JP6152391B2 - セラノスティクスにおいて有用なポリマーナノ粒子 - Google Patents
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Description
(a) 溶液中にポリマーを可溶化するステップと、
(b) カルボン酸側基を含む重合可能なモノマーを供給するステップと、
(c) モノマーをグラフト重合して可溶化したポリマー上にポリマー鎖を形成するステップと、
(d) 形成している鎖と反応する官能基を有するエトキシ化分子を供給するステップと、
を含み、
ステップ(c)がエトキシ化分子の存在下で行われて、エトキシ化分子をポリマー鎖に共有結合させる、方法である。
(i) 水溶液中にポリマーを可溶化するステップと、
(ii) カルボン酸側基を含む重合可能なモノマーを供給するステップと、
(iii) モノマーをグラフト重合して可溶化したポリマー上にポリマー鎖を形成するステップと、
(iv) 形成している鎖と反応する官能基を有するポリエトキシ化分子を供給するステップと、
を含み、
重合ステップ(iii)がポリエトキシ化分子の存在下で行われ、ポリエトキシ化分子を形成している鎖に共有結合させ、重合生成物がナノ粒子の外側にポリエトキシ化部分を有するナノ粒子を形成する方法である。
(a) 溶液中でポリマーを可溶化するステップ、
(b) アルキルアミノアルキルエステル側基を含む重合可能なモノマーを供給するステップ、
(c) 架橋剤を供給するステップ、及び
(d) モノマーをグラフト重合して可溶化したポリマー上にポリマー鎖を形成して、ナノ粒子を形成するステップ
を含む方法である。
表1は、ナノ粒子調製レシピ及びポリマー組成を示す。反応収率は、フィード中のMAA、PS80、及びデンプンの全重量に対する精製されたターポリマーの割合と定義された。
化学物質及び試薬
可溶性デンプン(MW2,600-4,500Da)、メタクリル酸(MAA)、N,N'-メチレンビスアクリルアミド(MBA)、チオ硫酸ナトリウム(STS)、過硫酸カリウム(KPS)、ポリソルベート80(PS80)、及びドデシル硫酸ナトリウム(SDS)は、Sigma-Aldrich Canada(カナダ、オンタリオ州オークビル)から購入した。MAA阻害剤は、使用前に真空蒸留によって除去された。全てのその他の化学物質は試薬グレードで、入荷されたままで使用された。
ネズミ乳癌株化細胞EMT6/WTは、Dr. Ian Tannock (オンタリオ州癌協会(Ontario Cancer Institute)、カナダ、オンタリオ州トロント)により最初に提供され、現在我々の研究室で維持されている。細胞の単層が、5%CO2/95%空気の加湿した培養器中37℃の75cm2ポリスチレン組織培養瓶で培養された。癌細胞は、10%ウシ胎仔血清(Cansera Inc.、カナダ、オンタリオ州エトビコーク)を補って、α-最小必須培地中で維持された(オンタリオ州癌協会メディアラボラトリー(Ontario Cancer Institute Media Laboratory)、カナダ、オンタリオ州トロント)。コンフルエンスまで成長した細胞は、0.05%トリプシン-EDTA(Invitrogen Inc.、カナダ、オンタリオ州バーリントン)によりトリプシン処理され、新鮮な成長培地中に希釈され(1/10)、再び蒔かれた。
全ての動物研究は、大学健康ネットワーク(University Health Network)における動物実験委員会(animal care committee)によって認可されており、全ての実験は、動物ケアに関するカナダ評議会(Canadian Council on Animal Care)によって出された全ての指針及び規則に従って実施された。生まれて8週間経った雌のBalb/cマウス(Jackson laboratory、米国メイン州)が使用された。その動物は、研究の期間中、食物及び水への自由な接近を許容された。腫瘍の調査については、100万のネズミのEMT6乳癌細胞が、左脇腹に皮下注射された。腫瘍は成長について観察され、MRI調査は、腫瘍の平均直径が5mmのところで開始された。
[実施例1]
ポリメタクリル酸-グラフト-デンプン(PMMA-g-St)ナノ粒子の合成
PMMA-PS-80-g-Stナノ粒子の合成
フリーラジカル分散重合法が、過硫酸カリウム/チオ硫酸ナトリウム開始(KPS/STS)システムを用いてPMMA-g-Stナノ粒子をワンポットで調製するために、使用された。一連の予備調査が、安定な粒子を得るために必要となる適当な界面活性剤タイプ及び濃度並びにモノマー濃度を特定するために実施された。
を用いて計算された。
を用いて計算された。
FTIRスペクトルが、パーキンエルマースペクトル1000シリーズ分光計(米国マサチューセッツ州)に基づいて記録された。スペクトルは、4cm-1の解像度により取られ、32スキャンの中で平均化された。試料は完全に乾燥したKBrと共に十分に粉砕され、ペレットが真空下での圧縮によって作製された。
1H NMR測定結果は、Varian Mercury 400 MHz(米国カリフォルニア州)を使用して得られた。PMAA-g-St(架橋なし)の試料が、0.01MのNaODに溶解されて、15mg/mlの溶液濃度を得た。スペクトルは、25°のパルス角度、10秒の遅延時間、及び2秒の捕捉時間で得られた。全ての化学シフトは水ピークを基準として100万分の1(ppm)で記録されている。
透過電子顕微鏡法(TEM)が、ナノ粒子の形及び形態を検査するために使用された。PBS(pH=7.4)中のナノ粒子懸濁液がモリブデン酸アンモニウムにより染色され、炭素で被覆されたグリッド上に置かれた。その試料は、ろ紙により吸い取られ、そのまま乾燥された。透過電子顕微鏡写真が、100kVの加速電圧によるHitachi H7000電子顕微鏡(Hitachi Canada, Ltd.、カナダオンタリオ州、ミシサーガ)によって取得された。
1つの例において、粒径は、NICOMP(商標)380ZLS(PSSNICOMP、米国カリフォルニア州、サンタバーバラ)装置を用いる動的光散乱(DLS)によって測定された。粒径は、HeNeレーザー光線により90°の検出角度で、37℃で測定された。精製したラテックスが蒸留水中に分散され、Hielscher UP100Hプローブウルトラソニケーター(Hielscher USA, Inc.、米国ニュージャージー州、リングウッド)を、80%のピーク振幅及び溶液中5mmのプローブ深さで5分間用いて、5mg/mlのストックのラテックス懸濁液が調製された。ストック懸濁液は、さまざまなpH及び0.15Mの一定のイオン強度の水性緩衝溶液により10倍に希釈された。得られた希釈ラテックス懸濁液のpHは、pHメーターにより確認された。各試料についての粒径は、3回測定され、その3つのものの平均が記録された。強度加重平均直径(intensity-weighted mean diameter)が、それはオリジナルデータから直接計算され、体積加重及び数加重平均直径よりもより再現性があるので、流体力学的大きさとして使用された。粒径分布は、多分散指数(PdI)を用いて評価された。一般に0.12より小さいPdI値を有する粒子は、単分散とみなされる。
表面電荷に対する粒子組成及びpHの影響を調査するために、粒子のゼータ電位が電気泳動移動度を用いて測定された。ストックのラテックス懸濁液が、異なるpH及び10mMの一定のイオン強度の緩衝溶液により希釈された。ゼータ電位は、Malvern zeta sizer Nano-ZS(Malvern、英国ウースターシャー)を用いてその後測定された。
を用いてゼータ電位(ξ)と関連付けられる。
