CN104193925A - 一类两亲性嵌段共聚物的合成和聚合物胶束的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类两亲性嵌段共聚物的合成和聚合物胶束的制备，此类聚合物含有至少一个疏水性链段和至少一个亲水性链段，其中疏水性链段是由丙烯酸酯(acrylates)，甲基丙烯酸酯(methacrylates)，丙烯酰胺(acrylamides)，甲基丙烯酰胺(methacrylamides)，乙烯基醚(vinylethers)类单体和所述单体的衍生物构成的，其中至少有一个疏水性链段含有至少一个芳香或者杂芳族取代基团，本发明的有益效果为：所述的聚合物合成简单；其形成的聚合物胶束具有稳定性好，缓慢释放所包封的化合物，制备方法简单等优点。
Description
技术领域：
本发明涉及一类两亲性嵌段共聚物的合成和用于包封诊断和治疗作用的化合物的聚合物胶束，属于生命医学领域。
背景技术：
两亲性嵌段共聚物在水性环境里形成具有“核-壳”结构的纳米颗粒(也称之为聚合物胶束)，其内核是由疏水性聚合物链段组成的。疏水性化合物可以被包封在聚合物胶束的疏水性内核里。聚合物胶束已被广泛应用于包封疏水性的，具有治疗或诊断作用的化合物，如药物和医学成像所使用的照影剂。胶束一方面可以提高疏水性具有治疗或诊断作用的化合物的溶解度，以使得此类化合物可用注射或口服给药。另外，包封治疗或诊断作用的化合物的胶束可以将内容物特异性传递送到病灶部位(靶向给药系统，详见G.Gaucher et al.Journal ofControlled Release.109，169-188，2005；V.P.Torchilin.Cellular and MolecularLife Sciences.61，2549-2559，2004)。理想的聚合物胶束应具有较好的稳定性，并且所包封的疏水性化合物应稳定地存在于胶束的核内而不会轻易的泄露出去。除此之外，构成胶束的聚合物或者胶束的制备方法应该简便，以使胶束具有工业化大批量生产的潜力。
目前，大量报道的(包括在临床实验中使用的)聚合物胶束的稳定性仍不理想(如S.C.Kim et al.Journal ofControlled Release.72，191-202，2001)。稳定胶束的制备依赖于化学交联的方法(R.K.O′Reilly et al.Chem.Soc.Rev.，35，1068-1083，2006)。另外，为了使所包封的化合物稳定地存在于胶束内，有报道使用化学键将化合物和形成胶束的聚合物连接起来(M.Yokoyama et al.Journalof Controlled Release，50，79-92，1998；M.Talelli et al.Biomaterials，31，7797-7804，2010.)。然而，此方法的限制性在于每一种药物都需要合成特定的化学键，并且某些化合物难以用化学键结合在聚合物上。另外，化学修饰的药物可能会丧失自身的治疗活性。
针对聚合物胶束稳定性差的问题，本发明提供了一类新型的具有芳香或者杂芳族取代基团的两亲性嵌段共聚物的合成。与其他种类的聚合物胶束相比(S.C.Kim et al.Journal of Controlled Release.72，191-202，2001)，此类聚合物不需要后期化学修饰即可以在水性环境里形成具有优良稳定性的聚合物胶束并且包封具有治疗或诊断作用的疏水性化合物。实验证明此类聚合物胶束在注射进入动物体内可以较长时间地保持其胶束的结构并且使所包封的疏水性化合物稳定地保留在胶束内核里，从而起到特异性药物传递的作用。
发明内容：
本发明的目的在于提供一类含有芳香或者杂芳族取代基团的两亲性嵌段共聚物。
本发明的主要特点在于：两亲性嵌段共聚物具有至少一个疏水性链段和至少一个亲水性链段，其中构成所述的疏水性链段的是丙烯酸酯(acrylates)、甲基丙烯酸酯(methacrylates)、丙烯酰胺(acrylamides)、甲基丙烯酰胺(methacrylamides)、乙烯基醚(vinylethers)类单体和上述单体的衍生物，其中所述的疏水性链段含有至少一个芳香或者杂芳族取代基团，其中所述芳香或者杂芳族取代基团和疏水性链段之间含有至少一个可降解的化学键。
本发明的主要特点在于：所述可降解的化学键可由酯键，原酸酯键，酰胺键，碳酸酯键，氨基甲酸酯类，酸酐类，腙键，希夫碱，缩酮，缩醛替代。
