CN105518031A - 用于制备隐形纳米颗粒的方法 - Google Patents

用于制备隐形纳米颗粒的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105518031A
CN105518031A CN201480031356.XA CN201480031356A CN105518031A CN 105518031 A CN105518031 A CN 105518031A CN 201480031356 A CN201480031356 A CN 201480031356A CN 105518031 A CN105518031 A CN 105518031A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nano particle
miniemulsion
peg
class
monomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480031356.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105518031B (zh
Inventor
露丝·施密得
佩尔·斯泰恩斯塔德
Y·玛西塔池
海蒂·约翰森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sintef Tto AS
Original Assignee
Sintef Tto AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sintef Tto AS filed Critical Sintef Tto AS
Publication of CN105518031A publication Critical patent/CN105518031A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105518031B publication Critical patent/CN105518031B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6933—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained by reactions only involving carbon to carbon, e.g. poly(meth)acrylate, polystyrene, polyvinylpyrrolidone or polyvinylalcohol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2/00—Processes of polymerisation
    • C08F2/12—Polymerisation in non-solvents
    • C08F2/16—Aqueous medium
    • C08F2/22—Emulsion polymerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F283/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers provided for in subclass C08G
    • C08F283/06—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers provided for in subclass C08G on to polyethers, polyoxymethylenes or polyacetals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F222/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof
    • C08F222/30—Nitriles
    • C08F222/32—Alpha-cyano-acrylic acid; Esters thereof
    • C08F222/324—Alpha-cyano-acrylic acid butyl ester

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

一种聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物的靶向纳米颗粒的制备方法，其中所述方法包括单一步骤中如本文所定义的水包油细乳液的阴离子聚合。本发明还涉及由所述方法生产的纳米颗粒以及其在医药中的用途。

Description

用于制备隐形纳米颗粒的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备纳米颗粒的方法。特别是，本发明涉及用于制备靶向隐形纳米颗粒的方法。本发明还涉及纳米颗粒本身，包含该纳米颗粒的药物组合物，以及其在药物递送和分子显像中的使用。
背景技术
在医学中纳米技术的使用提供了在许多所设想的药用的应用中具有潜能的许多令人兴奋的可能性。特别是，期望纳米医学来引导在复杂疾病的治疗中的重大改进。其中纳米颗粒的使用已经开始展现特定值的两个方面是药物递送和分子显像。
用于治疗剂的递送的纳米颗粒具有规避由于缺乏靶向递送而造成的与传统递送途径相关的很多挑战的潜力，这些挑战包括患者对处方治疗的顺从性的缺乏、不利的副作用和差的临床疗效。用于药物递送的纳米颗粒的重要技术优点包括，递送不溶于水的和不稳定的药物的能力、疏水性和亲水性治疗剂的掺合和利用各种给药途径的能力。纳米颗粒递送系统还可便于靶向药物递送和可控的释放的应用、提高在作用部位上的药物生物利用度、减少剂量频率和总体剂量多少，从而最大限度地减少副作用。由于这些潜在的优点，研究了作为药物递送载体的各种纳米颗粒系统。其包括聚合物胶束、聚合物、脂质体、低密度脂蛋白、固体脂质纳米颗粒、树枝状大分子、亲水性药物-聚合物复合物和陶瓷纳米颗粒。
纳米颗粒基的显像剂可具有提高的循环时间和改变的水溶性，从而避免快速清除。许多迄今使用的微粒显像系统是专门为血池和淋巴系统显像而设计的。靶向显像系统的使用具有提高在靶向部位累积的潜力，导致了更高的灵敏度，从而使分子在血池和淋巴系统外显像。据设想，包含治疗剂和显像剂的靶向纳米颗粒可以使单一载体用于疾病的诊断、治疗和后续监测。
聚合纳米颗粒，特别是包含可生物降解的聚合物，诸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(氰基丙烯酸烷基酯)的聚合纳米颗粒在医药领域中已经受到了极大的关注，然而由于高清除率和包括进入健康组织的对经过全身分布的倾向性，迄今所发展的那些聚合纳米颗粒具有有限的效力。因此可控的使用纳米颗粒的活性剂的递送仍然是一个挑战，且需要发展能够扩展的活性剂递送的生物相容的组合物，其和单独的活性剂给药相比提供了延长的循环时间和增加的稳定性。
在这方面已经对长循环纳米颗粒(即在循环系统中具有增强的稳定性的那些纳米颗粒)进行了研究，并在一定程度上解决了这些问题。这些类型的纳米颗粒具有围绕纳米颗粒的被称为隐形电晕的亲水性外壳，其典型地由亲水性聚合物提供，并导致了在纳米颗粒的血循环半衰期中的增加，大大增加了循环次数。亲水性外壳模仿水并充当免疫保护层，使免疫系统相对地“看不见”纳米颗粒，使其能够避免被吞噬细胞摄取。隐形结构纳米颗粒是众所周知的，且以多种纳米颗粒核和众多聚合外壳被制备，如Nicolas和Couvreur在Rev.Nanomed.Nanobiotechnol.，2009，1，111-127和Storm等人，AdvDrugDelivRev1995，17:31-48以及Stolnik，Illum&Davis，AdvDrugDelivRev1995，16:195-214中所述的。其在治疗剂的封装中的使用也描述在例如美国2002/0034474中。市售示例为其包含含有阿霉素的聚乙二醇化脂质体。
然而仍然需要把这些扩展的循环时间和靶向递送结合，使得在健康组织中的累积最小化，从而减少不良副作用。然而，因为这些额外的基团的存在具有破坏隐形结构的潜力，在隐形纳米颗粒的表面的靶向部分的掺合不是简单的技术。其结果是，用于隐形纳米颗粒的制备的已知的方法不容易适于成功地生产靶向隐形纳米颗粒。
用于制备纳米颗粒的许多方法是已知的，诸如乳液聚合和纳米沉淀。阴离子乳液聚合被描述在例如US2008/0138418中。
用于具有1至1000nm、最典型地为50至500nm的平均尺寸的纳米颗粒的制备的细乳液方法是已知的，如Landfester在Macromol.RapidComm.2001，22，896-936和Landfester等人在Macromolecules1999，32，5222-5228中所公开的。该方法最早在1972年由Ugelstad和Vanderhoff描述。用于聚合纳米颗粒的制备的细乳液技术是由其制备了分散体的技术，通过聚合反应而将连续相中的分散相的稳定纳米乳剂转化为纳米颗粒分散体。该技术包含在与连续相的乳化发生前，分散相中各种组分的混合，导致了乳液的生产，其中每个微滴具有相同组成的活性剂和单体。所有类型的聚合反应都可以在这些微滴纳米反应器中应用。在本发明的情况下，优选的实施方式是通常通过向连续相中加入引发剂开始的在微滴界面的水包油细乳液类和阴离子聚合。所形成的颗粒典型地和颗粒由其制备的微滴在尺寸和尺寸分布方面是相同或几乎相同的，这造成了该方法的高重复性。