電位差滴定が、Fisher Scientific Accumet AB15 pHメーター(Fisher Scientific、カナダ、オンタリオ州トロント)により行われた。試料は、0.050gの精製した粒子を50mLの0.05MのNaCl中に懸濁することによって用意された。滴定は、pH電極(Fisher Scientific)、及び窒素ラインを取り付けた、十分にきれいにした温度制御された(25℃)100mLのビーカー中で行われた。ポリマー懸濁液は、電磁攪拌機を用いて連続的に撹拌された。HCl及びNaOHの0.1Mの体積標準溶液(Fisher Scientific、カナダ、オンタリオ州トロント)が滴定剤として使用された。そのラテックスのpHは、3.0まで下げられ、溶解している二酸化炭素をその系から除去するために滴定の前に20分間窒素がそのラテックス中にバブリングされた。不活性な雰囲気を維持するために滴定中に窒素が試料の上に穏やかに吹付けられた。特に断りのない限り、全てのデータは、正(酸中への塩基)滴定を用いて取得された。懸濁液は、平衡を確保するために各滴定剤添加の間において5分間安定化させた。最初の滴定データは、遊離のH+及びOH-の寄与を考慮することによって補正され、終点をよりはっきりとさせた。その補正は、方程式[26、27]:
に従って実施される。この補正によって、分散液中及びブランクの溶液中のH+及びOH-に対する同じ活量係数を仮定すれば、[V]pHの値は、当量点において一定であるはずである。
最大7.2%までの固形分を有する安定なPMAA-g-Stラテックスが上記の方法を用いて調製された。グラフトは、ワンポット合成工程で同時に起こるグラフト及びナノ粒子形成を可能にする修正された水分散液重合法を用いて実施された。その方法は、油及び有機溶媒の使用を必要としないことが見出された。最初に、モノマー、界面活性剤、及び開始剤が全て水に溶解する。
FTIR及びNMR調査を用いて、グラフトを確認し、ポリマー組成及びグラフトの機構を検討した。デンプン、PMAA及びグラフトしたデンプンのFTIRスペクトルが、図2に示されている。天然デンプンのスペクトルと比較して、大きな変化は、1738cm-1におけるカルボニルC=O吸収周波数の存在である。天然デンプンにおける1166cm-1、1090cm-1、1020cm-1、及び954cm-1のピークは、CO結合伸縮に起因している。1090cm-1及び1020cm-1のピークは、無水グルコース環CO/CC伸縮の特徴を示す。1645cm-1の特性ピークは、デンプン中の結合した水の存在に起因する。水素結合したヒドロキシル基(O-H)によるブロードバンドが3450cm-1に現れており、分子間及び分子内結合した遊離のヒドロキシル基に関連した複雑な振動性伸縮によるものである。2940cm-1のバンドは、C-H伸縮の特徴を示す。天然デンプンにおける3450cm-1の強いOH伸縮バンドは、グラフト反応の後に強度が低下しており、デンプンのOH基を介したMAAとのデンプンの反応を暗示している。また、グラフトポリマーは、520〜920cm-1のピラノース環振動及びさらにPMAAのデンプンへのグラフトを確認するMAAホモポリマーにはない1032cm-1のCO/CC環伸縮の特性ピークも示す。
分析された全てのナノ粒子は、およそ100〜200nmの粒径及びどちらかといえば球状の非常に均一な形態を示した(図6A)。このナノ粒子は、多孔質の綿ボール様の表面形態を有する。多孔質構造を有することは、pH等の環境刺激に応じたより速い相転移とともにより高い薬物充填を促進することに関して有利であり得る。ある程度の粒子の凝集及び融合の存在もあるが、これはTEM試料調製の性質によるものであり得る。TEMグリッド上に近接近して置かれる粒子は、乾燥及び電子線の影響によって部分的に融合し得る。そのような挙動は一般的であり、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)粒子などの他のポリマーナノ粒子についても頻繁に報告されている[37]。
表3及び図8Aにおける結果は、pHを5から7.4まで増すと共に粒径が増大し、その粒径のpHに依存する変化は、MAA/Stのモル比に関連することを実証している。図8は、粒径がpHを4から7.4まで上げると共に増加し、その増加の規模はMAA含量によって決定されることを示している。例えば、PMAAナノ粒子の平均直径は、pH4における70.5nmからpH7.4における152nmまで2.2倍増加し、一方、PMAA-g-St-4は1.2倍に増加するのみであり、言い換えると、PMAAについては10.1倍の、PMAA-g-St-4については1.5倍の体積比(V7.4/V4)になる。一般に、デンプン含量の増加は、pH感度における減少をもたらす。これは、より低いMAA含量はイオン化されたカルボン酸基のより低い含量に起因するものとされるより小さい静電反発力をもたらし、それゆえ膨れを低下させるという事実のせいにされ得る。異なるpH感度は、異なる量のイオン化可能な及び/又はイオン化されたカルボン酸基を意味する。より低いMAA含量は、より小さい静電反発力及びpH7.4におけるより低い膨れをもたらし、より小さいV7.4/V4値につながる。
ナノ粒子のゼータ電位が、表4及び図8Bにまとめられている。このデータは、全てのナノ粒子が、そのナノ粒子と結合しているカルボン酸基のイオン化によって、2から7までの媒体のpHの増大と共に増加する負の表面電荷を有することを示している。ゼータ電位は、液体のイオンによって作り出される電気二重層における電荷であり、それぞれの粒子の周りに存在する。水溶液中に分散されたナノ粒子は、静電的安定化(表面電荷)によって又は立体安定化(粒子表面における界面活性剤又はその他の分子)によって、或いは両方の組合せによって安定化され得る。一般に、+/-20mVを超えるゼータ電位値が安定なコロイド分散の特徴と考えられる。DLVO理論によれば、凝集は、粒子間の引きつけるファンデルワールス力が、静電気反発力を圧するときに起こる。表4及び図8Bに示されているように、殆どのナノ粒子生成物は、調査されたさまざまなpH値において-20mVに近いかそれを超えるゼータ電位を有し、それ故コロイド的に安定であることが期待される。ナノ粒子中のPMAA含量が減少するとゼータ電位も低下する。pH4において、PMAA-g-St-4ナノ粒子は-2.7mVのゼータ電位を有し、それは、それらがいくらかのコロイド安定性の問題を有するであろうことを意味する。これらのデータは、高いpHにおけるより大きい負電荷と共に、PMAAがナノ粒子の表面電荷に大きく寄与することを示唆する。
図9は、Cs=0.05N NaClでのPMAA-g-St-2ラテックス分散液の電位差滴定の例を示す。特別な定めのない限り、5分の安定化時間が各滴定剤の添加の間で設けられた。これは、平衡を得るために要する緩和時間が対応する低分子量の弱酸と比較して普通は非常に長いので、高分子電解質ラテックス粒子の滴定においては常法である。オリジナルの滴定データは、遊離のH+及びOH-の寄与を考慮に入れて補正され、終点をより明瞭にした。その補正は、方程式2[26、27]:
によるイオン化度(α)と関係している[40、41]。
によって計算される。
図12Aは、粒径及び相転移に対するSDS濃度の影響を示す。PMAA-g-St粒子の直径は、界面活性剤含量が増加すると減少した。SDS界面活性剤の両親媒性構造は、水溶液中のポリマー粒子を安定させる助けとなり、それゆえポリマー鎖がより小さい粒子を形成することを可能にする。粒径に対する界面活性剤量の影響は顕著であった。例えば、SDSが0.17mmolから0.69mmolまで変化すると、粒径は591nmから298nmまで変化した。0.17mmol(0.05g)より下のSDSレベルは粒子の凝集をもたらした(矢印により注釈をつけられている)。PMAA-g-StコポリマーはCOOH基のイオン化のために負に帯電され、SDSはアニオン界面活性剤であるために、粒子表面に吸着されたSDSは粒子の凝集を防ぎながら、粒子が水中に分散することを助ける。pH=4における粒径に対するpH=7.4における粒径の比(D7.4/D4)が、pH応答性を測定するために使用された。その比は、低いSDSレベルにおいて減少したが、しかしながら、これは粒子の凝集及びDLSによる誤解させるような高い読みをもたらす低いpH値での減少された量のSDSによる粒子の貧弱な安定性のためである。
