CN102781965A - 用于转运治疗剂的组合物和方法 - Google Patents

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克里斯蒂安·切
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Abstract

本发明涉及结合物，该结合物包含与转运载体连接的能够穿过血-脑屏障或进入一种或多种细胞类型的多肽，即能够转运药剂（如治疗剂）的组合物。在某些情况下，该多肽直接与脂质或聚合载体结合，以允许治疗剂的靶向应用，以治疗例如，癌症、神经变性疾病或溶酶体贮积症。

Description

用于转运治疗剂的组合物和方法
技术领域
本发明涉及多肽转运载体结合物（conjugates）以及该结合物用于将药剂（例如治疗剂）穿过对象的血脑屏障或进入其他细胞、组织或器官中（例如用于治疗疾病如癌症、神经变性疾病和溶酶体贮积症（lysosomalstorage diseases））的应用。
背景技术
在脑病理学的新疗法的发展中，认为血脑屏障（BBB）是治疗中枢神经系统疾病的药物的潜在应用的主要障碍。针对CNS药物的全球市场在1998年是330亿美元，其大约是心血管药物全球市场的一半，即使在美国，患有CNS疾病的人的数量几乎是心血管疾病的两倍。该不平衡的部分原因是所有超过98%的潜在的CNS药物不能穿过BBB。此外，超过99%的世界CNS药物开发仅致力于CNS药物发现，而不到1%的是指向CNS药物递送。这可以解释缺乏可用于主要神经疾病的治疗选择的原因。
脑通过两个屏障系统的存在隔离潜在毒性物质：BBB和血-脑脊液屏障（BCSFB）。认为BBB是摄取血清配体的主要途径，因为其表面积比BCSFB大接近5000倍。构成BBB的脑内皮代表针对许多CNS疾病的潜在药物使用的主要障碍。通常，仅小的亲脂分子可穿过BBB，即从循环系统的血液到脑。具有更大粒径或更高疏水性的许多药物在CNS靶向中显示高效能，但在动物中是没有效的，因为这些药物不能有效地穿过BBB。因此，由于脑毛细血管内皮墙对这些药物很小的通透性，肽和蛋白质治疗通常被排除在从血到脑的转运之外。脑毛细血管内皮细胞通过紧密连接部而被紧密地密封，与其他器官的毛细血管相比，具有很少的窗孔（fenestrae）和很少的胞吞泡（endocytic vesicles）。BCEC被细胞外基质、星形胶质细胞、周细胞和小胶质细胞（microglial cells）包围。与星形胶质细胞足和毛细血管的基膜突紧密联系的内皮细胞对于允许严格控制血-脑交换的BBB性质的发展和维护是重要的。
因此，用于跨BBB转运治疗剂的改进方法是急需的。
发明内容
本发明的特征在于能够将治疗剂转运穿过血脑屏障（BBB）或进入细胞的多肽-转运载体结合物（conjugates）。转运载体可包括任何治疗剂，包括RNAi药剂、多核苷酸（例如编码RNAi药剂）、抗癌治疗剂、小分子药物、多肽治疗剂和疏水药剂。本发明的结合物尤其在需要增加细胞内递送或跨BBB递送的疾病治疗中有用。结合物可用于治疗癌症、神经变性疾病、溶酶体贮积症、或本文中所描述的任何疾病或病症。本发明还以制作多肽转运载体的方法为特征。
因此，一方面，本发明以多肽转运载体结合物为特征。结合物可以是下式的化合物（复合物，compound）：
A-X-B
其中，A是靶向多肽；X是连接子（linker）；以及B是转运载体。
在第二个方面，本发明通过给予对象治疗有效量的多肽转运载体结合物，治疗患有疾病如癌症（例如转移癌）、神经变性疾病、或溶酶体贮积症、或本文中所描述的任何疾病或紊乱的对象的方法为特征。在某些实施方式中，可用GLP-1激动剂、瘦素或瘦素类似物、神经降压肽(neurotensin)或神经降压肽类似物、胶质细胞衍生的神经营养因子（GDNF）或其类似物、或脑衍生的神经营养因子或其类似物的治疗这些紊乱或疾病。本文中描述了许多这样的疾病和紊乱。这些疾病可以是在表2中所列的，且结合物可以结合至或可以包含能够治疗在表2中所列疾病的治疗剂（例如直接针对在表2中所列的靶点的RNAi药剂、编码RNAi药剂的核酸、或表达指示蛋白质的核酸）。在实施方式中，疾病是癌症，治疗剂是抗癌剂。癌症可以是脑癌或中枢神经系统（CNS）癌，如脑瘤（例如神经胶质瘤或胶质母细胞瘤）、脑瘤转移或已经转移的肿瘤、或可以是肝细胞癌、肺癌，或在本文中所描述的任何癌（例如转移癌）。在其他实施方式中，结合物包含能够治疗精神分裂症、癫痫、中风或本文中所描述的任何神经变性疾病的治疗剂。在其他实施方式中，溶酶体贮积症是沃尔曼氏病或本文中所描述的任何溶酶体贮积症（例如，如本文中在表2中所描述的）。
在另一方面，本发明以制作多肽转运载体结合物的方法为特征。该方法包括将多肽结合至转运载体，其中多肽暴露在载体的外表面上。该方法可进一步包括，在结合之前或在结合之后，将治疗剂封入载体或将治疗剂连接到载体上的步骤。在某些实施方式中，脂质载体包含在其外表面上的束缚分子（tether molecule），且结合步骤包括将多肽结合至束缚分子。
在相关方面，本发明以制作多肽-转运载体结合物的方法为特征。该方法包括将多肽结合至转运载体或能够形成转运载体（例如脂、碳水化合物或生物相容的聚合物）的分子或结合至与能够形成转运载体的分子结合的束缚分子上，由此形成结合物，并形成包含结合物的转运载体。多肽可以暴露在载体的表面上。该方法可进一步包括将治疗剂封入载体中。
在以上所述的任何一个方面，靶向多肽可与在表1中所列的任何序列基本相同（例如具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%同一性），或其功能片段（例如具有一个或多个（例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19）氨基酸的截段（截短体，truncations），其中截段可源于氨基末端（N-末端）、羧基末端（C-末端）、或源于蛋白质内部。在某些实施方式中，多肽具有血管肽（Angiopep）-1（SEQ ID NO：67）、血管肽-2（SEQ ID NO：97）、血管肽-3（SEQ ID NO：107）、血管肽-4a（SEQ ID NO：108）、血管肽-4b（SEQ ID NO：109）、血管肽-5（SEQID NO：110）、血管肽-6（SEQ ID NO：111）或血管肽-7（SEQ ID NO：112）的序列。靶向多肽或多肽-转运载体结合物可以高效率地转运入特定的细胞类型（例如肝、肺、肾、脾和肌肉中的任何一种、二种、三种、四种、或五种），或者可高效率地穿过哺乳动物的BBB（例如血管肽-1、-2、-3、-4a、-4b、-5、和-6）。在另外的实施方式中，靶向多肽或多肽-转运载体结合物能进入特定的细胞类型（例如肝、肺、肾、脾和肌肉中的任何一种、二种、三种、四种、或五种），但不能高效率地穿过BBB（例如血管肽-7）。例如，靶向多肽可以设计成任何长度，例如，至少（或至多）6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、25、35、50、75、100、200、或500个氨基酸。在某些实施方式中，靶向多肽是10到50个氨基酸长度。结合物可以是基本上纯的。靶向多肽可由重组基因技术或化学合成产生。结合物可以与药用载体一起配制。
表1：示例性靶向多肽
SEQ ID NO:
Figure BDA00001733729300041
Figure BDA00001733729300051
Figure BDA00001733729300061
多肽No.5、67、76、和91分别包含SEQ ID NO:5、67、76、和91的序列，并在C末端被酰胺化。
多肽No.107、109、和110分别包含SEQ ID NO:97、109、和110的序列，并在N末端被乙酰化。
在以上任一方面中，靶向多肽可包含具有下式的氨基酸序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19
其中X1-X19中的每一个（例如X1-X6、X8、X9、X11-X14、和X16-X19）独立地为任意氨基酸（例如天然存在的氨基酸，如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、和Val）或不存在，并且X1、X10、和X15中的至少一个（如2或3个）为精氨酸。在一些实施方式中，X7为Ser或Cys；或X10和X15各自独立地为Arg或Lys。在一些实施方式中，从X1至X19（包括X1和X19）的残基基本上与SEQ ID NO:1-93、97-105和107-116中任一个的任意氨基酸序列（如血管肽-1、血管肽-2、血管肽-3、血管肽-4a、血管肽-4b、血管肽-5、血管肽-6、和血管肽-7）相同。在一些实施方式中，氨基酸X1-X19中至少一个（如，2、3、4、或5个）为Arg。在一些实施方式中，该多肽在多肽的N端、多肽的C端、或这两端上具有一个或多个另外的半胱氨酸残基。
在以上任意方面的特定实施方式中，多肽是经修饰的（如在本文所描述的）。多肽可以是经酰胺化的、乙酰化的、或既经酰胺化又经乙酰化的。对于多肽的此类修饰可以是在多肽的氨基或羧基末端。本发明的结合物还可包括本文描述的任意多肽的拟肽（peptidomimetics）（如本文所描述的这些）。多肽可为多聚体形式（multimeric form），例如，二聚体形式（如，通过半胱氨酸残基经二硫键形成）。
在特定实施方式中，多肽具有本文描述的具有至少一个氨基酸取代（如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个取代）的氨基酸序列。多肽可包含，例如，1至12、1至10、1至5、或1至3个氨基酸取代，例如，1至10个（如，至9、8、7、6、5、4、3、2个）氨基酸取代。（一个或多个）氨基酸取代可为保守的或非保守的。例如，多肽可在对应于SEQ ID NO:1、血管肽-1、血管肽-2、血管肽-3、血管肽-4a、血管肽-4b、血管肽-5、血管肽-6、和血管肽-7中任何一个的氨基酸序列的位置1、10、和15的至少一个、两个、或三个位置上具有精氨酸。
在以上任意方面中，结合物可特定地排除包括或由SEQ ID NO:1-93、97-105和107-116中任一个组成的靶向多肽（如血管肽-1、血管肽-2、血管肽-3、血管肽-4a、血管肽-4b、血管肽-5、血管肽-6、和血管肽-7）。在一些实施方式中，本发明的多肽和结合物排除SEQ ID NO:102、103、104、和105的多肽。
在以上任意方面中，靶向多肽可直接（如通过疏水键、共价键、氢键、或离子键）或通过束缚分子结合至转运载体，如亲水性聚合物或本文所描述的任何这样的分子。在某些实施方式中，束缚分子是亲水性聚合物如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基噁唑啉（polymethyloxazoline）、聚乙基噁唑啉（polyethyloxazoline）、聚羟丙基噁唑啉（polyhydroxypropyloxazoline）、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯（polyhydroxypropylmethacrylate）、聚丙烯酸羟乙酯（polyhydroxyethylacrylate）、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚天冬酰胺和亲水性肽序列。PEG分子可在500-10,000Da（例如1,000-5,000Da，如2,000Da）之间。在某些实施方式中，亲水性聚合物在转运载体的外表面上。靶向多肽可以通过共价结合（例如通过连接子，如任何本文中所描述的那些），通过任何适当的方法结合至转运载体。
转运载体可包括任何本领域中已知的转运载体（例如本文中所描述的那些）。本发明的转运载体可包括能够转运药剂（例如，如那些本文中所描述的药剂）的任何脂、碳水化合物、或者基于聚合物的组合物。转运载体包括脂质载体（例如脂质体、胶束、多聚复合物（多聚物-核酸复合物，polyplex）和脂质复合物（脂质-核酸复合物，lipoplex））以及基于聚合物的载体（如树枝状聚合物（dendrimers））。其他转运载体包括纳米颗粒，其可以包括硅石、脂、碳水化合物或其他药用聚合物。转运载体能防止药剂（例如任何本文中所描述的）的降解，从而增加这些化合物的药理学半衰期和生物利用度。
可以利用本文中所描述的或本领域已知的任何连接子来进行转运载体和靶向多肽之间的结合。
在任何以上的方面中，转运载体可以结合至，或者可以包含，或能够结合至或包含治疗剂如核酸（例如RNAi药剂或编码RNAi药剂的核酸）、抗癌剂、多肽或疏水药剂，如本文中所描述的那些。
多核苷酸可以是DNA分子、RNA分子、改性核酸（例如包含核苷酸类似物）或其组合。多核苷酸可以是单链、双链、线性、环形（例如质粒）、有切口的环形、卷曲、超螺旋、连接的（concatemerized）、或带电荷的。另外，多核苷酸可包含5’和3’正义和反义链末端修饰，且可以具有平的（blunt）或突出（overhanging）的末端核苷酸，或其组合。多核苷酸可以是表达载体、短干扰RNA（siRNA）、短发夹RNA（shRNA）、双链RNA（dsRNA）或微小RNA（miRNA）分子，或者能编码这些分子的核酸。在另外的实施方式中，本发明的siRNA、shRNA、dsRNA或miRNA分子与SEQ ID NO:117-129中所列的任何序列具有至少70%、80%、90%、95%、或100%相同的核苷酸序列。可用RNAi药剂治疗在表2中示出的癌症和神经变性疾病；可以由表达所指示的蛋白质治疗溶酶体贮积症。
表2：示例性疾病和靶向分子
Figure BDA00001733729300091
Figure BDA00001733729300101
多肽可以是GLP-1激动剂（例如GLP-1、艾塞那肽-4（exendin-4）、以及其类似物）、瘦素、神经降压肽、胶质细胞衍生的神经营养因子（(GDNF)）、脑衍生的神经营养因子（BDNF）或其类似物（例如本文中所描述的那些）。
在某些实施方式中，转运载体不是聚乙二胺树枝状聚合物，连接子不是聚乙二醇（例如PEG3400），和/或靶向多肽不是SEQ ID NO:97、SEQ IDNO:74、和/或SEQ ID NO:113。在某些实施方式中，转运载体不是聚乙烯亚胺（PEI）、聚（聚乳酸-乙醇酸）（poly(lactic-glycolic)acid）（PLGA）、和/或聚乳酸（PLA）。在其他实施方式中，转运载体不由聚乳酸、聚乙醇酸制成，或不是水凝胶。在某些实施方式中，转运载体不是脂质体、微乳、胶束、单层或多层囊泡（unilamellar or multilamellar vesicle）、红细胞影或原生质球。
“血脑屏障”或“BBB”是指保护脑远离血液中的化学物质，同时仍然允许基本的代谢功能的膜结构。BBB由内皮细胞组成，其在脑毛细血管中压缩非常紧密。BBB包括血-视网膜屏障。
“癌症”或“增殖性疾病”是指由失去正常控制所产生的细胞增殖，从而导致无节制生长、缺乏分化、或侵入局部组织并且转移的能力、或其组合。癌能在任何组织、任何器官或任何细胞类型中产生。
“片断”是指源于原始序列或亲本序列的一部分或源于所述亲本序列的类似物的多肽。片断包含具有一个或多个（例如2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，或19）氨基酸截断的多肽，其中截断可源于氨基末端（N-末端）、羧基末端（C-末端）、或源于蛋白质的内部。
“类似物”是指具有结构相似性，并保持至少亲本分子的一些活性的化合物（例如至少1%、5%、10%、25%、50%、75%、90%、或95%）。多肽的类似物，例如，可以与亲本多肽基本相同。
“基本相同”或“大致相同的”是指分别具有与参考序列相同的多肽或多核苷酸序列的多肽或多核苷酸序列，或分别具有特定百分比的氨基酸残基或核苷酸，其在最佳对齐两个序列时，在参考序列的相应位置是相同的。例如，对于参考序列“大致相同的”氨基酸序列与参考氨基酸序列至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%相同。对于多肽，比较序列的长度将通常是至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、50、75、90、100、150、200、250、300、或350个连续氨基酸（例如全长序列）。对于多核苷酸，比较序列的长度将通常是至少5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25个连续核苷酸（例如全长核苷酸序列）。可使用默认设置的序列分析软件（例如遗传学计算机组的序列分析软件包，威斯康星大学生物技术中心，1710大学大街，麦迪逊，WI 53705（Sequence Analysis Software Package of the Genetics ComputerGroup，University of Wisconsin Biotechnology Center，1710 UniversityAvenue，Madison，WI 53705））测定序列同一性。这样的软件可通过设定对于各种代替、缺失以及其他修饰的同源性程度而匹配类似的序列。
“转运载体”是指能够结合或包含治疗剂的任何化合物或组合物（例如脂、碳水化合物、聚合物或表面活性剂）。转运载体可以能够转运药剂，如小分子治疗药或多核苷酸。示例性转运载体包括脂胶束、脂质体、脂复合物和树枝状聚合物。
“溶酶体贮积症”是指由溶酶体功能的缺陷所引起的任何紊乱。示例性溶酶体贮积症是粘多糖累积病（MPS，例如亨特氏综合征）、脑白质营养不良症（例如异染性脑白质营养不良）、神经节苷脂累积病（例如泰-萨病）、粘脂质累积病、脂质沉积（例如高雪病）和糖蛋白质累积病（glycoproteinoses）。另外的溶酶体贮积症是本文中所描述的。
“调节”是指基因的表达、或编码一种或多种蛋白质或蛋白质亚基的RNA分子或等价RNA分子的水平、或一种或多种蛋白质或蛋白质亚基的活性是向上调节或向下调节的，以致表达、水平或活性大于或小于在缺少调节时所观察到的。例如，术语调节可包括抑制。
“神经变性疾病”是指影响哺乳动物脑、CNS、周围神经系统或自律神经系统的任何疾病或病症，其中神经元丢失或变坏。示例性神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病、帕金森病、具有路易体的痴呆、多系统萎缩、克拉伯病、多发性硬化、发作性睡病以及HIV伴发的痴呆。其他神经变性疾病是本文中所描述的。
“多肽”是指任何氨基酸链，或其类似物，无论长度或有无翻译后修饰（例如糖基化或磷酸化）。
“非天然存在的氨基酸”是不自然生产或未在哺乳动物发现的氨基酸。
“对象”是指任何人或非人的动物（例如哺乳动物）。
“提供”在本发明的结合物背景下是指将结合物与靶细胞或组织在体内或体外接触。可以通过给予对象载体或结合物提供结合物。
“RNAi药剂”是指通过RNA干扰途径发挥基因沉默作用的任何药剂或化合物。例如，RNAi药剂包括能够调节序列特异性RNAi的多核苷酸、如短干扰RNA（siRNA）、双链RNA（dsRNA）、微小RNA（miRNA）、短发夹RNA（shRNA）、短干扰寡核苷酸、短干扰核酸、短干扰修饰的寡核苷酸、化学修饰的siRNA以及转录后基因沉默RNA（ptgsRNA）。
“双链RNA”（dsRNA）是指可以用于通过RNA干扰沉默基因产物的双链RNA分子。
“微小RNA”（miRNA）是指可以用于通过RNA干扰沉默基因产物的单链RNA分子。
“短发夹RNA”或“shRNA”是指产生紧发夹弯并且能够基因沉默的RNA序列。
“小抑制RNA”、“短干扰RNA”、或“siRNA”是指能够基因沉默的一类10-40（例如15-25，如21）个核苷酸双链RNA分子。
“沉默”、或者“基因沉默”是指基因的表达或编码一种或多种蛋白质的RNA分子的水平在RNAi药剂存在的条件下是降低的，低于在对照条件下（例如缺少RNAi药剂或存在非活性或衰减的分子，如具有乱序或错配的RNAi分子）所观察到的。
“基本纯净”或“分离”是指已经与其他化学组分分离的化合物（例如多肽或结合物）。典型地，在化合物不含其它组分是以重量计至少30%时，化合物是基本纯净的。在某些实施方式中，制剂是以重量计至少50%、60%、75%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%，不含其他组分。例如，可以通过表达编码这样的多肽的重组多核苷酸或者通过化学合成多肽而获得纯化的多肽。例如，可通过任何适当的方法测定纯度，例如柱色谱法、聚丙烯酰胺凝胶电泳、或通过HPLC分析。
“药剂”是指任何化合物，例如，抗体、或治疗剂、探测标签（例如标记、示踪剂或成像化合物）。
“治疗剂”是指具有生物活性的任何化合物。治疗剂可用于治疗病症或疾病。
“束缚分子”是指能够将靶向多肽化学结合至转运载体的任何分子。示例性束缚分子是本文中所描述的且包括亲水性聚合物和分子，如DNA链、肌动蛋白质丝和纤连蛋白质。
“治疗”对象的疾病或病症或“治疗”患有疾病或病症的对象是指使个体接受药物治疗，例如给予药物，以致减少或稳定疾病或病症的至少一种症状。
“预防性治疗（treating prophyllactically）”对象的疾病或病症是指在疾病的至少一种症状出现之前减少或消除疾病或病症的发展（即发病）的风险，或者减少疾病或病症的严重性。
“治疗癌症”、“预防癌症”或“抑制癌症”是指引起肿块大小或癌细胞的数量减少，减慢、防止或抑制肿瘤大小或癌细胞增殖的增长，在肿瘤或其他癌症消失和其再现之间增加无病生存时间，防止或减少肿瘤或其他癌症的最初后续后发生的可能性，或减少与肿瘤或其他癌症有关的不利症状。
“有效转运跨BBB”的多肽或结合物是指能至少与血管肽-6同样有效地穿过BBB的多肽，（即比在原位脑灌注中分析的血管肽-1（250nM）高38.5%，如在美国专利申请公开号2009/0016959中所描述的（本文中通过参考并入）。因此，“不能跨BBB有效转运”的载体或结合物以更低水平（如比血管肽-6更低效率地转运）转入脑。
“有效转入特定细胞类型”的多肽或结合物是指多肽或结合物能够在该细胞类型中积累（如，由于转入该细胞中增加、从该细胞流出减少、或二者组合）到至少10%（例如25%、50%、100%、200%、500%、1,000%、5,000%、或10,000%），与非结合药剂或转运载体相比，比对照物质或在结合物的情况下，程度更大。这样的活性在国际申请公开号WO2007/009229中详细描述，本文中通过参考并入。
具体实施方式
本发明的特点在于靶向多肽和转运载体之间的结合物。靶向多肽能够指导转运载体进入脑、中枢神经系统（CNS）或其他细胞、组织和器官。典型地，转运载体将结合至或包含治疗剂。治疗剂可以是本领域已知的任何药剂（如本文中所描述的那些）。药剂包括小分子、多肽和多核苷酸，如编码RNAi药剂的RNA干扰（RNAi）药剂或多核苷酸。在某些实施方式中，转运载体能稳定、保护（例如核酸酶保护）、或协助将药剂靶向到期望的组织或细胞。在一个实例中，携带RNAi药剂的多肽转运载体能将药剂靶向到需要治疗个体的脑。此外，本身不能或无效穿过血脑屏障（BBB）的其他药剂可以在被多肽转运载体携带时跨BBB转运。这样的多肽转运载体结合物可以用于治疗病症或疾病，如癌症、神经变性疾病以及溶酶体贮存紊乱。
靶向多肽
本发明的结合物以靶向多肽为特征。这样的多肽是本文中和美国专利号7,557,182中所描述的，且包括在表1（例如血管肽-1或血管肽-2）中描述的任何肽，或其片断或类似物。在某些实施方式中，靶向多肽可与表1的多肽至少35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、甚至100%相同。靶向多肽可相对于这些序列中的一种具有一个或多个（例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15）替换。在下面更详细地描述其他修饰。
靶向多肽也可以是本文中所描述的多肽的片断（例如功能片断）。在某些实施方式中，片断能够有效地被转运至特定细胞类型（例如肝、眼、肺、肾或脾）中或在其中积累，或有效跨BBB转运。多肽的截断可以是从多肽的N末端、多肽的C末端或其组合的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或更多个氨基酸。其他片断包括缺失多肽内部部分的序列。
可以通过使用本文中所描述的测试或方法中的一种鉴定另外的靶向多肽。例如，可由常规肽合成候选多肽，与紫杉醇连接并给予实验动物。例如，可以基于与没有结合物治疗的对照相比（例如用非结合药剂治疗），其增加注射了肿瘤细胞并用结合物治疗的动物的存活的能力来修饰生物活性多肽结合物。例如，可以基于其在原位脑灌注试验中在实质（parenchyma）中的位置来鉴定生物学活性多肽。
还可以进行以测定在其他组织中的积累的试验。可将标记的多肽结合物给予动物，并可以测量在不同器官中的积累。例如，结合至可探测标记（如近红外（near-IR）荧光光谱标记，例如Cy5.5）的多肽允许直观的体内可视化。可将这样的多肽给予动物，并且可检测多肽在器官中的存在，因此允许测定多肽在期望器官中的聚积速度和量。在其他实施方式中，多肽可用放射性同位素（如125I）标记。然后将多肽给予动物。一段时间后，将动物处死，并提取动物的器官。然后可采用本领域已知的任何方法，对放射性同位素在每个器官中的量进行测量。通过比较标记的候选多肽在特定器官中的量与标记的对照多肽的量，可以确定候选多肽进入特定组织和在其中积累的能力。适当的阴性对照包括任何已知不会转运到特定细胞类型的多肽（例如与血管肽有关的不穿过BBB的多肽，或任何其它多肽）。
利用在PCT公开号WO 2004/060403中公开的合成抑肽酶序列（或其部分），通过蛋白质BLAST（Genbank:www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)，可发现抑肽酶类似物的其它实例。根据登录号CAA37967（GI:58005）和1405218C（GI:3604747），还可查到示例性抑肽酶类似物。
修饰的多肽
用于本发明的靶向多肽（例如具有在SEQ ID NO:1-93、97-105以及107-116的任何一个中所描述的序列的多肽，以如血管肽-1（SEQ ID NO：67）或血管肽-2（SEQ ID NO:97）），以及本文中所描述的生物活性（例如治疗学的）多肽可具有修饰的氨基酸顺序。在某些实施方式中，修饰不会显著破坏所需的生物活性。修饰可能会降低（如至少5%、10%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、或95%），可能不影响，或可能提高（如至少5%、10%、25%、50%、100%、200%、500%、或1000%）原始多肽的生物活性。修饰多肽可具有或可优化多肽的特征，如体内稳定性、生物利用度、毒性、免疫活性、或免疫识别性（immunological identity）、结合特征。
修饰包括那些通过自然过程，如翻译后加工，或通过本领域已知的化学修饰技术的修饰。修饰可以发生在多肽中的任何地方，包括多肽主链、氨基酸侧链和氨基末端或羧基末端。相同类型的修饰可以以相同或不同程度存在于给定多肽中的若干部位，且多肽可以包含一种以上类型的修饰。多肽可以由于泛素化而被分支，且它们可以是环状（有或没有分支）。环状、分支、和分支环状多肽可以由翻译后自然加工获得或可以合成制得。其它修饰包括聚乙二醇化、乙酰化、酰化、加入乙酰氨基甲基（Acm）、ADP-核糖基化、烷基化、酰胺化、生物素化、甲氨酰化、羧乙基化、酯化、共价结合于黄素、共价结合于血红素部分、核苷酸或核苷酸衍生物的共价结合、药物的共价结合、标记（例如，荧光或放射性标记）的共价结合、脂或脂衍生物的共价结合、磷脂酰肌醇的共价结合、交联、环化、二硫键形成、脱甲基化、共价交联的形成、胱氨酸的形成、焦谷氨酸酯/盐的形成、甲酰化、γ-羧基化、糖基化、GPI锚形体形成、羟基化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白质酶解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、硒化、硫酸化、转移RNA介导的将氨基酸加入蛋白质如精氨酰化（arginylation）和泛素化。
修饰多肽还可以包括在多肽序列中插入、缺失、或取代保守或非保守的（例如，D-氨基酸、去氨基酸）氨基酸，（例如，其中这样的变化并不实质性改变多肽的生物活性）。尤其是，将一个或多个半胱氨酸残基加入到本发明的任何多肽的氨基或羧基末端可以协助这些多肽的结合，例如通过二硫键合。例如，可以修饰血管肽-1（SEQ ID NO:67）、血管肽-2（SEQID NO:97）、或血管肽-7（SEQ ID NO:112）以在氨基末端包含单半胱氨酸残基（分别为SEQ ID NO:71、113、和115）或在羧基末端包含单半胱氨酸残基（分别为SEQ ID NO:72、114、和116）。氨基酸取代可以是保守的（即，其中残基由另外的相同的一般类型或基团取代）或非保守的（即，其中残基由另一类型的氨基酸取代）。另外，非天然存在的氨基酸可以取代天然存在的氨基酸（即，非天然存在的保守氨基酸取代或非天然存在的非保守氨基酸取代）。
合成制得的多肽可以包括不是由DNA自然编码的氨基酸的取代（例如，非天然存在的或非天然氨基酸）。非天然存在的氨基酸的实例包括D-氨基酸、具有连接于半胱氨酸的硫原子的乙酰基氨甲基的氨基酸、聚乙二醇化氨基酸、式NH2(CH2)nCOOH的ω氨基酸，其中n是2-6，中性非极性氨基酸，如肌氨酸、叔丁基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸和正亮氨酸。苯基甘氨酸可以取代Trp、Tyr、或Phe；瓜氨酸和蛋氨酸亚砜是中性非极性的，磺基丙氨酸（cysteic acid）是酸性的，以及鸟氨酸是碱性的。脯氨酸可以用羟脯氨酸取代并保留赋予性能的构象。
类似物可以通过取代诱变来产生并保留原始多肽的生物活性。鉴定为“保守取代”的取代实例在表3中示出。如果这样的取代导致不期望的变化，那么引入在表3中定名为“示例性取代”，或如在本文中参照氨基酸种类进一步描述的其它类型的取代，并筛选产物。
通过选择在它们对保持下述的影响方面显著不同的取代来实现在功能或免疫同一性上的重要修饰：（a）在取代区域中多肽主链的结构，例如，作为片层或螺旋构象；（b）在靶位点处分子的电荷或疏水性；或（c）侧链的体积。基于常见的侧链性能，天然存在的残基分组为：
（1）疏水的：正亮氨酸、蛋氨酸（Met）、丙氨酸（Ala）、缬氨酸（Val）、亮氨酸（Leu）、异亮氨酸（Ile）、组氨酸（His）、色氨酸（Trp）、酪氨酸（Tyr）、苯丙氨酸（Phe），
（2）中性亲水的：半胱氨酸（Cys）、丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr），
（3）酸性/带负电荷的：天冬氨酸（Asp）、谷氨酸（Glu），
（4）碱性的：天冬酰胺（Asn）、谷氨酰胺（Gln）、组氨酸（His）、赖氨酸（Lys）、精氨酸（Arg），
（5）影响链取向的残基：甘氨酸（Gly）、脯氨酸（Pro），
（6）芳族的：色氨酸（Trp）、酪氨酸（Tyr）、苯丙氨酸（Phe）、组氨酸（His），
（7）极性的：Ser、Thr、Asn、Gln，
（8）碱性带正电荷的：Arg、Lys、His；以及
（9）带电荷的：Asp、Glu、Arg、Lys、His。
其它氨基酸取代在表3中列出。
表3：氨基酸取代
  原始残基   示例性取代   保守取代
  Ala（A）   Val、Leu、Ile   Val
  Arg（R）   Lys、Gln、Asn   Lys
  Asn（N）   Gln、His、Lys、Arg   Gln
  Asp（D）   Glu   Glu
  Cys（C）   Ser   Ser
  Gln（Q）   Asn   Asn
  Glu（E）   Asp   Asp
  Gly（G）   Pro   Pro
  His（H）   Asn、Gln、Lys、Arg   Arg
  Ile（I）   Leu、Val、Met、Ala、Phe、正亮氨酸   Leu
  Leu（L）   正亮氨酸、Ile、Val、Met、Ala、Phe   Ile
  Lys（K）   Arg、Gln、Asn   Arg