细乳液类通常被表面活性剂和助稳定剂稳定化，后者通常被称为“疏水物”。助稳定剂通过提高渗透压有助于乳液的渗透压的稳定，抵消了由于微滴的表面张力的毛细管或Kelvin压力，并通过最小化从小微滴到大微滴中的单体的扩散减少了奥斯特瓦尔德熟化。
在常规的乳液中，聚合物直接从含有单体的溶液中形成，而在细乳液方法中，两种液相首先接触而随后形成乳液。另一差别是常规乳液聚合方法导致了仅含有约1％的纳米颗粒的悬浮液，而细乳液方法允许15％至25％或更多的纳米颗粒的固体含量，这在扩大规模和生产成本等方面很重要。常规乳液方法导致了作为基质系统的纳米球，其中药物物理地并均匀地分散在聚合物中，而和界面聚合反应所结合的细乳液方法导致了作为囊泡系统的纳米胶囊，其中药物溶解在由薄聚合物层包围的液芯中。因此，应该理解的是，传统乳液和细乳液方法是非常不同的，并且由此生产的产品在结构上不同。
在US2008/182776和US2010/015165中描述了用于聚(氰基丙烯酸烷基酯)纳米颗粒的制备的细乳液聚合方法。所使用的聚合引发剂分别为表面活性剂(普朗尼克类)和伯胺或仲胺，虽然在一般情况下，可使用含有例如羟基或氨基基团的任何亲核化合物。引发剂的示例包含氢氧化钠、氨基酸(例如甘氨酸)和聚乙二醇。通过改变pH值也可发生引发，如在例如美国2009/0297613中所讨论的。
用于靶向隐形纳米颗粒的制备的已知的大多数方法和用于靶向聚氰基丙烯酸烷基酯的隐形纳米颗粒的制备的唯一已知方法涉及到多个连续步骤：活性剂的封装和隐形层的引入在一起，然后是靶向部分通常以活化和偶联步骤的方式的引入。可替代地，靶向部分可被添加到将在纳米颗粒的形成之前单独形成隐形层的组分。参见，例如US2010/0104645。除了完成合成中的每一步的产物的表征之外，为了遵守临床接受性控制的必要条例，需要生物材料结构和组成的精确控制。其结果是，这些常规制备方法是非常昂贵和费时的。
因此需要的是，并因此本发明的一个目的是，开发用于靶向隐形纳米颗粒的制备的新的、更有效的方法，该纳米颗粒能够递送治疗剂至期望的目标而不损害与隐形结构相关的较长循环时间。特别是，包含更少的步骤的方法是需要的。最终，需要的是该方法适于商业应用。
本发明人惊奇地发现，这可以通过利用和特定的聚亚烷基二醇衍生物类别结合的细乳液方法来实现。特别是，他们已经开发了一种方法，其中使用共价地连接到靶向部分的至少一种聚亚烷基二醇，优选地和不与靶向部分连接的聚亚烷基二醇结合，因此能够使靶向基团的引入和隐形电晕的形成同步。出乎意料的是，这在单一的聚合步骤中是可能的，从而显着地减少表征和生产成本，理想地不损害纳米颗粒的长循环特性。
发明内容
因此，从一个方面看，本发明提供了一种聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物的靶向纳米颗粒的制备方法，其中所述方法包括在单一步骤中的水包油细乳液的阴离子聚合，其中所述细乳液包含
(i)包含至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体的聚合单体；
(ii)选自由聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)或其混合物构成的组的至少两种聚亚烷基二醇，其中至少一种所述聚亚烷基二醇共价地连接到靶向部分；和
(iii)任选的一种或多种活性剂。
从另一个方面来看，本发明提供了一种聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物的靶向纳米颗粒的制备方法，其中所述方法包括，将选自由聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)或其混合物构成的组中的至少两种聚亚烷基二醇加入到水包油细乳液中，其中所述细乳液包含
(i)包含至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体的聚合单体；和
(ii)任选的一种或多种活性剂；
并通过阴离子聚合使得到的混合物聚合。
从另一方面看，本发明提供了通过如前文所述方法生产的聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物的靶向纳米颗粒。
从另一方面看，本发明提供了包含如前文所述的靶向纳米颗粒的药物组合物。
从另一方面看，本发明提供了如前所述的靶向纳米颗粒在医药中的用途。
具体实施方式
本发明描述了一种用于聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物的靶向纳米颗粒的制备方法，其中所述方法包括在单一步骤中通过水包油细乳液的阴离子聚合的所述纳米颗粒的形成。
细乳液
如本文所使用的，术语“细乳液”是指一种包括具有在50至500nm的范围内的典型平均尺寸的稳定微滴的特殊类型的乳液。颗粒尺寸受包括存在的表面活性剂的量、作为整体的体系的粘度和用于产生微滴的剪切速率的许多因素影响。细乳液类的典型的粒径分布曲线(例如使用动态光散射测量的)是高斯形状的且相对较窄。本发明的细乳液类优选地具有0.3或更小、更优选为0.2或更小(诸如约0.1)的多分散性指数(PDI)。
细乳液类是由表面活性剂和助稳定剂的存在而理想地稳定化，后者通常被称为“疏水物”。助稳定剂通过提高渗透压有助于乳液的渗透压稳定化，抵消了由于微滴的表面张力的毛细管或Kelvin压力，并减少了奥斯特瓦尔德熟化。奥斯特瓦尔德熟化是指分子经过连续相从小微滴扩散到大微滴的方法。该方法破坏了乳液的结构。细乳液类可以是直接的(水包油)或相反的(油包水)，尽管对于本发明的目的，术语“细乳液”可被认为仅是指直接细乳液类。因此，在本发明的细乳液类中，水形成连续相。油相典型地含有在阴离子聚合中使用的单体、助稳定剂和活性剂(如果存在)。
如上所述，细乳液类和用于制备纳米颗粒的细乳液聚合是本领域已知的。
细乳液可通过任何本领域中已知的方法制备，诸如在US2009/0297613中所描述的。方法典型地包括，形成油相和水相，将其混合且使混合物经受高剪切力，例如超声或匀浆，以形成含有单体的、在表面上具有稳定剂/表面活性剂的油微滴的稳定乳液，并随后加入亲水性引发剂。然后，在微滴界面通过引发发生了单体微滴的聚合，以形成具有和聚合前的微滴相同尺寸的聚合颗粒。亲水引发剂附于颗粒表面。对本领域技术人员明显的是，在本发明的上下文中描述的细乳液聚合方法和乳液聚合方法非常不同，由此聚合纳米颗粒在溶剂中直接从单体的溶液中形成，并且使用预制备的聚合物直接由乳液方法形成，由此，聚合纳米颗粒是由这些预制备的聚合物的自组装而形成的。
本发明的细乳液类包含至少两种组分：包含至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体的聚合单体；和选自聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)或其混合物的至少两种聚亚烷基二醇，其中至少一种所述聚亚烷基二醇共价地连接到靶向部分。该细乳液类也可任选地包含一种或多种活性剂。在本发明的一个实施方案中，至少一种所述聚亚烷基二醇引发聚合单体的阴离子聚合。
本发明的细乳液类可包含表面活性剂。可以使用在本领域中已知的任何典型的表面活性剂，然而，优选表面活性剂包括甘油、山梨醇和其他多官能醇的脂肪酸、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、聚山梨醇酯、聚氧乙烯醚和聚氧乙烯酯、乙氧基化的甘油三酯、乙氧基化酚和乙氧基化二酚、脂肪酸金属盐、脂肪醇硫酸金属盐、月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸金属盐和其混合物。特别优选的是表面活性剂包括聚氧乙烯醚和聚山梨醇酯。
表面活性剂优选地包含0.05至5重量％、更优选地为0.1至2重量％的细乳液。
除这些组分之外，细乳液可以进一步包含在油相中的助稳定剂。典型地助稳定剂是高度不溶于水的，即具有小于5×10-5molL-1、更优选地小于5×10-6molL-1和还更优选地小于5×10-7molL-1的溶解度，并且可以是和聚合单体相容的任何物质，诸如烃、硅烷、有机硅烷、脂肪酸酯、油(如植物油)、疏水性染料或脂质。合适的助稳定剂的示例包括十六烷、十六醇、辛酸/癸酸甘油三酯(miglyol)和橄榄油。特别优选的是助稳定剂包含辛酸/癸酸甘油三酯和植物油。在可选的实施方案中，活性剂可发挥助稳定剂的作用。
助稳定剂优选地包含0.5至5重量％、更优选地为1至3重量％的油相。
在另一实施方案中，本发明的方法中使用的细乳液包含交联剂(特别是可生物降解的交联剂)，优选地在油相(即不连续相)中。该交联剂优选地为酸酐或丙烯酸酯，诸如二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸酐或亚甲基二甲基丙烯酸酯。