本発明のナノ粒子のさまざまな改変により、特に医療に関連する多数の応用においてそれらの有用性が実証された。ナノ粒子の改変バージョンは、そのナノ粒子の合成中、又はそれらの作製後の両方で得ることが可能である。
本明細書で例示されているように、ポリメタクリル酸-グラフト-デンプン-DTPA(PMAA-g-St-DTPA)を含有するデンプンをベースにしたナノ粒子は、水中の単一のワンポット合成方法で合成され得る。そのポリマーは高い親和性によりガドリニウムに結合することができる。この合成方法は、生理的pHにおいて溶解する適切な分子量のポリマーを得るように調整することができる。
抗癌剤ドキソルビシンの送達のためのSt-g-PMAA-P80ナノ粒子
ナノ粒子のドキソルビシン(カチオン性、Mw=579.98g/mol)を取り込む能力が薬物取り込み調査を用いて評価された。15ミリグラムの凍結乾燥されたナノ粒子が10mlの蒸留した脱イオン水(DDIW)中に懸濁される。薬物は、0.1〜5mg/mlの濃度でその懸濁液に加えられ、24時間そのナノ粒子に吸着させられる。その粒子は、次に30000rpmで30分間の超遠心分離にかけられ、上澄み液中の薬物の量が紫外分光光度計を用いて分析される。その後、粒子中に取り込まれた薬物の量が、充填用溶液中の初期の薬物濃度から最後の薬物濃度を差し引くことによって計算される。薬物充填量及び封入効率は、その時次の方程式を用いて計算される:
カスパーゼ阻害剤ペプチドの送達のためのPMAA-PS 80-g-Stナノ粒子
N-ベンジルオキシカルボニル-Asp(OMe)-Glu(OMe)-Val-Asp(OMe)-フルオロメチルケトン(Z-DEVD-FMK)などのカスパーゼ阻害剤ペプチドは神経細胞死を減少させることが実証されているが[95〜97]、血液脳関門(BBB)を横断することはできない
水溶性が乏しい薬物、例えば、カスパーゼ阻害剤ペプチドなどを効果的に充填するために、ポリマーに脂質鎖が導入された。典型的な反応において、ミリスチン酸(10mg、0.043mmol)が、5mlのDMSO中でEDC(34mg、0.175mmol)及びNHS(40mg、0.350mmol)と共に室温で1時間インキュベートされ、5mlのDMSO/H2O混合物中に溶解したPMAA-PS80-g-St(200mg)が加えられた。その混合物は、室温で24時間撹拌され、次いで透析物を12時間毎に変える48時間にわたるDDIW(2L、MWCO=12000kDa)に対する透析によって精製された。固体の脂質ポリマーは凍結乾燥によって得られた。Z-DEVD-FMKがモデルのカスパーゼ阻害剤ペプチドとして使用された。自己集合したナノ粒子を調製するために、10mgの脂質-ポリマーが2.0mlのDDI水中に溶解された。その脂質ポリマー溶液は、次に氷浴に入れられ、Hielscher UP100Hプローブウルトラソニケーター(Hielscher USA, Inc.、ニュージャージー州リングウッド、米国)を用いて超音波処理をしながら、200μL(5×40μL)のペプチド溶液(CH3CN/H2O(2/8、v/v)中1mg/ml)が10秒毎に脂質ポリマー溶液に少しずつ増やしながら加えられた。ペプチドを充填したナノ粒子(NPs)の粒径は、ゼータサイザーナノシステムを使用することによって37nmであると測定された。その充填効率は、91%より高いことが見出された。
MDA-MB435/LCC6ヒト乳癌細胞による粒子の取り込み
MDA-MB435/LCC6細胞によるフルオレスカミンで標識化されたナノ粒子の取り込みが、蛍光顕微鏡検査法及びフローサイトメトリーを用いて調査された。フルオレセインアミン(FA)がNPsに共有結合された。簡潔に言うと、200mgのNPsが20mlのDDIW中に分散され、その後50mgのNHS及びEDCが添加された。45分後、10mgのFAを加えることによって反応が開始された。その混合物は光から保護され、室温で24時間撹拌された。そしてpHが7.4に調整され、粒子は次に3回洗浄され、続いて未反応の染料を除去するために遠心分離にかけられた。
野生型及び多剤耐性ヒト乳癌株化細胞に対するNPs抗腫瘍効果のインビトロ評価
遊離のDox及びDoxを充填したナノ粒子のMDA-MB435/LCC6乳癌株化細胞に対する有効性が、野生型及び耐性細胞の両方において評価された(図19)。細胞は増大する濃度のドキソルビシン又はドキソルビシンを充填したナノ粒子により24時間及び48時間処理され、細胞の生存がMTTアッセイを用いて測定された。遊離のDox及びDox充填ナノ粒子の両方とも野生型株化細胞に対して同様に有効であった(図19A、B)。全ての処理が、野生型細胞に対して細胞毒性を用量依存的形で顕在化させた。24時間処理に対するIC50値は、遊離のDox及び薬物充填ナノ粒子に対してそれぞれ0.34μg/ml及び0.32μg/mlであった。これらの値は、処理の長さを48時間に増すことによって0.07μg/ml(遊離のDox)及び0.06μg/ml(ナノ粒子)に減少した。このデータは、ドキソルビシンのナノ粒子中への充填が薬物活性の損失をもたらさないことを示している。
新規なDTPA含有St-g-PMAA-P80ポリマー及びナノ粒子の合成
デュアルモードナノ粒子の調製
PF-NPs及びSA-NPsの概略構造とそれらの調製手順が図20に示されており以下に示すように調製される。
PMAA-g-St-DTPAは、最初にジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物(DTPAビス無水物)をデンプンに結合させ、その後のMAAのグラフト重合によって合成された。
PMAA-PS80-g-St可溶性ポリマーは、ほんのわずかな修正を加えた上記の方法を用いて合成された。架橋剤(MBA)はなしで、PS80の量は1グラムに増やされた。
St-DTPA-g-PMAA-P80キレートGd+3対遊離のGd+3の細胞生存率についての細胞毒性
インビボでの使用に対するナノ粒子の安全性の初期評価として、それらの毒性が単離したラット肝臓細胞を用いて遊離のガドリニウム溶液と対照して評価された。このモデルは素早い毒性スクリーニングのために使用されており、インビトロ-インビボ毒性外挿を実証している。肝細胞生存率が細胞膜崩壊を測定するトリパンブルー(0.1%w/v)排除試験によって顕微鏡で評価された。肝細胞の生存率が3時間のインキュベーション中30分毎に測定され、その細胞は使用前に少なくとも80%が生存可能であった。800μlの各試料がその肝細胞に加えられた。対照のブランクと、Gd+3を充填したポリマー及びナノ粒子の間で統計的に有意な違いはなかった。遊離のGd+3は、著しい肝細胞毒性を示し、1.5mg/mlのガドリニウム溶液にさらしたとき、240分後にそれぞれ肝細胞の生存が15%未満であった(図24)。ポリマー及びナノ粒子中に充填した同じ用量のGd+3への240分にわたる肝細胞の暴露は、ポリマー及びナノ粒子に対してそれぞれ65%及び68%の生存をもたらした。このデータは、Gd+3をSt-DTPA-PMAA-P80ポリマー/ナノ粒子に充填することが、ガドリニウムの毒性を著しく低下することを示している。