  Met（M）   Leu、Phe、Ile   Leu
  Phe（F）   Leu、Val、Ile、Ala   Leu
  Pro（P）   Gly   Gly
  Ser（S）   Thr   Thr
  Thr（T）   Ser   Ser
  Trp（W）   Tyr   Tyr
  原始残基   示例性取代   保守取代
  Tyr（Y）   Trp、Phe、Thr、Ser   Phe
  Val（V）   Ile、Leu、Met、Phe、Ala、正亮氨酸   Leu
多肽衍生物和拟肽（peptidomimetics）
除由天然存在的氨基酸构成的多肽以外，拟肽或多肽类似物也包括在本发明中。多肽类似物通常作为非肽类药物用于制药业，其性能类似于模板多肽的性能。非肽化合物称作“肽类似物（peptide mimetics）”或拟肽（Fauchere et al.,Infect.Immun.54:283-287,1986 and Evans et al.,J.Med.Chem.30:1229-1239,1987）。结构上相关于治疗有用的肽或多肽的肽类似物可以用于产生等效或增强的治疗或预防效应。通常，拟肽结构上类似于范例多肽（即，具有生物或药理活性的多肽）如天然存在的受体结合多肽，但具有可选地被键如-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-（顺式和反式）、-CH2SO-、-CH(OH)CH2-、-COCH2-等取代的一个或多个肽键，借助于本领域已知的方法（Spatola,Peptide Backbone Modifications,Vega Data,1:267,1983;Spatola et al.,Life Sci.38:1243-1249,1986;Hudson et al.,Int.J.Pept.Res.14:177-185,1979;and Weinstein,1983,Chemistry andBiochemistry,of Amino Acids,Peptides and Proteins,Weinstein eds.,MarcelDekker,New York）。相对于天然存在的多肽，这样的多肽类似物可以具有显著的优点，其包括更经济的生产、更高的化学稳定性、增强的药理特性（例如，半衰期、吸收、效能、效率）、降低的抗原性等。
虽然本文描述的多肽可以有效地穿过BBB或进入特定的细胞类型（例如，本文描述的那些），但是蛋白质酶的存在可以降低它们的有效性。血清蛋白质酶具有特异性底物的要求，包括用于切割的L-氨基酸和肽键。另外，外肽酶，其代表在血清中蛋白质酶活性的最突出组分，通常作用于多肽的第一肽键并且需要自由N-端（Powell et al.,Pharm.Res.10:1268-1273,1993）。鉴于这种情况，往往有利的是，使用多肽的修饰变体。修饰多肽会保留最初L-氨基酸多肽的结构特性，但有利地是不容易受到蛋白质酶和/或外肽酶的切割。
用相同类型的D-氨基酸（例如，对映体；代替L-赖氨酸的D-赖氨酸）系统取代共有序列的一个或多个氨基酸可以用于产生更加稳定的多肽。因此，如本文描述的多肽衍生物或拟肽可以都是L-、都是D-、或混合D、L多肽。N-端或C-端D-氨基酸的存在会提高多肽的体内稳定性，因为肽酶不能利用D-氨基酸作为底物（Powell et al.,Pharm.Res.10:1268-1273,1993）。反向D-多肽是这样的多肽，其包含D-氨基酸，并相对于包含L-氨基酸的多肽以反向序列排列。因此，L-氨基酸多肽的C-端残基变成D-氨基酸多肽的N-端，等等。反向D-多肽保留与L-氨基酸多肽相同的三级构象，因而保留相同的活性，但在体外和体内中相对于酶促降解更加稳定，而因此比原始多肽具有更大的疗效（Brady and Dodson,Nature 368:692-693,1994 and Jameson et al.,Nature 368:744-746,1994）。除反向D-多肽以外，通过本领域熟知的方法（Rizo et al.,Ann.Rev.Biochem.61:387-418,1992）可以产生受限多肽，其包括共有序列或基本上相同的共有序列变体。例如，可以通过加入能够形成二硫桥的半胱氨酸残基，而由此导致环状多肽来产生受限多肽。环状多肽没有自由N-端或C-端。因此，它们不容易经受外肽酶的蛋白质水解，虽然它们当然容易受到内肽酶的作用，其并不在多肽末端处进行切割。具有N-端或C-端D-氨基酸的多肽的氨基酸序列与环状多肽的氨基酸序列通常同一于它们对应的多肽的序列，分别除了N-端或C-端D-氨基酸残基的存在、或它们的圆形结构之外。
可以通过常规的固相合成制备包含分子内二硫键的环状衍生物，同时在选择用于环化的位置如氨基和羧基末端插入适宜的S-受保护的半胱氨酸或高半胱氨酸残基（Sah et al.,J.Pharm.Pharmacol.48:197,1996）。在完成链装配以后，可以进行环化：（1）通过利用相应两种自由SH官能团的连续载体上氧化来选择性去除S-保护基，以形成S-S键，接着从载体中常规去除产物，然后是适当的纯化过程；或（2）通过从载体中除去多肽并连同完全侧链脱保护，接着在高度稀释的水溶液中氧化自由SH官能团。
可以通过常规的固相合成制备包含分子内酰胺键的环状衍生物，同时在选择用于环化的位置并入适宜的氨基和羧基侧链受保护的氨基酸衍生物。包含分子内-S-烷基键的环状衍生物的制备可以通过常规的固相化学方法，同时在选择用于环化的位置并入具有适宜的氨基受保护的侧链的氨基酸残基和适宜的S-受保护的半胱氨酸或高半胱氨酸残基。
对作用于多肽的N-端或C-端残基的肽酶赋予抗性的另一种有效的方式是在多肽末端添加化学基团，以使修饰多肽不再是肽酶的底物。一种这样的化学修饰是多肽在任何一端或两端的糖基化。某些化学修饰，尤其是N-端糖基化，已表明可以提高多肽在人血清中的稳定性（Powell et al.,Pharm.Res.10:1268-1273,1993）。增强血清稳定性的其它化学修饰包括但不限于添加N-端烷基，其包括1至20个碳原子的低级烷基，如乙酰基，和/或添加C-端酰胺或取代的酰胺基团。尤其是，本发明包括这样的修饰多肽，其由带有N-端乙酰基和/或C-端酰胺基团的多肽构成。
本发明还包括其它类型的多肽衍生物，其包含通常并不是多肽的一部分的另外的化学部分（基团），条件是，衍生物保留多肽的所期望的功能活性。上述衍生物的实例包括（1）具有氨基末端或另一种自由氨基的N-酰基衍生物，其中酰基可以是烷酰基（alkanoyl）（例如，乙酰基、己酰基、辛酰基）、芳酰基（aroyl）（例如，苯甲酰基）、或阻断基（或保护基（blockinggroup）如F-moc（芴基甲基-O-CO-）；（2）羧基末端或另一种自由羧基或羟基的酯；（3）通过和氨或和适宜胺反应所产生的羧基末端或另一种自由羧基的酰胺；（4）磷酸化衍生物；（5）结合于抗体或其它生物配体的衍生物和其它类型的衍生物。
通过将另外的氨基酸残基添加入本文描述的多肽所产生的更长的多肽序列也包括在本发明中。可以预期上述更长的多肽序列具有和上述多肽相同的生物活性和特异性（例如，细胞嗜性）。虽然并不排除具有相当数量的另外氨基酸的多肽，但人们认识到，一些较大多肽可以呈现掩蔽有效序列的构型，从而防止结合于靶（例如，LRP受体家族的成员如LRP或LRP2）。这些衍生物可以作为竞争性拮抗剂。因此，虽然本发明包含本文描述的具有突出端（伸长部分，extension）的多肽或多肽的衍生物，但理想地突出端并不破坏多肽或它的衍生物的细胞靶向活性。
本发明包括的其它衍生物是双重多肽，该双重多肽由两种相同的、或两种不同的多肽构成（如本文所描述的），其直接或通过隔离物（间隔区，spacer），如通过一小段的丙胺酸残基或通过用于蛋白质水解的假定位点（putative site）（例如，通过组织蛋白质酶，参见例如，美国专利号5,126,249和欧洲专利No.495 049），彼此共价连接。本文描述的多肽的多聚体由形成自相同或不同多肽或其衍生物的分子的聚合物构成。
本发明还包含多肽衍生物，这些多肽衍生物是嵌合或融合蛋白质，其包含本文描述的多肽、或其片段，并在它的氨基末端或羧基末端、或两者处连接于不同蛋白质的氨基酸序列。可以通过编码蛋白质的核酸的重组表达来产生上述嵌合或融合蛋白质。例如，嵌合或融合蛋白质可以包含和所描述的多肽的一种共有的至少6个氨基酸，其理想地导致具有等效或更大功能活性的嵌合或融合蛋白质。
用来确定拟肽（模拟肽）的测定
如上所述，复制本文描述的多肽的主链几何形状和药效团展示（pharmacophore display）（拟肽）所产生的非肽基化合物经常具有以下特性：更大的代谢稳定性、更高效能、更长的持续作用时间、以及更好的生物利用度（生物有效性）。
可以利用在本领域已知的组合文库方法（组合库法）中的许多方式的任何一种来获得拟肽化合物，包括生物文库、空间可寻址的平行固相或溶液相库、需要去卷积（重叠合法）的合成文库方法、“一珠一化合物（one-beadone-compound）”库方法、以及利用亲和层析选择的合成文库方法。生物文库方式限于肽库，而其它四种方式则适用于肽、非肽低聚体、或化合物的小分子库（Lam,Anticancer Drug Des.12:145,1997）。用于分子库的合成的方法的实例可以参见本领域中的，例如，DeWitt et al.（Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6909,1993）;Erb et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:11422,1994）;Zuckermann et al.(J.Med.Chem.37:2678,1994）;Cho et al.(Science261:1303,1993）;Carell et al.(Angew.Chem,Int.Ed.Engl.33:2059,1994以及同前2061）；以及Gallop et al.(Med.Chem.37:1233,1994）。可以将化合物库提供在溶液中（例如，Houghten,Biotechniques 13:412-421,1992）或珠上（Lam,Nature 354:82-84,1991）、芯片上（Fodor,Nature 364:555-556,1993）、细菌或孢子上（美国专利号5,223,409）、质粒上（Cull et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:1865-1869,1992）或噬菌体上（Scott and Smith,Science 249:386-390,1990），或荧光素酶上，以及通过确定适当底物到产物的转化加以检测的酶标记上。
在确定了如本文描述的多肽以后，可以通过任何数目的标准方法来分离和纯化，上述方法包括但不限于差别溶解度（differential solubility）（例如，沉淀）、离心、层析（例如，亲和、离子交换、和尺寸排阻），或通过用于纯化肽、拟肽、或蛋白质的任何其它标准技术。可以利用本领域已知的任何功能测定来评价确定的感兴趣的多肽的功能特性。理想地，使用评价在细胞内信号转导的下游受体功能的分析（例如，细胞增殖）。
例如，可以利用以下三步骤过程来获得本发明的拟肽化合物：（1）扫描本文描述的多肽以确定为靶向本文描述的特定的细胞类型所必要的二级结构的区域；（2）利用构象受限的二肽替代物来改进（refine）主链几何形状和提供对应于这些替代物的有机平台；以及（3）利用最好的有机平台来展示在用来模拟天然多肽的所期望的活性的候选物库中的有机药效团。更详细地，三步骤如下。在步骤1中，扫描前导候选多肽并缩减它们的结构以确定它们的活性的必要条件。合成一系列最初的多肽类似物。在步骤2中，利用构象受限的二肽替代物来研究最好的多肽类似物。吲哚里西啶-2-酮（吲哚嗪啶-2-酮Indolizidin-2-one）、吲哚里西啶-9-酮（吲哚嗪啶-9-酮，Indolizidin-9-one）和喹诺里西啶酮（quinolizidinone）氨基酸（分别为I2aa、I9aa和Qaa）用作研究最好肽候选物的主链几何形状的平台。可以在多肽的特定区域处引入这些和相关平台（综述于Halab et al.,Biopolymers 55:101-122,2000以及Hanessian et al.,Tetrahedron53:12789-12854,1997），以将药效团定向在不同方向。这些类似物的生物评估可以确定改善的前导多肽，前导多肽模拟发挥活性的几何要求。在步骤3中，来自最具活性的前导多肽的平台用来展示负责天然肽的活性的药效团的有机替代物。以平行合成形式来结合药效团和骨架（scaffold）。可以借助于其它方式并利用本领域已知的方法来完成多肽的衍生和上述步骤。
确定自本文描述的多肽、多肽衍生物、拟肽或其它小分子的结构功能关系可以用来精化并制备具有类似或更好性能的类似分子结构。因此。本发明的化合物还包括这样的分子，其共有本文描述的多肽的结构、极性、电荷特性和侧链性能。
总的来说，基于本文披露的内容，本领域技术人员可以开发肽和拟肽筛选测定，其可用来确定用于将药剂靶向特定的细胞类型（例如，本文描述的那些类型）的化合物。本发明的测定可以开发用于低通量、高通量、或超高通量筛选形式（格式）。本发明的测定包括适合于自动化的测定。
转运载体
本发明的转运载体可包括能够转运药剂（例如，如那些本文中所描述的药剂）的任何脂、碳水化合物、或者基于聚合物的组合物。转运载体包括脂质载体（例如脂质体、胶束、多聚复合物）以及基于聚合物的载体如树枝状聚合物。其他转运载体包括纳米颗粒，其可以包括硅石、脂、碳水化合物或其他药用聚合物。转运载体能防止药剂（例如任何本文中所描述的）的降解，从而增加这些化合物的药理学半衰期和生物利用度。
脂质载体
可以利用能够形成脂质载体的任何生物相容的脂或脂组合（例如脂质体、胶束和脂复合物）来形成脂质载体。将药剂囊封于脂质载体里能保护该药剂免于破坏或降解，或协助它进入细胞。由于相互作用（例如阳离子脂质载体与阴离子型细胞膜），脂质载体与细胞膜相互作用并结合，从而将药剂释放到胞质内。脂质体是双分子层囊泡，包括一个或多个脂分子、多肽-脂结合物和脂组分。脂复合物是与阳离子脂分子形成的脂质体，以将全部正电荷传递给脂质体。胶束是具有单层表面活性剂或脂分子的囊泡。
脂质体
在某些实施方式中，脂质载体是脂质体。典型地，所使用的脂能够形成双分子层并且是阳离子性的。合适的脂分子的分类包括磷脂类（例如磷脂酰胆碱）、脂肪酸类、糖脂类、神经酰胺类、甘油酯类以及胆固醇类，或其任何组合。选择性地或此外，脂质载体可以包括中性脂类（例如二油酰基磷酰基乙醇胺（dioleoylphosphatidyl ethanolamine，DOPE））。能形成脂质载体的其他脂是在本领域中已知的以及本文中所描述的。
作为本文中使用，“脂分子”是具有疏水头部分和亲水尾巴部分的分子并且可能够形成脂质体。可以可选地改性脂分子以包括亲水性聚合物组。这样的脂分子的实例包括1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸氨基乙醇-N-[甲氧基(聚乙烯乙二醇)-2000]，和1.2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸氨基乙醇-N-[羧基(聚乙烯乙二醇)-2000]。
脂分子的例子包括天然脂类，如心磷脂（CL）、磷脂酸、磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰甘油（PG）、磷脂酰肌醇（PI）和磷脂酰基丝氨酸；鞘脂类如鞘氨醇、神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂、硫苷脂、神经节苷脂和植物鞘氨醇；阳离子脂类，如1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷（DOTAP）（1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane）、1,2-二油酰基-3-二甲基铵-丙烷(DODAP)（1,2-dioleoyl-3-dimethylammonium-propane）、溴化二甲基二十八烷基铵、3-β-[N-(N’,N’-二甲基氨基乙烷)氨基甲酰基]胆固醇（DC-Chol）、N-[1-(2,3,-双十四烷氧基（ditetradecyloxy）)丙基]-N,N-二甲基-N-羟乙基溴化铵（DMRIE）、N-[1-(2,3,-二油氧基)丙基]-N,N-二甲基-N-羟乙基溴化铵（DORIE）和1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷（DOTMA）；磷脂酰胆碱，如1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DMPC）、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DPPC）、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DSPC）、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DOPC）和1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（POPC）；磷酸乙醇胺类，如1,2-二丁酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DSPE）、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DMPE）、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DPPE）、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DOPE）和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-(戊二酰基)；磷脂酸类，如1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸酯、和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸酯；磷脂酰甘油类，如二棕榈酰磷脂酰甘油酯（DMPC）、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-二氧磷基-(1’-rac-甘油)、和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-二氧磷基-(1’-rac-甘油)；磷脂酰丝氨酸类，如1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-二氧磷基-L-丝氨酸、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-二氧磷基-L-丝氨酸、和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-二氧磷基-L-丝氨酸；心磷脂类，如1’,3’-二[1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-二氧磷基]-sn-甘油；以及PEG-脂结合物，如1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-750]、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000]、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]、和1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[羧基(聚乙二醇)-2000]。
可商业购买的脂组合物包括Invitrogen公司的LipofectamineTM 2000和
Figure BDA00001733729300251
Promega公司的
Figure BDA00001733729300252
和TransfastTM；sigma-Aldrich公司的NeuroPORTERTM和EscortTM；Roche的
Figure BDA00001733729300253
6；Strategene的
Figure BDA00001733729300254
已知的脂组成包括特洛伊木马脂质体（Trojan Horse Lipsome）技术，如在Boado,Pharm.Res.24:1772-1787,2007中所描述的。
脂质体还可以包括有助于脂质体的形成或稳定的其他组分。组分的实例包括胆固醇、抗氧化剂（例如α-生育酚，β-羟甲苯胺）、表面活性剂以及盐类。
作为本文中使用的，“多肽-脂结合物”是通过共价键或非共价键（例如离子的相互作用、包埋或物理囊封、氢键合、吸收、吸附、范德华力、或其任何组合）与靶向多肽结合的脂分子，利用或不利用连接分子。
脂质体可以是任何可用的包含脂分子的组合，包括有助于脂质体的形成或稳定的多肽-脂结合物和其他组分。本领域技术人员将知道如何优化有利于特定药剂的囊封、脂质体的稳定、按比例增加的反应条件或任何其它适当因素的组合。示例性组合在Boado,Pharm.Res.24:1772-1787,2007中描述。在一个实例中，脂质体包括93%POPC、3%DDAB、3%二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）-PEG2000和共价结合靶向多肽有的1%DSPE-PEG2000。
生产脂质体典型地通过普通两步法实现。在第一步中，脂和脂组分在挥发性有机溶剂或溶剂的混合物中混合，以保证脂的同质混合物。溶剂的实例包括氯仿、甲醇、环己烷和叔丁醇。然后去除溶剂以形成膜、粉末或小球形式的干燥脂混合物。也能通过使用任何已知的分析技术去除溶剂，如通过使用氮、旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和真空干燥。
在第二步中，干燥脂混合物与水溶液水合，以形成脂质体。可以将药剂加入至水溶液，其产生囊入药剂的脂质体。选择性地，用第一水溶液首先形成脂质体，然后将脂质体暴露于包含药剂的另外水溶液。可以利用任何已知的技术促进药剂的囊封，如通过重复冻-融循环、超声处理或混合。该方法另外的实例在Boado,Pharm.Res.24:1772-1787,2007中描述。选择性地，药剂与疏水部分（例如胆固醇）结合以生产亲脂衍生物，且亲脂衍生物与其他脂分子一起使用以形成脂质体。
在第二步中，干燥脂混合物可能或可能不包含多肽脂结合物。该过程可以可选地包括各种其他步骤，包括在将它加入到干燥脂混合物中之前将水溶液加热过脂分子的相变温度，其中温度的特定范围包括从大约40°C至约70°C；干燥的脂混合物和水溶液的组合，其中特定时间范围包括从约30分钟至约2小时；在孵育期间，混合干燥脂混合物和水溶液，如通过涡旋混合、摇动、搅拌、或震荡；加入非电解质至水溶液以保证生理学的重量克分子渗透压浓度，如0.9%的盐水、5%的葡萄糖和10%的蔗糖的溶液；如通过挤压或超声处理分裂大的多层囊；然后将预形成的脂质体与多肽脂结合物一起另外孵育，其中干燥脂混合物步包含脂分子。本领域技术人员可以确定在该水合步骤中的特定温度和孵育时间，以保证衍生脂分子合并入脂质体或获得稳定的脂质体。
多肽脂结合物可以在形成脂质体过程中在任何点加入。在一个实例中，在形成干燥脂混合物期间将多肽脂结合物加入至脂和脂组分。在另外的实例中，将多肽脂结合物加入至用包含脂和脂组分的干燥脂混合物预形成的脂质体。在另外的实例中，用多肽脂结合物形成胶束，用包含脂和脂组分的干燥脂混合物形成脂质体，然后将胶束和脂质体一起孵育。水溶液可以包含包括另外的组分，以稳定药剂或脂质体，如缓冲液、盐、螯合剂、盐水、葡萄糖、蔗糖等。
在该操作的一个实例中，由脂混合物组成的干膜与包含药剂的水溶液水合。首先将该混合物加热至50oC持续30分钟，然后冷却到室温。接着，将混合物转移到包含多肽-脂结合物的干膜上。然后将混合物在37°C孵育两小时，以把多肽-脂结合物合并入包含药剂的脂质体中。参见，如Zhanget al.J.Control.Release 112:229-239,2006。
多聚复合物（polyplexes）
聚合物与药剂的复合物称为多聚复合物。多聚复合物典型地由阳离子聚合物组成，且它们的产物通过与阴离子型药剂（例如多核苷酸）的离子相互作用而调节。在某些情况下，多聚复合物不能将结合的药剂释放到胞质里。为此，必须发生与胞内体溶解试剂（以溶解在胞吞作用期间产生的胞内体）的共转染，如灭活的腺病毒。在某些情况下，聚合物例如聚乙烯亚胺有自己的胞内体分裂方法，脱壳聚糖和三甲基壳聚糖也是这样。例如，多聚复合物在美国专利申请公开号2002/0009491；2003/0134420；以及2004/0176282中描述。
多聚复合物可以用本文中所描述的任何聚合物和共聚物形成，其中可以进一步衍生非电荷或阴离子聚合物以包括阳离子侧链。阳离子侧链的实例是胺类，其典型地在生理条件被质子化。可以用于形成多聚复合物的示例性聚合物包括聚胺类，如聚赖氨酸、聚精氨酸、聚乙二胺和聚乙烯亚胺。
树枝状聚合物（dendrimers）
树枝状聚合物是具有球形的高度分支的大分子。粒子的表面可以以很多方式功能化，且所得到构建物的许多性质由其表面决定。尤其是，可构建阳离子的树枝状聚合物（即具有正表面电荷的一种）。在存在如DNA或RNA的遗传物质时，电荷互补导致多核苷酸与阳离子树枝状聚合物的临时结合。在到达其目的地时，树枝状聚合物-多核苷酸复合物然后经胞吞作用进入细胞或经胞吞转运穿过BBB。例如，树枝状聚合物在美国专利申请公开号6,113,946和7,261,875中描述。
树枝状聚合物可以由本领域已知的任何方法生产。在发散方法（divergent method）下，首先构建树枝状聚合物的核，随后的步骤从核向外构建，以形式分支结构。在收敛方法（onvergent method）下，分别构建树枝状聚合物（或树突）的楔形物（wedge），其中从随后的步骤将从构成树枝状聚合物外表面的分子向内构建。可以用相同或不同的聚合单体形成不同的树突。然后，将树突与核分子或结构共价连接以形成树枝状聚合物。这些方法另外的实例在Svenson et al.Adv.Drug.Deliv.Rev.57:2106-2129,2005中描述。
对于聚乙二胺（PAMAM）树枝状聚合物，树枝状聚合物的核典型地包括氨基。示例性核分子包括氨；二胺分子，如乙二胺、1,4-二氨基丁烷、1,6-二氨基己烷、1,12-二氨基十二烷和胱胺；以及三胺分子，如三乙醇胺。在加成反应的第一步中，聚合单体用于通过单体与核的氨基反应来构建核，以形成四-分支分子。与二胺分子和聚合单体的随后的加成反应进一步构建树枝状聚合物。
与氨基反应的聚合单体的实例包括甲基丙烯酸酯，以形成PAMAM；和丙烯腈，以形成聚（丙烯亚胺）树枝状聚合物。PAMAM树枝状聚合物和树枝状聚合物的合成反应的实例在美国专利号4,507,466、5,527,524、和5,714,166中列出。用三乙醇胺核形成的PAMAM树枝状聚合物的实例在Wu et al.Chem.Comm.3:313-315,2005；以及Zhou et al.Chem.Comm.22:2362-2364,2006中列出。树枝状聚合物的合成可以包括其他步骤，如向活化基团加入保护基团，以防止分子内的反应；以及增加脱保护步骤以去除保护基团。
除PAMAM树枝状聚合物之外，可以使用其他类型的树枝状聚合物。对于含磷树枝状聚合物（phosphorous dendrimers），该树枝状聚合物的核包含P=O基团。示例性核分子包括环膦腈基和硫代磷酰基。聚合单体的实例包括苯氧甲基(甲基肼亚联氨基)基。选择性地，该树枝状聚合物是具有聚酯核结构的超分支聚合物（hyperbranched polymer）。这样的树枝状聚合物的实例包括超分支的2,2-二(羟甲基)丙酸聚酯-16-羟（2,2-bis(hydroxymethyl)propionic acid polyester-16-hydroxyl）。
树枝状聚合物的外表面基团可以有各种官能团，包括氨基乙醇（amidoethanol）、氨基乙基乙醇胺（amidoethylethanolamine）、氨基、己酰胺、羰化物、琥珀酰亚胺基、三甲氧基硅基、三(羟甲基)氨基甲烷、和3-羰基甲氧吡咯烷酮（3-carbomethoxypyrrolidinone）基团。此外，这些官能团可以进一步地用偶联剂处理以形成活化基团（作为本文中所定义的）。
在一个特定的实例中，聚乙二胺树枝状聚合物连接至多价的包含亲水性聚合物基团的连接分子：α-马来酰亚胺基-ω-N-羟基琥珀酰亚胺基聚乙二醇（α-malemidyl-ω-N-hydroxysuccinimidyl polyethyleneglycol）（MW3400）。在聚酰胺胺树枝状聚合物表面上的氨基与连接分子的末端N-羟基琥珀酰亚胺基活化基团反应。然后纯化、过滤衍生的树枝状聚合物，并且溶入盐水中。接着，衍生的树枝状聚合物的末端马来酰亚胺基基团与靶向多肽的巯基反应。如果多肽不包含氢硫基组，那么存在于多肽的氨基可以与N-琥珀酰亚氨基-S-乙酰硫代乙酸酯或N-琥珀酰亚氨基-S-乙酰硫代丙酸酯反应，以引入保护的巯基。选择性地，多肽可以是合成的以包括另外的半胱氨酸基团。通过将药剂和衍生的树枝状聚合物在溶剂中孵育并涡旋混合物来使药剂与衍生的树枝状聚合物结合。这些方法另外的实例在Ke et al.J.Pharm.Sci.97:2208-2216,2008；Huang et al.J.Gene Med.11:754-763,2009；Huang et al.Biomaterials 29:238-246,2008；以及Liu et al.Biomaterials30:4195-4202,2009中描述。
在另一特定的实例中，聚酰胺胺树枝状聚合物连接至包含脂族基团的多价的连接分子：4-磺基琥珀酰亚氨基-6-甲基-a-(2-吡啶二硫代)甲苯酰氨基]己酸酯。在聚酰胺胺树枝状聚合物表面上的氨基与连接分子的末端磺基琥珀酰亚氨基活化基团反应。然后纯化衍生的树枝状聚合物，并且溶入盐水中。接着，衍生的树枝状聚合物的末端吡啶二硫代基团与多肽的巯基反应。通过将药剂和衍生的树枝状聚合物在溶剂中孵育并涡旋混合物来使药剂与衍生的树枝状聚合物结合。这些方法另外的实例在Kang et al.,Pharm.Res.22:2099-2106,2005中描述。
药剂可以通过任意数量的方法与衍生的树枝状聚合物结合，如通过共价的和非共价的结合（例如离子相互作用、包埋或物理囊封、氢键合、吸收、吸附、范德华力或其任何组合）。
纳米颗粒
纳米颗粒在本发明中可以用作转运载体。作为本文中使用的，“纳米颗粒”是粒径从约1nm至约1000nm的胶体颗粒、聚合颗粒或元素颗粒。纳米颗粒可以由硅石、碳水化合物、脂或聚合物分子组成。分子可以嵌入到纳米颗粒基质中或可以吸附到其表面上。在一个实例中，纳米颗粒可以由生物可降解聚合物如聚(戊腈丙烯酸酯)（PBCA）组成。元素的纳米颗粒的实例包括碳纳米颗粒和氧化铁纳米颗粒，然后可以将其涂上油酸（OA）-Pluronic（Pluronic，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物）。在该方法中，将药物（例如疏水的或水不溶药物）载入纳米颗粒里，如Jain et al.Mol.Pharm.2:194-205,2005中所描述的。其他纳米颗粒由硅石制成，并包括的那些，例如，在Burns et al.Nano Lett.9:442-448,2009中所描述的实例。纳米颗粒可以由任何可用的聚合物形成。聚合物的实例包括生物可降解的聚合物，如聚(氰基丙烯酸丁酯)、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚-ε-己内酯、聚(琥珀酸丁二酯)、聚(琥珀酸乙二酯)（poly(ethylene succinate)）和聚(对二氧环己酮)；聚(乙二醇)；聚-2-羟乙基甲基丙烯酸酯（poly-2-hydroxyethylmethacrylate）（聚(HEMA)）；共聚物如聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚(丙交酯)-聚(乙二醇)、聚(聚(乙二醇)氰基丙烯酸酯-共-十六基氰基丙烯酸酯（poly(poly(ethyleneglycol)cyanoacrylate-co-hexadecylcyanoacrylate）、和聚[HEMA-共-甲基丙烯酸]；蛋白质，如纤维蛋白质原、胶原、明胶和弹性蛋白质；多糖，如支链淀粉、α-直链淀粉和壳聚糖。