本发明的细乳液类的油相含量优选地在1至50重量％、更优选地在15至25重量％的范围内。本领域技术人员将理解，本发明的细乳液类的油相含量也可被称为固体含量。因此，术语“固体含量”和“油相含量”在本发明的上下文中是可以互换的。
聚合单体
在本发明的细乳液中的聚合单体包含至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体。这些氰基丙烯酸烷基酯单体是可生物降解的单体，其在纳米颗粒的制备中的使用已被广泛报道。氰基丙烯酸烷基酯可以是单官能或双官能丙烯酸酯，即含有一个或多个丙烯酸酯官能团。可以使用任何直链或支链氰基丙烯酸烷基酯单体或其衍生物，但优选的单体是氰基丙烯酸C1-C10烷基酯的单体，更优选地是氰基丙烯酸C2-C8烷基酯的单体。可以使用单个单体或不同氰基丙烯酸烷基酯的混合物。优选的氰基丙烯酸烷基酯包括氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丁(正丁)酯、氰基丙烯酸异己酯、氰基丙烯酸辛酯及衍生物和其混合物。氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸异己酯和氰基丙烯酸辛酯是特别优选的。
不希望受到理论的束缚，据信单体性质影响细乳液的降解速率。可能由于在更疏水的聚合物中水活性较低，单体越疏水(即烷基链越长)，降解速率越慢。因此本发明的另一个实施方案使用不同链长度的氰基丙烯酸烷基酯的混合物，如具有短烷基链的氰基丙烯酸烷基酯和具有长烷基链的氰基丙烯酸烷基酯的混合物，诸如氰基丙烯酸丁酯与氰基丙烯酸异己酯或氰基丙烯酸辛酯混合。
在一个实施方案中，使用氰基丙烯酸酯均聚物，即由单一单体形成。
氰基丙烯酸烷基酯单体优选地以单体总量的1至100重量％、更优选地为75至100重量％、甚至更优选地为95至100重量％的量存在。
除氰基丙烯酸烷基酯单体之外，其他共聚单体也可存在于本发明的细乳液类中。优选的是这些共聚单体也是生物相容或可生物降解的。合适的共聚单体包括但不限于丙烯酸酯、乙烯基酯、乙烯基醚、乙烯基环氧化物、环状硅氧烷和内酯。
聚合单体优选地包含25至99.5重量％、更优选地为30至70重量％的油相。
优选地，聚合单体包含0.5至50重量％的细乳液，如5至18重量％的细乳液。
聚亚烷基二醇
本发明的细乳液类包含选自由聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)或其混合物构成的组的至少两种聚亚烷基二醇，其中至少一种所述聚亚烷基二醇共价连接到靶向部分。至少一种聚亚烷基二醇优选地引发阴离子聚合反应。
聚亚烷基二醇通常加入到细乳液的连续相，即水相。优选地，至少一种聚亚烷基二醇共价连接到靶向部分，并且至少一种聚亚烷基二醇不连接到靶向部分。特别优选的是聚亚烷基二醇是水溶性的，使得可制备均匀溶液以添加到细乳液中。
通过术语“聚乙二醇”(PEG)，我们表示主要含有环氧乙烷重复单元(即-CH2-CH2-O-单元)的任何聚合物。典型的聚乙二醇具有小于20000克/摩尔、优选地小于10000克/摩尔的分子量。通过术语“聚丙二醇”(PPG)，我们表示主要含有环氧丙烷重复单元(即-CH2-CH2-CH2-O-单元)的任何聚合物。
聚亚烷基二醇可具有羟基或氨基端基基团，或其混合物。聚亚烷基二醇是水溶性的。通过水溶性，我们表示它们必须在水中具有足以在水中形成均匀溶液那么高的溶解度，然后可加入到细乳液中，即在RTP中超过10克/升的溶解度。
合适的聚亚烷基二醇的示例包括聚乙二醇和聚丙二醇的均聚物以及它们的共聚物。应当指出的是，术语“聚乙二醇”旨在涵盖聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80)。最重要的是，共聚物可以是嵌段共聚物。示例共聚物包含聚(丙二醇)-聚(乙二醇)嵌段共聚物、聚烷基胺-聚亚烷基二醇嵌段共聚物、脂质-聚亚烷基二醇嵌段共聚物和聚赖氨酸-聚亚烷基二醇嵌段共聚物。
各聚合物嵌段的长度可以变化以改变共聚物的性能，条件是共聚物保持水溶性。例如增加PPO含量降低了水溶性。在一个实施方案中，优选地存在直接连接到PPO的羟基或氨基端基基团。优选地，端基基团是氨基端基基团。
优选地，聚乙二醇单元与PPO单元的比在1：5至5：1的范围内，例如1：1。每个嵌段可以包含2至40个单体单元。而进一步优选的是聚乙二醇单元是过量的。
本发明的聚亚烷基二醇-PPO嵌段共聚物的典型分子量低于20000克/摩尔，优选地低于10000克/摩尔，诸如1000至8000克/摩尔。
共价连接到靶向部分的聚亚烷基二醇与未连接到靶向部分的聚亚烷基二醇的组合令人惊奇地在聚合步骤期间将靶向部分引入到长循环纳米颗粒上，从而便于用于制备靶向隐形纳米颗粒的易做到的单一步骤方法。因此，这是本发明的优选实施方式。由于具有和不具有靶向部分的聚亚烷基二醇存在于隐形电晕中，纳米颗粒具有发挥靶向能力同时保持相对“不可见”的潜力，因此避免快速清除。通过改变聚亚烷基二醇的链的长度以优化靶向和隐形特性被认为是可行的。
优选的是使用聚乙二醇，即其中聚乙二醇单元存在大多数的一种聚乙二醇，并且优选的是该聚乙二醇还包含疏水性成分以便优化性能并且在油相中能够和单体进行有效疏水相互作用。优选地，疏水组分共价连接聚乙二醇，最优选地，在氨基或羟基端基基团和其余聚乙二醇部分之间。
疏水组分典型地是烷基链、聚醚或脂质。特别优选的疏水性组分是聚环氧丙烷(PPO)，从而形成聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物。应当理解的是，PPO等同于PPG。
靶向部分可以是任何合适的部分，其靶向或使得颗粒定位在受试者体内的特定位置。靶向部分应当含有可以和相对于聚亚烷基二醇的氨基基团末端的末端反应的官能团。合适的官能团是那些能够和聚亚烷基二醇形成共价键的官能团，诸如氨基、羟基、叠氮化物、炔烃和含硫基团。靶向部分对聚亚烷基二醇的共轭可以通过本领域中常规使用的任何方法进行，诸如“点击”化学。
优选地，靶向部分具有100至200000道尔顿、更优选为地为200至50000道尔顿、甚至更优选地为300至15000道尔顿范围内的分子量。
应当理解的是，可以使用单一靶向部分或不同靶向部分的混合物。
示例靶向部分选自由氨基酸、蛋白质、细蛋白(miniprotein)(如半胱氨酸结细蛋白)、肽、抗体、抗体片段、糖类、碳水化合物、聚糖、细胞因子、趋化因子、核苷酸、凝集素、脂质、受体、类固醇、神经递质、细胞表面标记物、癌抗原、糖蛋白抗原、适体或它们的混合物构成的组。优选地，靶向部分或靶向部分的混合物包含直链和环状的肽或半胱氨酸结细蛋白。
在可替代的实施方案中，示例靶向部分选自由氨基酸、蛋白质、肽、抗体、抗体片段、糖类、碳水化合物、聚糖、细胞因子，趋化因子、核苷酸、凝集素、脂质、受体、类固醇、神经递质、细胞表面标记物、癌抗原、糖蛋白抗原、适体或它们的混合物构成的组。特别优选的靶向部分包含直链和环状的肽。
优选地，聚亚烷基二醇的量(总量)大于细乳液的1重量％，优选地大于5重量％。聚亚烷基二醇的量(总量)应该优选地不超过15重量％，更优选地不超过10重量％。在优选的实施方案中，共价连接到靶向部分的聚亚烷基二醇包含1至10重量％、优选地为1至5重量％的聚亚烷基二醇的总量。
活性剂
活性剂可以是具有药用应用的任何试剂，如治疗剂或显像剂。该活性剂可以是水溶性或水不溶性的，优选地为水不溶性的。在活性剂是水溶性的情况下，其典型地作为细粉末被加入到油中。在优选的实施方案中，活性剂包括1至75重量％、更优选地为30至60重量％的油相。
显然不限制本发明的示例治疗剂包含化疗剂、诊断剂、抗肿瘤剂、预防剂、保健剂、抗生素、抗病毒剂、抗炎剂、小分子激酶抑制剂、核酸、蛋白质、肽类、脂质、碳水化合物、激素、金属、陶瓷、药物、疫苗、免疫剂以及它们的混合物。
优选的治疗剂包括阿霉素、吉西他滨、柔红霉素、丙卡巴肼、多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、氨甲蝶呤、长春碱、长春新碱、博莱霉素、米托蒽醌、盐酸米托蒽醌、阿地白介素、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、克拉屈滨、喜树碱、达卡巴嗪、替加氟、5'脱氧氟尿苷、恩尿嘧啶、脱氧胞苷、5-氮胞嘧啶、5-氮杂脱氧胞嘧啶(azadeoxycytosine)、别嘌呤醇、2-氯腺苷、三甲曲沙、氨喋呤、亚甲基-10-脱氮氨基喋呤(deazaaminopterin)、顺铂、奥沙利铂、吡铂、四铂、沙铂、铂-DACH、奥马铂、表阿霉素、依托泊苷磷酸盐、9-氨基喜树碱、长春地辛、L-苯丙氨酸氮芥、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、安吖啶、(4S)-4-乙基-4-羟基-11-(2-三甲基硅基)乙基)-1H-吡喃并[3',4':6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮(karenitecin)、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺、拉米夫定、齐多夫定、贝伐单抗、曲妥单抗、利妥昔单抗、西罗莫司、坦西莫司、依维莫司、替尼、索拉非尼、舒尼替尼、N-(4-((3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞嗪-1-胺(AMG900)、蛋白激酶D1抑制剂、蛋白激酶D2抑制剂、蛋白激酶D3抑制剂、12-(2-氰乙基)-6,7,12,13-四氢-13-甲基-5-氧代-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑N-[2-(对溴肉桂氨基)乙基]-5-异喹啉磺酰胺(H89)及其组合。