インビボでの使用に対するナノ粒子の安全性の初期評価として、それらの毒性が単離したラット肝臓細胞を用いて遊離のガドリニウム溶液と対照して評価された。このモデルは素早い毒性スクリーニングのために使用されており、インビトロ-インビボ毒性外挿を実証している。肝細胞生存率が細胞膜崩壊を測定するトリパンブルー(0.1%w/v)排除試験によって顕微鏡で評価された。肝細胞の生存率が3時間のインキュベーション中30分毎に測定され、その細胞は使用前に少なくとも80%が生存可能であった。800μlの各試料がその肝細胞に加えられた。対照のブランクと、Gd+3を充填したポリマーの間で統計的に有意な違いはなかった。遊離のGd+3は、著しい肝細胞毒性を示し、1.5mg/mlのガドリニウム溶液にさらしたとき、240分後にそれぞれ肝細胞の生存が15%未満であった(図25)。ポリマー及びナノ粒子中に充填した同じ用量のGd+3への240分にわたる肝細胞の暴露は、ポリマー及びナノ粒子に対してそれぞれ65%及び68%の生存をもたらした。このデータは、Gd+3をPMAA-PS80-g-St-DTPAポリマーに充填することが、ガドリニウムの毒性を著しく低下することを示している。
近赤外色素(HiLyte Fluor750)のSt-g-PMAA-P80ポリマー及びナノ粒子への結合
近赤外色素(HiLyte Fluor750)は、St-g-PMAA-P80にカルボジイミド化学反応(図43A)を用いることで共有結合される。簡潔には、20mgのポリマー/ナノ粒子が、DDIW水中に分散され、続いてEDC(48mg)及びNHS(45mg)が加えられ、90分間撹拌されて、St-g-PMAA-P80上のカルボン酸基を活性化させる。図43Bは、ナノ粒子とのNIR共役の視覚効果を示している。その後、200μlのHilyte Fluor750ヒドラジド(1mg/ml)が添加され、その混合物は暗所で一晩撹拌される。その生成物は、次に水に向けた透析により精製され、続いて凍結乾燥され、その後の使用のために-20℃で保存される。NIR染料で標識化されたSt-g-PMAA-P80は、820nmで蛍光放射を示す(図43C)。
St-g-PMAA-P80の生体内分布及び標的能力
インビボ全身蛍光画像
NIR染料、HiLyte Fluor750、及びドキソルビシンが共充填されたナノ粒子が調製された。上で説明したようにして合成され、凍結乾燥されてデシケーター中で保存されたSt-g-PMAAナノ粒子が使用された。100mgのナノ粒子が、2mlのDDIW中に分散され、30mgのEDC/NHSが加えられた。30分後、0.2mlのHiLyte Fluor750ヒドラジド(1.25mg/ml)が撹拌下で加えられた。その混合物は光から保護され、室温で24時間撹拌された。最後に、その生成物は、pH7.4に中和され、連続する水による洗浄及び遠心分離によって精製された。ナノ粒子は次に上で説明した方法を用いてDoxを充填された。
腫瘍中のナノ粒子に対する薬物動態パラメーターが、図26B中のデータから抽出され表6でまとめられた。腫瘍中のナノ粒子の蓄積、保持、及び排出と関連するこれらのパラメーターは、ナノスケールの薬物送達システムの治療効果を大まかに予測する。一般に、SA-NPsは、PF-NPsについて観察されたものと比較して腫瘍中により高い程度まで蓄積したが、より速い速度で消えた。腫瘍中の蛍光強度のピークは、SA-NPsについては6.15±1.04×108(p/s/cm2/sr)/(μW/cm2)であり、PF-NPsについては0.15±0.25×108(p/s/cm2/sr)/(μW/cm2)であると測定された。SA-NPsについての腫瘍AUCは、PF-NPsよりも3.5倍大きく、腫瘍中におけるPF-NPsよりもSA-NPsのより大規模な蓄積を反映していた。SA-NPsのより大きい腫瘍蓄積は、PF-NPsと比較してそれらのより長い血液循環及び大きさがより小さいことに支えられている。しかしながら、PF-NPsは、277±33hrsの大きいt1/2の値及び0.0025±0.0003hrs-1のより小さいkelに反映される、より遅い腫瘍クリアランスを示し、一方、SA-NPsについてのt1/2及びkelは、92±12hrs及び0.0075±0.0006hrs-1であった。
全体の動物のイメージングが、ナノ粒子の組織分布を測定するために実施された(図27A)。組織分布及び腫瘍蓄積も、集められた血液並びにさまざまな時点で切開された腫瘍及び肝臓、肺、腎臓、脾臓、皮膚、腸及び心臓を含む臓器の生体外のNIR蛍光分析から評価された。そのデータは、組織の平均ベースライン値に対して標準化された蛍光強度の割合として示されている(図27B、C)。SA-NPsは、PF-NPsと比較して血液中でより高い濃度で及びより長い時間にわたって検出された。注射後30分近くで、血液蛍光強度の割合は、SA-NPs及びPF-NPsに対して、それぞれ150.0±12.5及び70.0±6.0であると測定された。注射後4時間でこれらの値は、それぞれ47±8及び4.1±0.5に減少した。これらのデータに基づいて、PF-NPs及びSA-NPsに対する63分及び230分の血液循環半減期が計算された。PF-NPsは、肝臓、脾臓、肺、心臓、及び腸において相当に高レベルの蓄積を示し、その一方で、かなり高レベルのSA-NPsを、腎臓及び腫瘍中で検出することができた。PF-NPsで処理したマウスの腸における高レベルの蛍光は、肝臓に蓄積されている粒子が、糞便により排出されることを示唆している。この排出様式は尿による排出より一般に遅い。このため、肝臓からの蛍光は長期間にわたって非常に強いままである。これらの結果は、生きている動物の全身のイメージングと十分一致している。
光顕レベルでのSA-NPs及びPF-NPsの腫瘍分布が、蛍光顕微鏡検査法を用いて調べられた。媒体のみ(5%ブドウ糖)が注入された腫瘍の組織切片が、FITC(励起:460〜490nm、発光500〜535nm)発光ウインドウに画像化され、自己蛍光の相対的水準が測定された。図28に示されているように、低い水準の自己蛍光が媒体処理組織のいくつかの部位で観察された。このスペクトル放射の性質のより精密な検査は、FITCで標識化されたナノ粒子のよりはっきりとした放射ピークに対比して、幅広い波長分布を示した。そのような自己蛍光は、リポフチン、コラーゲン、及びヘムのような広げられたπ軌道システムを含む組織中に生じる。したがって、FITC発光ウインドウ内の自己蛍光に対するナノ粒子に媒介された蛍光をはっきりと区別するため、組織部位は、FITC及びTRITC(励起540〜565nm、発光575〜620nm)発光ウインドウの両方の面に画像化された。これらの結果の組合せは、図28に示されているように、自己蛍光(黄緑)に対するナノ粒子(緑)に媒介された蛍光の明確な描写を可能にした。図に示されているように、投与後4時間で、SA-NPsは、PF-NPsにおいて見られたものと比較して、マウスの腫瘍組織中でより大きい範囲まで蓄積し、腫瘍の微小血管系から腫瘍を持っている組織中にずっと大きい範囲まで浸出した。対照的に、PF-NPsは、バルクの腫瘍実質内でより限定された分布を示した。PF-NPsは、腫瘍血管のより大きいエレメントに大部分とどめられ、血管周囲の領域に結びつけられた。
インビボのMRI解析
