一嵌段且包括-OH於二端之聚乙二醇聚合物(分子量：2000，由Daejung Chemical & Metal Co.購得)被溶解於二氯甲烷中成濃度30%後，與在該聚合物之二端的-OH基團相關之3當量重量的三乙胺和2當量重量的2-溴異丁醯溴被導入以進行反應，藉此製備用於ATRP之起始劑。然後，該起始劑在乙醚中之沉澱和裝填的方法被重複二次且乾燥被進行以移除雜質且獲得聚乙二醇聚合物，其具有形成在該聚合物之二端的溴端基。由此所得之100重量份的具有溴端基的聚乙二醇聚合物被溶解在燒瓶內之250重量份之含苯甲醚的反應溶劑中，將150重量份之具有9.5(cal/cm3)1/2之溶解度參數的甲基丙烯酸甲酯導入其中，且燒瓶以橡膠塞子密封。之後，氮驅淨和攪拌係在室溫下進行30分鐘以移除經溶解的氧，該燒瓶被浸在溫度 固定至60℃之油浴中，且溴化銅(II)錯合物和催化還原劑被導入其中以進行反應。當獲得所要之分子量時，該反應被完成，藉此製備具有三嵌段(B-A-B)結構之兩親媒性聚合物P1。該兩親媒性聚合物P1之三嵌段之每一嵌段的分子量和比率B：A：B係在以下顯示於表1中。
實例2. 兩親媒性聚合物P2之製備
以如同實例1之相同方式製備具有三嵌段結構(B-A-B)的兩親媒性聚合物P2，除了如實例1中所製備之具有溴端基之聚乙二醇聚合物被溶解在燒瓶內之含苯乙醚的反應溶劑中，且以80：20之重量比率將具有9.5(cal/cm3)1/2之溶解度參數的甲基丙烯酸甲酯和具有9.6(cal/cm3)1/2之溶解度參數的甲基丙烯酸N,N-二甲基胺基乙酯添加於此。分子量、該三嵌段之每一嵌段的比率B：A：B和在該兩親媒性聚合物P2之該第二嵌段(B)中的聚合單元的重量比率(B1：B2)係在以下表1中顯示。
實例3. 兩親媒性聚合物P3之製備
以如同實例1之相同方式製備具有三嵌段結構(B-A-B)的兩親媒性聚合物P3，除了分子量、該三嵌段之每一嵌段的B：A：B比率和在該聚合物之該第二嵌段(B)中的聚合單元的重量比率(B1：B2)係如以下表1中所顯示地被改變。分子量、該三嵌段之每一嵌段的比率B：A：B和在該兩親媒性聚合物P3之該第二嵌段(B)中的聚合單元的 重量比率(B1：B2)係在以下表1中顯示。
比較用實例1
藉由以下方法製備聚己內酯(B)-聚乙二醇(A)-聚己內酯(B)共聚物P4，其中使用具有約10(cal/cm3)1/2之溶解度參數的聚己內酯，其為以聚酯為底之聚合物。
特別地，該合成係經由開環聚合，以聚乙二醇聚合物(分子量：2000，由Daejung Chemical & Metal Co.購得)為起始劑來進行。使用2-乙基-己酸錫(Sn(Oct)2)作為觸媒。該聚乙二醇和Sn(Oct)2在2頸圓燒瓶中於110℃及真空條件下乾燥4小時以消除水分，且反應器被冷卻至室溫。與聚乙二醇相同量之ε-己內酯被添加至在氮氣氛中之該反應器且在60℃下真空乾燥1小時。該反應器在氮氣氛中被逐漸冷卻至130℃以進行反應18小時，且再次冷卻至室溫以完成該反應。將二氯甲烷添加至經冷卻至室溫之反應器以溶解反應物，且逐漸添加過量之冷的乙醚以沉澱共聚物。該經沉澱之嵌段共聚物被過濾且在40℃下真空乾燥48小時以最後獲得聚己內酯(B)-聚乙二醇(A)-聚己內酯(B)共聚物P4。
比較用實例2. 兩親媒性聚合物P5之製備
該合成係以如比較用實例1之相同方式進行，除了在合成聚己內酯(B)-聚乙二醇(A)-聚己內酯(B)共聚物期間，ε-己內酯之添加量是聚乙二醇的二倍量，其中使用具有約10(cal/cm3)1/2之溶解度參數的聚己內酯，其為以聚酯為底之聚合物。
實驗實例1.所製備之兩親媒性聚合物之嵌段比率B：A：B的評估
所製備之兩親媒性聚合物P1至P5之嵌段比率係藉由以下方法評估且結果顯示於表2中。