聚合纳米颗粒可以由任何可用的方法产生。利用溶剂蒸发方法，将聚合物和药剂溶于溶剂中以形成纳米乳，然后蒸发溶剂。适当的溶剂系统和表面活性剂可以用于获得水包油型或油包水型纳米乳。这种方法能可选地包括过滤、离心、超声处理或冷冻干燥。利用纳米沉淀方法，在第一溶剂中形成聚合物与药剂的溶液。然后，将溶液加入到与第一溶剂可混溶的但不溶解聚合物的第二溶剂。在相分隔期间，纳米颗粒自然形成。利用乳化聚合法，将单体分散于水溶液中以形成胶束。水溶液中的引发剂自由基（Initiator radicals）（例如羟离子）发起单体的阴离子聚合。在另外的乳化聚合法的变体中，药剂充当促进阴离子聚合的引发剂自由基。例如，为光敏剂的药剂能发起氰基丙烯酸酯单体的聚合作用。另外的方法包括透析、离子的胶凝作用、界面聚合和利用成孔剂的溶剂灌制。
在溶剂蒸发法的实例中，聚合物是包含亲水性聚合物基团的氰基丙烯酸酯共聚物：聚(氨基聚(乙二醇)氰基丙烯酸酯-共-十六烷基氰基丙烯酸酯)（poly(aminopoly(ethyleneglycol)cyanoacrylate-co-hexadecylcyanoacrylate)），其按照在Stella et al.J.Pharm.Sci.89:1452-1464,2000中所描述的来进行合成。将聚合物和药剂加入到有机溶剂，其中，混合物通过加入水溶液而被乳化。然后，将有机溶剂在减压下蒸发，且洗涤和冻干制得的纳米颗粒。在药剂是转铁蛋白质的特定实例中，在转铁蛋白质的碳水化合物部分的末端羟基用高碘酸钠处理以形成醛基，并将氧化的转铁蛋白质加入到纳米颗粒。这些方法另外的实例在Li et al.Int.J.Pharm.259:93-101,2003；以及Yu et al.Int.J.Pharm.288:361-368,2005中描述。
在乳液聚合方法的实例中，单体是逐滴加至（added drowise）酸性水溶液。搅拌混合物以促进聚合作用，然后中和。然后过滤、离心、超声处理和洗涤纳米颗粒。在这种方法的特定实例中，提供butyl cyanoacrylate单体，并且水溶液还包含在盐酸的稀释水溶液中的葡聚糖。为了引进药剂，将聚(氰基丙烯酸丁酯)纳米颗粒冻干，然后在盐水中再混悬。药剂在持续搅拌之下，加入至含有纳米颗粒的盐溶液。选择性地，药剂在聚合期间加入。纳米颗粒可选地涂有表面活性剂，如聚山梨酯80。这些方法另外的实例在Kreuter et al.Brain Res.674:171-174,1995；Kreuter et al.Pharm.Res.20:409-416,2003；以及Steiniger et al.Int.J.Cancer 109:759-767,2004中描述。其他纳米颗粒包括固体脂纳米颗粒（SLN）。SLN方法，例如在Kreuter,Ch.24,In V.P.Torchilin(ed),Nanoparticles as Drug Carriers pp.527-548,Imperial College Press,2006中描述。用于固体脂纳米颗粒的脂分子的实例包括硬脂酸和改性的硬脂酸，如硬脂酸-PEG 2000；大豆卵磷脂；以及乳化蜡。固体脂纳米颗粒能可选地包括其他组分，包括表面活性剂，如200、泊洛沙姆188（
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F68）、Brij 72、Brij 78、聚山梨酯80（Tween 80）；以及盐，如牛胆酸钠。可以通过所讨论的用于脂质体的大量方法将药剂引入固体脂纳米颗粒，且进一步包括高压均化以及微乳的分散。
在一个实例中，SLN包括载有药剂（如抗癌剂，如多柔比星、妥布霉素、伊达比星或紫杉醇，或紫杉醇衍生物）的硬脂酸、Epicuron 2000（表面活性剂）和牛胆酸钠。在另外的实例中，SLN包括硬脂酸、大豆卵磷脂和泊洛沙姆188。SLN还可以由聚乙二醇2-十八烷基醚（Brij 72），或乳化蜡和聚乙二醇20-十八烷基醚（Brij 78）的混合物制成（参见，例如Koziaraet al.Pharm.Res.20:1772-1778,2003）。在制作固体脂纳米颗粒的一个实例中，通过将表面活性剂（例如Brij 78或Tween 80）在50°C到55°C加入到乳化蜡在水中的混合物中而形成微乳。乳化蜡是从十八醇十六醇混合物制备的一种蜡固体，并包含山梨聚糖的脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物。纳米颗粒由在搅拌时冷却混合物而形成。药剂可以通过将药剂加入到加热的在水中包含乳化蜡的混合物而引入。这些方法另外的实例在Koziara et al.Pharm.Res.20:1772-1778,2003中描述。纳米颗粒还可以包括纳米颗粒径的胶束。胶束可以由本文中所描述的任何聚合物来形成。用于形成胶束的示例性聚合物包括嵌段共聚物，如聚(乙二醇)和聚(ε-己内酯)。在一个特定的实例中，通过使用利用α-甲氧基-ω-羟基-聚(乙二醇）作为大分子引发剂（macroinitiator）的ε-己内酯的受控的开环聚合反应，来合成PEO-b-PCL嵌段共聚物。为了形成胶束，将PEO-b-PCL嵌段共聚物溶于有机溶剂（例如四氢呋喃）中，然后加入去离子水以形成胶束溶液。蒸发有机溶剂以获得纳米颗粒径的胶束。
在某些实施方式中，纳米颗粒的性质经涂有的表面活性剂而改变。例如，可以使用任何生物相容的表面活性剂，例如，聚山梨醇酯表面活性剂如聚山梨酯20、40、60、和80（Tween 80）；
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200；泊洛沙姆表面活性剂，如188（
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F68）泊洛沙姆908和1508；Brij表面活性剂，如Brij 72和Brij 78。在其他实施方式中，表面活性剂共价连接至纳米颗粒，如在PCT公开号WO 2008/085556中所描述的。这样的方法可通过防止表面活性剂从纳米颗粒中吸出（leeching out）而减少毒性。纳米颗粒可以可选地涂有表面活性剂。
可以可选地改性纳米颗粒，以包含亲水性聚合物基团（如聚(乙二醇)或聚(丙二醇)）。纳米颗粒的表面可以通过共价连接亲水性聚合物基团而改性。选择性地，纳米颗粒可以通过利用包含亲水性聚合物基团的聚合物来形成，如聚[甲氧基聚(乙二醇)氰基丙烯酸酯-co-十六基氰基丙烯酸酯]。纳米颗粒可以可选地交联，这尤其可以用于基于蛋白质的纳米颗粒。
可以通过任何可用的方法将药剂引入至纳米颗粒。药剂可以是在形成纳米颗粒之前、之中、或之后合并入纳米颗粒中。在一个实例中，将药剂在纳米颗粒形成之前加入到含有聚合物或单体的溶剂中。在另外的实例中，药剂通过吸附合并到预成形的纳米颗粒中。还在另一个实例中，药剂共价结合至纳米颗粒。
药剂可以通过将纳米颗粒进一步涂覆表面活性剂的可选步骤而物理吸附至纳米颗粒的表面，。表面活性剂的实例包括聚山梨酯80（Tween 80）。该方法另外的实例在Kreuter,Nanoparticular Carriers for Drug Delivery tothe Brain,Chapter 24,in Torchilin(ed.),Nanoparticulates as Drug Carriers(2006),Imperial College Press中描述。
基于碳水化合物的递送方法
基于碳水化合物的聚合物如壳聚糖可用作例如在形成胶束或纳米颗粒中的转运载体。因为壳聚糖聚合物可以是两亲的，这些聚合物尤其可用于递送疏水药剂（例如本文中所描述的那些）。示例性壳聚糖聚合物包括季铵棕榈酰基乙二醇壳聚糖（quaternary ammonium palmitoyl glycolchitosan），其可以如在Qu et al.Biomacromolecules 7:3452-3459,2006中所描述的而合成。
混合法（hybrid methods）
一些杂交法组合两种或多种技术，且可以用于将本发明的结合物给予至对象的细胞、组织或器官。例如，病毒体将脂质体与灭活的病毒相组合。该组合比单独的病毒或脂质体方法在呼吸上皮细胞中具有更为有效的基因转移。其他方法涉及将其他病毒载体与阳离子脂混合或杂交病毒。
多肽的结合
作为本文中使用的，“偶联剂”是可以用于激活靶向多肽、连接分子、转运载体或药剂中的官能团的试剂。偶联剂的实例包括1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC），EDC与N-羟基磺基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N-乙基-3-苯基异噁唑-3’-磺酸盐、N,N’-羰二咪唑、乙基氯甲酸酯/盐和三氟甲磺酰氯。
作为本文中使用的，“接头分子”是包含共价连接至一个或多个活化基团或官能团的间隔分子（间隔子分子，spacer molecule）的分子。可选地，接头分子的官能团可以用偶联剂处理以形成活化基团。
作为本文中使用的，“活化基团”是允许在靶向多肽、药剂、接头分子和转运载体之间形成共价键的官能团。在一个实例中，共价键在接头分子的活化基团和转运载体的官能团之间形成。
活化基团和相应的官能团的例子包括马来酰亚胺，其与巯基反应；N-羟琥珀酰亚胺酯，其与氨基反应；N-磺基琥珀酰亚胺酯，其与氨基反应；亚胺酯类，其与氨基反应；酰肼或联氨，其与醛基反应；卤代乙酰，其与巯基反应；二氮丙啶（diazirine），其可以被光敏化以产生与C-H键反应的碳烯中间体；芳基叠氮化物（aryl azide），其可以被光敏华以产生与C-H键反应的碳烯中间体；异氰酸盐/酯，其与羟基反应；以及吡啶，其与巯基反应。示例性接头分子BS3（[二(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯]，其中BS3是同型双官能N-羟基琥珀酰亚胺酯，其靶向可接近的伯胺；NHS/EDC（N-羟基琥珀酰亚胺和N-乙基-(二甲氨基丙基)碳二亚胺，其中NHS/EDC允许伯胺基团与羧基的结合）；磺基-EMCS（[N-e-马来酰亚胺基己酸]酰肼，其中磺基-EMCS是异型双官能反应基团（马来酰亚胺和NHS-酯），其对于巯基和氨基具有反应性）、酰肼，其中大多数蛋白质包含暴露的碳水化合物，而酰肼是用于将羧基连接于伯胺的有用的试剂；SATA（N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰硫基乙酸酯，其中SATA对于胺类具有反应性并加入受保护的巯基）。
作为本文中使用的，“多肽-转运载体结合物”是能够形成转运载体的分子且共价结合或非-共价结合至靶向多肽。非共价结合的实例包括离子相互作用、包埋或物理囊封、氢键合、吸收、吸附、范德华力以及其任何组合。
形成转运载体的任何分子，如脂（如磷脂、脂肪酸、糖脂、神经酰胺、甘油酯和胆固醇）、碳水化合物（例如壳聚糖或壳聚糖衍生物）或其他聚合物可以结合至本文中所描述的任何靶向多肽，以形成多肽-转运载体结合物。用于在存在于靶向多肽、接头分子、转运载体或药剂的官能团之间形成共价键的合成反应是本领域中已知的。本文中所描述的靶向多肽可以直接通过化学键合（例如疏水键、共价键、氢键、或离子键）或通过利用接头分子而与形成转运载体的分子结合。用于结合各种靶向肽和转运载体的示例性合成反应在美国专利号5,747,641中列出。
接头分子内的间隔分子可以是任何合适的分子。间隔分子的实例包括脂族的碳基团（例如C2-C20烷基）、可断裂的杂原子碳基团（例如具有二硫代基的C2-C20烷基）和亲水性聚合物基团。亲水性聚合物基团的实例包括聚(乙二醇)（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟丙基噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚羟乙基丙烯酰胺、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚天冬酰胺和亲水性肽序列。
在一个实例中，亲水性聚合物是PEG，如具有500-10,000Da之间（例如在1,000-5,000Da之间，如2000Da）的分子量的PEG链。还可以使用PEG的甲氧基或乙氧基-戴帽类似物。这些大小在120-20,000Da之间的是可商业购买的。例如，用于脂质体的脂-束缚结合物的制备在美国专利号5,395,619中描述，其通过参考并入本文。其他间隔分子包括聚核苷酸类（例如DNA或RNA）、多糖如葡聚糖或黄原胶、纤维素衍生物（例如羧甲基纤维素）、聚苯乙烯、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸和聚(NIPAM)。用于用偶联剂激活PEG的合成反应方案在美国专利号5,631,018、5,527,528和5,395,619中列出。用于接头分子与PEG间隔分子的合成反应方案在美国专利号6,828,401和7,217,845中列出。
例如，PEG可以通过本领域中已知的任何方式结合至本发明的多肽。在某些实施方式中，PEG分子是用接头衍生的，其然后与蛋白质反应以形成结合物。合适的接头包括醛类，三氟代乙烷磺酰基（tresyl）或甲苯磺酰基接头，二氯三嗪或氯代三嗪，环氧化物，羰化物如琥珀酰亚氨基琥珀酸酯，碳酸酯如对硝基苯基碳酸酯、苯并三唑基碳酸酯、2,3,5-三氯苯基碳酸酯和PEG-琥珀酰亚氨基碳酸酯，或反应性的硫醇如二硫吡啶（pyridildisufide），马来酰亚胺，乙烯砜和碘代乙酰胺。结合可以发生在氨基（例如N-末端氨基或赖氨酸侧链中的氨基）、或巯基羟基（thiolhydroxyl）、或酰胺基，取决于所使用的接头。参见，如Veronese et al.DrugDiscov.Today 10:1451-1458,2005.。可以通过利用接头分子将靶向多肽结合至转运载体分子来形成多肽-转运载体结合物。例如，转运载体分子与二价体接头分子的近端形成共价键，而靶向多肽与接头分子的末端形成共价键。在一个特定的实例中，转运载体是共价结合至接头分子的脂分子：1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]-马来酰胺。在靶向多肽上的氨基用Traut试剂（2-亚氨基硫烷）改性以形成巯基。改性的靶向多肽然后结合至脂分子的马来酰亚胺基，以形成多肽脂结合物。
多肽可以通过活化基团、巯基、氨基（胺）和/或碳水化合物或任何适当的官能团结合至转运载体。同性多价（Homopolyvalent）和异性多价（heteropolyvalent）接头分子（结合试剂）可以从许多商业来源中获得。可用于交联区域可以在本发明的多肽上找到。接头分子可包括柔性臂，如例如，短臂（<2个碳链）、中型臂（2-5个碳链）、或长臂（3-6个碳链）。
接头分子可以是多价体或单价体。单价接头分子只有一个可用于形成共价键的活化基团。然而，单价体接头分子可以包含一个或多个可以通过使用偶联剂而化学改性的官能团，作为本文中所描述的，以形成第二活化基团。例如，接头分子的末端羟基可以通过任意数量的偶联剂活化。偶联剂的实例包括N-羟琥珀酰亚胺、乙基氯甲酸酯/盐、二环己基碳二亚胺和三氟甲磺酰氯。参见，例如美国专利号5,395,619和6,316,024。多价接头分子具有两个或多个活化基团。在接头分子中的活化基团可以是相同的，如同性多价接头分子，或不同的，如异性多价接头分子。异性多价接头分子允许多肽与转运载体以不同的官能团结合。异性多价接头分子的实例包括聚环氧乙烷-重(碳酸对硝基苯基酯)、mal-PEG-DSPE、二异氰酸酯、琥珀酰亚胺基4-肼基烟酸盐丙酮腙（succinimidyl 4-hydrazinonicotinate acetonehydrazone）。
具有两个活化基团的人类多价的接头分子的实例包括二琥珀酰亚胺基戊二酸酯）、二琥珀酰亚胺基辛二酸酯、二[磺基琥珀酰亚胺基]辛二酸酯、二(NHS)PEG5、二(NHS)PEG9、二硫代双[琥珀酰亚胺基丙酸酯]、3,3’-二硫代双[磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯]、二琥珀酰亚胺基酒石酸酯、二[2-(琥珀酰亚胺基氧基羰氧基)乙基]砜）、乙二醇二[琥珀酰亚胺基琥珀酸酯]、乙二醇二[磺基琥珀酰亚胺基琥珀酸酯]、己二亚胺酸二甲酯、庚二亚氨酸二甲酯、辛二亚氨酸二甲酯、3,3’-二硫代双丙亚氨酸二甲酯、1,5-二氟-2,4-二硝基苯、二马来酰亚胺基乙烷、1,4-二马来酰亚胺基丁烷、二马来酰亚胺基己烷、1,8-二马来酰亚胺基二乙二醇、1,11-二-马来酰亚胺基-三乙二醇、1,4-二-[3’-(2’-吡啶二硫代)-丙酰胺基]丁烷、1,6-己烷-二乙烯基砜和二-[b-(4-叠氮基水杨基酰氨基)乙基]二硫化物。
具有三个活化基团的同性多价接头分子的实例包括三-琥珀酰亚胺基氨基三乙酸酯、β-[三(羟甲基)膦基]丙酸和三[2-马来酰亚胺基乙基]胺。
异性多价接头分子的实例包括，具有马来酰亚胺活化基团和琥珀酰亚胺活化基团的那些，如N-(α-马来酰亚胺基乙酰氧基)琥珀酰亚胺酯、N-[β-马来酰亚胺基丙氧基]琥珀酰亚胺酯、N-[γ-马来酰亚胺基丁酰氧基]琥珀酰亚胺酯、间-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基4-[N-马来酰亚胺基甲基]环己烷-1-羧酸酯、[N-ε-马来酰亚胺基己酰氧基]琥珀酰亚胺酯和琥珀酰亚胺基4-[对-马来酰亚胺基苯基]丁酸酯），包括N-磺基琥珀酰亚胺基衍生物；具有PEG间隔分子的那些，如琥珀酰亚胺基-([N-马来酰亚胺基丙酰胺基]-(乙二醇)x)酯，其中x是2至24；具有吡啶二硫代活化基团和琥珀酰亚胺活化基团的那些，如N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶二硫代)-丙酸酯、琥珀酰亚胺基6-(3-[2-吡啶二硫代]-丙酰胺基)己酸酯）、4-琥珀酰亚胺基氧基羰基-甲基-a-[2-吡啶二硫代]甲苯和4-磺基琥珀酰亚胺基-6-甲基-a-(2-吡啶二硫代)甲苯酰氨基]己酸酯；具有卤代乙酰基活化基团和琥珀酰亚胺活化基团的那些，如N-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯、N-琥珀酰亚胺基[4-碘乙酰基]氨基苯甲酸酯；具有芳基叠氮化物活化基团以及琥珀酰亚胺活化基团的那些，如N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基水杨酸、磺基琥珀酰亚胺基[4-叠氮基水杨基酰氨基]己酸酯和N-琥珀酰亚胺基-6-(4’-叠氮基-2’-硝基苯基氨基)己酸酯；具有二氮丙啶活化基团和琥珀酰亚胺活化基团的那些，如琥珀酰亚胺基4,4'-叠氮戊酸酯和琥珀酰亚胺基6-(4,4'-叠氮戊酰氨基)己酸酯；N-[4-(对-叠氮基水杨基酰氨基)丁基]-3’-(2’-吡啶二硫代)丙酰胺；N-[β-马来酰亚胺基丙酸]酰肼；[N-ε-马来酰亚胺基己酸]酰肼；4-(4-N-马来酰亚胺基苯基)丁酸酰肼盐酸盐；N-[κ-马来酰亚胺基十一酸]-酰肼；3-(2-吡啶二硫代)丙酰酰肼；对-叠氮基苯甲酰基酰肼；以及N-[对-马来酰亚胺基苯基]异氰酸酯。
制作多肽-转运载体结合物的方法
为了形成本发明的多肽-转运载体结合物，可以使用至少两种一般方法。在第一方法中，形成包含药剂（如任何本文中所描述的）的转运载体。然后，将本文中所描述的多肽结合至转运载体。在第二方法中，首选进行多肽与形成转运载体的分子（例如任何本文中所描述的）的结合，然后利用结合的分子来随后形成转运载体。在任何一个方法中，可以通过束缚分子结合多肽。
多肽-转运载体结合物可以是在分步方法中形的成。例如，转运载体分子首先连接于接头分子，且形成包含转运载体分子的转运载体。接着，将转运载体与靶向多肽一起孵育，以与接头分子形成共价键。在特定的实例中，脂分子连接于接头分子，并且所得化合物用于形成脂质体。然后，用包含靶向多肽的溶液孵育脂质体，以使多肽连接至接头分子的末端。
在另外的实例中，转运载体利用活化基团共价连接至接头分子，靶向多肽共价连接至第二接头分子，然后将改性的转运载体和改性的多肽在一起反应，以在第一接头分子和第二接头分子之间形成共价键。例如，转运载体的氨基通过替换（displacing）接头分子琥珀酰亚胺基4-甲酰基苯甲酸酯（succinimidyl 4-formylbenzoate）的N-羟基琥珀酰亚胺基来形成共价键。该改性靶载体在接头分子上具有末端羰基。接着，多肽的氨基通过替换（displacing）接头分子N-羟基琥珀酰亚胺基4-肼基烟酸盐丙酮腙的N-羟基琥珀酰亚胺基来形成共价键。该改性多肽在接头分子上具有末端肼基。最后，结合改性的靶载体和改性的多肽以在改进的多肽的肼基和靶载体的末端羰组之间形成共价键。
在另外的实例中，使用聚氧乙烯-(碳酸对硝基苯基酯)-磷酸氨基乙醇用于形成包含siRNA分子的脂胶束。简要地，在该实例中，聚氧乙烯-二（碳酸对硝基苯基酯）（(pNP)2-PEG)）连接至能够形成脂质体或胶束的脂（如1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸氨基乙醇），致使生产pNP-PEG-PE。依次地，该分子可以连接至多肽（例如任何本文中所描述的），以形成肽-PEG-PE结合物。该结合物然后能用于形成包含PEG部分的脂质体，该PEG部分充当用于在脂质体的外表面上结合多肽分子的锚。参见，如Zhang et al.J.Control.Release 112:229-239,2006。
脂质载体的生产也能通过在脂质体形成之后与多肽的结合而实现。在该方法的一个实例中，提供了适于囊封分子并具有足够的体内稳定性的脂混合物，其中一些脂连接至包含接头（例如本文中所描述的任何接头）的束缚体（tether）（如PEG）。然后将本文中所描述的多肽结合至束缚体上的接头。在这种方法的一个特定实例中，提供了93%的1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（POPC）、3%的双十二烷基二甲基溴化铵（DDAB），3%的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）-PEG2000和1%的DSPE-PEG2000-马来酰亚胺的混合物。干燥混合物，在含有期望的多核苷酸的水溶液中重新配制混合物，并使其经受能够形成脂质体的条件（例如超声处理或挤压）。然后将混合物经过孔径从400nm减少至50nm的一系列聚碳酸酯过滤器，以产生80-100nm的脂质体。脂质体与核酸酶混合以去除未囊封的多核苷酸。如果多核苷酸是DNA分子，DNA内切核酸酶I和外切核酸酶III。本文中所描述的多肽然后能够结合至包含接头（如马来酰亚胺或本文中的任何接头）的DSPE-PEG200。然后能够给予对象包含多核苷酸且结合至本文中所描述的多肽的这些脂质载体，以跨BBB递送多核苷酸或将多核苷酸递送至特定组织。这些方法另外的实例在Boado,Pharm.Res.24:1772-1787,2007；Pardridge,Pharm.Res.24:1733-1744,2007；和Zhang et al.Clin.Canc.Res.10:3667-3677,2004中描述。
选择性地，多肽-转运载体结合物在不使用接头分子的情况下形成。确切地说，使用零长度偶联剂用于激活转运载体或靶向多肽中的官能团，而不引入另外的原子。零长度偶联剂的实例包括二环己基碳二亚胺和乙基氯甲酸酯。
治疗剂
本发明的多肽-转运载体结合物可以结合至，或者可包含本领域已知的任何治疗剂。示例性药剂包括多核苷酸（例如RNAi药剂、和基因治疗载体（例如能够表达治疗多肽或RNAi药剂）、抗癌治疗剂、多肽（例如GLP-1激动剂如GLP-1、艾塞那肽-4以及其类似物；瘦素；神经降压肽；GDNF、BDNF或其类似物）和疏水药剂。
多核苷酸
本发明的多肽-转运载体结合物可以结合至，或可以包含任何多核苷酸。示例性多核苷酸包括表达载体（如质粒）和治疗性多核苷酸（如RNAi药剂）。可以使用本领域已知的任何类型的多核苷酸，如任何长度、构象、电荷、或形状（即，线形、多联体、圆形（例如，质粒）、带切口环状、卷曲、超螺旋）、或带电）的双和单链DNA和RNA分子。多核苷酸可以包含5’和3’末端修饰并且包括在这些末端处的平齐和突出的核苷酸，或它们的组合。在本发明的某些实施方式中，核酸是或编码RNAi序列（例如，siRNA、shRNA、miRNA、或dsRNA核苷酸序列），其可以沉默靶向基因产物。核酸可以是，例如，DNA分子、RNA分子、或它们的修饰形式。
表达载体
在某些实施方式中，多核苷酸包含能够表达蛋白质的序列。多核苷酸可以编码多肽（例如治疗性多肽）或可以编码治疗性多核苷酸（例如，RNAi药剂（如本文中所描述的那些））。可以使用本领域中已知的任何表达系统，且可利用本领域中已知的表达系统（例如，质粒）治疗任何合适的疾病。例如，编码细胞因子（例如干扰素α）的质粒可以提供给患有癌症的对象（Horton et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:1553-1558,1999）。其他方法，例如，在Mahvi等（Cancer Gene Ther.14:717-723,2007）中描述。本文中，将表达IL-12的质粒注入转移性瘤，引起肿瘤大小减少。也可以类似地治疗如心血管病症的疾病，例如利用生长因子如FGF-2。在一个实例中，将这样的生长因子利用编码生长因子的质粒载体给予患有心肌缺血的对象。将质粒DNA的转运至如肝的组织，还可能是治疗或疫苗对抗癌症如肝细胞癌或其他肝癌所需要的。参见，如Chou等（Cancer Gene Ther.13:746-752,2006）。
在治疗由基因或蛋白质缺陷或缺乏所引起的疾病（例如溶酶体贮积症）中，对于编码缺陷或缺乏多肽的表达载体可能是所需要的。例如，通过利用能够表达缺陷蛋白质的多核苷酸可以实现溶酶体贮积症的治疗，如表2所示。
其他方法包括利用编码RNAi药剂如shRNA核苷酸序列（例如，EGFR）的DNA质粒。在定位靶细胞后，RNAi分子由质粒转录，并引起目标基因产物的向下调节。
在另外的实施方式中，本发明的多肽-转运载体包括携带病毒基因组的病毒多核苷酸或病毒颗粒（例如，腺病毒、反转录病毒），包括重组多核苷酸序列（例如编码为RNAi药剂或治疗性多肽）。在转运至靶细胞或通过BBB后，病毒多核苷酸或颗粒结合和转导靶细胞。病毒基因组然后在靶细胞中被表达，这引起重组序列的表达。
RNA干扰药剂
本发明的多肽-转运载体可以结合至，或者可以包含RNAi药剂。示例性RNAi药剂包括siRNA、shRNA、dsRNA和miRNA药剂。
在某些实施方式中，RNAi药剂是小干扰RNA（siRNA）。这些是短的（通常21nt），并且通常是双链RNA（dsRNA）。例如，siRNA分子可以在3'末端具有1或2个核苷酸突出，或可以是平齐末端。每条链具有5’磷酸基和3’羟基。大多数siRNA分子是18到23个核苷酸长度，然而技术娴熟的从业人员可以改变该序列长度（例如，以增加或减少基因沉默的整体水平）。因而基于与适当剪接的siRNA互补的序列，而能够靶向几乎任何已知的基因。参见，例如，Zamore et al.Cell 101:25-33,2000；Bass,Nature411:428-429,2001；Elbashir et al.Nature 411:494-498,2001；以及PCT公开号WO 00/44895、WO 01/36646、WO 99/32619、WO 00/01846、WO 01/29058、WO 99/07409、和WO 00/44914。例如，制备siRNA分子的方法是本领域已知的，并在例如，美国专利号7,078,196中描述。
短发夹RNA（shRNA）分子也可以用于本发明。shRNA是单链RNA分子，其中存在紧的发夹环结构，允许与同一链内的互补核苷酸形成键。与siRNA相比，shRNA能表现出对核酸酶降解的降低的敏感性。一旦进入靶细胞，shRNA被加工并通过上面提到的与siRNA相同的机制引起基因沉默。
双链RNA（dsRNA）也能用于本发明。可以利用在细胞中可以被切割为靶向特异mRNA的siRNA分子的任何双链RNA。制备用作RNAi药剂的dsRNA的方法，例如在美国专利号7,056,704中描述。
MicroRNAs（miRNA）也能用于本发明。miRNA是单链RNA分子，能利用与siRNA和shRNA药剂相同或类似的机制沉默靶基因。常常使用21至23个核苷酸长度的miRNA分子，因为这些对于基因沉默通常是最有效的；然而，技术娴熟的从业人员可能根据需要改变序列长度。
本文中所描述的任何RNAi分子可以被用核苷酸类似物修饰或者替换，例如，如本文中所描述的。
RNAi药剂能够沉默任何基因，其中该基因的表达的减少是有利于治疗的。RNAi靶标的实例包括生长因子（例如，表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β））、生长因子受体（包括受体酪氨酸激酶（例如，EGF受体（EGFR），包括Her2/neu（ErbB）、VEGF受体（VEGFR）、血小板源生长因子受体（PDGFR））、细胞因子、趋化因子、激酶（包括细胞质酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶（例如，黏着斑激酶、周期蛋白质依赖激酶、SRC激酶、syk-ZAP70激酶、BTK激酶、RAF激酶、MAP激酶（包括ERK）和Wnt激酶））、磷酸酶、调节GTP酶（例如，Ras蛋白质）、转录因子（例如，MYC）、激素和激素受体（例如，雌激素和雌激素受体）、抗凋亡分子（例如，存活素（survivin）、Bcl-2、Bcl-xL）、癌基因（例如，肿瘤抑制调节剂如mdm2）、酶（例如，超氧化物歧化酶1（SOD-1）、α,β(BACE)、和γ分泌酶）和其他蛋白质（如，亨廷顿蛋白质（Htt蛋白质）、淀粉样前体蛋白质（APP）、分选微管连接蛋白质（sorting nexin）（包括SNX6）、α-突触核蛋白质、LINGO-1、Nogo-A、和Nogo受体1（NgR-1））和胶质细胞原纤维酸性蛋白质。表2示出在示例性RNAi靶标和疾病之间的关系，并不意在限制本发明的范围。
能够沉默EGFR的示例性RNAi序列是GGAGCUGCCCAUGAGAAAU（SEQ ID NO:117）和AUUUCUCAUGGGCAGCUCC（SEQ ID NO:118）。可以由具有序列GGAGTACCCTGATGAGATC(SEQ ID NO:119）的RNAi分子来沉默VEGF。沉默α-突触核蛋白质的示例性RNAi序列，包括AAGGACCAGTTGGGCAAGAAT（SEQ ID NO:120），AACAGTGGCTGAGAAGACCAA（SEQ ID NO:121），AAAAAGGACCAGTTGGGCAAG（SEQ ID NO:122），AAAAGGACCAGTTGGGCAAGA（SEQ ID NO:123），AAAGGACCAGTTGGGCAAGAA（SEQ ID NO:124），AAGATATGCCTGTGGATCCTG（SEQ ID NO:125），AAATGCCTTCTGAGGAAGGGT（SEQ ID NO:126）、AATGCCTTCTGAGGAAGGGTA（SEQ ID NO:127）和AAGACTACGAACCTGAAGCCT（SEQ ID NO:128）；参见，例如美国专利申请公开号2007/0172462。沉默β分泌酶（β-淀粉样切割酶1（BACE-1））的示例性RNAi序列包括AAGACTGTGGCTACAACATTC（SEQ ID NO:129）；参见，例如美国专利申请公开号2004/0220132。用于本发明的药剂的另外的RNAi序列可以是商业购买的（例如从Dharmacon或Ambion购买），或从业人员可以利用若干公开可获得的软件工具的一种来构建可行的RNAi序列（例如，由MIT/Whitehead维护的siRNA Selection Server，可获自：http://jura.wi.mit.edu/bioc/siRNAext/）。疾病或病症和可用于治疗这样的疾病的RNAi药剂能够定向的靶标的实例在表2中列出。