Gd+3-充填PMAA-g-St-PS80(PolyGd)及びドキソルビシンを充填したGd+3-充填PMAA-g-St-PS80(PolyGd-Dox)のインビボのさまざまな臓器中の正のコントラストの向上を生ずる能力が市販されているOmniscan(登録商標)と比較された(図21)。主要な臓器、例えば、肝臓、脾臓、心臓、腸、及び膀胱などが、スライスAに示されており、一方スライスBは、脳、大動脈、及び腎臓についての詳細を提供している。0.05mmol/Kg Gd+3の臨床用量で、Omniscan(登録商標)は、肝臓及び心臓血管系においてごく小さいコントラストの向上を示した。それは脈管構造から急速に浸出させられ、コントラストの向上は注射5分後においてさえも乏しかった。その製剤は、強い膀胱シグナルによって明らかなように、腎臓経路を通って体から急速に除去される。Omniscan(登録商標)用量の半分(0.025mmol/Kg Gd+3)で、PMAA-g-St-P80製剤は、肝臓及び心臓血管系において著しく高いコントラストを生じた。60分後でさえ持続する強い血液プール効果が存在し、この製剤のより長い血液循環半減期に対する証拠を提供している。その造影剤は、腎臓及び次に膀胱において観察される強いコントラストの高まりによって明らかなように、腎臓経路によって排除されるように思われる。その膀胱の信号は時間を超えて急速に増加し続け、腎臓経路を通過するポリマーの排出に対する証拠を提供する。腎臓経路を通って消える製剤を有することは、この排出経路が肝胆道経路よりもずっと速いので臨床的に望ましい。
PMAA-g-St-PS80の脳標的能力
特定のナノ粒子のPS80コーティングは、血液から粒子表面へのApo-Eの高められた吸着を引き起こすことが示唆されている(図30)。その後、ナノ粒子表面のApo-Eの存在は、これらのナノ粒子の脳毛細血管内皮細胞内の内部移行を、これらの細胞によって発現されるLDL受容体によって促進する。LDL受容体によるSt-g-PMAA-P80の微細血管中への取り込みの概略図は、図30に示されている。TOF-SIMSは、表面組成及び表面化学の分析を可能にする感受性の高い表面特定技術である。感度は、ppmのオーダーであり、さらに表面選択性は、サンプリングが試料の表面の1〜2nm以内で行われる、即ち、表面のわずかの原子層のみがサンプリングされるほどのものである。TOF-SIMSは、負のイオンモードにおける255、265、及び283m/zの特性ピークによって明らかにされているようにナノ粒子の表面のPS80の存在をはっきりと示している。これらのピークは一連のオレイン酸及びステアリン酸を示しており、ソルビタン分子の側鎖であり、対照試料(PS80無し)には存在しなかった。St-g-PMAA-P80ナノ粒子表面にポリソルベート80の発現を示しているTof-シムスのデータは図31に示されている。
生体外調査
生体外調査が、PMAA-g-St-PS80の脳標的能力をさらに確認するために行われた。製剤が尾静脈を通して注射され、一定の時点でその動物は犠牲にされ、脳が取り出され、洗浄され、蛍光技術を用いてポリマー含量が測定され、製剤の血中含量も測定された(図22)。血液の蛍光がベースラインに戻ったときの24時間における脳内の蛍光の存在は、製剤の臓器レベルでの脳堆積を示す。さらに、PMAA-g-St-PS80投与後の灌流された脳スライス中の蛍光顕微鏡検査法が、細胞段階における脳中へのポリマー堆積を調査するために使用された(図4)。我々のデータは、PMAA-g-St-PS80ナノ粒子が脳毛細血管から浸出し(内皮の堅固な結合を浸透)、脳の血管周囲の領域内に堆積されることを確認している。
PMAA-g-St-PS80の腫瘍標的の可能性
線状ポリマーの腫瘍標的能力が、ネズミ乳癌腫瘍モデル(同所性ネズミEMT6乳房の腫瘍を持っているBalb/cマウス)を用いて調査された。その腫瘍蓄積は、インビボの蛍光画像及びMRIの両方を用いて調査された(図44)。ポリマーは優れた腫瘍蓄積を示した。腫瘍容積が、処理後のさまざまな時点で算定された。
結合したGdを有するPMAA-g-St-DTPAのpH依存性の緩和能及びMRコントラスト
腫瘍は代謝作用からの乳酸の多量の産生により局所pHの低下を引き起こすことが知られている。ここで我々は、PMAA-g-St-DTPA-Gdナノ粒子が異なるpH値で異なる緩和能を提供することができ、MRイメージングによって、腫瘍組織又は感染病巣中の正常な生理的pH7.4からのpH偏向の検出においてそれらの使用の可能性を示唆することを立証している(表6)。
ポリ(ジエチルアミノエチルメタクリレート)-グラフトデンプン(PDEAEM-g-St)及びPDEAEM-g-St-DTPAナノ粒子の合成及び特性化
フリーラジカル分散重合法が、粒子を調製するために使用された。その重合は、窒素下で、α,α'-アゾジイソブチルアミジン二塩酸塩(V-50)を開始剤として、エチレングリコールジメタクリレート(EGDM)を形成されたナノ粒子のための架橋剤として、そしてポリビニルピロリドン(PVP)を非イオン性安定剤として使用して実施された。その重合は、水-エタノール混合物(9:1)を用いて、70℃で6時間行われた。得られた粒子は、水とエタノールを使用して洗浄及び精製された。PDEAEM-g-Stの線状ポリマーも、架橋剤の使用を除いた同じ合成方法を用いて調製された。
デンプン、PDEAEM及びPDEAEM-g-StのFTIRスペクトルが図37に示されている。天然デンプンのスペクトルと比較すると、大きな変化は、1724cm-1におけるカルボニルC=O吸収周波数及び2962〜2964cm-1における第三級アミン基のストレッチ振動の存在である。天然デンプン中の1166、1090、1020、及び954cm-1におけるピークは、CO結合伸縮に起因している。1090及び1020cm-1におけるピークは、無水のグルコース環CO/CC伸縮の特徴を示している。1645cm-1に発生している特性ピークは、デンプン中に結合した水の存在に起因している。水素結合したヒドロキシル基(O-H)による広帯域は3450cm-1に現れ、原因は、分子間及び分子内結合したヒドロキシル基と関係する複雑な振動伸縮に帰せられる。3450cm-1におけるOH伸縮バンドは、PDEAEMホモポリマーには存在しない。2916〜2920cm-1のバンドは、C-H伸縮の特徴を示している。天然デンプン中の3450cm-1における強いOH伸縮バンドは、グラフト反応の後は強度が減少し、デンプンのOH基を介したデンプンのDEAEMとの反応を暗に示唆した。また、グラフトポリマーは、PDEAEMホモポリマーにはなかった520〜920cm-1におけるピラノース環振動の特性ピークを示し、PDEAEMのデンプンへのグラフトを立証した。
動的光散乱が、異なるpH及び一定のイオン強度の緩衝液中でのさまざまなデンプン:DEAEM比を有するナノ粒子の大きさを測定するために使用された。pH4及び7.4のPBS中のPDEAEM-g-St粒子の強度重量分布を示している典型的な動的レーザー光散乱データが、図39及び40に示されている。その粒子は単分散のものであり、ガウス分布に従った。図41における結果は、粒径がpH及びデンプン含量の関数として変化することを明らかにしている。PDEAEMナノ粒子は、pH4で521nmの平均直径を有した。その大きさはpH7.4でナノ粒子と結合している第三級アミン基の脱プロトン化によって221.8nmに減少した。この平均直径における変化は、pHによる体積における913倍の変化になる。グラフトは場合によっては粒径を2倍を超えて実際に減少することが観察された。DEAEMとデンプンの1:1.4のモル比を有するナノ粒子は、低いpHで250nmの平均直径を有し、7.4のpHでは129nmに縮小した。一般に、デンプン含量の増加は、pH感度における減少をもたらした。しかしながら、デンプンを含む粒子は、生理的pH範囲近くで比較すると、DEAEMナノ粒子と比較してより鋭い相転移を有するようであった。
典型的な重合において、以下のレシピが使用され、Gd3+が上に記載されている方法を用いてPMAA-g-St-DTPA-PS80ナノ粒子に結合された。さまざまなpHの緩衝液中の粒径が、DLSによって測定された。図42中の結果は、pHが低下すると粒径が増大することを示している。粒子容積が増加すると、粒子の水和が増加し、それはMRの下でのより高い緩和能を生むことができ、従って、腫瘍又は感染病巣と健常組織との間のpHの違いを画像化する可能性を有する。レシピ:マルトデキストリン-DTPA(1.4g);水(163.5mL);添加されるNaOH(pHを調整するため(23.5mLでpH8.0);エタノール(5mL);V-50(0.2g);PVP(0.2g);Tween80(0.5g);DEAEM(1.8g);及びEGDM(65μL)。