可选地，优选的治疗剂包括阿霉素、吉西他滨、柔红霉素、丙卡巴肼、多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、氨甲蝶呤、长春碱、长春新碱、博莱霉素、米托蒽醌、盐酸米托蒽醌、阿地白介素、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、克拉屈滨、喜树碱、达卡巴嗪、替加氟、5'脱氧氟尿苷、恩尿嘧啶、脱氧胞苷、5-氮胞嘧啶、5-氮杂脱氧胞嘧啶、别嘌呤醇、2-氯腺苷、三甲曲沙、氨喋呤、亚甲基-10-脱氮氨基喋呤、奥沙利铂、吡铂、四铂、沙铂、铂-DACH、奥马铂、表阿霉素、依托泊苷磷酸盐、9-氨基喜树碱、长春地辛、L-苯丙氨酸氮芥、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、安吖啶、(4S)-4-乙基-4-羟基-11-(2-三甲基硅基)乙基)-1H-吡喃并[3',4':6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺、拉米夫定、齐多夫定、贝伐单抗、曲妥单抗、利妥昔单抗、西罗莫司、坦西莫司、依维莫司、替尼、索拉非尼、舒尼替尼、N-(4-((3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞嗪-1-胺(AMG900)、蛋白激酶D1抑制剂、蛋白激酶D2抑制剂、蛋白激酶D3抑制剂、12-(2-氰乙基)-6,7,12,13-四氢-13-甲基-5-氧代-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑N-[2-(对溴肉桂氨基)乙基]-5-异喹啉磺酰胺(H89)及其组合。
特别地优选的治疗剂是多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、索拉非尼、AMG900、坦西莫司和依维莫司。
其他高度地优选的治疗剂包括卡铂、奥沙利铂、吡铂、四铂、沙铂、顺铂、铂-DACH和奥马铂。
示例显像剂包括金属(如钴，铁，金)、金属盐(如氧化铁，钆盐)、近红外染料、PET螯合剂、SPECT螯合剂、适用于MRI或拉曼光谱的活性剂、荧光染料和放射性药物。
聚合
根据本发明的方法包括聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物的靶向纳米颗粒的制备，其中所述方法包括在单一步骤中的水包油细乳液的阴离子聚合，其中所述细乳液包含
(i)包含至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体的聚合单体；
(ii)选自由聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)或其混合物构成的组的至少两种聚亚烷基二醇，其中至少一种所述聚亚烷基二醇共价地连接到靶向部分；和
(iii)任选的一种或多种活性剂。
细乳液可以通过向包含所述至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体和任选的所述一种或多种活性剂的水包油细乳液加入所述至少两种聚亚烷基二醇来制备。在一个优选的实施方案中，该添加步骤和阴离子聚合步骤连续进行，即阴离子聚合步骤在添加步骤之后立即进行(如0至10分钟，诸如0至5分钟)。
从另一个方面来看，本发明的方法包括聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物的靶向纳米颗粒的制备，其中所述方法包括将选自由聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)或其混合物构成的组中的至少两种聚亚烷基二醇加入到水包油细乳液中，其中所述细乳液包含
(i)包含至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体的聚合单体；和
(ii)任选的一种或多种活性剂；
并通过阴离子聚合使得到的混合物聚合。
优选地，至少一种所述聚亚烷基二醇引发阴离子聚合反应。
在本发明的所有方面，所述纳米颗粒优选地是隐形纳米颗粒。
本发明的方法在单一的步骤中允许同时的单体聚合、“隐形电晕”的形成和靶向部分向纳米颗粒的表面上的引入，这在以前使用现有技术的方法时是不可能的。其结果是能够对体内清除系统保持相对“看不见”的纳米颗粒的产生，从而具有增强的循环时间，同时具有增强其效力的靶向性能。
细乳液典型地通过向含有表面活性剂的水溶液加入含有单体和助稳定剂的油相并且使其经受高剪切力(如通过超声波)以形成在水中含有单体的油微滴而制备。在这个阶段形成的微滴为细乳液。然后将其加入到第三种(典型的是水性的)含有至少两种聚亚烷基二醇的溶液中。优选地，聚合反应在低pH值、如1至7的pH值下实施。优选的是聚合反应在室温下、如15至30℃下进行。所得共混物是分散体。
优选地，至少一种聚亚烷基二醇引发阴离子聚合过程。在聚亚烷基二醇引发剂具有氨基或氢氧化物端基基团的情况下，引发优选地通过对单体双键的亲核攻击实现，造成了阴离子或两性离子聚合反应。
这样的方法在现有技术中是已知的，因此所涉及的机理对将本领域技术人员将会是熟知的。
在一个特别优选的实施方案中，阴离子聚合通过附加引发剂的存在和自由基聚合相结合。这种附加引发剂典型地是油溶性的，因此通常是在细乳液的油相中，即在油微滴内。在这两种类型聚合相结合的情况下，本发明的方法被修改以便并入温度方面的升高，从而引发了自由基聚合。典型的自由基聚合引发剂包括过氧化物和偶氮化合物，诸如偶氮双二甲基戊腈和偶氮异丁腈。
在一个实施方案中，本发明的方法可被修改为包括氰基丙烯酸烷基酯单体和共聚单体(如果存在)的交联。这可通过将交联剂、优选地为自由基聚合的交联剂掺入细乳液中、优选地在油相内来促进。通常，交联剂在水相接触时将被水解，从而控制药物释放速率和纳米颗粒的生物降解性。示例交联剂包括酸酐或丙烯酸酯，诸如二甲基丙烯酸乙二醇酯或亚甲基二甲基丙烯酸酯。
本发明的方法可以包括其他步骤，其中所述纳米颗粒被分离。这可以通过本领域中任何已知的方法来实现。
在进一步的实施方案中，本发明的方法可以包括升高温度(至如50℃)的步骤，以确保所有的残余单体反应和/或引发交联。
靶向效率和药物释放可以通过改变连接于靶向部分的聚亚烷基二醇(类)和未连接到靶向部分的聚亚烷基二醇(类)的量、类型和长度而改变，或者通过改变单体组成而改变。
纳米颗粒
通过本发明的方法制备的纳米颗粒在结构上和那些通过乳液聚合制备的纳米颗粒是不同的。特别是，通过乳液聚合制成的纳米颗粒包含聚合物基体，任何活性剂物理地和均匀地分散在该基体中。相反地，通过细乳液界面聚合制成的纳米颗粒是囊泡系统，其在由聚合物壳所包围的纳米颗粒的核心中含有活性剂。
按照本发明所制备的纳米颗粒可被配制成药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂在一起的纳米颗粒。这种载体、稀释剂和赋形剂在现有技术中是已知的。药物组合物也可包含其他活性剂。
用途
纳米颗粒及其组合物可以在医药中使用，特别是在药物递送和显像的应用中。因此，本发明涉及根据本发明的纳米颗粒在医药中的用途。在另一实施方案中，本发明涉及根据本发明的纳米颗粒在治疗或预防，或诊断特定病症和疾病中的用途。按照本发明可以治疗或预防的病症或疾病的示例包括癌症，诸如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌、卵巢癌、皮肤癌、睾丸癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、子宫颈癌、胃肠癌及其组合。
纳米颗粒或其组合物优选地以治疗有效量给药。“治疗有效量”是指治疗或预防特定疾病或病症必要的纳米颗粒的量。任何给药途径可用于向受试者递送纳米颗粒。合适的给药途径包括肌内注射、经皮肤给药、吸入、局部施用、口服给药、直肠或阴道给药、瘤内给药和肠胃外给药(如静脉内、腹膜内、动脉内或皮下)。给药的优选途径是注射。
准确的给药的剂量和频率取决于所使用的特定的纳米颗粒、活性剂和靶向剂，所治疗的特定病症、所治疗的特定病症的严重度、特定患者的年龄、体重、性别、疾病的程度和一般身体状况以及个人可服用的其他药物，如本领域技术人员所熟知的。此外，明显的是，取决于被治疗的受试者的反应和/或取决于处方根据本发明纳米颗粒的医师的评价，所述有效的每日量可以降低或增加。
实施例
纳米颗粒的制备
实施例1：使用细乳液法的具有约1％RGD靶向部分(具有嵌入PEG层的RGD的短 PEG)的隐形颗粒