本发明的主要特点在于：所述的疏水性链段，其中疏水性链段上至少有25％的重复单元具有芳香或者杂芳族取代基团，所述疏水性链段的数均分子量为300至1000,000道尔顿。
本发明的主要特点在于：两亲性嵌段共聚物，其中亲水性链段是由聚烷撑二醇，葡聚糖，聚甘油，聚乙烯醇，聚2-甲基丙烯酸羟乙酯，聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺，2-丙烯酸羟乙酯，聚丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮和上述亲水性链段的衍生物构成的。
本发明的主要特点在于：所述亲水性链段的数均分子量为200至1000,000道尔顿。
本发明的主要特点在于：所述的两亲性嵌段共聚物，其亲水性链段在整个聚合物里所占的质量比重为5～95％，亲水性和疏水性链段之间是可降解或不可降解的化学键。其中可降解的化学键是酯键，原酸酯键，酰胺键，碳酸酯键，氨基甲酸酯类，酸酐类，腙键，希夫碱，缩酮，缩醛。其中不可降解的化学键是碳碳键和碳-杂原子(主要是氮，氧，硫)键。
本发明的主要特点在于：所述的两亲性嵌段共聚物，两亲性嵌段共聚物的合成方法是基于自由基聚合反应，原子转移自由基聚合反应(ATRP)和可逆加成-断裂转移自由基聚合反应(RAFT)的。
本发明的主要特点在于：所述的两亲性嵌段共聚物可在水溶液中形成聚合物胶束，并可以用于包封疏水性化合物。
本发明的主要特点在于：所述的聚合物胶束，其中两亲性嵌段共聚物以胶束的形态存在，并且疏水性化合物是被物理性地包封在胶束的疏水性内核里。
本发明的主要特点在于：所述的聚合物胶束，其所包封的疏水性化合物是指此类化合物在正辛醇(油)和水中的分配系数比值的对数值(oil-waterpartition coefficient，logP)大于或者等于1，其所包封的疏水性化合物含有至少一个芳香或者杂芳族基团。
本发明的有益效果在于：所述的胶束可以在生物体内，尤其是血液循环内保有较高的稳定性，并且所包封的疏水性化合物可较稳定低存在于胶束的内核里而不泄露，从而使得治疗或诊断作用的疏水性化合物在血液循环内有较长的循环时间。根据报道(Maeda，H.；Nakamura，H.；Fang，J.Advanced Drug DeliveryReviews 2013，65，(1)，71-79.)，较长的血液循环时间可通过增强渗透滞留效应(ERP，enhanced permeability and retention effect)使得聚合物胶束富集在肿瘤，炎症和细菌感染等疾病的发病部位，从而达到增加药物疗效的作用。
具体实施方式：
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明
一类两亲性嵌段共聚物的合成和聚合物胶束的制备，其聚合物化学结构可以是通式I：A-B，A-B-A，B-A-B，A-B-A-B，A-B-A-B-A或其他任一构型(其中A为亲水性链段，B为疏水性链段)，或枝接聚合物或无规共聚物，其中至少有一个疏水性聚合物链段是由含有芳香或者杂芳族取代基团的丙烯酸酯(acrylates)，甲基丙烯酸酯(methacrylates)，丙烯酰胺(acrylamides)，甲基丙烯酰胺(methacrylamides)，乙烯基醚(vinylethers)类单体和上诉单体的衍生物构成的，其中优选的芳香或者杂芳族取代基团是：
*为芳香或者杂芳族取代基团与所述的疏水性链段的连接位点，所诉芳香取代基团上的氢原子均可以是被取代的。其中更为优选的芳香或者杂芳族取代基团是苯基或者萘基。
其中芳香或者杂芳族取代基团与疏水性链段之间含有至少一个可降解的化学键，其中优选的可降解化学键是酯键，原酸酯键，酰胺键，碳酸酯键，氨基甲酸酯类，酸酐类，腙键，希夫碱，缩酮，缩醛。其中更为优选的基团为酯键，酰胺键和腙键。
所述的疏水性链段上至少有25％的重复单元具有芳香或者杂芳族取代基团，其中优选的是至少有50％的重复单元具有芳香或者杂芳族取代基团，其中更为优选的是至少有80％的重复单元具有芳香或者杂芳族取代基团。
所述的疏水性链段的数均分子量为300至1000,000道尔顿。其中优选的数均分子量为1000至50,000道尔顿，其中更为优选的数均分子量为5000至20,000道尔顿。