特別地，該觸媒已完全由彼移除之聚合物溶液進行純化程序以被固化，且該兩親媒性聚合物之嵌段比率係藉由1H NMR分析來測定。該聚合物溶液之純化係藉由使該聚合物溶液通過氧化鋁塔以消除銅錯合物觸媒，且在攪拌下將該聚合物溶液逐滴添加至過量乙醚中以移除殘留單體以被固化而進行。該經固化之聚合物在真空爐中乾燥24小時。藉由上述方法所純化之兩親媒性聚合物被溶解在CDCl3溶劑中且使用1H-NMR分析裝置來測量。作為該分析結果，由雙鍵端基之CH2=C(CH3)-所衍生之1H峰不被測得，由此可見沒有未反應之單體存在。再者，在3.6至3.8ppm區中可確認由乙二醇嵌段之CH2CH2O-所衍生之約180個45 H峰(實例1至3，比較用實例1至2：聚乙二醇分子量：2000，4H x 45個重複單元)。在實例1至3之情況中，由與形成該聚合物之甲基丙烯酸甲酯的主鏈相鄰之-CH3所衍生之3H峰係在3.5至3.6ppm區中顯示，由與形成該聚合物之甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯之側鏈的-COO-相鄰之-OCH2-所衍生之2H峰係在4.0至4.2ppm區 中顯示，且因此每一構成的單體含量經由其面積比率來計算成質量分率。另外，在比較用實例1至2之情況中，由-(CO-CH2CH2CH2CH2CH2-O-)n(其為形成該聚合物之己內酯鏈)中之-CO-右側的第一個-CH2-所衍生之2H峰係在2.3至2.4ppm區中顯示，且因此該分子量係藉由由乙二醇嵌段之-CH2CH2O-所衍生之4H峰的面積及由己內酯之-CO-右側之第一個-CH2-所衍生之2H峰的面積來確認。
實驗實例2. 微胞之製備和藥物之經溶解的濃度的測定
不可溶物質金雀異黃酮係使用該經合成之兩親媒性聚合物P1至P5來裝填。首先，藉由溶解10克該兩親媒性聚合物於30毫升乙醇中所得之溶液與藉由溶解20克二丙二醇(DPG)於2克金雀異黃酮中所得之溶液混合。在該混合溶液在攪拌下被導入100毫升之0.5%的聚乙烯醇水溶液之後，殘餘之乙醇係使用旋轉蒸發器來除去以製備其中之金雀異黃酮含量為2%之溶液。所製備之溶液以10倍量的蒸餾水稀釋且在室溫(25℃)下貯存7天以使用光學顯微鏡測定該溶液之性質改變是否隨時間發生，且結果顯示於圖2中。另外，在該溶液係使用具有1μm之孔尺寸的注射器濾器過濾以除去經沉澱之金雀異黃酮之後，裝填於兩親媒性聚合物微胞粒子中的金雀異黃酮含量係藉由液體層析法(HPLC)測定。該兩親媒性聚合物之藥物裝填能力和藥物裝填效率係根據以下等式來計算，且其中裝填藥物之該兩親媒性聚合物微胞的粒度係使用Malvern Instruments,Inc.所製造之Zetasizer 3000來測量。
測量該微胞之粒度之結果和所得之該微胞的藥物裝填能力和藥物裝填效率係在以下表2中顯示。
實驗實例3. 經皮吸收試驗
其中裝填金雀異黃酮且如以上被製備之兩親媒性聚合物溶液之金雀異黃酮的經皮吸收係使用豬皮(2x2cm，厚度：1000μm)及弗郎茲管(圖2)來評估。使用含30wt%之二丙二醇(DPG)之經磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)溶液作為水溶液(接受體溶液)以維持與金雀異黃酮相關之下沉(sink)條件。0.2克之其中裝填金雀異黃酮之該兩親媒性聚合物溶液被裝填於具有豬皮安置於其上之弗郎茲擴散管中，且該試驗是在與皮膚溫度類似之32℃下進行24小時。其中吸收金雀異黃酮之皮膚組織被粉末化且萃取以透過HPLC分析被吸收於該皮膚組織中之金雀異黃酮的含量及被吸收於該接收體溶液中之金雀異黃酮的含量，且結果係顯示於表 3中。
本申請案可提供一種能有效地包封藥物且具有在水溶液中之優越分散性質，及製備彼之方法。
另外，本申請案可提供一種被有效地分散在水或油中且當製備成調合物時能展現優越經皮吸收的微胞，及包括彼之組成物。
以上本發明之描述僅是實例，且對此技藝之技術人員清楚：可以在不偏離本發明之精神或範圍下，對本發明之上述例示具體例作成多種改良型。因此，本發明之上述具體例僅意圖在所有方面作為實例且本發明不限於此。

Claims (14)