修饰的核酸
修饰的核酸（包括修饰的DNA或RNA分子）可以用于替换在本文中所描述的多核苷酸中的天然存在的核酸。修饰的核酸能够提高本文中所描述的多核苷酸的半衰期、稳定性、特异性、递送、溶解度和核酸酶抗性。例如，siRNA药剂可以部分或完全由赋予上面所描述的有利性质的核苷酸类似物组成。如在Elmén等（Nucleic Acids Res.33:439-447,2005）中所描述的，合成的、类似RNA核苷酸类似物（例如锁核酸（locked nucleic acids）（LNA））可以用于构建针对目标基因产物展现出沉默活性的siRNA分子。
修饰的核酸包括核酸的一种或多种组分，即糖、碱基和磷酸盐部分，不同于天然存在的那些，优选不同于人体中存在的那些的分子。核苷替代物是用非-核糖磷酸结构替换核糖磷酸（ribophosphate）主链的分子，这允许碱基存在于正确的空间关系，致使杂化基本类似于用核糖磷酸主链所看到的，例如核糖磷酸主链的非-带电模仿物。
修饰可以是合并入任何双链RNA（例如任何RNAi药剂（例如siRNA、shRNA、dsRNA或miRNA）、类似RNA的（RNA-like）、DNA以及类似DNA（DNA-like）的分子。可能需要修饰多核苷酸的反义链和有义链中的一个或两个。因为多核苷酸是亚基或单体的聚合物，许多描述如下的修饰在核酸内重复的位置发生，例如碱基、或磷酸盐部分、或磷酸盐部分的非连接O的修饰。在某些情况下，修饰会在核酸中的所有从属位置（subjectpositions）发生，但是在许多，且事实上在大多数的情况中它不会发生。例如，修饰可能仅在3’或5’末端位置发生，可能仅在末端区域发生，例如在末端核苷酸上的位置或在链的最后2、3、4、5、或10个核苷酸中的位置。修饰可以在双链区域、单链区域、或两者中发生。例如，非连接O位置的硫代磷酸酯（phosphorothioate）修饰可能仅在一个或两个末端发生，可能仅在末端地区发生，例如在末端核苷酸上的位置或在链最后2、3、4、5、或10个核苷酸中的位置，或可能在双链和单链区域中发生，尤其是在末端。同样，修饰可以在有义链、反义链、或两者上发生。在某些情况下，有义链和反义链会有相同或相同类别的修饰，但在其他情况下有义链和反义链会有不同的修饰，例如在某些情况下，可能只需要修饰一个链，例如有义链。
对于将修饰引入到本文中所描述的多核苷酸里的两个主要目的是，它们在生物环境中增加免于降解的保护并提高药理学性质，例如药效学性质，其将在下面进一步讨论。对于多核苷酸的糖、碱基或主链的其他的合适的修饰在PCT公开号WO 2004/064737中描述，其通过参考并入文中。多核苷酸可能包含非-天然存在的碱基，如在PCT公开号WO 2004/094345中描述的碱基，其通过参考并入文中。多核苷酸可能包含非-天然存在的糖，如非-碳水化合物环状载体分子。用于本文中所描述的多核苷酸的非-天然存在的糖的示例性特征在PCT号WO 2004/094595公开中描述，其通过参考并入文中。
本文中所描述的任何多核苷酸可以包括可用于增加核酸酶抗性的核苷酸间键合（internucleotide linkage）（例如手性的硫代磷酸酯连接）。此外，或在选择中，多核苷酸可以包括用于增加的核酸酶抗性的核糖模仿物。用于增加的核酸酶抗性的示例性核苷酸间键合和核糖模仿物在美国专利申请公开号2005/0164235中描述。
本文中所描述的任何多核苷酸可以包括配体结合的单体亚基和单体，用于寡核苷酸合成。示例性单体在美国专利申请公开号2005/0107325中描述。
任何多核苷酸可以具有ZXY结构，如在美国专利申请公开号2005/0164235中描述的。
任何多核苷酸可以与两亲（亲水亲油的）部分复合。用于RNAi药剂的示例性两亲部分在美国专利申请公开号2005/0164235中描述。
抗癌剂
任何抗癌剂可以用于本发明的组合物和方法。示例性抗癌剂包括烷化剂（例如白消安、达卡巴嗪（dacarbazine）、异环磷酰胺、六甲三聚氰胺（hexamethylmelamine）、塞替派、达卡巴嗪、洛莫司汀、环磷酰胺苯丁酸氮芥（cyclophosphamide chlorambucil）、丙卡巴肼、六甲蜜胺、磷酸雌莫司汀（estramustine phosphate）、氮芥、链佐星、替莫唑胺和司莫司汀）、铂药剂（例如螺铂、四铂（tetraplatin）、奥马铂、异丙铂、ZD-0473（AnorMED）、奥沙利铂、卡铂、洛铂（Aeterna）、沙铂（satraplatin）（Johnson Matthey）、BBR-3464（Hoffmann-La Roche）、SM-11355（Sumitomo）、AP-5280（Access）和顺铂）、抗代谢药（例如氮胞苷（azacytidine）、氟尿苷（floxuridine）、2-氯脱氧腺苷、6-巯基嘌吟（6-mercaptopurine）、6-硫鸟嘌呤（6-thioguanine）、阿糖胞苷、2-氟脱氧胞苷（2-fluorodeoxy cytidine）、甲氨蝶呤、拓优得（tomudex）、氟达拉滨、雷替曲塞、三甲曲沙（trimeterxate）、脱氧助间型霉素（deoxycoformycin）、喷司他丁、羟基脲、地西他滨（SuperGen）、氯法拉滨（clofarabine）（Bioenvision）、伊洛福芬（irofulven）（MGIPharma）、DMDC（Hoffmann-La Roche）、乙炔基胞苷（ethynylcytidine）（Taiho）、吉西他滨和卡培他滨）、拓扑异构酶抑制剂（例如安吖啶、表柔比星、依托泊苷、替尼泊苷或米托蒽醌、7-乙基-10-羟-喜树碱、右雷佐生（dexrazoxanet）（TopoTarget）、匹杉琼（pixantrone）（Novuspharma）、蝴蝶霉素类似物（rebeccamycin analogue）（Exelixis）、BBR-3576（Novuspharma）、卢比替康（rubitecan）（SuperGen）、伊立替康（CPT-11）、托泊替康（topotecan）、甲磺酸依沙替康（exatecan mesylate）（Daiichi）、quinamed（ChemGenex）、吉马替康（gimatecan）（Sigma-Tau）、二氟替康（diflomotecan）（Beaufour-Ipsen）、TAS-103（Taiho）、依沙芦星（Spectrum）、J-107088（Merck & Co）、BNP-1350（BioNumerik）、CKD-602（Chong Kun Dang）、KW-2170（Kyowa Hakko）和羟喜树碱（SN-38））、抗肿瘤抗生素（例如戊柔比星（valrubicin）、吡柔比星（therarubicin）、伊达比星、苯甲酰腙柔红霉素（rubidazone）、普卡霉素、泊非霉素、米托蒽醌（诺肖林）、氨萘非特（amonafide）、azonafide、蒽吡唑（anthrapyrazole）、吡咯蒽醌（oxantrazole）、洛索蒽醌、MEN-10755（Menarini）、GPX-100（Gem Pharmaceuticals）、表柔比星、米托蒽醌和多柔比星）、抗有丝分裂药（例如秋水仙碱（colchicine），长春碱，长春地辛，多拉司他汀10（dolastatin 10）（NCI）、根霉素（rhizoxin）（Fujisawa）、米伏布林（mivobulin）（Warner-Lambert）、西马多丁（BASF）、RPR 109881A（Aventis）、TXD 258（Aventis）、埃博霉素B（epothilone B）（Novartis）、T 900607（Tularik）、T 138067（Tularik）、自念珠藻环肽52（cryptophycin52）（Eli Lilly）、长春氟宁（Fabre）、auristatin PE（Teikoku Hormone）、BMS 247550（BMS）、BMS 184476（BMS）、BMS 188797（BMS）、DHA-紫杉醇（taxoprexin）（Protarga）、SB 408075（GlaxoSmithKline）、长春瑞滨、制滴菌素A（trichostatin A）、E7010（Abbott）、PG-TXL（CellTherapeutics）、IDN 5109（Bayer）、A 105972（Abbott）、A 204197（Abbott）、LU 223651（BASF）、D 24851（ASTAMedica）、ER-86526（Eisai）、考布他汀A4（combretastatin A4）（BMS）、异同源软海绵素B（isohomohalichondrin-B）（PharmaMar）、ZD 6126（AstraZeneca）、AZ10992（Asahi）、IDN-5109（Indena）、AVLB（Prescient NeuroPharma）、氮杂埃坡霉素B（azaepothilone B）（BMS）、BNP-7787（BioNumerik）、CA-4前药（OXiGENE）、多拉司他汀-10（dolastatin-10）（NIH）、CA-4（OXiGENE）、多西他赛、长春新碱、和紫杉醇）、芳香酶抑制剂（例如氨鲁米特、阿他美坦（BioMedicines）、来曲唑、阿那曲唑（anastrazole）、YM-511（Yamanouchi）、福美坦和依西美坦）、胸苷酸合酶抑制剂（例如pemeterxed（Eli Lilly）、ZD-9331、诺拉曲塞（nolatrexed）（Eximias）和CoFactorTM（BioKeys））、DNA拮抗药（例如曲贝替定（trabectedin）（PharmaMar）、葡磷酰胺（glufosfamide）（Baxter International）、白蛋白质+32P（Isotope Solutions）、thymectacin（NewBiotics）、依度曲肽（edotreotide）（Novartis）、马磷酰胺（Baxter International）、阿帕齐醌（apaziquone）（Spectrum Pharmaceuticals）和O6-苄基鸟嘌呤（Paligent））、法尼基转移酶抑制剂（例如arglabin（NuOncology Labs）、法尼醇蛋白质转移酶抑制剂（lonafarnib）（Schering-Plough）、BAY-43-9006（Bayer）、替吡法尼（tipifarnib）（Johnson & Johnson）和紫苏子醇（perillyl alcohol）（DOR BioPharma））、泵抑制剂（例如CBT-1（CBA Pharma）、他立喹达（tariquidar）（Xenova）、MS-209（Schering AG）、唑喹达三盐酸盐（zosuquidar trihydrochloride）（Eli Lilly）、biricodar dicitrate（Vertex））、组蛋白质乙酰转移酶抑制剂（例如他地那兰（tacedinaline）（Pfizer）、SAHA（Aton Pharma）、MS-275（Schering AG）、丁酸特戊酰氧甲酯（pivaloyloxymethyl butyrate）（Titan）、缩酚酸肽（depsipeptide）（Fujisawa））、金属蛋白质酶抑制剂（例如Neovastat（Aeterna Laboratories）、马立马司他（British Biotech）、CMT-3（CollaGenex）、BMS-275291（Celltech））、核糖核苷还原酶抑制剂（例如麦芽酚镓（gallium maltolate）（Titan）、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲（triapine）（Vion）、替扎他滨（tezacitabine）（Aventis）、3,4-二羟基苯氧肟酸（didox）（Moleculesfor Health））、TNFα激动剂/拮抗剂（例如维鲁利秦（virulizin）（LorusTherapeutics）、CDC-394（Celgene）和来那度胺（revimid）（Celgene））、内皮缩血管肽A受体阻断剂（例如阿曲生坦（atrasentan）（Abbott）、ZD-4054（AstraZeneca）和YM-598（Yamanouchi））、视黄酸受体激动剂（例如芬维A胺（Johnson & Johnson）、LGD-1550（Ligand）和阿利维A酸（Ligand））、免疫调制剂（例如干扰素、oncophage（Antigenics）、GMK（Progenics）、腺癌疫苗（Biomira）、CTP-37（AVI BioPharma）、IRX-2（Immuno-Rx）、PEP-005（Peplin Biotech）、synchrovax疫苗（CTLImmuno）、黑色素瘤疫苗（CTL Immuno）、p21 RAS疫苗（GemVax）、dexosome治疗（dexosome therapy）（Anosys）、pentrix（Australian CancerTechnology）、ISF-154（Tragen）、癌症疫苗（cancer vaccine）（Intercell）、norelin（Biostar）、BLP-25（Biomira）、MGV（Progenics）、β-alethine（Dovetail）以及CLL疗法（Vasogen））、激素和抗激素药（例如雌激素类（estrogens）、共轭雌激素类（conjugated estrogens）、炔雌醇（ethinylestradiol）、chlortrianisen、idenestrol、己酸羟孕酮、甲羟孕酮、睾酮、丙酸睾酮；氟甲睾酮、甲睾酮、己烯雌酚、甲地孕酮、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、地塞米松、泼尼松、甲泼尼龙、泼尼松龙、氨鲁米特、亮丙瑞林（leuprolide）、奥曲肽、米托坦、P-04（Novogen）、2-甲氧雌甾二醇（EntreMed）、阿佐昔芬（arzoxifene）（Eli Lilly）、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、Leuporelin和比卡鲁胺）、光动力学药（photodynamic agents）（例如他拉泊芬（talaporfin）（Light Sciences）、Theralux（Theratechnologies）、莫特沙芬钆（motexafin gadolinium）（Pharmacyclics）、Pd-bacteriopheophorbide（Yeda）、得克萨菲啉镥（lutetium texaphyrin）（Pharmacyclics）和金丝桃素（hypericin））和激酶抑制剂（例如伊马替尼（imatinib）（Novartis）、来氟米特（Sugen/Pharmacia）、ZD1839（AstraZeneca）、厄洛替尼（erlotinib）（Oncogene Science）、卡奈替尼（canertinib）（Pfizer）、角鲨胺（squalamine）（Genaera）、SU5416（Pharmacia）、SU6668（Pharmacia）、ZD4190（AstraZeneca）、ZD6474（AstraZeneca）、瓦他拉尼（vatalanib）（Novartis）、PKI166（Novartis）、GW2016（GlaxoSmithKline）、EKB-509（Wyeth）、曲妥珠单抗（trastuzumab）（Genentech）、OSI-774（TarcevaTM）、CI-1033（Pfizer）、SU11248（Pharmacia）、RH3（York Medical）、染料木黄酮（genistein）、根匍柄菌醇（radicinol）、EKB-569（Wyeth）、kahalide F（PharmaMar）、CEP-701（Cephalon）、CEP-751（Cephalon）、MLN518（Millenium）、PKC412（Novartis）、苯妥帝尔（phenoxodiol）（Novogen）、C225（ImClone）、rhu-Mab（Genentech）、MDX-H210（Medarex）、2C4（Genentech）、MDX-447（Medarex）、ABX-EGF（Abgenix）、IMC-1C11（ImClone）、酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostins）、吉非替尼（Iressa）、PTK787（Novartis）、EMD 72000（Merck）、大黄素、和根匍柄菌醇）。
其他抗癌剂包括SR-27897（CCK A抑制剂，Sanofi-Synthelabo）、托拉地新（ocladesine）（环AMP激动剂，Ribapharm）、alvocidib（CDK抑制剂，Aventis）、CV-247（COX-2抑制剂，Ivy Medical）、P54（COX-2抑制剂，Phytopharm）、CapCellTM(CYP450兴奋剂，Bavarian Nordic）、GCS-100（gal3拮抗剂，GlycoGenesys）、G17DT免疫原（胃泌素抑制剂，Aphton）、乙法昔罗（faproxiral）（氧合器（oxygenator），Allos Therapeutics）、PI-88（类肝素酶抑制剂，Progen）、替米利芬（esmilifene）（组胺拮抗剂，YM BioSciences）、组胺（组胺H2受体激动剂，Maxim）、噻唑羧胺核苷（tiazofurin）（IMPDH抑制剂，Ribapharm）、西仑吉肽（cilengitide）（整联蛋白质拮抗剂，Merck KGaA）、SR-31747（IL-1 拮抗剂，Sanofi-Synthelabo）、CCI-779（mTOR激酶抑制剂，Wyeth）、依昔舒林（exisulind）（PDE V抑制剂，Cell Pathways）、CP-461（PDE V抑制剂，Cell Pathways）、AG-2037（GART抑制剂，Pfizer）、WX-UK1（纤溶酶原激活物抑制剂，Wilex）、PBI-1402（PMN兴奋剂，ProMetic LifeSciences）、硼替佐米（bortezomib）（蛋白质酶体抑制剂，Millennium）、SRL-172（T细胞兴奋剂，SR Pharma）、TLK-286（谷胱甘肽S转移酶抑制剂，Telik）、PT-100（生长因子激动剂，Point Therapeutics）、米哚妥林（midostaurin）（PKC抑制剂，Novartis）、苔藓抑素-1（bryostatin-1）（PKC兴奋剂，GPC Biotech）、CDA-II（凋亡启动子，Everlife）、SDX-101（凋亡启动子，Salmedix）、利妥昔单抗（rituximab）（CD20抗体，Genentech）、卡莫司汀、米托蒽醌、博来霉素、苦艾素、大黄酚、铯氧化物、ceflatonin（凋亡启动子，ChemGenex）、BCX-1777（PNP抑制剂，BioCryst）、豹蛙酶（ranpirnase）（核糖核酸酶兴奋剂，Alfacell）、加柔比星（galarubicin）（RNA合成抑制剂，Dong-A）、替拉扎明（还原剂，SRI International）、N-乙酰半胱氨酸（还原剂，Zambon）、R-氟比洛芬（NF-kappaB抑制剂，Encore）、3CPA（NF-kappaB抑制剂，Active Biotech）、西奥骨化醇（seocalcitol）（维生素D受体激动剂，Leo）、131-I-TM-601（DNA拮抗剂，TransMolecular）、依氟鸟氨酸（ODC抑制剂，ILEX Oncology）、米诺膦酸（minodronic acid）（破骨细胞抑制剂，Yamanouchi）、依利奈法德（indisulam）（p53兴奋剂，Eisai）、阿普里汀（aplidine）（PPT抑制剂，PharmaMar）、吉姆单抗（gemtuzumab）（CD33抗体，Wyeth Ayerst）、PG2（血细胞生成增强子（hematopoiesis enhancer）、Pharmagenesis）、ImmunolTM（三氯生口服灌洗剂（triclosan oral rinse）、Endo）、三乙酰尿苷（triacetyluridine）（尿苷前药，Wellstat）、SN-4071（恶性间叶肿瘤药剂（sarcoma agent）、Signature BioScience）、TransMID-107TM（免疫毒素，KS Biomedix）、PCK-3145（凋亡启动子，Procyon）、多拉达唑（doranidazole）（凋亡启动子，Pola）、CHS-828（细胞毒素剂，Leo）、反式视黄酸（trans-retinoic acid）（微分器（differentiator）、NIH）、MX6（凋亡启动子，MAXIA）、阿朴吗啡（apomine）（凋亡启动子，ILEX Oncology）、urocidin（凋亡启动子，Bioniche）、Ro-31-7453（凋亡启动子，La Roche）、溴他利星（brostallicin）（凋亡启动子，Pharmacia）、β-拉帕醌（β-lapachone）、白树毒素（gelonin）、咖啡醇、咖啡豆醇（kahweol）、咖啡酸和酪氨酸磷酸化抑制剂AG（Tyrphostin AG）。本发明还可以使用任何这些药剂的类似物（例如具有抗癌活性的类似物）。
紫杉醇和相关化合物
在某些实施方式中，抗癌剂是紫杉醇或紫杉醇类似物。紫杉醇具有式：
Figure BDA00001733729300491
紫杉醇的结构类似物披露在美国专利号6,911,549中并且可以通过下式来描述：
Figure BDA00001733729300492
其中，R1选自-CH3；-C6H5，或由以下1、2或3个（取代基）取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤基、C1-C3烷硫基、三氟甲基、C2-C6二烷氨基、羟基、或硝基；以及2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基或3,4-亚甲基二氧基苯基；R2选自-H，-NHC(O)H，-NHC(O)C1-C10烷基（优选-NHC(O)C4-C6烷基）、-NHC(O)苯基，由以下1、2或3个（取代基）取代的-NHC(O)苯基：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤基、C1-C3烷硫基、三氟甲基、C2-C6二烷氨基、羟基或硝基，-NHC(O)C(CH3)=CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-OH，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)O-3-四氢呋喃基，-NHC(O)O-4-四氢吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，-NHC(O)NHPh，由以下1、2或3个（取代基）取代的-NHC(O)NHPh：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤基、C1-C3烷硫基、三氟甲基、C2-C6二烷氨基、或硝基，-NHC(O)C3-C8环烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，邻苯二甲酰亚胺基（phthalimido），-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基，-NHC(O)-1-甲基-1-环己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NHPh；R3选自由-H、-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3组成的组，总体条件是，R2和R3之一是-H，但R2和R3并不都是-H；R4是-H或选自-OH、-OAc（-OC(O)CH3）、-OC(O)OCH2C(Cl)3、-OCOCH2CH2NH3 +HCOO-、-NHC(O)苯基、-NHC(O)OC(CH3)3、-OCOCH2CH2COOH和其药用盐、-OCO(CH2)3COOH和其药用盐和-OC(O)-Z-C(O)-R’[其中Z是亚乙基（-CH2CH2-）、亚丙基（-CH2CH2CH2-）、-CH=CH-、1,2-环己烷或1,2-亚苯基，R’是-OH、-OH碱、-NR’2R’3、-OR’3、-SR’3、-OCH2C(O)NR’4R’5，其中R’2是-H或-CH3，R’3是-(CH2)nNR’6R’7或(CH2)nN+R’6R’7R’8X-，其中n是1-3，R’4是-H或-C1-C4烷基，R’5是-H、-C1-C4烷基、苄基、羟乙基、-CH2CO2H或二甲基氨基乙基，R’6和R’7是-CH3、-CH2CH3、苄基或R’6和R’7与NR’6R’7的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、或N-甲基哌嗪基；R’8是-CH3、-CH2CH3或苄基，X-是卤化物，以及碱是NH3、(HOC2H4)3N、N(CH3)3、CH3N(C2H4)2NH、NH2(CH2)6NH2、N-甲基葡糖胺、NaOH或KOH]、-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n是1-3，R2是-H或-C1-C3烷基以及R3是-H或-C1-C3烷基]、-OC(O)CH(R”)NH2[其中R”选自-H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2苯基、-(CH2)4NH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2]、氨基酸脯氨酸的残基、-OC(O)CH=CH2、-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3 -Y+、-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3 -Y+，其中Y+是Na+或N+(Bu)4、-OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH；R5是-H或-OH，总体条件是，当R5是-OH时，则R4是-H以及进一步的条件是，当R5是-H时，则R4不是-H；R6是-H:-H，其时R7是α-R71:β-R72，其中R71和R72之一是-H以及R71和R72的另一个是-X，其中X是卤基以及R8是-CH3；R6是-H:-H，其时R7是α-H:β-R74，其中R74和R8一起形成环丙基环；R10是-H或-C(O)CH3；以及它们的药用盐，在化合物包含酸性或碱性官能团时。
特定的紫杉醇类似物包括((叠氮基苯基)脲基)紫杉烷、(2α,5α,7β,9α,10β,13α)-5,10,13,20-四乙酰氧基紫杉-11-烯-2,7,9-三醇、(2α,5α,9α,10β)-2,9,10-三乙酰氧基-5-((β-D-吡喃葡糖基)氧基)-3,11-环紫杉-11-烯-13-酮、1β-羟基浆果赤霉素I、1,7-二羟基紫杉宁、1-乙酰基-5,7,10-去乙酰基-浆果赤霉素I、1-去羟基浆果赤霉素VI、1-羟基-2-去乙酰氧基-5-去肉桂酰基-紫杉宁j、1-羟基-7,9-二去乙酰基浆果赤霉素I、1-羟基浆果赤霉素I、10-乙酰基-4-去乙酰基泰索帝、10-去乙酰氧基紫杉醇、10-去乙酰基浆果赤霉素III二甲亚砜二溶剂化物（10-Deacetyl baccatin III dimethylsulfoxide disolvate）、10-去乙酰基-10-(3-氨基苯甲酰基)紫杉醇、10-去乙酰基-10-(7-(二乙氨基)香豆素-3-羰基)紫杉醇、10-去乙酰基-9-二氢紫杉醇、10-去乙酰基浆果赤霉素III、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉宁、10-去乙酰基紫杉醇、10-脱氧-10-C-吗啉代乙基多西他赛、10-O-乙酰基-2-O-(环己基羰基)-2-脱苯甲酰基泰索帝、10-O-仲胺基乙基多西他赛、11-去甲基laulimalide（11-desmethyllaulimalide）、13-脱氧代-13-乙酰氧基-7,9-二乙酰基-1,2-二脱氧紫杉碱、13-脱氧浆果赤霉素III、14-羟基-10-去乙酰基-2-O-脱苯甲酰基浆果赤霉素III、14-羟基-10-去乙酰基浆果赤霉素III、14β-苯酰氧基-13-去乙酰基浆果赤霉素IV、14β-苯酰氧基-2-去乙酰基浆果赤霉素VI、14β-苯酰氧基浆果赤霉素IV、19-羟基浆果赤霉素III、2’,2”-亚甲基多西他赛、2’,2”-亚甲基紫杉醇、2’-(缬氨酰-亮氨酰-赖氨酰-PABC)紫杉醇、2’-乙酰基紫杉醇、2’-O-乙酰基-7-O-(N-(4’-荧光素羰基)丙氨酰)紫杉醇、2,10,13-三乙酰氧基-紫杉-4(20),11-二烯-5,7,9-三醇、2,20-O-二乙酰基紫杉素N（2,20-O-diacetyltaxumairol N）、2-(4-叠氮基苯甲酰基)紫杉醇、2-去乙酰氧基紫杉宁J、2-脱苯甲酰基-2-间甲氧基苯甲酰基-7-三乙基甲硅烷基-13-氧代-14-羟基浆果赤霉素III 1,14-碳酸酯/盐、2-O-(环己基羰基)-2-脱苯甲酰基浆果赤霉素III 13-O-(N-(环己基羰基)-3-环己基异丝氨酸酯/盐)（2-O-(cyclohexylcarbonyl)-2-debenzoylbaccatin III13-O-(N-(cyclohexylcarbonyl)-3-cyclohexylisoserinate)）、2α,7β,9α,10β,13α-五乙酰氧基紫杉-4(20),11-二烯-5-醇、2α,5α,7β,9α,13α-五羟基-10β-乙酰氧基紫杉-4(20),11-二烯、2α,7β,9α,10β,13-五乙酰氧基-11β-羟基-5α-(3’-N,N-二甲基氨基-3’-苯基)-丙酸基紫杉-4(20),12-二烯、2α,7β-二乙酰氧基-5α,10β,13β-三羟基-2(3-20)移位（阿贝，abeo）紫杉-4(20),11-二烯-9-酮（2α,7β-diacetoxy-5α,10β,13β-trihydroxy-2(3-20)abeotaxa-4(20),11-dien-9-one）、2α,9α-二羟基-10β,13α-二乙酰氧基-5α-(3’-甲基氨基-3’-苯基)-丙酸基紫杉-4(20),11-二烯、2α-羟基-7β,9α,10β,13α-四乙酰氧基-5α-(2’-羟基-3’-N,N-二甲基氨基-3’-苯基)-丙酸基紫杉-4(20),11-二烯、3’-(4-叠氮基苯甲酰氨基)紫杉醇、3’-N-(4-苯甲酰基二氢肉桂酰)-3’-N-脱苯甲酰基紫杉醇、3’-N-间氨基苯甲酰氨基-3’-脱苯甲酰氨基紫杉醇、3’-对羟基紫杉醇、3,11-环紫杉宁NN-2,4-去乙酰基紫杉醇、5,13-二乙酰氧基-紫杉-4(20),11-二烯-9,10-二醇、5-O-苯甲酰化紫杉宁K、5-O-苯基丙酸基紫杉宁A、5α,13α-二乙酰氧基-10β-肉桂酰氧基-4(20),11-紫杉二烯-9α-醇、6,3’-对二羟基紫杉醇、6-α-羟基-7-脱氧-10-去乙酰基浆果赤霉素-III、6-氟-10-乙酰基多西他赛、6-羟基紫杉醇、7,13-二乙酰氧基-5-肉桂氧基-2(3-20)-移位（阿贝，abeo）-紫杉-4(20),11-二烯-2,10-二醇（7,13-diacetoxy-5-cinnamyloxy-2(3-20)-abeo-taxa-4(20),11-diene-2,10-diol）、7,9-二去乙酰基浆果赤霉素VI、7-(5’-生物素基氨基丙酰基)紫杉醇、7-乙酰基紫杉醇、7-脱氧-10-去乙酰基浆果赤霉素-III、7-脱氧-9-二氢紫杉醇、7-表紫杉醇（7-epipaclitaxel）、7-甲硫基甲基紫杉醇、7-O-(4-苯甲酰基二氢肉桂酰)紫杉醇、7-O-(N-(4’-荧光素羰基)丙氨酰)紫杉醇、7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇、8,9-单环氧云实素（8,9-single-epoxy brevifolin）、9-二氢浆果赤霉素III、9-二氢紫杉醇、9α-羟基-2α,10β,13α-三乙酰氧基-5α-(3’-N,N-二甲基氨基-3’-苯基)-丙酸基紫杉-4(20),11-二烯、浆果赤霉素III、浆果赤霉素III 13-O-(N-苯甲酰基-3-环己基异丝氨酸酯)、BAY59、苯甲酰基紫杉醇、BMS 181339、BMS 185660、BMS 188797、短叶醇（brevifoliol）、butitaxel、三尖杉宁碱、dantaxusin A（一种紫杉烷二萜）、dantaxusin B（一种紫杉烷二萜）、dantaxusin C（一种紫杉烷二萜）、dantaxusin D（一种紫杉烷二萜）、二溴-10-去乙酰基三尖杉宁碱、DJ927、多西他赛、荧光紫杉醇2（Flutax 2）、戊二酰紫杉醇6-氨基己醇葡糖苷酸、IDN 5109、IDN 5111、IDN 5127、IDN5390、isolaulimalide、laulimalide、MST 997、N-(紫杉醇-2’-O-(2-氨基)苯基丙酸酯)-O-(β-葡糖苷酸基)氨基甲酸酯、N-(紫杉醇-2’-O-3,3-二甲基丁酸酯)-O-(β-葡糖苷酸基)氨基甲酸酯、N-脱苯甲酰基-N-(3-(二甲基氨基)苯甲酰基)紫杉醇、nonataxel、奥曲肽-结合的紫杉醇、紫杉醇、紫杉醇-铁传递蛋白质、PNU 166945、聚(乙二醇)-结合的紫杉醇-2’-甘氨酸酯/盐、多聚谷氨酸-紫杉醇、protax、protaxel（紫杉醇前体）、RPR 109881A、SB T-101187、SB T-1102、SB T-1213、SB T-1214、SB T-1250、SB T-12843、tasumatrol E、tasumatrol F、tasumatrol G、紫杉-4(20),11(12)-二烯-5-基乙酸酯、紫杉-4(20),11(12)-二烯-5-醇、紫杉烷、taxchinin N、taxcultine、taxezopidine M、taxezopidine N、紫杉碱、紫杉宁、紫杉宁A、紫杉宁M、紫杉宁NN-1、紫杉宁NN-7、紫杉醇C-7-木糖、紫杉醇-唾液酰基结合物（taxol-sialylconjugate）、taxumairol A、taxumairol B、taxumairol G、taxumairol H、taxumairol I、taxumairol K、taxumairol M、taxumairol N、taxumairol O、taxumairol U、taxumairol V、taxumairol W、taxumairol-X、taxumairol-Y、taxumairol-Z、紫杉素、taxuspinanane A、taxuspinanane B、taxuspine C、taxuspine D、taxuspine F、taxuyunnanine C、taxuyunnanine S、taxuyunnanineT、taxuyunnanine U、taxuyunnanine V、tRA-96023和wallifoliol。