ドキソルビシンの脳腫瘍への送達
化学療法薬(例えば、ドキソルビシン)及びモノクローナル抗体を含めた多数の治療剤が、BBBを横切ることができず、それため、脳腫瘍の効果的な治療を提供することができない。脳腫瘍への治療剤の送達の1つの例として、乳癌の脳転移が使用された。1万のMDA-MB231-luc 3N2細胞が頭蓋内に注射された。
(付記)
(付記1)
ナノ粒子を製造する方法であって、
(a)溶液中にポリマーを可溶化するステップと、
(b)カルボン酸側基を含む重合可能なモノマーを供給するステップと、
(c)モノマーをグラフト重合して可溶化したポリマー上にポリマー鎖を形成するステップと、
(d)形成している鎖と反応する官能基を有するエトキシ化分子を供給するステップと、を含み、
ステップ(c)がエトキシ化分子の存在下で行われ、エトキシ化分子をポリマー鎖に共有結合させる、方法。
(付記2)
溶液が、ヒドロキシル溶媒を含む請求項1に記載の方法。
(付記3)
ヒドロキシル溶媒が水を含む請求項2に記載の方法。
(付記4)
ポリマーが、ポリマーの構成単位当たり0.05と3の間の置換度を有するポリヒドロキシルポリマーであり、モノマーがアルケニル基を含み、グラフト重合ステップが架橋剤の存在下で行われる付記1、2又は3に記載の方法。
(付記5)
ポリヒドロキシルポリマーが、0.5と3の間の置換度を有する付記4に記載の方法。
(付記6)
ポリヒドロキシルポリマーが、2と3の間の置換度を有する付記4に記載の方法。
(付記7)
ポリヒドロキシルポリマーが、0.5と3の間の置換度を有する多糖を含む付記4に記載の方法。
(付記8)
ポリヒドロキシルポリマーが、グルコースを含む付記7に記載の方法。
(付記9)
多糖が、デンプンを含む付記7に記載の方法。
(付記10)
ステップ(c)のモノマーが、架橋剤の量の1倍と20倍(モル/モル)の間の量で存在する付記4、5又は6に記載の方法。
(付記11)
ステップ(c)のモノマーが、架橋剤の量の3倍と6倍の間の量で存在する付記10に記載の方法。
(付記12)
重合ステップが、フリーラジカル開始剤の存在下で行われるフリーラジカルグラフト重合である付記4から11のいずれかに記載の方法。
(付記13)
開始剤が、遷移金属を実質的に含まない付記4から12のいずれかに記載の方法。
(付記14)
開始剤が、過硫酸塩又はその機能的同等物である付記4から12のいずれかに記載の方法。
(付記15)
エトキシ化分子のエトキシ基が、遊離のヒドロキシル基で終端している付記1から14のいずれかに記載の方法。
(付記16)
エトキシ化分子が、化学反応して界面活性剤分子をポリマー鎖に共有結合させるアルケニル基を含む付記1から15のいずれかに記載の方法。
(付記17)
エトキシ化分子が、R(C9-C31)-C(O)O-基を有するポリエトキシ化ソルビタンであり、ソルビタンが、重合ステップの間にR(C9-C31)-C(O)O-基のC-C共有結合を介して第二のポリマーに結合される付記16に記載の方法。
(付記18)
ソルビタンが、オキシエチレン単位の総数が少なくとも10であるポリソルベートである付記17に記載の方法。
(付記19)
オキシエチレン単位の総数が、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30又は32である付記15に記載の方法。
(付記20)
前記R(C9-C31)-C(O)O-基が、重合ステップにおいて反応してC-C共有結合を形成する少なくとも1つのC-C不飽和を含む、付記17、18又は19に記載の方法。
(付記21)
ポリエトキシ化分子が、ポリソルベート80である付記20に記載の方法。
(付記22)
ステップ(C)のポリマーの量及びモノマーの量が、ポリマーのモノマー単位に対するポリマー鎖中のモノマー単位のモル比が0.1と10の間であるナノ粒子を製造するように選択される付記1から21のいずれかに記載の方法。
(付記23)
ステップ(C)のポリマーの量及びモノマーの量が、ポリマーのモノマー単位に対するポリマー鎖中のモノマー単位のモル比が0.3と7.0の間であるナノ粒子を製造するように選択される付記22に記載の方法。
(付記24)
ステップ(C)のポリマーの量及びモノマーの量が、ポリマーのモノマー単位に対するポリマー鎖中のモノマー単位のモル比が1と5.0の間であるナノ粒子を製造するように選択される付記22に記載の方法。
(付記25)
ステップ(c)におけるエトキシ化分子の量及びモノマー量が、モノマー単位に対するエトキシ化分子のモル比が0.0005と1の間であるナノ粒子を製造するように選択される付記1から24のいずれかに記載の方法。
(付記26)
ステップ(c)におけるエトキシ化分子の量及びモノマー量が、モノマー単位に対するエトキシ化分子のモル比が0.003と0.01の間であるナノ粒子を製造するように選択される付記25に記載の方法。
(付記27)
重合ステップが、界面活性剤の存在下で行われる付記1から26のいずれかに記載の方法。
(付記28)
界面活性剤が、アニオン界面活性剤である付記27に記載の方法。
(付記29)
生物学的薬剤の送達のためのナノ粒子を製造する方法であって、付記1から28のいずれかに記載の方法を含み、薬剤が、ステップ(a)のポリマーに共有結合している方法。
(付記30)
ポリマーが、ポリヒドロキシル化ポリマーであり、薬剤が、そのヒドロキシル水素原子の置換によってポリマーに共有結合している付記29に記載の方法。
(付記31)
薬剤が、金属を錯体化することができる有機部分を含む付記29に記載の方法。
(付記32)
金属-有機部分錯体を形成するステップをさらに含む付記31に記載の方法。
(付記33)
金属が、核磁気共鳴映像法において信号を提供するように選択される付記31又は32に記載の方法。
(付記34)
金属が、Gd +3 である付記33に記載の方法。
(付記35)
ステップ(c)のモノマーの量が十分に高く、製造されるナノ粒子の水溶液の、pH7.4及び10mMのイオン強度で測定される、ゼータ電位の絶対値が、少なくとも15mVである付記1から34のいずれかに記載の方法。
(付記36)
生物学的薬剤の送達のためのナノ粒子を製造する方法であって、薬剤及び付記1から35のいずれかに記載の方法によって得られたナノ粒子を液体媒体中で分散させて薬剤をナノ粒子中に取り込むステップを含む方法。
(付記37)
生物学的薬剤の送達のためのナノ粒子を製造する方法であって、付記1から35のいずれかに記載の方法によって製造されたナノ粒子に、薬剤をナノ粒子のポリマー鎖の前記カルボン酸基に、共有結合させることを含む方法。
(付記38)
キャリアナノ粒子を製造する方法であって、
(i)水溶液中にポリマーを可溶化するステップと、
(ii)カルボン酸側基を含む重合可能なモノマーを供給するステップと、
(iii)モノマーをグラフト重合して可溶化したポリマー上にポリマー鎖を形成するステップと、
(iv)形成している鎖と反応する官能基を有するポリエトキシ化分子を供給するステップと、
を含み、
重合ステップ(ii)がポリエトキシ化分子の存在下で行われ、ポリエトキシ化分子を形成している鎖に共有結合させ、重合生成物がナノ粒子の外側にポリエトキシ化部分を有するナノ粒子を形成する方法。
(付記39)
第一のポリマー、
第一のポリマーにグラフトした第二のポリマー、及び
第二のポリマーに共有結合したポリエトキシ化部分
を含むナノ粒子。
(付記40)
第二のポリマーが、第二のポリマーの主鎖の2つの炭素当たり約1個のカルボキシル基を有する重合したビニル基を含む付記39に記載のナノ粒子。
(付記41)