溶液1(PEG/引发剂和靶向配体)：330mg的短(约15个PEG单元)mPEG-PPO-NH2(MW935，m＝OMe保护基团)、280μl的70mg/ml的肽-PEG-PPO溶液(H2N-PEG-PPO15---RGDfK)和3.2g的蒸馏水在玻璃小瓶中混合，使用5M的HCl调节pH值至pH6，并使用N2脱气15分钟。
溶液2(单体相)：0.6g的氰基丙烯酸正丁酯(单体，HenkelLoctite，爱尔兰)，12mg的十六烷(助稳定剂)，5mg的偶氮双二甲基戊腈(V65，用于交联的自由基引发剂，WakoChemicals)，39mg的二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA，交联剂，Fluka)和0.5mg的尼罗红(荧光染料，Fluka)在玻璃小瓶中充分混合。
溶液3(稳定剂)：10mg的十二烷基硫酸钠(SDS，Merck)溶解在2.4g的蒸馏水中，并且使用0.1M的HCl调节pH至pH4.5。
溶液2和3在放置在冰上的5ml玻璃小瓶中用磁力搅拌器混合30秒。水包油乳液立即在冰上(Branson数字超声波仪450CE，25％振幅)超声3分钟(6×30秒的间隔)。
超声后，乳液立即加入到含有溶液1的玻璃小瓶中，并且在室温、旋转(15rpm)下聚合整夜。中和pH并将温度提高至50℃以引发聚合物的交联。8小时后，溶液在室温用蒸馏水广泛地透析(光谱/Por透析膜MWCO12-14000)以除去表面活性剂和未反应的PEG。直到周围溶液的导电率达到用于纯蒸馏水的相同的值时，更新蒸馏水。
使用MalvernNanoSerieszeta粒度仪测定粒径和其zeta电位。
上述方法导致了PEG化的124nm(z-平均直径)的靶向的纳米颗粒，其具有0.19的多分散性指数、-14mV的zeta电位和1.94％(重量/重量)的纳米颗粒浓度。
实施例2：使用细乳液法的具有约5％RGD靶向部分(具有突出PEG层的RGD的长 PEG)的隐形颗粒
溶液1(PEG/引发剂和靶向配体)：460mg的长(约20个PEG单元)mPEG-PPO-NH2(MW1300，m＝OMe保护基团)、1.95ml的70mg/ml的肽-PEG-PPO溶液(H2N-PEG-PPO15---RGDfK)和1.55g的蒸馏水在玻璃小瓶中混合，使用5M的HCl调节pH值至pH6，并使用N2脱气15分钟。
溶液2和3如实施例1中所描述。
溶液2和3在放置在冰上的5ml玻璃小瓶中用磁力搅拌器混合30秒。水包油乳液立即在冰上(Branson数字超声波仪450CE，25％振幅)超声3分钟(6×30秒的间隔)。
超声后，乳液立即加入到含有溶液1的玻璃小瓶中，并且在室温、旋转(15rpm)下聚合整夜。中和pH并将温度提高至50℃以引发聚合物的交联。8小时后，溶液在室温用蒸馏水广泛地透析(光谱/Por透析膜MWCO12-14000)以除去表面活性剂和未反应的PEG。直到周围溶液的导电率达到用于纯蒸馏水的相同的值时，更新蒸馏水。
使用MalvernNanoSerieszeta粒度仪测定粒径和其zeta电位。
上述方法导致了PEG化的141nm(z-平均直径)的靶向的纳米颗粒，其具有0.07的多分散性指数、-12mV的zeta电位和0.84％(重量/重量)的纳米颗粒浓度。
实施例3：使用细乳液法的无靶向部分(阴性对照)的隐形颗粒
溶液1(PEG/引发剂)：330mg的短(约15个单元)mPEG-PPO-NH2(MW935，m＝OMe保护基团)和3.5g的蒸馏水在玻璃小瓶中混合，使用5M的HCl调节pH值至pH6，并使用N2脱气15分钟。
溶液2和3如实施例1中所描述。
溶液2和3在放置在冰上的5ml玻璃小瓶中用磁力搅拌器混合30秒。水包油乳液立即在冰上(Branson数字超声波仪450CE，25％振幅)超声3分钟(6×30秒的间隔)。
超声后，乳液立即加入到含有溶液1的玻璃小瓶中，并且在室温、旋转(15rpm)下聚合整夜。中和pH并将温度提高至50℃以引发聚合物的交联。8小时后，溶液在室温用蒸馏水广泛地透析(光谱/Por透析膜MWCO12-14000)以除去表面活性剂和未反应的PEG。直到周围溶液的导电率达到用于纯蒸馏水的相同的值时，更新蒸馏水。
使用MalvernNanoSerieszeta粒度仪测定粒径和其zeta电位。
上述方法导致了PEG化的120nm(z-平均直径)的纳米颗粒，其具有0.16的多分散性指数、-22mV的zeta电位和2.13％(重量/重量)的纳米颗粒浓度。
实施例4：使用细乳液法的具有1％RGD靶向部分(具有嵌入PEG层的RGD的短PEG) 的隐形PBCA颗粒
溶液1(PEG/引发剂/稳定剂和靶向配体)：50mg的KolliphorHS15(15个PEG单元，MW960，Sigma)、50mg的BrijL23(23个PEG单元，MW1225，Sigma)、0.85mg的c(RGDfK(PEG-PEG))(其中PEG＝8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，MW894，PeptidesInternational，美国)和8ml的0.1M的HCl在玻璃小瓶中混合。
溶液2(单体相)：0.75g的氰基丙烯酸正丁酯(单体，HenkelLoctite，爱尔兰)和13mg的Miglyol810N(助稳定剂，Cremer，德国)在玻璃小瓶中充分混合。
溶液1和2在放置在冰上的玻璃小瓶中用磁力搅拌器混合30秒。水包油乳液立即在冰上(Branson数字超声波仪450CE，60％振幅)超声3分钟(6×30秒的间隔)。
乳液在室温、旋转(15rpm)下聚合整夜。pH通过在搅拌期间小心地加入8ml的0.1M的NaOH而增大。该溶液保持旋转(15rmp)在室温下进行另外5小时。该溶液在室温下用0.001M的HCl(pH3)广泛地透析(光谱/Por透析膜MWCO12-14000)以除去未反应的PEG。透析液被更换5次。
在0.01M的磷酸盐缓冲液(pH7)中使用MalvernNanoSerieszeta粒度仪测定粒径和其zeta电位。
在透析后，上述方法导致了PEG化的123nm(z-平均直径)的靶向的纳米颗粒，其具有0.23的多分散性指数、-2mV的zeta电位和2.6％(重量/重量)的纳米颗粒浓度。
实施例5：使用细乳液法的具有5％RGD靶向部分(具有嵌入PEG层的RGD的短PEG) 的隐形PBCA颗粒
溶液1(PEG/引发剂/稳定剂和靶向配体)：50mg的KolliphorHS15(15个PEG单元，MW960，Sigma)、50mg的BrijL23(23个PEG单元，MW1225，Sigma)、42mg的c(RGDfK(PEG-PEG))(其中PEG＝8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，MW894，PeptidesInternational，美国)和8ml的0.1M的HCl在玻璃小瓶中混合。
溶液2(单体相)：0.75g的氰基丙烯酸正丁酯(单体，HenkelLoctite，爱尔兰)和13mg的Miglyol810N(助稳定剂，Cremer，德国)在玻璃小瓶中充分混合。
溶液1和2在放置在冰上的玻璃小瓶中用磁力搅拌器混合30秒。水包油乳液立即在冰上(Branson数字超声波仪450CE，60％振幅)超声3分钟(6×30秒的间隔)。
乳液在室温、旋转(15rpm)下聚合整夜。pH通过在搅拌期间小心地加入8ml的0.1M的NaOH而增大。该溶液保持旋转(15rmp)在室温下进行另外5小时。该溶液在室温下用0.001M的HCl(pH3)广泛地透析(光谱/Por透析膜MWCO12-14000)以除去未反应的PEG。透析液被更换5次。
在0.01M的磷酸盐缓冲液(pH7)中使用MalvernNanoSerieszeta粒度仪测定粒径和其zeta电位。
在透析后，上述方法导致了PEG化的117nm(z-平均直径)的靶向的纳米颗粒，其具有0.23的多分散性指数、-2mV的zeta电位和2.4％(重量/重量)的纳米颗粒浓度。
实施例6：使用细乳液法的具有5％RGD靶向部分(具有嵌入PEG层的RGD的短PEG) 的隐形PIHCA颗粒
溶液1(PEG/引发剂/稳定剂和靶向配体)：50mg的KolliphorHS15(15个PEG单元，MW960，Sigma)、50mg的BrijL23(23个PEG单元，MW1225，Sigma)、42mg的c(RGDfK(PEG-PEG))(其中PEG＝8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，MW894，PeptidesInternational，美国)和8ml的0.1M的HCl在玻璃小瓶中混合。
溶液2(单体相)：0.75g的氰基丙烯酸异己酯(单体，HenkelLoctite，爱尔兰)和13mg的Miglyol810N(助稳定剂，Cremer，德国)在玻璃小瓶中充分混合。
溶液1和2在放置在冰上的玻璃小瓶中用磁力搅拌器混合30秒。水包油乳液立即在冰上(Branson数字超声波仪450CE，60％振幅)超声3分钟(6×30秒的间隔)。