其它紫杉醇类似物包括1-脱氧紫杉醇、10-去乙酰氧基-7-脱氧紫杉醇、10-O-去乙酰基紫杉醇10-单琥珀酰酯、10-琥珀酰紫杉醇、12b-乙酰氧基-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,11-二羟基-12-(2,5-二甲氧基苄氧基)-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸基(3,4)苯并(1,2-b)氧杂环丁烷-9-基3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-5-甲基-4-己酸酯（12b-acetyloxy-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-12-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca(3,4)benz (1,2-b)oxet-9-yl3-(tert-butyloxycarbonyl)amino-2-hydroxy-5-methyl-4-hexaenoate）、130-nm清蛋白质结合的紫杉醇、2-吡喃葡糖基琥珀酸2’-紫杉醇甲基酯、3’-(4-叠氮基苯基)-3’-去苯基紫杉醇、4-氟紫杉醇、6,6,8-三甲基-4,4a,5,6,7,7a,8,9-八氢环戊(4,5)环庚(1,2-c)-呋喃-4,8-二醇4-(N-乙酰基-3-苯基异丝氨酸酯)、6,6,8-三甲基-4,4a,5,6,7,7a,8,9-八氢环戊(4,5)环庚(1,2-c)-呋喃-4,8-二醇4-(N-叔丁氧基羰基-3-苯基异丝氨酸酯)、7-(3-甲基-3-亚硝基硫代丁酰)紫杉醇、7-脱氧紫杉醇、7-琥珀酰紫杉醇、A-Z-CINN 310、AI-850、清蛋白质结合的紫杉醇、AZ 10992、isotaxel、MAC321、MBT-0206、NK105、Pacliex、聚谷氨酸紫杉醇（paclitaxel poliglumex）、紫杉醇-EC-1结合物、polilactofate和TXD 258。其它紫杉醇类似物在美国专利号4,814,470、4,857,653、4,942,184、4,924,011、4,924,012、4,960,790、5,015,744、5,157,049、5,059,699、5,136,060、4,876,399和5,227,400中描述。
依托泊苷和相关化合物
依托泊苷或相关化合物也可以用于本发明的组合物和方法。在一些实施方式中，化合物是具有根据下式的结构的鬼臼素衍生物：
Figure BDA00001733729300541
或其立体异构体，其中，每个R1、R2、和R3独立地选自H、可选取代的C1-6烷基、C(O)R8、P(O)(OR9)(OR10)、S(O)2(OR9)、或可水解接头Y（其包含与多肽的氨基酸的共价键）；X是O或NR7；每个R4、R5、和R7独立地选自H、可选取代的C1-6烷基、C(O)R8、或可水解接头Y（其包含与多肽的氨基酸的共价键）；R6是H、可选取代的C1-6烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基；R8选自可选取代的C1-6烷基或可选取代的芳基；每个R9和R10独立地选自H、可选取代的C1-6烷基、或可选取代的芳基；以及n是1、2、3、4、5、6、7、或8。在某些实施方式中，在2’或3’羟基处结合依托泊苷衍生物。上述结合策略的另外实例在2008年10月15日提交的美国临时申请号61/105,654、和2009年4月20日提交的美国临时申请号61/171,010中描述。
依托泊苷的其它类似物包括依托泊苷磷酸盐
Figure BDA00001733729300542
其中酚式-OH由-OP(O)(OH)2取代，或其任何药用盐(例如，-OP(O)(ONa)2)。和依托泊苷相比，依托泊苷磷酸盐具有改善的水溶性。
其它依托泊苷类似物包括那些其中酚式-OH由酰氧基（例如，-OC(O)R8，如本文描述的）取代的依托泊苷衍生物，如以下化合物：
Figure BDA00001733729300551
（“依托泊苷4’-二甲基甘氨酸”或“依托泊苷DMG”）。
当共价连接于本文描述的任何多肽时，相对于依托泊苷，这些酰化依托泊苷类似物也可以表现出改善的水溶性。
其它典型的鬼臼毒素类似物包括替尼泊苷和NK611。
Figure BDA00001733729300552
还有其它适用于本发明的鬼臼毒素类似物描述于美国专利号4,567,253、4,609,644、4,900,814、4,958,010、5,489,698、5,536,847、5,571,914、6,051,721、6,107,284、6,475,486、6,610,299、6,878,746、6,894,075、7,087,641、7,176,236、7,241,595、7,342,114、和7,378,419中，以及美国专利公开号2003/0064482、2003/0162722、2004/0044058、2006/0148728、和2007/0249651中，上述文献各自以引用方式结合于本文。
多柔比星和相关化合物
在一些实施方式中，抗癌剂是多柔比星（羟基柔红霉素或亚德里亚霉素
Figure BDA00001733729300561
）或相关化合物如表柔比星（艾伦斯
Figure BDA00001733729300562
或法玛新
Figure BDA00001733729300563
）。以下示出这些典型化合物的结构。可以通过结合于，例如，14-羟基的可水解共价接头，将多柔比星和多柔比星类似物共价连接于在本文描述的任何多肽中的氨基酸。
Figure BDA00001733729300564
可以通常由下式来描述多柔比星衍生物：
Figure BDA00001733729300565
其中，每个X1、X2、X3、X4、和X5独立地选自共价键、O、或NR25；每个R17、R18、R19、R20、R20、R21、R22、R23、R24、和R25独立地选自H、可选取代的C1-6烷基、可选取代的C2-6烯基、可选取代的C2-6炔基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基，或是如本文所定义的可水解接头Y。
当将式（II）的化合物连接于本文描述的任何多肽时，R17、R18、R19、R20、R20、R21、R22、R23、R24、和R25之一是Y。在某些实施方式中，R21是Y。
其它多柔比星衍生物可以参见美国专利号4,098,884、4,301,277、4,314,054、4,464,529、4,585,859、4,672,057、4,684,629、4,826,964、5,200,513、5,304,687、5,594,158、5,625,043和5,874,412，各自通过参考并入本文。
多肽
本发明的组合物和方法可包括本领域中已知的具有生物活性的任何多肽（例如多肽治疗剂）。例如，示例性多肽在2008年12月5日提交的美国临时申请号61/200,947中描述，其通过参考并入本文。
GLP-1激动剂
用于本发明的治疗剂可以是本领域已知的任何GLP-1激动剂。特定的GLP-1激动剂包括GLP-1、艾塞那肽-4（Exendin-4）、和其类似物。以下描述示例性类似物。
艾塞那肽-4(Exendin-4）和艾塞那肽-4类似物(exendin-4 analog)。艾塞那肽-4和艾塞那肽-4类似物也可以用于本发明的组合物和方法。本发明的化合物可以包括艾塞那肽-4序列的片段。艾塞那肽-4具有以下序列。His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
特定的艾塞那肽-4类似物包括那些类似物，其具有半胱氨酸取代（例如，[Cys32]艾塞那肽-4）或赖氨酸取代（例如，[Lys39]艾塞那肽-4）。
艾塞那肽类似物还描述在美国专利号7,157,555中并且包括那些具有下式的类似物：
X1-X2-X3-Gly-Thr-X4-X5-X6-X7-X8-Ser-Lys-Gln-X9-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-X10-X11-X12-X13-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-X14-Ser-Ser-Gly-Ala-X15-X16-X17-X18-Z
其中，X1是His、Arg或Tyr；X2是Ser、Gly、Ala或Thr；X3是Asp或Glu；X4是Phe、Tyr或Nal；X5是Thr或Ser；X6是Ser或Thr；X7是Asp或Glu；X8是Leu、Ile、Val、pGly或Met；X9是Leu、Ile、pGly、Val或Met；X10是Phe、Tyr、或Nal；X11是Ile、Val、Leu、pGly、t-BuG或Met；X12是Glu或Asp；X13是Trp、Phe、Tyr、或Nal；X14、X15、X16和X17独立地是Pro、HPro、3Hyp、4Hyp、TPro、N-烷基甘氨酸、N-烷基-pGly或N-烷基丙胺酸；X18是Ser、Thr、或Tyr；以及Z是-OH或-NH2（例如，条件是，化合物不是艾塞那肽-3或艾塞那肽-4）。
用于N-烷基甘氨酸、N-烷基-pGly和N-烷基丙胺酸的优选N-烷基包括低级烷基（例如，C1-6烷基或C1-4烷基）。
在某些实施方式中，X1是His或Tyr（例如，His）。X2可以是Gly。X9可以是Leu、pGly、或Met。X13可以是Trp或Phe。X4可以是Phe或Nal；X11可以是Ile或Val；以及X14、X15、X16和X17可以独立地选自Pro、HPro、TPro、或N-烷基丙胺酸（例如，其中N-烷基丙胺酸具有1至约6个碳原子的N-烷基）。在一个方面，X15、X16、和X17是相同的氨基酸残基。X18可以是Ser或Tyr（例如，Ser）。Z可以是-NH2。
在其它实施方式中，X1是His或Tyr（例如，His）；X2是Gly；X4是Phe或Nal；X9是Leu、pGly、或Met；X10是Phe或Nal；X11是Ile或Val；X14、X15、X16、和X17独立地选自Pro、HPro、TPro、或N-烷基丙胺酸；以及X18是Ser或Tyr（例如，Ser）。Z可以是-NH2。
在其它实施方式中，X1是His或Arg；X2是Gly；X3是Asp或Glu；X4是Phe或萘基丙胺酸；X5是Thr或Ser；X6是Ser或Thr；X7是Asp或Glu；X8是Leu或pGly；X9是Leu或pGly；X10是Phe或Nal；X11是Ile、Val、或叔丁基甘氨酸；X12是Glu或Asp；X13是Trp或Phe；X14、X15、X16、和X17独立地是Pro、HPro、TPro、或N-甲基丙胺酸；X18是Ser或Tyr；以及Z是-OH或-NH2（例如，其中化合物不是艾塞那肽-3或艾塞那肽-4）。Z可以是-NH2。
在另一种实施方式中，X9是Leu、Ile、Val、或pGly（例如，Leu或pGly）以及X13是Phe、Tyr、或Nal（例如，Phe或Nal）。在体外和体内，以及在化合物的合成期间，这些化合物可以呈现有利的持续作用时间并且较少受到氧化降解。
其它艾塞那肽类似物还在美国专利号7,157,555和7,223,725中描述，包括具有下式的化合物：
X1-X2-X3-Gly-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-Z1
其中，X1是His、Arg、或Tyr；X2是Ser、Gly、Ala、或Thr；X3是Asp或Glu；X5是Ala或Thr；X6是Ala、Phe、Tyr、或Nal；X7是Thr或Ser；X8是Ala、Ser、或Thr；X9是Asp或Glu；X10是Ala、Leu、Ile、Val、pGly、或Met；X11是Ala或Ser；X12是Ala或Lys；X13是Ala或Gln；X14是Ala、Leu、Ile、pGly、Val、或Met；X15是Ala或Glu；X16是Ala或Glu；X17是Ala或Glu；X19是Ala或Val；X20是Ala或Arg；X21是Ala或Leu；X22是Phe、Tyr、或Nal；X23是Ile、Val、Leu、pGly、t-BuG、或Met；X24是Ala、Glu、或Asp；X25是Ala、Trp、Phe、Tyr、或Nal；X26是Ala或Leu；X27是Ala或Lys；X28是Ala或Asn；Z1是-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-Z2或Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-X38-Z2；X31、X36、X37、和X38独立地是Pro、HPro、3Hyp、4Hyp、TPro、N-烷基甘氨酸、N-烷基-pGly或N-烷基丙胺酸；以及Z2是-OH或-NH2（例如，条件是，在X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X24、X25、X26、X27、和X28中不多于三种是Ala）。用于N-烷基甘氨酸、N-烷基-pGly和N-烷基丙胺酸的优选的N-烷基包括1至约6个碳原子（例如，1至4个碳原子）的低级烷基。
在某些实施方式中，X1是His或Tyr（例如，His）。X2可以是Gly。X14可以是Leu、pGly、或Met。X25可以是Trp或Phe。在一些实施方式中，X6是Phe或Nal，X22是Phe或Nal，以及X23是Ile或Val。X31、X36、X37、和X38可以独立地选自Pro、HPro、TPro、和N-烷基丙胺酸。在某些实施方式中，Z1是-NH2或Z2是-NH2。
在另一种实施方式中，X1是His或Tyr（例如，His）；X2是Gly；X6是Phe或Nal；X14是Leu、pGly、或Met；X22是Phe或Nal；X23是Ile或Val；X31、X36、X37、和X38独立地选自Pro、HPro、TPro、或N-烷基丙胺酸。在特定的实施方式中，Z1是-NH2。
在另一种实施方式中，X1是His或Arg；X2是Gly或Ala；X3是Asp或Glu；X5是Ala或Thr；X6是Ala、Phe、或萘基丙胺酸；X7是Thr或Ser；X8是Ala、Ser、或Thr；X9是Asp或Glu；X10是Ala、Leu、或pGly；X11是Ala或Ser；X12是Ala或Lys；X13是Ala或Gln；X14是Ala、Leu、或pGly；X15是Ala或Glu；X16是Ala或Glu；X17是Ala或Glu；X19是Ala或Val；X20是Ala或Arg；X21是Ala或Leu；X22是Phe或Nal；X23是Ile、Val或t-BuG；X24是Ala、Glu或Asp；X25是Ala、Trp或Phe；X26是Ala或Leu；X27是Ala或Lys；X28是Ala或Asn；Z1是-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Z2、Gly-Gly X31-Ser-Z2、Gly-Gly-X31Ser-Ser-Z2、Gly-Gly-X31Ser-Ser-Gly-Z2、Gly-Gly-X31Ser-Ser-Gly Ala-Z2、Gly-Gly-X31 Ser-Ser-Gly-Ala-X36-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-X38-Z2；X31、X36、X37和X38独立地是Pro、HPro、TPro或N-甲基丙胺酸；以及Z2是-OH或-NH2（例如，条件是，在X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X24、X25、X26、X27和X28中不多于三种是Ala）。
在又一种实施方式中，X14是Leu、Ile、Val、或pGly（例如，Leu或pGly），以及X25是Phe、Tyr或Nal（例如，Phe或Nal）。
在美国专利号7,220,721中描述的艾塞那肽类似物包括具有下式的化合物：
X1-X2-X3-X4-X-5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-Z1
其中，X1是His、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、或Norleu；X2是Ser、Gly、Ala、或Thr；X3是Ala、Asp、或Glu；X4是Ala、Norval、Val、Norleu、或Gly；X5是Ala或Thr；X6是Phe、Tyr或Nal；X7是Thr或Ser；X8是Ala、Ser或Thr；X9是Ala、Norval、Val、Norleu、Asp、或Glu；X10是Ala、Leu、Ile、Val、pGly、或Met；X11是Ala或Ser；X12是Ala或Lys；X13是Ala或Gln；X14是Ala、Leu、Ile、pGly、Val、或Met；X15是Ala或Glu；X16是Ala或Glu；X17是Ala或Glu；X19是Ala或Val；X20是Ala或Arg；X21是Ala或Leu；X22是Phe、Tyr、或Nal；X23是Ile、Val、Leu、pGly、t-BuG、或Met；X24是Ala、Glu、或Asp；X25是Ala、Trp、Phe、Tyr、或Nal；X26是Ala或Leu；X27是Ala或Lys；X28是Ala或Asn；Z1是-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Z2、Gly-Gly-X31Ser-Ser-Gly-Ala-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X13-Z2、Gly-Gly-X31Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-X31-Z2或Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-X38-X39-Z2；其中X31、X36、X37、和X38独立地是Pro、HPro、3Hyp、4Hyp、TPro、N-烷基甘氨酸、N-烷基-pGly、或N-烷基丙胺酸；以及Z2是-OH或-NH2（例如，条件是，在X3、X4、X5、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X24、X25、X26、X27和X28中不多于三种是Ala和/或条件是，如果X1是His、Arg、或Tyr；则X3、X4和X9至少之一是Ala）。
艾塞那肽-4类似物的特定实例包括艾塞那肽-4(1-30)、艾塞那肽-4(1-30)酰胺、艾塞那肽-4(1-28)酰胺、[Leu14,Phe25]艾塞那肽-4酰胺、[Leu14,Phe25]艾塞那肽-4(1-28)酰胺和[Leu14,Ala22,Phe25]艾塞那肽-4(1-28)酰胺。
美国专利号7,329,646描述了具有以下通式的艾塞那肽-4类似物：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-X20-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-X40。
其中，X14是Arg、Leu、Ile、或Met；X20是His、Arg、或Lys；X40是Arg-OH、-OH、-NH2或Lys-OH。在某些实施方式中，当X14是Met以及X20是Arg时，X40不能是-NH2。其它艾塞那肽-4衍生物包括[(Ile/Leu/Met)14,(His/Lys)20,Arg40]艾塞那肽-4；[(非Lys/非Arg)12,(非Lys/非Arg)20,(非Lys/非Arg)27,Arg40]艾塞那肽-4；以及[(非Lys/非Arg)20,Arg40]艾塞那肽-4。特定的艾塞那肽-4类似物包括[Lys20,Arg40]艾塞那肽-4、[His20,Arg40]艾塞那肽-4和[Leu14,Lys20,Arg40]艾塞那肽-4。
本发明还可以使用艾塞那肽-4或本文描述的任何艾塞那肽类似物的截短形式。截短形式可以包括从N-端、从C-端、或它们的组合，缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个氨基酸。特定的艾塞那肽-4片段包括艾塞那肽-4(1-31)。艾塞那肽-4的其它片段描述在美国专利申请公开号2007/0037747中并具有下式：His-Gly-Glu-Gly-Thr-X6-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-X20-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-X30-Pro-X32
其中，X6是Phe或Tyr；X14是Met、Ile或Leu；X20是Lys；X30是Gly或不存在；以及X32是Arg或不存在。
GLP-1和GLP-1类似物。在本发明的组合物和方法中使用的GLP-1激动剂可以是GLP-1或GLP-1类似物。在某些实施方式中，GLP-1类似物是多肽，其可以被截短，可以具有野生型序列（例如，人野生型序列）的一个或多个取代，或可以具有其它化学修饰。GLP-1激动剂还可以是非肽化合物，例如，如在美国专利号6,927,214中所描述的。特定的类似物包括LY548806、CJC-1131和利拉鲁肽（Liraglutide）。
GLP-1类似物可以是GLP-1的截短形式。GLP-1多肽可以从它的N-端、它的C-端、或它们的组合被截短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、20、或更多残基。在某些实施方式中，截短的GLP-1类似物是GLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)、或GLP-1(7-37)人多肽或其C-端酰胺化形式。
在本发明的其它实施方式中，使用截短的GLP-1肽的修饰形式。示例性类似物在美国专利号5,545,618中描述，并具有以下氨基酸序列：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-(Gly)-(Arg)-(Gly)
其中，(Gly)、(Arg)、和(Gly)是存在或不存在，这取决于指定的链长，其中至少一种修饰选自由下述组成的组中：（a）中性氨基酸、Arg、或Lys的D形式取代在位置26和/或34处的Lys和/或中性氨基酸、Lys、或Arg的D形式取代在位置36处的Arg；（b）耐氧化的氨基酸取代在位置31处的Trp；（c）按照以下至少一种的取代：Tyr取代在位置16处的Val；Lys取代在位置18处的Ser；Asp取代在位置21处的Glu，Ser取代在位置22处的Gly；Arg取代在位置23处的Gln；Arg取代在位置24处的Ala；以及Gln取代在位置26处的Lys；（d）包括以下至少一种的取代：可替换的小的中性氨基酸取代在位置8处的Ala；可替换的酸性氨基酸或中性氨基酸取代在位置9处的Glu；可替换的中性氨基酸取代在位置10处的Gly；以及可替换的酸性氨基酸取代在位置15处的Asp；以及（e）可替换的中性氨基酸或Asp或His的N-酰化或烷基化形式取代在位置7处的His。就修饰（a）、（b）、（d）、和（e）而论，取代的氨基酸可以具有D形式。在位置7处取代的氨基酸还可以是N-酰化或N-烷基化氨基酸。典型的GLP-1类似物包括[D-His7]GLP-1(7-37)、[Tyr7]GLP-1(7-37)、[N-乙酰基-His7]GLP-1(7-37)、[N-异丙基-His7]GLP-1(7-37)、[D-Ala8]GLP-1(7-37)、[D-Glu9]GLP-1(7-37)、[Asp9]GLP-1(7-37)、[D-Asp9]GLP-1(7-37)、[D-Phe10]GLP-1(7-37)、[Ser22,Arg23,Arg24,Gln26]GLP-1(7-37)和[Ser8,Gln9,Tyr16,Lys18,Asp21]GLP-1(7-37)。
在美国专利号5,574,008中描述的其它GLP-1片段具有下式：R1-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X-Gly-Arg-R2
其中，R1是H2N、H2N-Ser、H2N-Val-Ser、H2N-Asp-Val-Ser、H2N-Ser-Asp-Val-Ser、H2N-Thr-Ser-Asp-Val-Ser、H2N-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser、H2N-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser、H2N-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser、H2N-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser、或H2N-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser；X是Lys或Arg；以及R2是NH2、OH、Gly-NH2、或Gly-OH。
在美国专利号5,118,666中所描述的其它GLP-1类似物包括序列His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X，其中X是Lys、Lys-Gly、或Lys-Gly-Arg。
GLP-1类似物还包括具有下式的肽：H2N-X-CO-R1，其中R1是OH、OM、或-NR2R3；M是药学上可接受的阳离子或低级支链或无支链烷基（例如，C1-6烷基）；R2和R3独立地选自由氢和低级支链或无支链烷基（例如，C1-6烷基）组成的组；X是包含序列His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg的肽；NH2是X的氨基末端的胺基团；以及CO是X的羧基末端的羰基；它们的酸加成盐；以及它们的受保护或部分受保护的衍生物。这些化合物可以具有超过GLP-1(1-36)或GLP-1(1-37)的促胰岛素活性。
其它GLP-1类似物在美国专利号5,981,488中描述，并具有下式：
R1-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2
其中，R1是His、D-His、去氨基-His、2-氨基-His、β-羟基-His、高组氨酸（homohistidine）、α-氟甲基-His、或α-甲基-His；X是Met、Asp、Lys、Thr、Leu、Asn、Gln、Phe、Val、或Tyr；Y和Z独立地选自Glu、Gln、Ala、Thr、Ser、和Gly；以及R2选自NH2和Gly-OH（例如，条件是，如果R1是His，X是Val，Y是Glu，以及Z是Glu，则R2是NH2）。
其它GLP-1类似物在美国专利号5,512,549中描述，并具有下式：
R1-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(R2)-Gly-Arg-R3
其中，R1是4-咪唑并丙酰（去氨基-组氨酰）、4-咪唑并乙酰基、或4-咪唑并-α,α二甲基-乙酰基；R2，其结合于Lys的侧链（例如，通过ε氨基），是C6-10无支链酰基或不存在；R3是Gly-OH或NH2；以及Xaa是Lys或Arg。
还有其它的GLP-1类似物在美国专利号7,084,243中描述。在一种实施方式中，GLP-1类似物具有下式：
His-X8-Glu-Gly-X11-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-X24-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-X31-Leu-X33-X34-X35-X36-R
其中，X8是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr；X11是Asp、Glu、Arg、Thr、Ala、Lys、或His；X12是His、Trp、Phe、或Tyr；X16是Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Tyr、Glu、或Ala；X22是Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、或Cya；X23是His、Asp、Lys、Glu、或Gln；X24是Glu、His、Ala、或Lys；X26是Asp、Lys、Glu、或His；X27是Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、或Lys；X30是Ala、Glu、Asp、Ser、或His；X33是Asp、Arg、Val、Lys、Ala、Gly、或Glu；X34是Glu、Lys、或Asp；X35是Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、His、或Glu；X36是Arg、Glu、或His；R是Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、或Gly-Pro-NH2，或被缺失（例如，条件是，多肽并不具有GLP-1(7-37)OH或GLP-1(7-36)-NH2的序列以及条件是多肽不是Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala11-Glp-1(7-37)OH、Ala11-Glp-1(7-36)NH2、Ala16-Glp-1(7-37)OH、Ala16-Glp-1(7-36)NH2、Ala27-Glp-1(7-37)OH、Ala27-Glp-1(7-36)NH2、Ala27-Glp-1(7-37)OH、Ala27-Glp-1(7-36)NH2、Ala33-Glp-1(7-37)OH、或Ala33-Glp-1(7-36)NH2）。