所述的亲水性链段是由聚烷撑二醇，葡聚糖，聚甘油，聚乙烯醇，聚2-甲基丙烯酸羟乙酯，聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺，2-丙烯酸羟乙酯，聚丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮和上述亲水性链段的衍生物构成的。其中优选的是聚乙二醇，聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺，聚2-甲基丙烯酸羟乙酯和聚乙烯吡咯烷酮。
所述的亲水性链段的端基是氢，烃基(取代的和未取代的)，氰基、异氰基、羟基、卤素、酯基、羧基、硝基、酰胺基、氨基、取代氨基或者是吡啶。其中优选的是氢，烃基(取代的和未取代的)，羟基，酯基、羧基或氨基。其中更为优选的是氢，烃基(取代的和未取代的)和羟基。
所述的亲水性链段的数均分子量为200至1000,000道尔顿。其优选的数均分子量为500至50,000道尔顿。其更为优选的数均分子量为2,000至20,000道尔顿。
所述的亲水性链段在整个两亲性嵌段共聚物里所占的质量比重为5～95％。其中优选的是10～50％，其中更为优选的是15～30％。
所述的亲水性和疏水性链段之间是可降解或不可降解的化学键。其中可降解的化学键是酯键，原酸酯键，酰胺键，碳酸酯键，氨基甲酸酯类，酸酐类，腙键，希夫碱，缩酮，缩醛。其中优选的可降解化学键是酯键，酰胺键和腙键。其中不可降解的化学键是碳碳键和碳-杂原子(主要是氮，氧，硫)键。
本发明的另一目的是提供了上述两亲性嵌段共聚物的合成，包括以下方法：
方法1：由构成上述亲水性链段的聚合物合成大分子引发剂，再由大分子引发剂和上述含有芳香或者杂芳族取代基团的单体通过自由基聚合反应或原子转移自由基聚合反应(ATRP)生成两亲性嵌段共聚物。也可由构成上述亲水性链段的聚合物合成大分子链转移试剂(chain transfer agent)，再由大分子链转移试剂，自由基引发剂和上述含有芳香或者杂芳族取代基团的单体通过可逆加成-断裂转移自由基聚合反应(RAFT)聚合而成。
所述的自由基聚合反应的大分子引发剂是由构成上述亲水性链段的聚合物和偶氮化合物或者过氧化物通过化学键连接起来的。其中优选的偶氮化合物或者过氧化物是4，4′-偶氮(4-氰基戊酸)。
其中原子转移自由基聚合反应(ATRP)的大分子引发剂是由构成上述亲水性链段的聚合物和卤化试剂通过化学键连接起来的。其中优选的卤化试剂的通式为：R1-X，其中X为卤素原子Br或Cl。R1是C1～C18的取代或者未取代的烃基，所述的烃基可以是饱和的或不饱和的，或上述烃基的衍生物。
其中可逆加成-断裂转移自由基聚合反应(RAFT)的大分子链转移试剂是由构成上述亲水性链段的聚合物和链转移试剂通过化学键连接起来的。其中优选的链转移试剂的通式为：其中R2是C1～C18的取代或者未取代的烃基，所述的烃基可以是饱和的或不饱和的，或上述烃基的衍生物。R3是芳香基团或者含有硫原子的C1～C18的取代或者未取代的烃基，所述的烃基可以是饱和的或不饱和的，或上述烃基的衍生物。其中优选的链转移试剂为：
方法2：由丙烯酸酯(acrylates)，甲基丙烯酸酯(methacrylates)，丙烯酰胺(acrylamides)，甲基丙烯酰胺(methacrylamides)，乙烯基醚(vinylethers)类单体和上诉单体的衍生物按照方法1所述的自由基聚合反应，原子转移自由基聚合反应(ATRP)和可逆加成-断裂转移自由基聚合反应(RAFT)聚合生成嵌段共聚物，再由芳香或者杂芳族基团修饰其中至少一个聚合物链段，其中至少25％的重复单元被芳香或者杂芳族取代基团所修饰，其中优选的是至少有50％的重复单元被芳香或者杂芳族取代基团所修饰，其中更为优选的是至少有75％的重复单元被芳香或者杂芳族取代基团所修饰。
方法3：由含有芳香或者杂芳族取代基团的丙烯酸酯(acrylates)，甲基丙烯酸酯(methacrylates)，丙烯酰胺(acrylamides)，甲基丙烯酰胺(methacrylamides)，乙烯基醚(vinylethers)类单体和上述单体的衍生物通过小分子引发剂引发的自由基聚合反应，原子转移自由基聚合反应(ATRP)和小分子链转移试剂参与的可逆加成-断裂转移自由基聚合反应(RAFT)聚合生成疏水性聚合物，再与权利要求4所述的亲水性聚合物链段通过化学键连接而成。