  1. 一種微胞，包含兩親媒性聚合物及被該兩親媒性聚合物包封的藥物，其中該兩親媒性聚合物包含：三嵌段(B-A-B)，其包括第一嵌段(A)；及與該第一嵌段(A)相分離且定位在該第一嵌段(A)兩側之第二嵌段(B)，其中該第二嵌段(B)包括丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體的聚合單元(B1)，該丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體為其均聚物具有低於10.0(cal/cm3)1/2的溶解度參數者，該第二嵌段(B)另外包括具有能形成氫鍵之官能基之可聚合單體的聚合單元(B2)，該三嵌段(B-A-B)之該第一嵌段(A)和該第二嵌段(B)之以重量計的嵌段比率(A：B)是不同的，該藥物包括不可溶之生物活性物質，該不可溶之生物活性物質是選自由金雀異黃酮(genistein)、大豆異黃酮苷素(daidzein)、葫蘆素(cucurbitacin)、9-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-7H-呋喃并[3,2-g][1]苯并哌喃-7-酮(prangenidin)或其衍生物；多酚；及其混合物組成之群組的一或多者，且第二嵌段(B)中的任一者係與藥物相鄰。
  2. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該第一嵌段(A)包括具有10.0(cal/cm3)1/2或更高的溶解度參數之聚合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該第一嵌段(A)是選自由聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮及聚伸乙亞胺組成之群組的一或多者。
  4. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該丙烯酸系單體是由以下式1或2所示之化合物： 其中，在式1和2中，Q是氫或烷基，在式1中，B是具有1或更多碳原子之直鏈型或支鏈型烷基、脂環烴基、芳香族取代基或羧基，以及在式2中，R1和R2各獨立表示氫、具有1或更多碳原子之直鏈型或支鏈型烷基、脂環烴基或芳香族取代基。
  5. 如申請專利範圍第4項之微胞，其中，在式1中，Q是氫或具有1至4個碳原子之烷基，且B為具有1或更多個碳原子之烷基或具有6至12個碳原子之脂環烴基。
  6. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該以乙烯基 為底之單體是由以下式3或4所示之化合物： 其中，在式3中，X是氮原子或氧原子，Y是羰基或單鍵，R3和R5各獨立表示氫或烷基，R3和R5互相連接以形成伸烷基，且R4是烯基(但當X是氧原子時，R3不存在)； 其中，在式4中，R6、R7和R8各獨立表示氫或烷基，且R9是氰基或芳香族取代基。
  7. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該官能基是羥基、胺基、硝基、醯亞胺基、烷氧基矽烷基或氰基。
  8. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中均聚物之溶解度參數低於10.0(cal/cm3)1/2之丙烯酸系單體或以乙烯基為底之單體的聚合單元(B1)對具有能在該第二嵌段(B)中 形成氫鍵之官能基之可聚合單體的聚合單元(B2)的重量比(B1：B2)是在1：9至9：1之範圍中。
  9. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該第一嵌段對該第二嵌段之嵌段比率(A：B)是在1：9至9：1之範圍中。
  10. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中該第一嵌段對該第二嵌段之嵌段比率(A：B)是在3：7至7：3之範圍中。
  11. 如申請專利範圍第1項之微胞，其中平均粒度(average particle size)是在1至10,000nm之範圍中。
  12. 一種用於製備粒子的組成物，其包含如申請專利範圍第1項之微胞。
  13. 一種藥學或化妝組成物，其包含如申請專利範圍第1項之微胞。
  14. 如申請專利範圍第13項之藥學或化妝組成物，其係呈油包水或水包油之乳液形式。
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