在另一种实施方式中，多肽具有以下序列：
His-X8-Glu-Gly-Thr-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-Glu-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-Val-Lys-X35-Arg-R
其中，X8是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr；X12是His、Trp、Phe、或Tyr；X16是Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Glu、或Ala；X22是Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、或Cya；X23是His、Asp、Lys、Glu、或Gln；X26是Asp、Lys、Glu、或His；X30是Ala、Glu、Asp、Ser、或His；X35是Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、His、或Glu；R是Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、Gly-Pro-NH2，或被缺失（删除）（例如，条件是，多肽并不具有GLP-1(7-37)OH或GLP-1(7-36)-NH2的序列以及条件是，多肽不是Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala16-GLP(7-37)OH、或Ala16-GLP-1(7-36)NH2）。
在另一种实施方式中，多肽具有以下氨基酸序列：
His-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-Lys-X27-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R
其中，X8是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr；X22是Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、或Cya；X23是His、Asp、Lys、Glu、或Gln；X27是Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、或Lys；X30是Ala、Glu、Asp、Ser、或His；R是Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、或Gly-Pro-NH2，或被缺失（删除）（例如，条件是，多肽并不具有GLP-1(7-37)OH或GLP-1(7-36)NH2的序列，以及条件是，多肽不是Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala16-GLP-1(7-37)OH、Ala16-Glp-1(7-36)NH2、Glu27-Glp-1(7-37)OH、或Glu27-Glp-1(7-36)NH2）。
在另一种实施方式中，多肽具有以下氨基酸序列：
X7-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R
其中，X7是L-His、D-His、去氨基-His、2氨基-His、β-羟基-His、高-His、α-氟甲基-His或α-甲基-His；X8是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser或Thr（例如，Gly、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr）；X22是Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、或Cya；以及R是-NH2或Gly(OH)。
在另一种实施方式中，GLP-1化合物具有在位置8处不同于丙胺酸的氨基酸和在位置22处不同于甘氨酸的氨基酸。GLP-1化合物的具体实例包括[Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Arg22]GLP-1(7-37)OH、[Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Cya22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Arg22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Cya22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Arg22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Cya22]GLP-1(7-37)OH、[Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Arg22]GLP-1(7-36)NH2、[Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Cya22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Arg22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Cya22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Arg22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Cya22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Lys23]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Val8,His35]GLP-1(7-37)OH、[Val8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22,Lys23]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22,Glu2]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22,Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Gly34,Lys35]GLP-1(7-37)OH、[Val8,His37]GLP-1(7-37)OH、或[Gly8,His37]GLP-1(7-37)OH。
其它GLP-1类似物在美国专利号7,101,843中描述，并包括那些具有下式的类似物：
X7-X8-Glu-Gly-Thr-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-X19-X20-Glu-X22-Gln-Ala-X25-Lys-X27-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-X33-Lys-Gly-Arg-X37
其中：X7是L-His、D-His、去氨基-His、2-氨基-His、β-羟基-His、高组氨酸、α-氟甲基-His、或α-甲基-His；X8是Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr；X12是Phe、Trp、或Tyr；X16是Val、Trp、Ile、Leu、Phe、或Tyr；X18是Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、或Val；X19是Tyr、Trp、或Phe；X20是Leu、Phe、Tyr、或Trp；X22是Gly、Glu、Asp、或Lys；X25是Ala、Val、Ile、或Leu；X27是Glu、Ile、或Ala；X30是Ala或Glu；X33是Val、或Ile；以及X37是Gly、His、NH2、或不存在（例如，条件是，化合物并不具有以下序列：GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、[Gly8]GLP-1(7-37)OH、[Gly8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8]GLP-1(7-37)OH、[Val8]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8]GLP-1(7-37)OH、[Leu8]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8]GLP-1(7-37)OH、[Ile8]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8]GLP-1(7-37)OH、[Ser8]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8]GLP-1(7-37)OH、[Thr8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Tyr12]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Tyr12]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Tyr16]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Tyr16]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Glu2]GLP-1(7-36)NH2、[Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22,Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Val8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,His37]GLP-1(7-37)OH、or[Thr8,His37]GLP-1(7-36)NH2）。
在美国专利号7,101,843中描述的其它GLP-1类似物具有下式：
X7-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-Gln-Ala-X25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-Lys-Gly-Arg-X37
其中：X7是L-His、D-His、去氨基-His、2-氨基-His、β-羟基-His、高组氨酸、α-氟甲基-His、或α-甲基-His；X8是Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、或Thr；X16是Val、Phe、Tyr、或Trp；X18是Ser、Tyr、Trp、Phe、Lys、Ile、Leu、或Val；X22是Gly、Glu、Asp、或Lys；X25是Ala、Val、Ile、或Leu；X33是Val或Ile；以及X37是Gly、NH2、或不存在（例如，条件是，GLP-1化合物并不具有以下序列：GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、[Gly8]GLP-1(7-37)OH、[Gly8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8]GLP-1(7-37)OH、[Val8]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8]GLP-1(7-37)OH、[Leu8]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8]GLP-1(7-37)OH、[Ile8]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8]GLP-1(7-37)OH、[Ser8]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8]GLP-1(7-37)OH、[Thr8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8-Tyr16]GLP-1(7-37)OH、[Val8-Tyr16]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Asp22]GLP 1(7-37)OH、[Leu8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8，Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8，Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Lys22]GLP-1(7-37)OH、or[Lys22]GLP-1(7-36)NH2。
GLP-1类似物还描述在美国专利号7,238,670中并具有以下结构：
A-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Y-Z-B
其中每个X1-9是天然或非天然存在的氨基酸残基；Y和Z是氨基酸残基；以及在Y和Z的α-碳原子处的取代之一可以各自独立地由第一（伯，primary）取代基取代，述伯取代基选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳烷基、和杂环基烷基组成的组，所述第一（伯）取代基可选地由第二（仲，secondary）取代基取代，上述仲取代基选自环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；任何所述第一（伯）或第二（仲）取代基可以进一步由以下一个或多个取代：H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、卤基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺基烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤基、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、磺酸基、亚磺酰氨基、烷基磺酰、芳基磺酰或膦酸基；其中，第一（伯）或第二（仲）取代基可以可选地通过共价键彼此桥连以形成一个或多个稠环或杂环体系；其中，在Y的α-碳处的其它取代可以由H、C1-6烷基、氨基烷基、羟烷基或羧基烷基取代；其中，在Z的α-碳处的其它取代可以由氢、C1-12烷基、氨基烷基、羟烷基、或羧基烷基取代；
A和B是可选存在的，其中A是存在的并且A是H、氨基酸或包含约1-15个氨基酸残基的肽、R基团、R-C(O)（酰胺）基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲R4R5N-C(O)、亚磺酰氨基R-SO2、或R4R5N-SO2；其中R选自由氢、C1-12烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳烷基和杂芳氧基烷基组成的组；R4和R5各自独立地选自由H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳烷基和杂芳氧基烷基组成的组；其中X1的α-氨基被H或烷基取代，所述烷基可以可选地与A形成环；其中B是存在的并且B是OR1、NR1R2、或氨基酸或包含终止在C-端的1至15个氨基酸残基（例如，1至10或1至5个）的作为羧酰胺的肽、取代的羧酰胺、酯、游离羧酸、或氨基醇；其中R1和R2独立地选自H、C1-12烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳烷基或杂芳氧基烷基。
在Y和Z的α-碳原子上的示例性取代包括杂芳基芳基甲基、芳基杂芳基甲基、和联苯基甲基（其形成联苯基丙胺酸残基），它们的任何一种还可选地被以下一个或多个取代：氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、卤基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、羧基、羧酰胺基、羧酰胺基烷基、甲酰基、酰基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、巯基、巯基烷基、巯基芳基、巯基酰基、卤基、氰基、硝基、叠氮基、氨基、胍基烷基、胍基酰基、磺酸基、亚磺酰氨基、烷基磺酰、芳基磺酰以及膦酸基。
其它实施方式包括分离的多肽，其中，在Y的α-碳处的其它取代被H、甲基、或乙基取代；以及其中在Z的α-碳处的其它取代被H、甲基、或乙基取代。
另外的实施方式包括如上所述的分离的多肽，其中X1是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是第一（伯）取代基，其选自由杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和芳烷基组成的组，所述第一（伯）取代基可选地被第二（仲）取代基取代，上述第二（仲）取代基选自杂芳基或杂环基；以及其中在α-碳处的其它取代是H或烷基；X2是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是烷基或环烷基，其中烷基可以可选地与X2的氮形成环；以及其中在α-碳处的其它取代是H或烷基；X3是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是羧基烷基、二羧基烷基、磺酰烷基、杂烷基、或巯基烷基；以及其中在α-碳处的其它取代是氢或烷基；X4是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中α-碳没有被取代，或其中在α-碳处的取代之一是氨基烷基、羧基烷基、杂芳烷基、或杂环基烷基；X5是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是烷基或羟烷基，以及其中在α-碳处的其它取代是氢或烷基；X6是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是C1-12烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、或杂芳烷基，以及在α-碳处的其它取代是H或烷基；X7是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是羟烷基；X8是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是C1-12烷基、羟烷基、杂芳烷基、或羧酰胺基烷基，以及在α-碳处的其它取代是H或烷基；X9是天然或非天然存在的氨基酸残基，其中在α-碳处的取代之一是羧基烷基、二羧基烷基、羧基芳基、磺酰烷基、羧基酰氨基烷基、或杂芳烷基；以及其中A是H、氨基酸或包含约1至约5个氨基酸残基的肽、R基团、R-C(O)酰胺基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲R4R5N-C(O)、亚磺酰氨基R-SO2或R4R5N-SO2。
在某些实施方式中，X1是His、D-His、N-甲基-His、D-N-甲基-His、4-噻唑基Ala、或D-4-噻唑基Ala；X2是Ala、D-Ala、Pro、Gly、D-Ser、D-Asn、Nma、D-Nma、4-ThioPro、4-Hyp、L-2-Pip、L-2-Azt、Aib、S-或R-Iva和Acc3；X3是Glu、N-甲基-Glu、Asp、D-Asp、His、Gla、Adp、Cys、或4-噻唑基Ala；X4是Gly、His、Lys、或Asp；X5是Thr、D-Thr、Nle、Met、Nva、或L-Aoc；X6是Phe、Tyr、Tyr(Bzl)、Tyr(3-NO2)、Nle、Trp、Phe(五氟)、D-Phe(五氟)、Phe(2-氟)、Phe(3-氟)、Phe(4-氟)、Phe(2,3-二氟)、Phe(3,4-二氟)、Phe(3,5-二氟)、Phe(2,6-二氟)、Phe(3,4,5-三氟)、Phe(2-碘)、Phe(2-OH)、Phe(2-OMe)、Phe(3-OMe)、Phe(3-氰基)、Phe(2-氯)、Phe(2-NH2)、Phe(3-NH2)、Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、Phe(4-Me)、Phe(4-烯丙基)、Phe(正丁基)、Phe(4-环己基)、Phe(4-环己氧基)、Phe(4-苯氧基)、2-Nal、2-吡啶基Ala、4-噻唑基Ala、2-Thi、α-Me-Phe、D-α-Me-Phe、α-Et-Phe、D-α-Et-Phe、α-Me-Phe(2-氟)、D-α-Me-Phe(2-氟)、α-Me-Phe(2,3-二氟)、D-α-Me-Phe(2,3-二氟)、α-Me-Phe(2,6-二氟)、D-α-Me-Phe(2,6-二氟)、α-Me-Phe(五氟)和D-α-Me-Phe(五氟)；X7是Thr、D-Thr、Ser、或hSer；X8是Ser、hSer、His、Asn、或α-Me-Ser；以及X9是Asp、Glu、Gla、Adp、Asn、或His。
另外的实施方式包括那些实施方式，其中，Y是Bip、D-Bip、L-Bip(2-Me)、D-Bip(2-Me)、L-Bip(2'-Me)、L-Bip(2-Et)、D-Bip(2-Et)、L-Bip(3-Et)、L-Bip(4-Et)、L-Bip(2-正丙基)、L-Bip(2-正丙基,4-OMe)、L-Bip(2-正丙基,2'-Me)、L-Bip(3-Me)、L-Bip(4-Me)、L-Bip(2,3-二Me)、L-Bip(2,4-二Me)、L-Bip(2,6-二Me)、L-Bip(2,4-二Et)、L-Bip(2-Me,2'-Me)、L-Bip(2-Et,2'-Me)、L-Bip(2-Et,2'-Et)、L-Bip(2-Me,4-OMe)、L-Bip(2-Et,4-OMe)、D-Bip(2-Et,4-OMe)、L-Bip(3-OMe)、L-Bip(4-OMe)、L-Bip(2,4,6-三Me)、L-Bip(2,3-二OMe)、L-Bip(2,4-二OMe)、L-Bip(2,5-二OMe)、L-Bip(3,4-二OMe)、L-Bip(2-Et,4,5-二OMe)、L-Bip(3,4-亚甲基-二氧基)、L-Bip(2-Et,4,5-亚甲基-二氧基)、L-Bip(2-CH2OH,4-OMe)、L-Bip(2-Ac)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(4-NH-Ac)、L-Bip(2,3-二氯)、L-Bip(2,4-二氯)、L-Bip(2,5-二氯)、L-Bip(3,4-二氯)、L-Bip(4-氟)、L-Bip(3,4-二氟)、L-Bip(2,5-二氟)、L-Bip(3-正丙基)、L-Bip(4-正丙基)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(3-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(4-叔丁基)、L-Bip(3-苯基)、L-Bip(2-氯)、L-Bip(3-氯)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(3-氟)、L-Bip(2-CF3)、L-Bip(3-CF3)、L-Bip(4-CF3)、L-Bip(3-NO2)、L-Bip(3-OCF3)、L-Bip(4-OCF3)、L-Bip(2-OEt)、L-Bip(3-OEt)、L-Bip(4-OEt)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-OH)、L-Bip(3-OH)、L-Bip(4-OH)、L-Bip(2-CH2-COOH)、L-Bip(3-CH2-COOH)、L-Bip(4-CH2-COOH)、L-Bip(2-CH2-NH2)、L-Bip(3-CH2-NH2)、L-Bip(4-CH2-NH2)、L-Bip(2-CH2-OH)、L-Bip(3-CH2-OH)、L-Bip(4-CH2-OH)、L-Phe[4-(1-炔丙基)]、L-Phe[4-(1-丙烯基)]、L-Phe[4-正丁基]、L-Phe[4-环己基]、Phe(4-苯氧基)、L-Phe(五氟)、L-2-(9,10-二氢菲基)-Ala、4-(2-苯并(b)呋喃)-Phe、4-(4-二苯并呋喃)-Phe、4-(4-吩噁噻（phenoxathiin）)-Phe、4-(2-苯并(b)噻吩)-Phe、4-(3-噻吩)-Phe、4-(3-喹啉)-Phe、4-(2-萘基)-Phe、4-(1-萘基)-Phe、4-(4-(3,5-二甲基异噁唑))-Phe、4-(2,4-二甲氧基嘧啶)-Phe、高Phe、Tyr(Bzl)、Phe(3,4-二氯)、Phe(4-碘)、2-萘基-Ala、L-α-Me-Bip、或D-α-Me-Bip；Z是L-Bip、D-Bip、L-Bip(2-Me)、D-Bip(2-Me)、L-Bip(2'-Me)、L-Bip(2-Et)、D-Bip(2-Et)、L-Bip(3-Me)、L-Bip(4-Me)、L-Bip(3-OMe)、L-Bip(4-OMe)、L-Bip(4-Et)、L-Bip(2-正丙基,2'-Me)、L-Bip(2,4-二Me)、L-Bip(2-Me,2'-Me)、L-Bip(2-Me,4-OMe)、L-Bip(2-Et,4-OMe)、D-Bip(2-Et,4-OMe)、L-Bip(2,6-二Me)、L-Bip(2,4,6-三Me)、L-Bip(2,3,4,5,-四Me)、L-Bip(3,4-二OMe)、L-Bip(2,5-二OMe)、L-Bip(3,4-亚甲基-二氧基)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(2-异丙基)、L-Bip(4-异丙基)、L-Bip(2-苯基)、L-Bip(4-苯基)、L-Bip(2-氟)、L-Bip(4-CF3)、L-Bip(4-OCF3)、L-Bip(2-OEt)、L-Bip(4-OEt)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-CH2-COOH)、D-Bip(2-CH2-COOH)、L-Bip(2'-CH2-COOH)、L-Bip(3-CH2-COOH)、L-Bip(4-CH2-COOH)、L-Bip(2-CH2-NH2)、L-Bip(3-CH2-NH2)、L-Bip(4-CH2-NH2)、L-Bip(2-CH2-OH)、L-Bip(3-CH2-OH)、L-Bip(4-CH2-OH)、L-Phe(3-苯基)、L-Phe[4-正丁基]、L-Phe[4-环己基]、Phe(4-苯氧基)、L-Phe(五氟)、L-2-(9,10-二氢菲基)-Ala、4-(3-吡啶基)-Phe、4-(2-萘基)-Phe、4-(1-萘基)-Phe、2-萘基-Ala、2-芴基-Ala、L-α-Me-Bip、D-α-Me-Bip、L-Phe(4-NO2)、或L-Phe(4-碘)；A是H、乙酰基、β-Ala、Ahx、Gly、Asp、Glu、Phe、Lys、Nva、Asn、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr、己内酰胺、Bip、Ser(Bzl)、3-吡啶基Ala、Phe(4-Me)、Phe(五氟)、4-甲基苄基、4-氟苄基、正丙基、正己基、环己基甲基、6-羟基戊基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、五氟苄基、2-萘基甲基、4-联苯基甲基、9-蒽基甲基、苄基、(S)-(2-氨基-3-苯基)丙基、甲基、2-氨基乙基、或(S)-2-氨基丙基；以及B是OH、NH2、Trp-NH2、2-萘基Ala-NH2、Phe(五氟)-NH2、Ser(Bzl)-NH2、Phe(4-NO2)-NH2、3-吡啶基Ala-NH2、Nva-NH2、Lys-NH2、Asp-NH2、Ser-NH2、His-NH2、Tyr-NH2、Phe-NH2、L-Bip-NH2、D-Ser-NH2、Gly-OH、β.-Ala-OH、GABA-OH、或APA-OH。
在某些实施方式中，当A不存在时，X1是R基团、R-C(O)（酰胺）基团、氨基甲酸酯基团RO-C(O)、脲R4R5N-C(O)、亚磺酰氨基R-SO2、或R4R5N-SO2；其中R是H、C1-12烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基烷基、或杂芳基烷氧基烷基；以及R4和R5各自独立地是H、C1-12烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳烷基、或杂芳氧基烷基。
在某些实施方式中，当B不存在时，Z是OR1、NR1R2、或氨基醇；其中R1和R2独立地是H、C1-12烷基、C3-10环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳烷基、或杂芳氧基烷基。在某些实施方式中，X1（在适用的情况下）、X2、和X3是N-H或N-烷基化（例如，N-甲基化）氨基酸残基。多肽可以是十聚体至十五聚体并且能够结合于和激活GLP-1受体。
上文使用了以下缩写词。Nal=萘基丙胺酸；pGly=戊基甘氨酸；t-BuG=叔丁基甘氨酸；TPro=硫代脯氨酸；HPro=高脯氨酸（homoproline）；NmA=N-甲基丙胺酸；Cya=磺基丙氨酸；Thi=β2-噻吩基-Ala；hSer=高丝氨酸；Aib=α-氨基异丁酸；Bip=联苯基丙胺酸；Nle=正亮氨酸；Ahx=2-氨基己酸；和Nva=正缬氨酸。
瘦素和瘦素类似物
用于本发明的组合物和方法的转运载体还可以包括瘦素或瘦素衍生物。瘦素是脂肪素（脂肪因子，adipokine），因而在本发明中所使用的多肽可以包括脂肪素或其类似物。脂肪素包括脂连素（adiponectin）、瘦素和抵抗素。脂连素包括人、小鼠、及大鼠脂连素。瘦素包括瘦素(116-130)、瘦素(22-56)、瘦素(57-92)、瘦素(93-105)、LY396623、美曲普汀、鼠科动物瘦素类似物、聚乙二醇化瘦素和甲二磺酰（methionyl）人瘦素。抵抗素包括人、小鼠、及大鼠抵抗素。瘦素可以是切割序列或全长蛋白质。在本发明中所使用的多肽可以是任何这些肽或蛋白质或者可以基本上同一于任何这些肽或蛋白质。