方法4：由丙烯酸酯(acrylates)，甲基丙烯酸酯(methacrylates)，丙烯酰胺(acrylamides)，甲基丙烯酰胺(methacrylamides)，乙烯基醚(vinylethers)类单体和上述单体的衍生物通过小分子引发剂引发的自由基聚合反应，原子转移自由基聚合反应(ATRP)和小分子链转移试剂参与的可逆加成-断裂转移自由基聚合反应(RAFT)聚合生成聚合物，再与权利要求4所述的亲水性聚合物链段通过化学键连接并且由芳香或者杂芳族基团修饰其中至少一个聚合物链段，其中至少25％的重复单元被芳香或者杂芳族取代基团所修饰，其中优选的是至少有50％的重复单元被芳香或者杂芳族取代基团所修饰，其中更为优选的是至少有75％的重复单元被芳香或者杂芳族取代基团所修饰。
本发明的另外一个目的是提供两亲性嵌段共聚物在水性环境里形成的胶束，并且含有疏水性化合物被包封在聚合物胶束的内核里。被包封的疏水性化合物是指其在正辛醇(油)和水中的分配系数比值的对数值(oil-water partitioncoefficient，logP)大于或者等于1。
上述的疏水性化合物的化学结构式中含有至少一个芳香或者杂芳族基团。
所述的聚合物胶束的粒径在5-500纳米，其优选的粒径为10-100纳米。
所述的聚合物胶束的zeta电势为-20-60mV，其优选的zeta电势为-10-10mV。
实施例1
本实验说明了自由基聚合合成两亲性嵌段共聚物的方法。在一个可密封的反应器中加入聚乙二醇修饰的自由基聚合引发剂mPEG2-ABCPA(合成见D.Neradovic et al.Maeromolecules，2001，34(22)，pp 7589-7591)，苯甲酸修饰的聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺单体(HPMAm-Bz)(合成见Y.Shi et al.，Biomacromolecules 2013，14，1826-1837.)和4A分子筛干燥的乙腈。其中单体的浓度为0.3克/毫升，单体和大分子引发剂的摩尔比为200/1。将反应液通氮气鼓泡30分钟后密封。反应在70℃油浴里进行24小时。所得的反应液通过滴加至乙醚里将合成的聚合物沉淀出来。所得的聚合物在室温下真空干燥24小时后得到白色的固体粉末。
所得聚合物的数均分子量通过凝胶排阻色谱测得为20,000道尔顿(聚合物分子量分布为1.7)，通过核磁共振分析测得为22,000道尔顿。
实施例2
本实验说明了原子转移自由基聚合反应(ATRP)合成两亲性嵌段共聚物的方法。在一个可密封的反应器中加入聚乙二醇修饰的原子转移自由基聚合反应(ATRP)引发剂(见J.Gaitzsch.Chem.Commun.，2011，47，3466-3468)和苯甲酸修饰的聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺单体(HPMAm-Bz)(合成见Y.Shi et al.，Biomacromolecules 2013，14，1826-1837.)，配体(2’2bipyridin)(见J.Gaitzsch.Chem.Commun.，2011，47，3466-3468)和4A分子筛干燥的乙腈。其中单体的浓度为0.3克/毫升，单体和大分子引发剂的摩尔比为200/1。将反应液进行三次“冷冻-抽气-解冻”操作，最后在氮气环境下密封。反应在70℃油浴里进行24小时。所得的反应液通过滴加至乙醚里来使得合成的聚合物沉淀出来。所得的聚合物在室温真空下干燥24小时后得到白色的固体粉末。
所得聚合物的数均分子量通过凝胶排阻色谱测得为23,000道尔顿(聚合物分子量分布为1.3)，通过核磁共振分析测得为27,000道尔顿。
实施例3
本实验说明了可逆加成-断裂转移自由基聚合反应(RAFT)合成两亲性嵌段共聚物的方法。在一个可密封的反应器中加入聚乙二醇修饰的可逆加成-断裂转移自由基聚合反应(RAFT)链转移剂4-cyano-4-pentanoate dodecyl trithiocarbonate(见N.Morimoto et al.Macromol.Rapid Commun.35，103-108，2014.)和苯甲酸修饰的聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺单体(HPMAm-Bz)(合成见Y.Shi et al.，Biomacromolecules 2013，14，1826-1837.)，偶氮二异丁腈和4A分子筛干燥的乙腈。其中单体的浓度为0.3克/毫升，单体和聚乙二醇修饰的可逆加成-断裂转移自由基聚合反应(RAFT)链转移剂的摩尔比为200/1。将反应液进行三次“冷冻-抽气-解冻”操作，最后在氮气环境下密封。反应在70℃油浴里进行24小时。所得的反应液通过滴加至乙醚里来使得合成的聚合物沉淀出来。所得的聚合物在室温真空下干燥24小时后得到白色的固体粉末。