第二のポリマーが、ポリアルケニルポリマーである付記39に記載のナノ粒子。
(付記42)
ポリアルケニルポリマーが、ポリアクリル酸である付記41に記載のナノ粒子。
(付記43)
ポリアクリル酸が、ポリ(メタクリル酸)である付記42に記載のナノ粒子。
(付記44)
ポリエトキシ化部分が、R(C9-C31)-C(O)O-基を有するソルビタンであり、ソルビタンが、R-基のC-C共有結合を介して第二のポリマーに結合している付記39から43のいずれかに記載のナノ粒子。
(付記45)
第一のポリマーが、ポリヒドロキシルポリマーを含む付記39から44のいずれかに記載のナノ粒子。
(付記46)
ポリヒドロキシルポリマーが、0.05と3の間の置換度を有する多糖を含む付記45に記載のナノ粒子。
(付記47)
多糖が、デンプンを含む付記46に記載のナノ粒子。
(付記48)
第二のポリマーが、架橋されている付記47に記載のナノ粒子。
(付記49)
付記39から48のいずれかに記載の複数のナノ粒子を含む組成物であって、薬学的に活性な薬剤をさらに含む組成物。
(付記50)
薬剤が、ナノ粒子に吸着されている付記49に記載の組成物。
(付記51)
付記39から48のいずれかに記載の複数のナノ粒子を含む組成物であって、さらにシグナル分子を含む組成物。
(付記52)
シグナル分子が、有機部分によりキレート化された金属であり、部分がナノ粒子に共有結合されている付記51に記載の組成物。
(付記53)
有機部分が、第一のポリマーに共有結合されている付記52に記載の組成物。
(付記54)
シグナル分子が、ナノ粒子に共有結合されており、好ましくはカルボン酸側基に共有結合している付記51に記載の組成物。
(付記55)
シグナル分子が、フルオロフォアである付記51又は54の組成物。
(付記56)
薬学的に活性な薬剤をさらに含む付記51から54のいずれかに記載の組成物。
(付記57)
多糖を含む第一のポリマー、
第一のポリマーにグラフトしたポリ(メタクリル酸)を含む第二の架橋したポリマー、及び
(C9-C31)R-C(O)O-基を含み、第二のポリマーの炭素主鎖とR基との間のC-C結合によって第二のポリマーに共有結合しているポリソルベート
を含むナノ粒子。
(付記58)
(C9-C31)R-C(O)O-基が、Rが直鎖のアルキルである-(C17)R-C(O)O-である付記57に記載のナノ粒子。
(付記59)
ポリソルベートが、基-O(CH 2 CH 2 O) w -C(O)(C17)R、HO(CH 2 CH 2 O) x -、-HO(CH 2 CH 2 O) y -、-HO(CH 2 CH 2 O) z -を含み、但し、w+x+y+z=20である付記58に記載のナノ粒子。
(付記60)
多糖の分子量が、2,600Daと4,500Daの間である付記57、58又は59に記載のナノ粒子。
(付記61)
第一のポリマーがデンプンを含む付記57、58又は59に記載のナノ粒子。
(付記62)
ポリ(メタクリル酸)のメタクリレートモノマー単位に対する多糖のモノマー単位のモル比が、0.2と8.0の間である付記57から61のいずれかに記載のナノ粒子。
(付記63)
ポリソルベート及びポリ(メタクリル酸)のメタクリレートモノマー単位のモル比が、0.002と0.03の間である付記57から62のいずれかに記載のナノ粒子。
(付記64)
ナノ粒子を製造する方法であって、
(a)溶液中でポリマーを可溶化するステップ、
(b)アルキルアミノアルキルエステル側基を含む重合可能なモノマーを供給するステップ、
(c)架橋剤を供給するステップ、及び
(d)モノマーをグラフト重合して可溶化したポリマー上にポリマー鎖を形成して、ナノ粒子を形成するステップ
を含む方法。
(付記65)
ポリマーが、ポリマーの構成単位当たり0.05と3の間の置換度を有するポリヒドロキシルポリマーであり、モノマーが、アルケニル基を含み、グラフト重合ステップが、架橋剤の存在下で行われる付記64に記載の方法。
(付記66)
ポリヒドロキシルポリマーが、ポリマーの構成単位当たり1と3の間の置換度を有する付記65に記載の方法。
(付記67)
ポリヒドロキシルポリマーが、0.5と3の間の置換度を有する多糖を含む付記65に記載の方法。
(付記68)
ポリヒドロキシルポリマーが、グルコースを含む付記67に記載の方法。
(付記69)
多糖が、デンプンを含む付記67に記載の方法。
(付記70)
溶液が、ヒドロキシル溶媒を含む付記64から69のいずれかに記載の方法。
(付記71)
ヒドロキシル溶媒が、水及び/又はアルコールを含む付記70に記載の方法。
(付記72)
ヒドロキシル溶媒が、水及びエタノールを含む付記71に記載の方法。
(付記73)
重合可能なモノマーが、メタクリル酸のアルキルアミノアルキルエステルである付記64から72のいずれかに記載の方法。
(付記74)
モノマーが、ジエチルアミノエチルメタクリル酸である付記73に記載の方法。
(付記75)
重合ステップが、フリーラジカル開始剤の存在下で行われるフリーラジカルグラフト重合である付記64から74のいずれかに記載の方法。
(付記76)
開始剤が、遷移金属を実質的に含まない付記75に記載の方法。
(付記77)
開始剤が、過硫酸塩又はその機能的同等物である付記75又は76に記載の方法。
(付記78)
架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレートである付記64から77のいずれかに記載の方法。
(付記79)
ステップ(d)のモノマーが、架橋剤の量の1倍と200倍の間の量(モル/モル)で存在する付記64から78のいずれかに記載の方法。
(付記80)
ステップ(d)のモノマーが、架橋剤の量の3倍と50倍の間の量(モル/モル)で存在する付記79に記載の方法。
(付記81)
ステップ(c)のポリマーの量及びモノマーの量が、ポリマーのモノマー単位に対するポリマー鎖中のモノマー単位のモル比が0.05と20の間であるナノ粒子を製造するように選択される付記64から80のいずれかに記載の方法。
(付記82)
ステップ(c)のポリマーの量及びモノマーの量が、ポリマーのモノマー単位に対するポリマー鎖中のモノマー単位のモル比が2と4の間であるナノ粒子を製造するように選択される付記81に記載の方法。
(付記83)
ポリソルベートが、ステップ(d)において存在する付記64から82のいずれかに記載の方法。
(付記84)
ポリソルベートのR基が、不飽和を含むヒドロカルビル基である付記83に記載の方法。
(付記85)
ポリソルベートが、ポリソルベート80である付記84に記載の方法。
(付記86)
重合可能なモノマーが、ポリソルベートの量の5倍と50倍の間の量(モル/モル)で存在する付記83、84又は85に記載の方法。
(付記87)
重合可能なモノマーが、ポリソルベートの量の20倍と30倍の間の量(モル/モル)で存在する付記86に記載の方法。
(付記88)
非イオン性安定剤がステップ(d)において存在する付記64から87のいずれかに記載の方法。
(付記89)
安定剤が、ポリビニルピロリドンである付記88に記載の方法。
(付記90)
生物学的薬剤の送達のためのナノ粒子を製造する方法であって、付記64から89のいずれかに記載の方法を含み、薬剤がステップ(a)のポリマーに共有結合している方法。
(付記91)
薬剤が、金属を錯体化することができる有機部分を含む付記90に記載の方法。
(付記92)
金属-有機部分錯体を形成するステップをさらに含む付記91に記載の方法。
(付記93)
有機部分が、DTPAである付記92に記載の方法。
(付記94)
金属が、核磁気共鳴映像法において信号を提供するように選択される付記92又は93に記載の方法。
(付記95)
金属が、Gd +3 である付記94に記載の方法。
(付記96)