神经降压肽和神经降压肽类似物
本发明的组合物和方法还可以包括神经降压肽（NT）或NT类似物。NT是在中枢神经系统和在胃肠道中发现的13氨基酸肽。在脑中，NT与多巴胺能受体和其它神经介质系统有关。对于消化系统和心血管系统，外周NT作为旁分泌和内分泌多肽。为了在脑中施加它的生物效应，必须直接将NT注射或递送到脑，这是因为NT并不穿过BBB并且在系统性（全身性）给予以后被肽酶快速降解。临床前药理研究，其大多数涉及将NT直接注射入脑中，强烈提示，NT受体的激动剂临床上可用于治疗神经精神病症，包括精神病、精神分裂症、帕金森病、疼痛和精神兴奋剂的滥用。尤其是，在各种动物研究中，NT的脑室内注射导致在抗痛作用（antinociception）实验中的低体温和痛觉缺失。
人神经降压肽是具有序列QLYENKPRRPYIL的十三氨基酸肽。示例性神经降压肽类似物包括(VIP-神经降压肽)杂合拮抗剂、乙酰基神经降压肽(8-13)、JMV 1193、KK13肽、神经介素N、神经介素N前体、神经降压肽(1-10)、神经降压肽(1-11)、神经降压肽(1-13)、神经降压肽(1-6)、神经降压肽(1-8)、神经降压肽(8-13)、Asp(12)-神经降压肽(8-13)、Asp(13)-神经降压肽(8-13)、Lys(8)-神经降压肽(8-13)、N-甲基-Arg(8)-Lys(9)-新（neo）-Trp(11)-新（neo）-Leu(12)-神经降压肽(8-13)、神经降压肽(9-13)（N-methyl-Arg(8)-Lys(9)-neo-Trp(11)-neo-Leu(12)-neurotensin(8-13)）、神经降压肽69L、Arg(9)-神经降压肽、叠氮基苯甲酰基-Lys(6)-Trp(11)-神经降压肽、Gln(4)-神经降压肽、碘-Tyr(11)-神经降压肽、碘-Tyr(3)-神经降压肽、N-α-(荧光素基硫代氨基甲酰)谷氨酰基(1)-神经降压肽、Phe(11)-神经降压肽、Ser(7)-神经降压肽、Trp(11)-神经降压肽、Tyr(11)-神经降压肽、大鼠NT77、PD 149163、神经降压肽原（proneurotensin）、硬脂酰基-Nle(17)-神经降压肽(6-11)VIP(7-28)、99mTc-NT-XI、TJN 950和血管活性肠肽-神经降压肽杂合体（vasoactive intestinal peptide-neurotensin hybrid）。
其它神经降压肽类似物包括NT64L[L-新（neo）-Trp11]NT(8-13)、NT72D  [D-Lys9,D-新-Trp11,叔-Leu12]NT(9-13)、NT64D[D-新-Trp11]NT(8-13)、NT73L[D-Lys9,L-新-Trp11]NT(9-13)、NT65L[L-新-Trp11、叔-Leu12]NT(8-13)、NT73D[D-Lys9,D-新-Trp11]NT(9-13)、NT65D[D-新-Trp11、叔-Leu12]NT(8-13)、NT74L[DAB9,L-新-Trp11,叔-Leu12]NT(9-13)、NT66L[D-Lys8、L-新-Trp11、叔-Leu12]NT(8-13)、NT74D[DAB9,Pro,D-新-Trp11,叔-Leu12]NT(9-13)、NT66D[D-Lys8、D-新-Trp11、叔-Leu12]NT(8-13)、NT75L[DAB8L-新-Trp11]NT(8-13)、NT67L[D-Lys8、L-新-Trp11]NT(8-13)、NT75D[DAB8,D-新-Trp11]NT(8-13)、NT67D[D-Lys8、D-新-Trp11]NT(8-13)、NT76L[D-Orn9,L-新-Trp11]NT(8-13)、NT69L[N-methyl-Arg8,L-Lys9L-新-Trp11,叔-Leu12]NT(8-13)、NT76D[D-Orn9,D-新-Trp11]NT(8-13)、NT69D[N-methyl-Arg8L-Lys9,D-新-Trp11,叔-Leu12]NT(8-13)、NT77L[D-Orn9,L-新-Trp11,叔-Leu12]NT(8-13)、NT71L[N-methyl-Arg8,DAB9L-新-Trp11,叔-Leu12]NT(8-13)、NT77D[D-Orn9,D-新-Trp11,叔-Leu12]NT(8-13)、NT71D[N-methyl-Arg8,DAB9,D-新-Trp11,叔-Leu12]NT(8-13)、NT78L[N-methyl-Arg8,D-Orn9L-新-Trp11,叔-Leu12]NT(8-13)、NT72L[D-Lys9,L-新-Trp11,叔-Leu12]NT(9-13)和NT78D[N-methyl-Arg8,D-Orn9,D-新-Trp11,叔-Leu12]NT(8-13)，其中新-Trp是（2-氨基-3-[1H-吲哚基]丙酸）。其它神经降压肽类似物包括β-乳张力蛋白质（乳紧张素多肽，lactotensin）（NTR2选择性的）、JMV-449、和PD-149或PD-163（NTR1选择性的；神经降压肽的减小的酰胺键8-13片段）。
其它神经降压肽类似物包括那些具有修饰氨基酸的类似物（例如，任何本文描述的那些类似物）。和其它NTR受体的至少一种或两种相比，神经降压肽类似物对于NTR1、NTR2、或NTR3可以是选择性的（例如，可以结合于或活化NTR1、NTR2、或NTR3的一种，至少大2、5、10、50、100、500、1000、5000、10,000、50,000、或100,000倍）。
GDNF和GDNF类似物
在某些实施方式中，治疗剂是GDNF、GDNF类似物、GDNF片段、或其修饰形式。在某些实施方式中，GDNF类似物是一种序列，其基本上同一（例如，至少60%、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%同一）于GDNF、GDNF类似物、或其片段。
GDNF分泌为二硫键连接的同源二聚体，并且能够支持多巴胺能神经元、浦肯野细胞、运动神经元和交感神经元的生存。具有这些活性的一种或多种的GDNF类似物或片段可以用于本发明，并且可以利用本领域已知的任何方式来测试上述类似物和片段的活性。
人GDNF表达为211个氨基酸蛋白质（同种型1）、185个氨基酸蛋白质（同种型2）和133个氨基酸蛋白质。成熟GDNF是134个氨基酸序列，其包括同种型1的氨基酸118-211、同种型2的氨基酸92-185。同种型3包括来自氨基酸40-133的转化生长因子样结构域。
在某些实施方式中，GDNF类似物是GDNF的剪接变体。上述蛋白质在PCT公开号WO 2009/053536中描述，并且包括前(α)原GDNF（pre-(α)pro-GDNF）、前(β)原GDNF（pre-(β)pro-GDNF）、和前(γ)原GDNF（pre-(γ)pro-GDNF）剪接变体，以及缺乏前原区（pre-pro region）的变体：(α)原GDNF（(α)pro-GDNF）、(β)原GDNF（(β)pro-GDNF）和前(γ)原GDNF（pre-(γ)pro-GDNF）。
GDNF类似物还在美国专利申请公开号2009/0069230中描述，其包括具有以下序列的GDNF类似物：
Xaa1-Pro-Xaa3-Pro-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8。
其中，Xaa1是Phe、Trp、或Tyr；Xaa3是Leu、Ala、Ile、或Val；Xaa5是Ala、Leu、Ile、或Val；Xaa6是Gly、是具有D构型的任何氨基酸残基或不存在；Xaa7是Lys、Arg、或His或不存在；以及Xaa8是Arg、Lys、或His或不存在。Xaa表示一种氨基酸，其还可以称作氨基酸残基。下标（在这里，下标1-8）表示每个氨基酸在肽序列中的位置。因此，Xaa1表示在GDNF前体蛋白质的片段中的第一氨基酸残基。
在具体实施方式中，GDNF前体蛋白质的片段可以具有由下述表示的序列：
（1）Phe-Pro-Xaa3-Pro-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8，（如，Phe-Pro-Leu-Pro-Ala-Gly-Lys-Arg）；
（2）Xaa1-Pro-Leu-Pro-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8；
（3）Phe-Pro-Leu-Pro-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8；
（4）Xaa1-Pro-Xaa3-Pro-Ala-Xaa6-Xaa7-Xaa8；
（5）Phe-Pro-Xaa3-Pro-Ala-Xaa6-Xaa7-Xaa8；
（6）Phe-Pro-Leu-Pro-Ala-Xaa6-Xaa7-Xaa8；
（7）Xaa1-Pro-Xaa3-Pro-Xaa5-Gly-Xaa7-Xaa8；
（8）Phe-Pro-Xaa3-Pro-Xaa5-Gly-Xaa7-Xaa8；
（9）Phe-Pro-Leu-Pro-Xaa5-Gly-Xaa7-Xaa8；
（10）Phe-Pro-Leu-Pro-Ala-Gly-Xaa7-Xaa8；
（11）Xaa1-Pro-Xaa3-Pro-Xaa5-Xaa6-Lys-Xaa8；
（12）Phe-Pro-Xaa3-Pro-Xaa5-Xaa6-Lys-Xaa8；
（13）Phe-Pro-Leu-Pro-Xaa5-Xaa6-Lys-Xaa8；
（14）Phe-Pro-Leu-Pro-Ala-Xaa6-Lys-Xaa8；
（15）Phe-Pro-Leu-Pro-Ala-Gly-Lys-Xaa8；
（16）Xaa1-Pro-Xaa3-Pro-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Arg；
（17）Phe-Pro-Xaa3-Pro-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Arg；
（18）Phe-Pro-Leu-Pro-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Arg；
（19）Phe-Pro-Leu-Pro-Ala-Xaa6-Xaa7-Arg；
和（20）Phe-Pro-Leu-Pro-Ala-Gly-Xaa7-Arg。
在另外的实施方式中，GDNF前体蛋白质的片段可以是符合式I的GDNF前体蛋白质的片段或部分，其中Xaa1是Phe，Xaa3是Leu，Xaa5是Ala，Xaa6是Gly，Xaa7是Lys以及Xaa8是Arg（即，Phe-Pro-Leu-Pro-Ala-Gly-Lys-Arg）。由式I表示的氨基酸残基的至少一种（例如，一种、两种、或三种）可以不存在。例如，Xaa6、Xaa7、和/或Xaa8可以不存在。
在另外的实施方式中，GDNF前体蛋白质的片段或生物活性变体可以具有、或可以包括符合以下氨基酸序列的氨基酸残基的序列：
Pro-Pro-Xaa3-Xaa4-Pro-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xa-a10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14
其中Xaa3是Glu或Asp；Xaa4是Ala、Gly、Ile、Leu、Met、或Val；Xaa6是Ala、Gly、Ile、Leu、Met、或Val；Xaa7是Glu或Asp；Xaa8是Asp或Glu；Xaa9是Arg、His、或Lys；Xaa10是Ser、Asn、Gln、或Thr；Xaa11是Leu、Ala、Gly、Ile、Leu、Met或Val；Xaa12是Gly，是具有D构型的任何氨基酸残基，或不存在；Xaa13是Arg、His、或Lys或不存在；Xaa14是Arg、His、或Lys或不存在。符合式II的一种典型的肽可以具有序列Pro-Pro-Glu-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Arg-Ser-Leu-Gly-Arg-Arg。
在另外的实施方式中，GDNF前体蛋白质的片段或生物活性变体可以具有、或可以包括符合式III的氨基酸序列的氨基酸残基的序列：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22（III）。
其中X1和X2独立地是Arg、Lys、或H或不存在；X3是Glu或Asp；X4是Arg、Lys、或His；X5是Asn、Gln、Ser、或Thr；X6是Arg、Lys、或His；X7是Gln、Asn、Ser、或Thr；X8、X9、X10、和X11独立地是Ala、Gly、Ile、Leu、Met、或Val；X12是Asn、Gln、Ser、或Thr；X13是Pro或Ser；X14是Glu或Asp；X15是Asn、Gln、Ser、或Thr；X16是Ser、Asn、Gln、或Thr；X17是Lys、Arg、或His；X18是Gly、Ala、Ile、Leu、Met、或Val；X19是Lys、Arg、或His；X20是Gly、是具有D-构型的任何氨基酸残基，或不存在；以及X21和X22独立地是Arg、Lys、His，或不存在。符合式III的一种典型的肽可以具有序列Arg-Arg-Glu-Arg-Asn-Arg-Gln-Ala-Ala-Ala-Ala-Asn-Pro-Glu-Asn-Ser-Arg-Gly-Lys-Gly-Arg-Arg。
其它GDNF类似物在PCT公开号WO 2008/069876中描述。这些类似物包括ERNRQAAAANPENSRGK-酰胺、FPLPA-酰胺和PPEAPAEDRSL-酰胺。
还有其它GDNF类似物在PCT公开号WO 2007/019860中描述。类似物包括那些具有下式的类似物：
Xa-(x)-Xb-Xc-Xd-Xf
其中Xa是D、E、A或G，(x)是2-3个氨基酸残基或单氨基酸残基的序列，上述残基选自由氨基酸残基A、D、E、G、I、K、L、P、Q、S、T和V组成的组，Xb是氨基酸残基Y或H、或疏水性氨基酸残基，以及Xc、Xd、或Xf的至少一种是带电的或疏水性氨基酸残基。该类似物的长度可以为6-22个氨基酸。
另外的GDNF类似物描述在美国专利申请公开号2006/0258576中。这些类似物包括FPLPA-酰胺、PPEAPAEDRSL-酰胺、LLEAPAEDHSL-酰胺、SPDKQMAVLP、SPDKQAAALP、SPDKQTPIFS、ERNRQAAAANPENSRGK-酰胺、ERNRQAAAASPENSRGK-酰胺和ERNRQSAATNVENSSKK-酰胺。
另外的GDNF类似物可以包括功能片段（例如，本文描述的任何片段）、具有本文描述的任何修饰的肽、或其拟肽。可以利用本领域已知的任何方式来测试上述类似物和片段的活性。
脑源性神经营养因子(BDNF）和BDNF类似物
本发明的化合物可以是或可以包括BDNF、BNDF类似物、或BNDF片段。BDNF是蛋白质的神经生长因子家族的糖蛋白质。该蛋白质被编码为247个氨基酸多肽（同种型A）、255个氨基酸多肽（同种型B）、262个氨基酸多肽（同种型C）、276个氨基酸多肽（同种型D）、329个氨基酸多肽（同种型E）。成熟119个氨基酸糖蛋白质处理自较大前体以产生促进神经元细胞群存活的神经营养因子。成熟蛋白质包括同种型A前蛋白质的氨基酸129-247、同种型B前蛋白质的氨基酸137-255、同种型C前蛋白质的氨基酸144-162、同种型D前蛋白质的氨基酸158-276、或同种型E前蛋白质的氨基酸211(或212)-329。BDNF作用于TrkB受体和低亲和力神经生长因子受体（LNGFR或p75）。BDNF能够支持现有神经元的神经元存活并且还可以促进新神经元的生长和分化。本发明的BDNF片段或类似物可以具有任何上述活性。可以利用本领域已知的任何方式来测试上述类似物和片段的活性。
BDNF类似物描述在美国专利申请号2004/0072291中，其包括那些类似物，其在选自由10、16、20、29、31、36、38、39、42、44、49、52、53、54、61、63、71、76、86、87、90、92、98、100、102、103和105组成的组的一个以上的位置具有A、C、D、E、G、H、K、N、P、Q、R、S、或T的取代。另外的取代描述在以下表4中。
表4
Figure BDA00001733729300801
Figure BDA00001733729300811
Figure BDA00001733729300821
BDNF类似物还在美国专利号6,800,607中描述，其描述了用1-酰基-丙三醇修饰的BDNF。这些类似物包括（1）用1-酰基-丙三醇衍生物修饰的BDNF；（2）修饰的BDNF，其是具有下式（I）的化合物：
A(X-B)n
其中A是脑源神经营养因子的残基，B是1-酰基-丙三醇衍生物的残基（在丙三醇部分的2位具有羟基），其是通过从羟基除去氢原子所制备，X是化学交联键，以及m是引入的平均数并且不小于约0.5；（3）按照上述（2）的修饰BDNF，其中X是式（II）的基团：
Figure BDA00001733729300822
其中R1是亚烷基，或具有式（III）的基团：
Figure BDA00001733729300823
其中R2和R3独立地是亚烷基；（4）按照上述（2）的修饰BDNF，其中1-酰基-丙三醇衍生物是1-酰基-甘油-3-磷酰胆碱、1-酰基-甘油-3-磷酰丝氨酸、或1-酰基-甘油-3-磷酰乙基胺；（5）按照上述（2）的修饰BDNF，其中B是式（IV）的1-酰基-甘油-3-磷酰胆碱残基：
Figure BDA00001733729300824
其中R4是酰基基团、式（V）的1-酰基-甘油-3-磷酰丝氨酸残基：
Figure BDA00001733729300831
其中，R4是酰基、或式（VI）的1-酰基-甘油-磷酰乙基胺残基：
Figure BDA00001733729300832
其中R4是酰基；（6）按照上述（2）或（3）的修饰BDNF，其中B是式（IV）的基团：
Figure BDA00001733729300833
其中R4是酰基；（7）根据上述（2）、（3）、（4）、（5）和（6）中的任何一种的修饰BDNF，其中酰基是具有8至30个碳原子的烷酰基；（8）根据上述（2）、（3）、（4）、（5）、（6）和（7）中的任何一种的修饰BDNF，其中酰基是棕榈酰；（9）根据上述（2）、（3）、（4）、（5）、（6）、（7）和（8）中的任何一种的修饰BDNF，其中m是在约1至约6的范围内；（10）根据上述上述（2）、（3）、（4）、（5）、（6）、（7）、（8）和（9）中的任何一种的修饰BDNF，其中X是式（II）的基团：
Figure BDA00001733729300834
其中R1是亚烷基；（11）根据上述（10）的修饰BDNF，其中R1是具有2至10个碳原子的直链亚烷基；以及（12）根据上述（10）的修饰BDNF，其中R1是三亚甲基。
其它BDNF类似物包括那些在PCT号WO 96/15146中描述的类似物，其描述了BDNF与水溶性聚合物如聚乙二醇的结合物。另外的BDNF类似物可以包括功能片段（例如，本文描述的任何片段）、具有本文描述的任何修饰的肽、或其拟肽。可以利用本领域已知的任何方法来测试上述类似物的活性。
疏水药剂
任何疏水药剂可以用于本发明的组合物和方法。使用两亲分子的基于纳米颗粒和胶束的递送方法尤其适于递送疏水药剂（例如在水溶液中表现低溶解度的任何药剂）。示例性疏水药剂描述如下，并包括镇痛药和抗炎药（例如阿洛普令、金诺芬、阿扎丙宗、贝诺酯、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬钙（fenoprofen calcim）、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、羟布宗、保泰松、吡罗昔康、舒林酸），驱虫药（例如阿苯达唑、羟萘苄芬宁、坎苯达唑、双氯酚、伊维菌素、甲苯达唑、奥沙尼喹、奥芬达唑、酚嘧啶双羟萘酸盐（oxantel embonate）、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶（pyrantel embonate）、噻苯达唑），抗心律失常药（例如胺碘酮（例如HCl）、丙吡胺、氟卡尼（例如醋酸盐）、奎尼丁（例如硫酸盐））、抗菌剂（例如苯明青霉素、西诺沙星、环丙沙星（例如HCl）、克拉霉素、氯法齐明、氯唑西林、地美环素、多西环素、红霉素、乙硫异烟胺、亚胺培南、萘啶酸、呋喃妥因、利福平、螺旋霉素、磺胺苯酰（sulphabenzamide）、磺胺多辛（sulphadoxine）、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑（sulphafurazole）、磺胺甲噁唑（sulphamethoxazole）、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄啶），抗凝药（例如双香豆素、双嘧达莫、醋硝香豆素、苯茚二酮），抗抑郁药（例如阿莫沙平、马普替林（例如HCl）、米安色林（例如HCl）、去甲替林（例如HCl）、曲唑酮（例如HCl）、曲米帕明（例如马来酸盐）），抗糖尿病药（例如醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列齐特（gliclazide）、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲），抗癫痫药（例如贝克拉胺、卡马西平、氯硝西泮、乙苯妥英、美芬妥英、甲琥胺（methsuximide）、甲基苯巴比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、扑米酮、舒噻美（sulthiame）、丙戊酸），抗真菌药（例如两性霉素、布康唑（例如硝酸盐）、克霉唑、益康唑（例如硝酸盐）、氟康唑（fluconazole）、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他霉素、制霉菌素、硫康唑（例如硝酸盐）、特比萘芬（例如HCl）、特康唑、噻康唑、十一烯酸（undecenoicacid）），抗痛风药（例如别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮（sulphin-pyrazone）），抗高血压药（例如氨氯地平、贝尼地平、达罗地平、地尔硫卓（dilitazem）（例如HCl）、二氮嗪、非洛地平、胍那苄（例如醋酸盐）、伊拉地平、米诺地尔、尼卡地平（例如HCl）、硝苯地平、尼莫地平、酚苄明（例如HCl）、哌唑嗪（例如HCl）、利血平、特拉唑嗪（例如HCl）），抗疟药（例如阿莫地喹、氯喹、氯丙胍（例如HCl）、卤泛群（例如HCl）、甲氟喹（例如HCl）、氯胍（例如HCl）、乙胺嘧啶、硫酸奎宁），抗偏头痛药（例如双氢麦角胺（例如甲磺酸盐）、麦角胺（例如酒石酸盐）、美西麦角（例如顺丁烯二醛）、苯噻啶（例如顺丁烯二醛）、琥珀酸舒马普坦），抗毒蕈碱药（例如阿托品、苯海索（例如HCl）、比哌立登、普罗吩胺（例如HCl）、莨菪碱、溴美喷酯（mepenzolate）（例如溴化物）、羟苄利明（oxyphencylcimine）（例如HCl）、托吡卡胺），抗癌药和免疫抑制剂（例如氨鲁米特、安吖啶、硫唑嘌呤、白消安、苯丁酸氮芥、环孢菌素、达卡巴嗪、多柔比星、雌莫司汀、依托泊苷、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米妥蒽醌（mitozantrone）、紫杉醇、丙卡巴肼（例如HCl）、他莫昔芬（例如柠檬酸盐）、睾内酪）、抗原虫剂（例如苄硝唑、氯碘羟喹、地考喹酯、双碘喹啉、二氯尼特糠酸酯/盐（diloxanide furoate）、二硝托胺、呋喃唑酮（furzolidone）、甲硝唑、尼莫唑、呋喃西林、奥硝唑、替硝唑），抗甲状腺药（例如卡比马唑、丙硫氧嘧啶），抗焦虑药、镇静药、催眠和精神安定药（例如阿普唑仑、异戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑仑、丁巴比妥、卡溴脲、氯氮卓、氯美噻唑、氯丙嗪、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、炔己蚁胺、flunanisone、氟硝西泮、氟丙嗪、氟哌噻吨癸酸酯、癸氟奋乃静、氟西泮、氟哌啶醇、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、甲丙氨酯、甲喹酮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、戊巴比妥、奋乃静匹莫齐特（perphenazine pimozide）、丙氯拉嗪、舒必利、替马西泮、硫利达嗪、三唑仑、佐匹克隆），β-阻断剂（例如醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔），心脏正性肌力药（cardiac inotropic agents）（例如氨力农、洋地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花苷C、甲地高辛），皮质类甾醇类（例如倍氯米松（beclomethasone）、倍他米松、布地奈德、可的松（例如醋酸盐）、脱氧米塞松、地塞米松、氟氢可的松（例如醋酸盐）、氟尼缩松、氟可龙（flucortolone）、氟替卡松（例如丙酸盐）、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙），利尿药（例如乙酰唑胺、阿米洛利、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶），抗帕金森病药（例如溴隐亭（例如甲磺酸盐）、麦角乙脲（例如马来酸盐）），肠胃用药（例如比沙可啶、西咪替丁、西沙必利、地芬诺酯（例如HCl）、多潘立酮、法莫替丁、洛哌丁胺、美沙拉秦（mesalazine）、尼扎替丁、奥美拉唑、昂丹司琼（例如HCl）、雷尼替丁（例如HCl）、柳氮磺吡啶（sulphasalazine）），组胺H-受体拮抗剂（例如阿伐斯汀、阿司咪唑、桂利嗪、赛克力嗪、赛庚啶（例如HCl）、茶苯海明、氟桂利嗪（例如HCl）、氯雷他定、美克洛嗪（例如HCl）、奥沙米特、特非那定），调血脂药（例如苯扎贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐、普罗布考），硝酸酯/盐类和其他抗心绞痛药（例如亚硝酸异戊酯、三硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯），阿片类镇痛药（例如可待因、右旋丙氧芬（dextropropyoxyphene）、二醋吗啡、双氢可待因、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡、喷他佐辛），性激素类（例如氯米芬（例如柠檬酸盐）、达那唑、炔雌醇、甲羟孕酮（例如醋酸盐）、美雌醇、甲睾酮、炔诺酮、炔诺孕酮、雌二醇、共轭雌激素（conjugatedoestrogens）、黄体酮、司坦唑醇、己烯雌酚（stibestrol）、睾酮、替勃龙），以及兴奋剂（例如苯丙胺、右旋苯丙胺、右芬氟拉明、芬氟拉明、马吲哚）。本发明还可以包括任何这些药剂的类似物（例如治疗有效的类似物）。
治疗适应症
本发明的结合物可以用于治疗可使用包含在载体内的药剂治疗的任何疾病或病症。示例性疾病和病症描述如下。
癌症
本发明的结合物和组合物可以用于治疗任何癌症，但是，在结合物包含有效跨BBB转运的载体的情况下，尤其可用于治疗受BBB保护的脑癌和其他癌。这些癌包括星形细胞瘤、纤维状细胞性星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor）、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、多形性成胶质细胞瘤、胶质瘤、神经胶质瘤、混合性胶质瘤（mixed gliomas）、寡星状细胞瘤、血管瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤和脑膜瘤。
转移瘤可以源自任何组织的癌症，包括任何本文中所描述的。示例性转移癌包括源于脑癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肉瘤、膀胱癌、神经母细胞瘤、威尔曼瘤（Wilm’s tumor）、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和某些T细胞淋巴瘤的那些。
其他类型的癌症包括肝细胞癌，乳腺癌，头部和颈部的癌症，包括各种淋巴瘤如外套细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，腺瘤，鳞状细胞癌，喉癌，视网膜癌症，食道癌症，多发性骨髓瘤，卵巢癌，子宫癌，黑素瘤，结肠直肠癌，膀胱癌，前列腺癌，肺癌（包括非小细胞肺癌），胰腺癌，宫颈癌，头颈癌，皮肤癌，鼻咽癌，脂肪肉瘤，上皮癌，肾细胞癌，胆囊腺癌，腮腺腺癌，子宫内膜肉瘤，多药耐药癌；以及增生性疾病和病症，如与肿瘤血管发生有关的新血管形成、黄斑变性（例如，湿/干性AMD）、角膜新血管形成（角膜新生血管化）、糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、近视性变性和其它增生性疾病和病症如再狭窄和多囊性肾病。
神经变性疾病
由于本文描述的多肽能够将药剂跨BBB转运，所以本发明的结合物还可以用于治疗神经变性疾病，或影响哺乳动物脑、中枢神经系统（CNS）、周围神经系统或自主神经系统的其他病症，其中神经元丢失或恶化。许多神经变性疾病的特点在于共济失调（即，不协调的肌肉运动）和/或记忆丧失。神经变性疾病包括亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化（ALS；即，洛盖赫里格病）、毛细血管扩张性共济失调（ataxiatelangiectasia）、巴藤病（施-福-舍-巴藤病）、牛海绵状脑病（BSE）、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿病、HIV相关痴呆、肯尼迪病、克拉伯病、路易体痴呆、马-约病（3型脊髓小脑性共济失调）、多发性硬化、多系统萎缩、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷夫叙姆病、希尔德病（即，肾上腺脑白质营养不良）、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥病（进行性核上性眼肌瘫痪Steele-Richardson,Olszewski disease）和脊髓痨。
溶酶体贮积症
本发明的结合物和组合物还可用于治疗溶酶体贮积症或紊乱，其中的许多溶酶体贮积症或紊乱影响中枢神经系统（CNS）并引起或恶化神经变性疾病。溶酶体贮积症典型地由基因/蛋白质缺乏所引起，而因此应该用能恢复缺乏的药剂治疗。溶酶体贮积症包括任何粘多糖累积病（MPS；包括MPS-I（赫尔勒综合征或沙伊综合征）、MPS-II（亨特综合征）、MPS-IIIA（桑菲列普综合征A）、MPS-IIIB（桑菲列普综合征B）、MPS-IIIC（桑菲列普综合征C）、MPS-IIID（桑菲列普综合征D）、MPS-IV（莫基奥综合征）、MPS-VI（马-拉综合征）、MPS-VII（斯莱综合征）、和MPS-IX（玻璃酸酶缺乏，hyaluronidase deficiency））、脂质沉积（包括高雪病、尼曼-皮克病、法布里病、法伯病、和Wolman病）、神经节苷脂累积病（包括GM1和GM2神经节苷脂贮积病、泰-萨病、和桑德霍夫病）、脑白质营养不良症（包括肾上腺脑白质营养不良（即谢耳德病）、亚历山大病、异染性脑白质营养不良、克拉伯病、佩-梅二氏病、卡纳万病、儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良（childhood ataxia with central hypomyelination，CACH）、雷夫叙姆病和脑腱性黄瘤症（cerebrotendineous xanthomatosis））、粘脂贮积症（ML；包括ML-I（涎酸贮积症）、ML-II（I-细胞病）、ML-III(假性胡尔勒多种营养不良)、和ML-IV）和糖蛋白质累积病（glycoproteinoses）（包括天冬氨酰葡萄糖胺尿、岩藻糖苷贮积症、和甘露糖苷贮积症）。
GLP-1激动剂的治疗应用
本发明的结合物和组合物可以用于任何治疗应用，其中在脑、或在特定组织中的GLP-1激动剂活性是所期望的。GLP-1激动剂活性与胰岛素分泌（即，作为肠促胰岛素激素）的刺激和胰高血糖素分泌的抑制有关，从而有助于限制餐后葡萄糖波动。GLP-1激动剂还可以抑制胃肠蠕动和分泌，因而作为肠抑胃素和“回肠制动（ileal brake）”机制的一部分。GLP-1还似乎是食欲和食物摄取的生理调节剂。由于这些作用，GLP-1和GLP-1受体激动剂可以用于代谢病的治疗，如综述在，例如，Kinzig et al.,JNeurosci 23:6163-6170,2003中。上述疾病包括肥胖症、高血糖症、血脂异常、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗性、IGT、糖尿病性血脂异常、高脂血症、心血管病和高血压。
如在美国专利号5,846,937中所描述的，GLP-1还具有神经效应，其包括镇静或抗焦虑作用。因此，GLP-1激动剂可以用来治疗治疗焦虑、攻击、精神病、发作、惊恐发作、癔症（癔病）、或睡眠障碍。GLP-1激动剂还可以用来治疗阿尔茨海默氏病，因为GLP-1激动剂已表明可以保护神经元以抵抗淀粉样-β肽和谷氨酸诱导的凋亡（Perry et al.,Curr AlzheimerRes 2:377-85,2005）。
GLP-1激动剂的其它治疗应用包括改善学习、增强神经保护、以及减轻中枢神经系统的疾病或紊乱的症状，例如，通过神经发生的调节，以及例如帕金森病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、ALS、中风、ADD、和神经精神综合征（美国专利号6,969,702和美国专利申请号2002/0115605）。例如，在Bertilsson et al.,J Neurosci Res 86:326-338,2008中已描述了利用GLP-1激动剂来刺激神经发生。
还有其它治疗应用包括将肝脏干/祖细胞转化成为功能性胰腺细胞（美国专利申请公开号2005/0053588）；预防β-细胞恶化（美国专利号7,259,233和6,569,832）和刺激β-细胞增殖（美国专利申请公开号2003/0224983）；治疗肥胖症（美国专利号7,211,557）；抑制食欲和诱导饱感（美国专利申请公开号2003/0232754）；治疗肠易激综合征（美国专利号6,348,447）；降低与心肌梗死（美国专利号6,747,006）和中风（PCT公开号WO 00/16797）有关的发病率和/或死亡率；治疗急性冠状动脉综合征（其特点在于没有Q波心肌梗死）（美国专利号7,056,887）；减弱术后分解代谢的变化（美国专利号6,006,753）；治疗冬眠心肌或糖尿病性心肌病（美国专利号6,894,024）；抑制去甲肾上腺素的血浆水平（美国专利号6,894,024）；增加尿钠排泄、降低尿钾浓度（美国专利号6,703,359）；治疗与中毒性血容量过多有关的病症或障碍，例如，肾衰竭、充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化、肺水肿和高血压（美国专利号6,703,359）；诱导变力反应（响应）和增加心肌收缩性（美国专利号6,703,359）；治疗多囊卵巢综合征（美国专利号7,105,489）；治疗呼吸窘迫（美国专利申请公开号2004/0235726）；经由非消化道途径来改善营养，即，经由静脉内、皮下、肌内、腹膜、或其它注射或输注（美国专利号6,852,690）；治疗肾病（美国专利申请公开号2004/0209803）；治疗左心室收缩功能不全，例如，具有异常左心室射血分数（美国专利号7,192,922）；抑制胃窦十二指肠能动性，例如，用于治疗或预防胃肠道病症如腹泻、术后倾倒综合征和肠易激综合征，以及作为内镜程序中的术前用药（美国专利号6,579,851）；治疗临界病性多发性神经病（CIPN）和全身炎症反应综合征（SIRS）（美国专利申请公开号2003/0199445）；调节甘油三酯水平和治疗血脂异常（美国专利申请公开号2003/0036504和2003/0143183）；治疗在缺血以后由血流的再灌注引起的器官组织损伤（美国专利号6,284,725）；治疗冠状动脉心脏疾病的危险因素（CHDRF）综合征（美国专利号6,528,520）；以及其它等。
瘦素和瘦素类似物的治疗应用
本发明的结合物和组合物可以用于治疗代谢病，例如，其中转运载体包含瘦素或瘦素类似物。这样的疾病包括糖尿病（I型或II型）、肥胖症、高血糖症、血脂异常、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗性、IGT、糖尿病性血脂异常、高脂血症、心血管病、和高血压。瘦素可以降低食物摄取，因而可以用来降低体重和治疗疾病，其中降低的食物摄取或重量减轻是有利的。
NT和NT类似物的治疗应用
对于NT已经建议各种的治疗应用，包括精神病、代谢病和疼痛。因为神经降压肽已显示在与精神分裂症有关的脑区域中调节神经传递，已经提议神经降压肽和神经降压肽受体激动剂作为抗精神病剂。
神经疾病
由于本发明的载体结合物和组合物能够将药剂跨BBB转运，所以本发明的结合物还可以用于治疗神经变性疾病，或中枢神经系统（CNS）、周围神经系统或自主神经系统的其他病症（例如，其中神经元丢失或恶化）。已提出NT用于抗精神病治疗，因而可以用于治疗疾病如精神分裂症和双相障碍。许多神经变性疾病的特点在于共济失调（即，不协调的肌肉运动）和/或记忆丧失。神经变性疾病包括亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化（ALS；即，洛盖赫里格病）、毛细血管扩张性共济失调、巴藤病（施-福-舍-巴藤病）、牛海绵状脑病（BSE）、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿病、HIV相关痴呆、肯尼迪病、克拉伯病、路易体痴呆、马-约病（3型脊髓小脑性共济失调）、多发性硬化、多系统萎缩、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷夫叙姆病、希尔德病（即，肾上腺脑白质营养不良）、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥病和脊髓痨。
诱导体温降低
本发明的包含NT或NT类似物的结合物和组合物，可以用于降低对象的体温。因为在可以正患有、或可以最近已患有中风、脑缺血、心肌缺血、或神经损伤如脊髓损伤的对象中体温的降低已表明是有利的，因此这样的治疗有利于减少这些病症的并发症。
疼痛
还已知NT具有镇痛作用。因而本发明的包含NT或NT类似物的结合物和组合物可以用来减少对象的疼痛。对象可以正患有急性疼痛（例如，选自由机械性疼痛、热痛、冷痛、缺血性疼痛和化学致痛组成的组）。其它类型的疼痛包括外周或中枢神经源性疼痛、炎性痛、偏头痛相关疼痛、头痛相关疼痛、肠易激综合征相关疼痛、纤维肌痛相关疼痛、关节炎疼痛、骨骼痛、关节痛、胃肠疼痛、肌肉痛、心绞痛、面部疼痛、骨盆痛、跛行、术后痛、创伤后疼痛、紧张型头痛、产科疼痛、妇科疼痛、或化疗引起的疼痛。
代谢病
有证据表明，NT可以用来治疗代谢病；参见例如，美国专利申请号2001/0046956。因此，本发明的结合物和组合物可以用于治疗这样的疾病。代谢病可以是糖尿病（例如，I型或II型）、肥胖症、起因于肥胖症的糖尿病、高血糖症、血脂异常、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗性、糖耐量减低（IGT）、糖尿病性血脂异常、高脂血症、心血管病、或高血压。对象可以是超重、肥胖、或食欲过盛的。
药物成瘾性/滥用
也已经提出NT可用来在对象中治疗药物成瘾性或降低药物滥用，尤其是连同精神兴奋剂一起。因此，本发明的结合物和组合物可用于治疗药物成瘾性或药物滥用，如安非他明、甲基苯丙胺、3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺、尼古丁、可卡因、哌醋甲酯和槟榔碱。
GDNF、BDNF和其类似物的治疗应用
可以利用本发明的结合物和组合物来治疗任何疾病或病症，其中增强神经元存活（例如，降低神经元死亡率）或提高神经元的形成率是有利的。这样的病症包括神经变性疾病，例如，多聚谷氨酰胺扩张症（例如，亨廷顿病（HD）、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩、肯尼迪病（还被称为脊延髓肌萎缩症）和脊髓小脑性共济失调（例如，1型、2型、3型（还被称为马-约病）、6型、7型和17型））、另一种三核苷酸重复扩张症（例如，脆性X综合征、脆性XE精神发育迟缓、弗里德赖希共济失调、肌强直性营养不良、脊髓小脑性共济失调8型和脊髓小脑性共济失调12型）、亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化（ALS）、毛细血管扩张性共济失调、巴藤病（还被称为施-福-舍-巴藤病）、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、缺血性脑中风、克拉伯病、路易体痴呆、多发性硬化、多系统萎缩、帕金森病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、希尔德病、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥病和脊髓痨。其它病症包括损伤（例如，脊髓损伤）、震伤、缺血性脑中风和出血性中风。
另外的适应症
本发明的结合物还可以用于治疗在其他器官或组织中发现的疾病。例如，血管肽-7（SEQ ID NO:112）有效地被转运至肝、肺、肾、脾和肌细胞里，允许优先治疗与这些组织有关的疾病（例如肝细胞和肺癌）。本发明的组合物和方法还可以用于治疗遗传疾病，如唐氏综合征（例如三体性21），其中特定基因转录物的向下调节可以是有用的。
给药和剂量
本发明的特点还在于，包含治疗有效量的本发明的结合至或含有治疗剂的组合物和结合物。组合物可以配制用于各种各样的药物递送系统。一种或多种生理上可接受的赋形剂或载体还可以包括在组合物中，用于适当剂型。用于本发明的适宜剂型可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,17th ed.,1985。对于用于药物递送的方法的简要回顾，参见例如，Langer（Science 249:1527-1533,1990）。
药物组合物用于胃肠道外、鼻内、局部、口服、或局部给予，如通过透皮方式，用于预防性和/或治疗性治疗。可以胃肠道外（例如，通过静脉内、肌内、或皮下注射）、或通过口服摄入、或通过在受血管或癌症病症影响的区域的局部应用或关节内注射，来给予药物组合物。另外的给予途径包括血管内、动脉内、肿瘤内、腹腔内、心室内、硬膜内（intraepidural）和鼻、眼、巩膜内、眶内、直肠、局部、或气雾吸入给予。通过这样的方式如积存注射（depot injection）或易蚀植入物或组分，持续释放给予也明确地包括在本发明中。因此，本发明提供了用于胃肠道外给予的组合物，该组合物包括上述药剂，其溶解或悬浮在可接受载体中，优选水性载体中，例如，水、缓冲水、盐水、PBS等。根据需要，组合物可以包含药用辅助物质以接近生理条件，如pH调节和缓冲剂、张力调节剂（tonicity adjustingagent）、润湿剂、洗涤剂等。本发明还提供了用于口服递送的组合物，其可以包含惰性成分如粘合剂或填充剂，用于配制片剂、胶囊剂等。另外，本发明提供了用于局部给予的组合物，其可以包含惰性成分如溶剂或乳化剂，用于配制乳膏剂、软膏剂等。
可以通过常规灭菌技术来灭菌、或可以无菌过滤这些组合物。获得的水溶液可加以包装供原样使用，或加以冻干，在给予以前，冻干制剂结合于无菌水性载体。制剂的pH值通常会是3至11，更优选5至9或6至8，以及最优选7至8之间，如7至7.5。可以将获得的固体形式的组合物包装成多个单剂量单位，每个包含固定量的上述药剂或多种药剂，如在片剂或胶囊剂的密封包装中。还可以将固体形式的组合物包装在具有灵活量的容器中，如在可挤压管中，其设计用于可局部应用的乳膏剂或软膏剂。
可以给予包含有效量的组合物，用于预防性或治疗性治疗。在预防性应用中，可以将组合物给予对肿瘤或癌症、神经变性疾病、或溶酶体紊乱具有临床确定的易感性或增加的敏感性的对象。可以将本发明的组合物以足以延迟、减少、或优选预防临床疾病或肿瘤发生发作的量给予对象（例如，人）。在治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分地阻止病症和它的并发症的症状的量给予已经患有疾病（例如，癌症、神经变性疾病、或溶酶体贮积症）的对象（例如，人）。足以达到这个目的的量定义为“治疗有效剂量”，足以大大改善与疾病或医学病症有关的一些症状的化合物的量。例如，在癌症、神经变性疾病、或溶酶体贮积症的治疗中，减少、预防、延迟、抑制、或阻止疾病或病症的任何症状的药剂或化合物将是治疗有效的。药剂或化合物的治疗有效量并不是为治愈疾病或病症所需要的，但将提供对于疾病或病症的治疗，以使在个体中疾病或病症的发作被延迟、阻止、或预防，或疾病或病症症状被改善，或疾病或病症的期限被改变，或，例如，较不严重或恢复被加速。有效用于此应用的量可以取决于疾病或病症的严重性以及对象的体重和一般状况，但通常为约0.5mg至约1000mg的等效量的（多种）药剂/剂量/对象。用于首次给予和促升（加强，booster）给予的适宜方案通常为首次给予，接着是以每一小时或每多个小时、每天、每周、或每月的间隔随后给予重复剂量。可以将存在于本发明的组合物中的药剂的总有效量作为单剂量给予哺乳动物，作为快速推注（bolus）或通过经相对较短时间的输注，或可以利用分次治疗方案来给予，其中经更长时间（例如，剂量/每4-6、8-12、14-16、或18-24小时，或剂量/每2-4天、1-2周，每月一次）来给予多剂量。可替换地，可以设想足以在血液中保持治疗有效浓度的连续静脉内输注。
在本发明的组合物中存在的并在本发明的用于哺乳动物（例如，人类）的方法中所使用的一种或多种药剂的治疗有效量可以由本领域普通技术人员来确定，其中考虑到在哺乳动物的年龄、体重、和状况方面的个体差异。将本发明的药剂以有效量给予对象（例如，哺乳动物，如人），其是在治疗对象中产生所期望的结果（例如，减缓或缓和癌症或神经变性疾病）的量。治疗有效量还可以由本领域技术人员凭经验确定。
对象还可以接收范围在一次或多次/周（例如，2、3、4、5、6、或7或更多次/周）0.1至3,000mg、0.1至2,500（例如，2,000、1,500、1,000、500、100、10、1、0.5、或0.1）mg剂量/周的药剂。对象还可以接收组合物的药剂0.1至3,000mg/剂量，每两周或三周一次。
可以用由治疗医生选择的剂量水平和模式来进行本发明的组合物（包括有效量）的单次或多次给予。可以基于对象的疾病或病症的严重性，其可以在整个治疗过程中按照由临床医生通常实行的或那些本文描述的方法加以监测，来确定和调节剂量和给予日程。
可以和常规治疗方法一起，或可以和常规治疗方法分开地，来使用本发明的载体和结合物。
当在连同其它药剂的联合疗法中给予本发明的结合物时，可以顺序或同时地将它们给予个体。可替换地，根据本发明的药物组合物可以包含连同药用赋形剂一起的本发明的载体-药剂结合物（如本文描述的）、以及本领域已知的另一种治疗或预防剂。
进一步结合
在本发明的组合物和方法中，多肽-转运载体结合物可以进一步地与另外的药剂连接，如治疗剂、可检测的标签或本文中所描述的任何其它的药剂。结合物可以用可探测的标签标记，如放射性显像剂（radioimagingagent），例如那些发射辐射的，用于检测疾病或病症。在其他实施方式中，本发明的载体或其功能衍生物，或它们的混合物可以与治疗剂连接，以治疗疾病或病症，或可以与它们的混合物连接或标记。可以通过在允许药剂跨BBB转运或转运至其他细胞或组织的条件下给予个体进一步与治疗化合物连接的本发明的结合物而实现治疗，其中这样的治疗是有利的。
作为本文中使用的治疗剂可以是药物、药品、发射辐射的药剂、细胞毒素（例如，化疗剂）和/或其生物活性片断、和/或其混合物，以允许杀死细胞，或者它可以是以治疗、治愈、缓和、改善、减少或抑制所治疗个体的疾病或病症的药剂。治疗剂可以是合成制品或真菌的、细菌的或其他微生物（如支原体、病毒等）、动物（如爬行动物）、或植物来源的制品。治疗剂和/或其生物活性片断可以是酶活性剂和/或其片断，或可能通过抑制或阻断重要的和/或基本的细胞途径，或者通过与重要的和/或基本的天然存在的细胞组分竞争而起作用。
可能合适的发射辐射的放射性显像剂（radioimaging agents emittingradiation）（可探测的放射性标签）的实例是铟-111、锝-99，或低剂量碘-131。用于本发明的可探测的标签，或标记，可以是放射性标签（radiolabel）、荧光标签、核磁共振活性标签、发光标签、生色团标签（chromophore label）、用于PET扫描的正电子发射同位素（positron emittingisotope）、化学发光标签或酶标签。荧光标签包括但不限于，绿色荧光蛋白质（GFP）、荧光素和罗丹明。化学发光标签包括但仅不限于，萤光素酶和β-半乳糖苷酶。酶标签包括但不限于，过氧化物酶和磷酸酶。组胺标签也可以是可探测的标签。例如，结合物可以包括载体部分和抗体部分（抗体或其抗体片断），并且可以进一步包含标签。标签可以是，例如医学同位素，如例如，且不限于锝-99、碘-123和-131、铊-201、镓-67、氟-18、铟-111等。
药物在跨BBB转运后可以，例如，通过酶切割或断裂载体和药剂之间的化学键从化合物、结合物或组合物释放。然后释放的药剂可以在没有载体时发挥它的预期的能力。
本发明的化合物、结合物和组合物的共价修饰包含在本发明的范围内。化学衍生物可以利用本领域中熟知的方法通过直接的化学合成而方便地制备。这样的修饰可以通过靶氨基酸残基与能够与所选的侧链或末端残基反应的有机衍生药剂反应而被，例如，引入多肽、药剂或多肽-药剂结合物。载体化学衍生物可以能够，例如穿过BBB，并连接至或结合于另外的药剂，从而跨BBB转运药剂。本发明的结合物可以在没有限制的情况下通过巯基、氨基（胺）和/或碳水化合物加入（即结合）至合适的可探测的标签或治疗剂。同性双官能和异性双官能交联剂（结合试剂）可以从许多商业来源中获得。可用于交联的区域可以在本发明的多肽上找到。交联剂可包括柔性臂，如例如，短臂（<2个碳链）、中型臂（2-5个碳链）、或长臂（3-6个碳链）。示例性交联剂包括BS3（[二(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯]；BS3是同型双官能N-羟基琥珀酰亚胺酯，其靶向可接近的伯胺）、NHS/EDC（N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺；NHS/EDC允许伯胺基团与羧基的结合）、磺基-EMCS（[N-e-马来酰亚胺基己酸]酰肼，其中磺基-EMCS是异型双官能反应基团（马来酰亚胺和NHS-酯），其对于巯基和氨基具有反应性）、酰肼，其中大多数蛋白质包含暴露的碳水化合物，而酰肼是用于将羧基连接于伯胺的有用的试剂）和SATA（N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰硫基乙酸酯，其中SATA对于胺类具有反应性并加入受保护的巯基）。
其他实施方式
在本说明书中提到的所有出版物、专利申请，包括2009年10月6日提交的美国临时专利申请号61/249,152，以及专利通过参考并入本文中。
在不背离本发明的范围和精神的情况下，本发明的所描述的方法和系统的各种变化以及变体对于本领域是技术人员将是明显的。虽然结合具体的期望的实施方式而描述本发明，应当理解，所要求的本发明不应当过度地局限于这样的具体实施方式。实际上，对于药物、药理学或相关领域的领域中的技术人员明显的所描述的用于实施本发明的模式的各种变化包含在本发明的范围内。

Claims (52)

1.一种包含多肽和转运载体的化合物，其中，所述多肽：
（a）包含与SEQ ID NO:97的序列或在SEQ ID NO:1-93、98-105和107-116中所列的任何序列具有至少70%的序列同一性的氨基酸序列；且
（b）结合至所述转运载体。
2.一种包含下式的化合物：
A-X-B
其中
A是包含与血管肽-2（SEQ ID NO:97）的序列或SEQ IDNO:1-93、98-105和107-116的序列具有至少70%的序列同一性的氨基酸序列的多肽；
X是连接子；以及
B是转运载体。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述氨基酸序列同一性为至少90%。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述多肽包含在SEQ IDNO:1-93、97-105以及107-116中所列的氨基酸序列。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述多肽包含在SEQ IDNO:67、97、107、108、109、111和112中的一个所列的氨基酸序列。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，所述多肽或所述化合物能够穿过哺乳动物中的血脑屏障。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，所述多肽长度是10至50个氨基酸残基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，所述转运载体是脂质载体、纳米颗粒、多聚复合物、或树枝状聚合物。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，所述转运载体是所述脂质载体，且所述脂质载体是胶束、脂质体、脂复合物、或纳米颗粒。
10.根据权利要求1和3-9中任一项所述的化合物，其中，所述多肽通过束缚分子结合至所述转运载体。
11.根据权利要求2-9中任一项所述的化合物，其中，X是束缚分子。
12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中，所述束缚分子是亲水性聚合物。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，所述亲水性聚合物选自由聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟丙基噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟乙酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚天冬酰胺和亲水性肽序列所组成的组。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，所述亲水性聚合物是PEG。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述多肽通过疏水键或共价键结合至所述转运载体。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述转运载体结合至或包含治疗剂。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述治疗剂是多核苷酸、小分子、抗癌剂、多肽或疏水药剂。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中，所述抗癌剂是紫杉醇、依托泊苷、多柔比星、长春碱、长春新碱、环磷酰胺、泰索帝、美法仑、苯丁酸氮芥或其类似物。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中，所述多核苷酸是RNAi药剂或者编码RNAi药剂。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，所述RNAi药剂是短干扰RNA分子（siRNA）、短发夹RNA分子（shRNA）、双链RNA分子（dsRNA）或微小RNA分子（miRNA）。
21.根据权利要求19或20所述的化合物，其中，所述RNAi药剂能够抑制参与癌症或神经变性疾病的蛋白质的表达。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中，所述神经变性疾病是帕金森病、路易体痴呆、或多系统萎缩。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中，所述RNAi药剂抑制α-突触核蛋白的表达。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中，所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中，所述RNAi药剂抑制α-分泌酶、BACE-1、γ-分泌酶、或淀粉样前体蛋白（APP）的表达。
26.根据权利要求21所述的化合物，其中，所述参与神经变性疾病的蛋白质是超氧化物歧化酶1（SOD-1）或亨廷顿蛋白（Htt）。
27.根据权利要求20所述的化合物，其中，所述RNAi药剂沉默哺乳动物表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF受体（VEGFR）、分选微管连接蛋白-6（SNX6）、LINGO-1、Nogo-A、Nogo受体1（NgR-1）、或血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
28.根据权利要求20所述的化合物，其中，所述siRNA分子包含与在SEQ ID NO:117-129中列出的任何序列具有至少90%的序列同一性的核苷酸序列。
29.根据权利要求20所述的化合物，其中，所述siRNA分子包含具有在SEQ ID NO:117-129中所列的任何序列的核苷酸序列。
30.根据权利要求17所述的化合物，其中，所述多核苷酸编码在溶酶体贮积症中缺乏的蛋白质。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中，所述多核苷酸编码选自由α-L-艾杜糖醛酸酶、艾杜糖醛酸硫酸酯酶、乙酰肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰氨基葡糖苷酶、乙酰-CoA：α-氨基葡糖苷乙酰转移酶、N-乙酰葡糖胺6-硫酸酯酶、N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、鞘磷脂酶、葡糖脑苷脂酶、α-半乳糖苷酶-A、神经酰胺酶、半乳糖神经酰胺酶、芳基硫酸酯酶A、胶质细胞原纤维酸性蛋白质、天冬氨酸酰酶、植烷酰-CoA羟化酶、过氧化物酶体生成蛋白-7、β-半乳糖苷酶、β-己糖胺酶A、天冬氨酰氨基葡糖苷酶（AGA）、岩藻糖苷酶、α-甘露糖苷酶和唾液酸酶所组成的组中的蛋白质。
32.根据权利要求17所述的化合物，其中，所述多肽选自由GLP-1激动剂、瘦素、神经降压肽、神经胶质衍生的神经营养因子（GDNF）以及脑衍生的神经营养因子（BDNF）、或其类似物所组成的组。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中，所述化合物是纯化的。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中，所述多肽由重组基因技术或经化学合成产生。
35.包含权利要求1或2所述的化合物以及药用载体的组合物。
36.一种治疗患有神经变性疾病的对象的方法，包括给予所述对象治疗有效量的权利要求1-17、19-26、33和34中任一项所述的化合物或权利要求35所述的组合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述神经变性疾病是多发性硬化、精神分裂症、癫痫、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）或中风。
38.一种治疗患有溶酶体贮积症的对象的方法，包括给予所述对象治疗有效量的权利要求1-17、30、31、33和34中任一项所述的化合物或权利要求35所述的组合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述溶酶体贮积症是粘多糖贮积症（MPS-I；即赫尔勒综合征或沙伊综合征）、MPS-II（亨特综合征）、MPS-IIIA（桑菲列普综合征A）、MPS-IIIB（桑菲列普综合征B）、MPS-IIIC（桑菲列普综合征C）、MPS-IIID（桑菲列普综合征D）、MPS-VII（斯莱综合征）、高雪病、尼曼-皮克病、法布里病、法伯病、沃尔曼氏病、泰-萨病、桑德霍夫病、异染性脑白质营养不良或克拉伯病。
40.一种治疗患有癌症的对象的方法，包括给予所述对象治疗有效量的权利要求1-21、27-29、33和34中任一项所述的化合物或权利要求35所述的组合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述癌症在脑或中枢神经系统（CNS）中。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述癌症是脑瘤、脑瘤转移或已经转移到脑的癌症。
43.根据权利要求40所述的方法，其中，所述癌症是神经胶质瘤或胶质母细胞瘤。
44.根据权利要求40所述的方法，其中，所述癌症是肝细胞癌。
45.根据权利要求40所述的方法，其中，所述癌症是肺癌。
46.一种合成权利要求1-34中任一项所述的化合物的方法，包括将多肽结合至转运载体，所述多肽包含与SEQ ID:97或与SEQ ID NO:1-93、98-105以及107-116中的任何一个具有至少70%序列同一性的氨基酸顺序，其中所述多肽暴露在所述转运载体的外表面上。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述转运载体能够将治疗剂转运入细胞或穿过BBB。
48.根据权利要求46或47所述的方法，在所述连接之前或在所述连接之后进一步包括将治疗剂结合、复合、囊封至所述载体的步骤。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中，所述转运载体包括在其外表面上的束缚分子，且所述结合步骤包括将所述多肽结合至所述束缚分子。
50.一种合成权利要求1-34中任一项所述的化合物的方法，包括将多肽结合至转运载体的一部分或将多肽结合至与所述部分结合的束缚分子，由此形成结合物，并形成包括所述结合物的转运载体，所述多肽包含与SEQ ID:97或与SEQ ID NO:1-93、98-105以及107-116中的任何一个具有至少80%序列同一性的氨基酸序列。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中，所述束缚分子是亲水性聚合物或亲水性肽序列。
52.根据权利要求51所述的方法，其中，所述亲水性聚合物选自由聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟丙基噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟乙酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇和聚天冬酰胺所组成的组。
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