乳液在室温、旋转(15rpm)下聚合整夜。pH通过在搅拌期间小心地加入8ml的0.1M的NaOH而增大。该溶液保持旋转(15rmp)在室温下进行另外5小时。该溶液在室温下用0.001M的HCl(pH3)广泛地透析(光谱/Por透析膜MWCO12-14000)以除去未反应的PEG。透析液被更换5次。
在0.01M的磷酸盐缓冲液(pH7)中使用MalvernNanoSerieszeta粒度仪测定粒径和其zeta电位。
在透析后，上述方法导致了PEG化的140nm(z-平均直径)的靶向的纳米颗粒，其具有0.22的多分散性指数、-1mV的zeta电位和2.4％(重量/重量)的纳米颗粒浓度。
实施例7：使用细乳液法的具有5％RGD靶向部分(具有嵌入PEG层的RGD的短PEG) 的隐形POCA颗粒
溶液1(PEG/引发剂/稳定剂和靶向配体)：50mg的KolliphorHS15(15个PEG单元，MW960，Sigma)、50mg的BrijL23(23个PEG单元，MW1225，Sigma)、42mg的c(RGDfK(PEG-PEG))(其中PEG＝8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，MW894，PeptidesInternational，美国)和8ml的0.1M的HCl在玻璃小瓶中混合。
溶液2(单体相)：0.75g的氰基丙烯酸辛酯(单体，HenkelLoctite，爱尔兰)和13mg的Miglyol810N(助稳定剂，Cremer，德国)在玻璃小瓶中充分混合。
溶液1和2在放置在冰上的玻璃小瓶中用磁力搅拌器混合30秒。水包油乳液立即在冰上(Branson数字超声波仪450CE，60％振幅)超声3分钟(6×30秒的间隔)。
乳液在室温、旋转(15rpm)下聚合整夜。pH通过在搅拌期间小心地加入8ml的0.1M的NaOH而增大。该溶液保持旋转(15rmp)在室温下进行另外5小时。该溶液在室温下用0.001M的HCl(pH3)广泛地透析(光谱/Por透析膜MWCO12-14000)以除去未反应的PEG。透析液被更换5次。
在0.01M的磷酸盐缓冲液(pH7)中使用MalvernNanoSerieszeta粒度仪测定粒径和其zeta电位。
在透析后，上述方法导致了PEG化的163nm(z-平均直径)的靶向的纳米颗粒，其具有0.26的多分散性指数、0mV的zeta电位和2.6％(重量/重量)的纳米颗粒浓度。
实施例8：使用细乳液法的无靶向部分(阴性对照)的隐形PBCA颗粒
溶液1(PEG/引发剂/稳定剂)：150mg的KolliphorHS15(15个PEG单元，MW960，Sigma)、150mg的BrijL23(23个PEG单元，MW1225，Sigma)、3mg的JeffamineM-1000(MW1000，Huntsman)和25ml的0.1M的HCl在玻璃小瓶中混合。
溶液2(单体相)：2.25g的氰基丙烯酸正丁酯(单体，HenkelLoctite，爱尔兰)和40mg的Miglyol810N(助稳定剂，Cremer，德国)在玻璃小瓶中充分混合。
溶液1和2在放置在冰上的玻璃小瓶中用磁力搅拌器混合30秒。水包油乳液立即在冰上(Branson数字超声波仪450CE，60％振幅)超声3分钟(6×30秒的间隔)。
乳液在室温、旋转(15rpm)下聚合整夜。pH通过在搅拌期间小心地加入25ml的0.1M的NaOH而增大。该溶液保持旋转(15rmp)在室温下进行另外5小时。该溶液在室温下用0.001M的HCl(pH3)广泛地透析(光谱/Por透析膜MWCO12-14000)以除去未反应的PEG。透析液被更换5次。
在0.01M的磷酸盐缓冲液(pH7)中使用MalvernNanoSerieszeta粒度仪测定粒径和其zeta电位。
在透析后，上述方法导致了PEG化的121nm(z-平均直径)的未靶向的纳米颗粒，其具有0.11的多分散性指数、-3mV的zeta电位和4.1％(重量/重量)的纳米颗粒浓度。
实施例9：使用细乳液法的具有2％RGD靶向部分(具有嵌入PEG层的RGD的短PEG) 的隐形PBCA颗粒
溶液1(PEG/引发剂)：300mg的JeffamineM-2070(MW2070，Huntsman)在玻璃小瓶中溶解在7ml的蒸馏水中，使用5M的HCl调节pH至pH6。
溶液2(单体相)：1.5g的氰基丙烯酸正丁酯(单体，HenkelLoctite，爱尔兰)和27mg的Miglyol810N(助稳定剂，Cremer，德国)在玻璃小瓶中充分混合。
溶液3(PEG/引发剂/稳定剂和靶向配体)：150mg的BrijL23(23个PEG单元，MW1225，Sigma)和2.2mg的c(RGDfK(PEG-PEG))(其中PEG＝8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，MW894，PeptidesInternational，美国)溶解在8ml的0.1M的HCl中。
溶液2和3在放置在冰上的玻璃小瓶中用磁力搅拌器混合30秒。水包油乳液立即在冰上(Branson数字超声波仪450CE，60％振幅)超声3分钟(6×30秒的间隔)。
超声后，乳液立即加入到含有溶液1的玻璃小瓶中，并且在室温、旋转(15rpm)下聚合整夜。pH通过加入8ml的0.1M的NaOH而增大，并且聚合在室温、旋转(15rmp)下继续进行另外5小时。该溶液在室温下用0.001M的HCl(pH3)广泛地透析(光谱/Por透析膜MWCO12-14000)以除去未反应的PEG。透析液被更换5次。在0.01M的磷酸盐缓冲液(pH7)中使用MalvernNanoSerieszeta粒度仪测定粒径和其zeta电位。
在透析后，上述方法导致了174nm(z-平均直径)的PEG化的靶向的纳米颗粒，其具有0.17的多分散性指数、-3mV的zeta电位和3.2％(重量/重量)的纳米颗粒浓度。
实施例10：使用细乳液法的无靶向部分(作为对照)的隐形PBCA颗粒
溶液1(PEG/引发剂)：1g的JeffamineM-2070(MW2070，Huntsman)在玻璃小瓶中溶解在20ml的蒸馏水中，使用5M的HCl调节pH至pH6。
溶液2(单体相)：4.5g的氰基丙烯酸正丁酯(单体，HenkelLoctite，爱尔兰)和80mg的Miglyol810N(助稳定剂，Cremer，德国)在玻璃小瓶中充分混合。
溶液3(PEG/引发剂/稳定剂)：450mg的BrijL23(23个PEG单元，MW1225，Sigma)和19mg的JeffamineM-1000(MW1000，Huntsman)溶解在23ml的0.1M的HCl中。
溶液2和3在放置在冰上的玻璃小瓶中用磁力搅拌器混合30秒。水包油乳液立即在冰上(Branson数字超声波仪450CE，60％振幅)超声3分钟(6×30秒的间隔)。
超声后，乳液立即加入到含有溶液1的玻璃小瓶中，并且在室温、旋转(15rpm)下聚合整夜。pH增大至pH5，并且聚合在室温、旋转(15rmp)下继续进行另外5小时。该溶液在室温下用0.001M的HCl(pH3)广泛地透析(光谱/Por透析膜MWCO12-14000)以除去未反应的PEG。透析液被更换5次。在0.01M的磷酸盐缓冲液(pH7)中使用MalvernNanoSerieszeta粒度仪测定粒径和其zeta电位。
在透析后，上述方法导致了178nm(z-平均直径)的PEG化的未靶向的纳米颗粒，其具有0.19的多分散性指数、-4mV的zeta电位和5.3％(重量/重量)的纳米颗粒浓度。

Claims (18)

1.一种用于聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物的靶向纳米颗粒的制备的方法，其中所述方法包括在单一步骤中的水包油细乳液的阴离子聚合，其中所述细乳液包含
(i)至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体；
(ii)选自由聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)或其混合物构成的组的至少两种聚亚烷基二醇，其中至少一种所述聚亚烷基二醇共价地连接到靶向部分；和
(iii)任选的一种或多种活性剂。
2.一种用于聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物的靶向纳米颗粒的制备方法，其中所述方法包括将选自由聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)或其混合物构成的组中的至少两种聚亚烷基二醇加入到水包油细乳液中，其中所述细乳液包含
(i)至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体；和
(ii)任选的一种或多种活性剂；
和通过阴离子聚合使得到的混合物聚合。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述细乳液通过所述至少两种聚亚烷基二醇向水包油细乳液中的加入而制备，所述细乳液包含所述至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体和任选的所述一种或多种活性剂。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中至少一种所述聚亚烷基二醇引发阴离子聚合反应。