所得聚合物的数均分子量通过凝胶排阻色谱测得为21,000道尔顿(聚合物分子量分布为1.4)，通过核磁共振分析测得为26,000道尔顿。
实施例4
本实验说明了包封疏水性化合物(具有治疗作用的药物)紫杉醇的聚合物胶束的制备方法。将紫杉醇和实施例1合成的聚合物溶解于1毫升四氢呋喃(紫杉醇浓度为3～10毫克/毫升，聚合物浓度为27毫克/毫升)，然后在匀速搅拌的条件下滴加至1毫升去离子水里。所得的混合物在室温下静置48小时以挥发四氢呋喃。所得的胶束混悬液通过0.45微米的过滤膜过滤。所得的载紫杉醇胶束的包封率和粒径按照Y.Shi et al.，Biomacromolecules 2013，14，1826-1837.报道的方法测量，结果显示所得的载紫杉醇胶束的包封率均高于80％，说明此聚合物胶束用于紫杉醇的包封效果较好。结果显示所制得的载紫杉醇聚合物胶束的粒径均低于100纳米。以上特点说明此类载紫杉醇聚合物胶束具有较好药剂学性质。
Claims (10)
1.一类两亲性嵌段共聚物的合成和聚合物胶束的制备，其特征是：两亲性嵌段共聚物具有至少一个疏水性链段和至少一个亲水性链段，其疏水性链段的是丙烯酸酯(acrylates)、甲基丙烯酸酯(methacrylates)、丙烯酰胺(acrylamides)、甲基丙烯酰胺(methacrylamides)、乙烯基醚(vinylethers)类单体和上述单体的衍生物，其疏水性链段含有至少一个芳香或者杂芳族取代基团，其中所述芳香或者杂芳族取代基团和疏水性链段之间含有至少一个可降解的化学键。
2.如权利要求1所述可降解的化学键可由酯键，原酸酯键，酰胺键，碳酸酯键，氨基甲酸酯类，酸酐类，腙键，希夫碱，缩酮，缩醛替代。
3.如权利要求1-2所述的疏水性链段，其中疏水性链段上至少有25％的重复单元具有芳香或者杂芳族取代基团，所述疏水性链段的数均分子量为300至1000,000道尔顿。
4.如权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物，其特征在于：其中亲水性链段是由聚烷撑二醇，葡聚糖，聚甘油，聚乙烯醇，聚2-甲基丙烯酸羟乙酯，聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺，2-丙烯酸羟乙酯，聚丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮和上述亲水性链段的衍生物构成的。
5.如权利要求1所述的亲水性链段，其特征是：所述亲水性链段的数均分子量为200至1000,000道尔顿。
6.如权利要求1-5所述的两亲性嵌段共聚物，其特征在于：其亲水性链段在整个聚合物里所占的质量比重为5～95％，亲水性和疏水性链段之间是可降解或不可降解的化学键。其中可降解的化学键是酯键，原酸酯键，酰胺键，碳酸酯键，氨基甲酸酯类，酸酐类，腙键，希夫碱，缩酮，缩醛。其中不可降解的化学键是碳碳键和碳-杂原子(主要是氮，氧，硫)键。
7.如权利要求1-6所述的两亲性嵌段共聚物，其特征在于，两亲性嵌段共聚物的合成方法是基于自由基聚合反应，原子转移自由基聚合反应(ATRP)和可逆加成-断裂转移自由基聚合反应(RAFT)的。
8.权利要求1-7中所述的两亲性嵌段共聚物可在水溶液中形成聚合物胶束，并可以用于包封疏水性化合物。
9.如权利要求8所述的聚合物胶束，其中两亲性嵌段共聚物以胶束的形态存在，并且疏水性化合物是被物理性地包封在胶束的疏水性内核里。
10.如权利要求9所述的聚合物胶束，其所包封的疏水性化合物是指此类化合物在正辛醇油)和水中的分配系数比值的对数值(oil-water partitioncoefficient，logP)大于或者等于1，其所包封的疏水性化合物含有至少一个芳香或者杂芳族基团。
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