生物学的薬剤の送達のためのナノ粒子を製造する方法であって、薬剤及び付記64から95のいずれかに記載の方法によって得られたナノ粒子を液体媒体中で分散させて薬剤をナノ粒子中に取り込むステップを含む方法。
(付記97)
多糖を含む第一のポリマー、及び
第一のポリマーにグラフトしたメタクリル酸のアルキルアミノアルキルエステルを含む第二の架橋ポリマーであって、架橋している第二のポリマー
を含むナノ粒子。
(付記98)
第二のポリマーが、重合したジエチルアミノエチルメタクリル酸である付記97に記載のナノ粒子。
(付記99)
第二のポリマーが、第二のポリマーの主鎖の2つの炭素当たり約1個のカルボキシル基を有する重合したビニル基を含む付記97に記載のナノ粒子。
(付記100)
多糖が、デンプンである付記97、98又は99に記載のナノ粒子。
(付記101)
付記97から100のいずれかに記載のナノ粒子の溶液を含む組成物であって、ナノ粒子が、それらの周囲の溶液のpHを約4から約7.4まで変化させたとき、500倍と1500倍の間で増加した体積変化を示す組成物。
(付記102)
ナノ粒子が、それらの周囲の溶液のpHを約4から約7.4まで変化させたとき、700倍と1100倍の間で増加した体積変化を示す付記101に記載の組成物。
(付記103)
付記97から100のいずれかに記載の複数のナノ粒子を含む組成物であって、シグナル分子をさらに含む組成物。
(付記104)
シグナル分子をさらに含む付記101又は102に記載の組成物。
(付記105)
シグナル分子が、有機部分によりキレート化された金属であり、部分がナノ粒子に共有結合されている付記103又は104に記載の組成物。
(付記106)
有機部分が、第一のポリマーに共有結合している付記105に記載の組成物。
(付記107)
金属が、核磁気共鳴映像法において信号を提供するように選択され、多糖のモノマー単位に対するメタクリル酸のアルキルアミノアルキルエステルのモル比が0.5と5の間である付記106に記載の組成物。
(付記108)
多糖のモノマー単位に対するメタクリル酸のアルキルアミノアルキルエステルのモル比が0.5と2の間である付記107に記載の組成物。
(付記109)
付記97から100のいずれかに記載の複数のナノ粒子を含む組成物であって、薬学的に活性な薬剤をさらに含む組成物。
(付記110)
薬剤が、ナノ粒子に吸着されている付記109に記載の組成物。
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Claims (27)
- ナノ粒子を製造する方法であって、
(a)溶液中にポリマーを可溶化するステップと、
(b)カルボン酸側基又はアルキルアミノアルキルエステル側基を含む重合可能なモノマーを供給するステップと、
(c)モノマーをグラフト重合して可溶化したポリマー上にポリマー鎖を形成するステップと、
(d)形成している鎖と反応する官能基を有するポリエトキシ化ソルビタンをベースとした分子を供給するステップと、を含み、
ステップ(c)がポリエトキシ化ソルビタンをベースとした分子の存在下で行われ、ポリエトキシ化ソルビタンをベースとした分子をポリマー鎖に共有結合させる、方法。 - 溶液が、ヒドロキシル溶媒を含む請求項1に記載の方法。
- 工程(a)のポリマーが、デンプンを含む請求項1に記載の方法。
- ポリエトキシ化ソルビタンをベースとした分子が、R(C9-C31)-C(O)O-基を有するポリエトキシ化ソルビタンエステルであり、ポリエトキシ化ソルビタンエステルが、重合ステップの間にR(C9-C31)-C(O)O-基のC-C共有結合を介して第二のポリマーに結合される請求項1に記載の方法。
- 生物学的薬剤の送達のためのナノ粒子を製造する方法であって、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法を含み、薬剤が、ステップ(a)のポリマーに共有結合している方法。
- 生物学的薬剤の送達のためのナノ粒子を製造する方法であって、薬剤及び請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法によって得られたナノ粒子を液体媒体中で分散させて薬剤をナノ粒子中に取り込むステップを含む方法。
- 第一のポリマー、
第一のポリマーにグラフトした第二のポリマー、及び
第二のポリマーに共有結合したポリエトキシ化ソルビタンをベースとした部分
を含むナノ粒子。 - 第二のポリマーが、第二のポリマーの主鎖の2つの炭素当たり約1個のカルボキシル基を有する重合したビニル基を含む請求項7に記載のナノ粒子。
- 第二のポリマーが、ポリ(メタクリル酸)である請求項8に記載のナノ粒子。
- ポリエトキシ化ソルビタンをベースとした部分が、R(C9-C31)-C(O)O-基を有するポリエトキシ化ソルビタンエステルであり、ポリエトキシ化ソルビタンエステルが、R-基のC-C共有結合を介して第二のポリマーに結合している請求項7に記載のナノ粒子。
- 第一のポリマーが、デンプンを含む請求項10に記載のナノ粒子。
- 第二のポリマーが、架橋されている請求項11に記載のナノ粒子。
- 請求項12に記載の複数のナノ粒子を含む組成物であって、薬学的に活性な薬剤をさらに含む組成物。
- 請求項12に記載の複数のナノ粒子を含む組成物であって、さらにシグナル分子、生物学的薬剤、又は薬学的に活性な薬剤を含む組成物。
- 薬学的に活性な薬剤をさらに含む請求項14に記載の組成物。
- 多糖を含む第一のポリマー、
第一のポリマーにグラフトしたポリ(メタクリル酸)を含む第二の架橋したポリマー、及び
第二のポリマーの炭素主鎖とR基との間のC-C結合によって第二のポリマーに共有結合している(C9-C31)R-C(O)O-基を含む、ポリソルベート
を含むナノ粒子。 - ポリソルベートが、基-O(CH2CH2O)w-C(O)(C17)R、HO(CH2CH2O)x-、HO(CH2CH2O)y-、HO(CH2CH2O)z-を含み、但し、w+x+y+z=20である請求項16に記載のナノ粒子。
- 第一のポリマーがデンプンを含む請求項17に記載のナノ粒子。
- ポリ(メタクリル酸)のメタクリレートモノマー単位に対する多糖のモノマー単位のモル比が、0.2と8.0の間である請求項18に記載のナノ粒子。
- ポリソルベート及びポリ(メタクリル酸)のメタクリレートモノマー単位のモル比が、0.002と0.03の間である請求項19に記載のナノ粒子。
- ナノ粒子を製造する方法であって、
(a)溶液中でポリマーを可溶化するステップ、
(b)アルキルアミノアルキルエステル側基を含む重合可能なモノマー又はビニル基及び1個のカルボキシル基を含むモノマーを供給するステップ、
(c)架橋剤を供給するステップ、
(d)モノマーをグラフト重合して可溶化したポリマー上にポリマー鎖を形成して、ナノ粒子を形成するステップ、及び
(e) モノマーのグラフト重合の間にポリエトキシ化ソルビタンをベースとした分子をポリマー鎖に共有結合させるステップ
を含む方法。 - 工程(a)のポリマーが、デンプンを含む請求項21に記載の方法。
- モノマーが、ジエチルアミノエチルメタクリル酸である請求項22に記載の方法。
- 多糖を含む第一のポリマー、
第一のポリマーにグラフトした、メタクリル酸のアルキルアミノアルキルエステル、又はビニル基及び1個のカルボキシル基を含むモノマーを含む第二の架橋ポリマーであって、架橋している第二のポリマー、及び
第二のポリマーに共有結合したポリエトキシ化ソルビタンをベースとした部分
を含むナノ粒子。 - 第二のポリマーが、重合したジエチルアミノエチルメタクリレートである請求項24に記載のナノ粒子。
- 第二のポリマーが、重合したメタクリル酸を含む請求項24に記載のナノ粒子。
- モノマーが、メタクリル酸である請求項22に記載の方法。
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