5.如权利要求1至4中任一项的所述的方法，其中所述纳米颗粒是隐形纳米颗粒。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细乳液还包含自由基聚合的交联剂，优选地为酸酐或丙烯酸酯。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一种氰基丙烯酸酯单体选自由氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸异己酯、氰基丙烯酸辛酯及其衍生物和它们的混合物构成的组。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一种所述聚亚烷基二醇是聚乙二醇，任选地还包含疏水性组分，如聚环氧乙烷组分。
9.如权利要求8所述的方法，其中至少一种所述聚亚烷基二醇是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，并且其中优选地，所述共聚物包含连接到聚环氧丙烷嵌段的羟基或氨基端基基团。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述靶向部分选自由肽类，细蛋白类，抗体片段类，亲和体分子类，纳米抗体类和适体类构成的组。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述靶向部分选自由肽类，抗体片段类，亲和体分子类，纳米抗体类和适体类构成的组。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述活性剂是治疗剂，并优选地是多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、索拉非尼、AMG900、坦西莫司或依维莫司。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述活性剂是卡铂、奥沙利铂、吡铂、四铂、沙铂、顺铂、铂-DACH或奥马铂。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述活性剂是显像剂，并优选地选自由金属、金属盐、近红外染料、荧光染料、PET/SPECT螯合剂、适用于MRI或拉曼光谱的试剂和放射性药物构成的组。
15.一种根据权利要求1至14的任一项所述的方法制备的聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物的靶向纳米颗粒。
16.一种药物组合物，包含如在权利要求15所定义的靶向纳米颗粒和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.如权利要求15所定义的靶向纳米颗粒在医药中的用途。
18.如权利要求15所定义的靶向纳米颗粒在药物递送或分子显像中的用途。
CN201480031356.XA 2013-05-28 2014-05-28 用于制备隐形纳米颗粒的方法 Active CN105518031B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13169557 2013-05-28
EP13169557.9 2013-05-28
PCT/EP2014/061144 WO2014191502A1 (en) 2013-05-28 2014-05-28 Process for preparing stealth nanoparticles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105518031A true CN105518031A (zh) 2016-04-20
CN105518031B CN105518031B (zh) 2017-07-28

Family

ID=48482983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480031356.XA Active CN105518031B (zh) 2013-05-28 2014-05-28 用于制备隐形纳米颗粒的方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10967039B2 (zh)
EP (1) EP3004183B1 (zh)
JP (1) JP6371380B2 (zh)
CN (1) CN105518031B (zh)
CA (1) CA2913328C (zh)
ES (1) ES2641209T3 (zh)
WO (1) WO2014191502A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110022860A (zh) * 2016-09-29 2019-07-16 斯特凡Tto有限公司 用于治疗疾病的新的药物递送系统
CN111989087A (zh) * 2018-03-27 2020-11-24 新泰福托特股份有限公司 用于治疗癌症的聚(氰基丙烯酸烷基酯)纳米颗粒
CN113950320A (zh) * 2019-04-10 2022-01-18 新泰福托特股份有限公司 包含含有氰基丙烯酸酯亚单元的共聚或均聚化合物的纳米颗粒

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3004183B1 (en) 2013-05-28 2017-07-05 Sintef TTO AS Process for preparing stealth nanoparticles
NO342271B1 (en) * 2016-09-29 2018-04-30 Sintef Tto As A new drug delivery system for treatment of cancer
EP3678642B1 (en) 2017-09-05 2021-08-18 Sintef Tto As System for delivery of medical components to the lungs
JP7461932B2 (ja) 2018-08-23 2024-04-04 シンテフ ティーティーオー エイエス ナノ粒子
US20220257525A1 (en) * 2019-03-27 2022-08-18 Sintef Tto As Drug delivery system for treatment of cancer
CN114853960B (zh) * 2022-05-13 2023-04-11 山东大学 一种基于超声限域聚合制备多尺度高分子材料的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE261721T1 (de) 1997-06-13 2004-04-15 Nanopharm Ag System zur gezielten wirkstoffzufuhr, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
US20030082235A1 (en) * 2001-08-13 2003-05-01 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Novel reverse thermo-sensitive block copolymers
FR2872703B1 (fr) 2004-07-07 2006-10-06 Ethypharm Sa Nanoparticules polymeriques composites
EP1815851A1 (en) 2006-02-03 2007-08-08 NanoDel Technologies GmbH Nanoparticles designed for drug delivery
EP1876188A1 (en) 2006-07-04 2008-01-09 NanoDel Technologies GmbH Two step miniemulsion process
US20080138418A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 Tong Shen Enterprise Co., Ltd. Nanoparticles composed of alkyl-cyanoacrylate polymers
US8679539B2 (en) 2007-01-31 2014-03-25 Tong Shen Enterprise Co., Ltd. Drug-loaded poly (alkyl-cyanoacrylate) nanoparticles and process for the preparation thereof
WO2009064291A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Spartan Medical Products, Llc Cyanoacrylate tissue adhesives
HUE035770T2 (en) 2008-06-16 2018-05-28 Pfizer Process for the preparation of diblock copolymers functionalized with targeting material for use in the preparation of therapeutic nanoparticles
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
RU2560722C2 (ru) * 2008-12-31 2015-08-20 Бриджстоун Корпорейшн Наночастицы типа "ядро-оболочка", способ их синтеза и их применение
JP2013506697A (ja) 2009-10-06 2013-02-28 アンジオケム インコーポレーテッド 治療薬を輸送するための組成物と方法
US9028873B2 (en) 2010-02-08 2015-05-12 Southwest Research Institute Nanoparticles for drug delivery to the central nervous system
EP3004183B1 (en) 2013-05-28 2017-07-05 Sintef TTO AS Process for preparing stealth nanoparticles

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KIRAN R. CHAUDHARI ,ET AL.: "Targeting Efficiency and Biodistribution of Zoledronate Conjugated Docetaxel Loaded Pegylated PBCA Nanoparticles for Bone Metastasis", 《ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS》 *
李白鸽: "L-选择素配体靶向性USPIO-PBCA纳米颗粒的制备及其在淋巴结的MRI应用", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *
梁向峰等: "PEO-PPO-PEO嵌段共聚物在水溶液中的自组装行为及其应用", 《化工学报》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110022860A (zh) * 2016-09-29 2019-07-16 斯特凡Tto有限公司 用于治疗疾病的新的药物递送系统
CN111989087A (zh) * 2018-03-27 2020-11-24 新泰福托特股份有限公司 用于治疗癌症的聚(氰基丙烯酸烷基酯)纳米颗粒
CN113840594A (zh) * 2018-03-27 2021-12-24 新泰福托特股份有限公司 用于治疗癌症的聚(氰基丙烯酸烷基酯)纳米颗粒
CN113950320A (zh) * 2019-04-10 2022-01-18 新泰福托特股份有限公司 包含含有氰基丙烯酸酯亚单元的共聚或均聚化合物的纳米颗粒

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016520606A (ja) 2016-07-14
ES2641209T3 (es) 2017-11-08
US10967039B2 (en) 2021-04-06
EP3004183A1 (en) 2016-04-13
CA2913328C (en) 2021-08-24
US20160129132A1 (en) 2016-05-12
EP3004183B1 (en) 2017-07-05
CA2913328A1 (en) 2014-12-04
JP6371380B2 (ja) 2018-08-08
WO2014191502A1 (en) 2014-12-04
CN105518031B (zh) 2017-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105518031A (zh) 用于制备隐形纳米颗粒的方法
Yu et al. The anti-tumor efficacy of curcumin when delivered by size/charge-changing multistage polymeric micelles based on amphiphilic poly (β-amino ester) derivates
Mourya et al. Polymeric micelles: general considerations and their applications
Zhou et al. Factors affecting the stability of drug-loaded polymeric micelles and strategies for improvement
Kim et al. Filamentous, mixed micelles of triblock copolymers enhance tumor localization of indocyanine green in a murine xenograft model
CN103251561B (zh) 一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂及其制备方法
WO2008004978A1 (en) Micelles for drug delivery
Li et al. Tailoring polymeric micelles to optimize delivery to solid tumors
Xu et al. Synthesis, self-assembly, and drug delivery characteristics of poly (methyl caprolactone-co-caprolactone)-b-poly (ethylene oxide) copolymers with variable compositions of hydrophobic blocks: combining chemistry and microfluidic processing for polymeric nanomedicines
CN104208717A (zh) 缀合抗体的双乳化核壳纳米结构
Sedush et al. Nanoformulations of drugs based on biodegradable lactide copolymers with various molecular structures and architectures
Nair et al. Stimuli-responsive micelles: A nanoplatform for therapeutic and diagnostic applications
JP2009541462A (ja) ２工程ミニエマルジョン法
Deepak et al. Polymeric micelles: potential drug delivery devices
CN100434120C (zh) 两亲性荧光靶向纳米胶束及其制备方法
Gheybi et al. Polyglycerols
JP2008207137A (ja) 異なる平均粒径サイズの粒子からなる混合微粒子カプセルの製造方法
Khan et al. Polymeric micelles
Eskiler et al. Nano-based drug delivery system
ES2926253T3 (es) Nanopartículas
Raja Various polymers in the development of polymeric micelles
CN109464402B (zh) 一种多功能纳米药物组合物及其制备方法
Misirlis Development of a novel drug delivery system based on polymeric, thermoresponsive, hydrogel nanoparticles
Shinde et al. Nanoparticles: As carriers for drug delivery system
Harmzen-Pretorius Preparation of novel functional polymeric nanoparticles and various applications

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant