CN102887992A - 含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其应用 - Google Patents

含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其应用。该共聚物是由疏水性含肉桂基侧基的聚酯嵌段A与亲水性聚乙二醇嵌段B按质量比构成的ABA型、(AB)2-100型、AB型或BAB型嵌段共聚物。该共聚物在水中能自组装形成平均粒径小于300nm的纳米粒，用于包载药物、蛋白质、多肽或多糖，空白纳米粒或载药纳米粒的水分散液在254nm的紫外光照下，能形成核交联纳米粒。本发明嵌段共聚物具有良好生物相容性。

Description

含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其应用
技术领域
本发明涉及一种含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其应用，属于高分子两亲性嵌段共聚物技术。
背景技术
两亲性嵌段共聚物在水中可以自组装形成纳米粒，该类型纳米粒具有疏水性内核和亲水性外壳结构。纳米粒可以包覆疏水性药物，并且可以控制其释放。亲水性的聚乙二醇可以保持纳米粒的稳定性，避免粒子间的聚并，防止蛋白质吸附、逃避网状内皮系统和巨噬细胞吞噬的性能，可以携带药物较长时间在体内循环，大大延长了药物的半衰期，降低了毒副作用，提高了疗效，因此纳米粒在药物传递领域具有很好的应用前景。
聚乙二醇/聚酯纳米粒得到了广泛的研究，但纳米粒静脉注射时，由于稀释效应和血液对纳米粒的相互作用，纳米粒结构被容易被破坏，从而导致药物过早释放，药物的生物利用度不高，而交联纳米粒可以解决这一问题。
交联位置可以是核、壳和核壳界面。交联方式可以是双官能团交联剂交联、自由基聚合交联、可逆二硫键交联和光交联。光交联纳米粒由于其制备过程简单得到了广泛的研究，常用的光交联基团为双键类基团。用肉桂酸（肉桂醇或者肉桂酰氯）改性聚合物，可以得到光交联的聚合物，由于其在交联过程中不需要添加光交联剂，无副产物产生，而且肉桂酸是常用的食品添加剂，因此肉桂酰氧基改性的聚合物作为制备光交联的纳米粒更具有医用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物及其应用。该共聚物具有良好生物相容性、可生物降解性，易于水中自组装形成纳米粒，可作为药物的载体。
本发明是通过以下技术方案加以实现的，一种含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征在于，它是由数均相对分子质量为1000至20000的疏水性含肉桂酰氧基侧基的聚酯嵌段A与数均相对分子质量为500至10000的亲水性聚乙二醇嵌段B，且按嵌段A与嵌段B的质量比为0.1~20 : 1构成的ABA型、(AB)2-40型、AB型或BAB型的含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
上述结构的嵌段共聚物，含肉桂酰氧基侧基的聚酯嵌段A是由4-肉桂酰氧基-己内酯与己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物构成的共聚物，其中，4-肉桂酰氧基-己内酯单元占含肉桂酰氧基侧基的聚酯嵌段A的摩尔百分比为5%~100%。
上述结构的嵌段共聚物，当该嵌段共聚物为ABA型和为(AB)2-40型的嵌段共聚物时，亲水性聚乙二醇嵌段B为双羟基聚乙二醇；当该嵌段共聚物为AB型和为BAB型的嵌段共聚物时，亲水性聚乙二醇嵌段B为单羟基聚乙二醇。
上述结构的含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物的应用，该共聚物在水中能自组装形成平均粒径小于300 nm的纳米粒，用于包载药物、蛋白质、多肽或多糖，空白纳米粒或载药纳米粒的水分散液在254 nm 的紫外光照下，能形成核交联纳米粒。
本发明的共聚物具有良好生物相容性、可生物降解性，该共聚物结构中通过肉桂酰氧基侧基聚酯的加入，可以灵活调解聚合物的结晶性能，制备多种结构的嵌段共聚物，增加共聚物纳米粒溶液的稳定性和调解药物的释放行为，通过紫外光交联，纳米粒发生核交联反应，从而制备了更加稳定的纳米粒，扩大聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例5制备的 AB型肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物的核磁共振谱图。
图中出现了分子结构中存在的各种氢质子的核磁共振峰，证明了产物的结构组成与所设计共聚物的结构组成相同。
图2为本发明实施例5制备的AB型肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物空白未交联纳米粒粒径分布图和纳米粒的电镜照片。
图3为本发明实施例5制备的AB型肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物空白交联纳米粒粒径分布图和纳米粒的电镜照片。
图4为本发明实施例5制备的AB型肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物载紫杉醇未交联纳米粒粒径分布图和纳米粒的电镜照片。
图5为本发明实施例5制备的AB型肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物载紫杉醇交联纳米粒粒径分布图和纳米粒的电镜照片。
图6为本发明实施例5制备的AB型肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚的交联前后空白纳米粒及聚乙二醇/聚己内酯（PEG-b-PCL）纳米粒浓度与细胞存活率的关系对比图。
由图可以看出，在12.5～400 μg/mL 范围内，制备的空白纳米粒对NCL-H460无细胞毒性。
具体实施方式：
实施例1：
将2.5 g的相对分子质量为500的双羟基聚乙二醇加入反应器，加热使其熔融，抽真空除水后自然冷却；依次加入4.28 g的己内酯 (CL)、1.95 g的4-肉桂酰氧基-己内酯(CCL)和147 μL的辛酸亚锡，每加入一种反应物后，在加热条件下，抽真空、充氮气除去残留的水，最后真空密封，在磁力搅拌下于140 ℃下反应12 h；待反应结束后，打开反应器，加入二氯甲烷溶解聚合物，将聚合物滴加到冷乙醚中沉淀，抽滤，真空干燥，得到嵌段共聚物ABA-1。
实施例2：
装置与操作同实施例1，只是将聚乙二醇的相对分子质量、单体间的比例和单体种类改为表1中的数据，按表1所示的原料组成投料，制备出表1中的其它ABA型嵌段共聚物。
实施例3：
将4.25g的ABA-1和0.25 g的三乙胺溶到30 mL的无水二氯甲烷，将0.25 g 的对苯二甲酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到上述混合液中，32 ℃ 条件下搅拌8-12 h, 水洗，干燥，乙醚沉淀，抽滤，真空干燥，得到嵌段共聚物(AB)2-1。
实施例4：
装置与操作同实施例3，只是将聚乙二醇的相对分子质量、单体种类、单体间的比例及苯二甲酰氯投入量改为表1中的数据，按表1所示的原料组成投料，制备出表1中的其它型(AB)n型嵌段共聚物。
实施例 5：
将2.5 g相对分子质量为500的聚乙二醇单甲醚加入反应器，加热使其熔融，抽真空除水后自然冷却；依次加入4.28 g的CL、1.95 g的 CCL和147 μL的辛酸亚锡，每加入一种反应物后，在加热条件下，抽真空、充氮气除去残留的水，最后真空密封，在磁力搅拌下于140 ℃ 下反应12 h；待反应结束后，打开反应器，加入二氯甲烷溶解聚合物，将聚合物滴加到冷乙醚中沉淀，抽滤，真空干燥，得到嵌段共聚物AB-2。
实施例6:
装置与操作同实施例5，只是将聚乙二醇的相对分子质量以及单体间的比例改为表1中的数据，按表1所示的原料组成投料，制备出表1中的其它AB型嵌段共聚物。
实施例7：
将2.5 g的相对分子质量为500的聚乙二醇单甲醚加入反应器，加热使其熔融，抽真空除水后自然冷却；依次加入4.28 g的CL、1.95 g的CCL和147 μL辛酸亚锡，每加入一种反应物后，在加热条件下，抽真空、充氮气除去残留的水，最后真空密封，在磁力搅拌下于140 ℃下反应12 h；待反应结束后，打开反应器，加入二氯甲烷溶解聚合物，将聚合物滴加到冷乙醚中沉淀，抽滤，真空干燥，得到含肉桂酰氧基侧基的嵌段共聚物；
将4.25 g的上述产物溶于100 mL无水甲苯，加热，抽真空，除去聚合物吸收的水至甲苯剩余50 mL，然后加入252 mg的六亚甲基二异氰酸酯和152 mg的三乙胺，60或80 ℃ 条件下搅拌反应8~24 h，反应结束后，将溶液浓缩至10 mL，然后缓慢滴加到冷乙醚中，沉淀，过滤，真空干燥至恒重，得到嵌段共聚物BAB-1。
实施例8：
装置与操作同实施例7，只是将六亚甲基二异氰酸酯改为对苯二甲酰氯，得到嵌段共聚物BAB-2。
实施例9：
装置与操作同实施例7，只是将六亚甲基二异氰酸酯改为异佛尔酮二异氰酸酯 (314 mg)，得到嵌段共聚物BAB-3。
实施例10：
装置与操作同实施例7，只是将聚乙二醇的相对分子质量以及单体间的比例改为表1中的数据，按表1所示的原料组成投料，制备出表1中的其它BAB型嵌段共聚物。
表1 含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物
共聚物  M n B  M n A A/B 聚合物酯链段组成 FT
ABA-1 500 1030 2 CL+CCL 5
ABA-2 2000 10064 5 LA+CCL 20
ABA-3 1000 21369 20 GA+CCL 100
ABA-4 2000 2001 1 LA+CL+CCL 40
ABA-5 10000 5000 0.5 GA+CL+CCL 60
ABA-6 5000 502 0.1 LA+GA+CL+CCL 85
(AB)2-1 500 1026 2 CL+CCL 5
(AB)5-2 2000 10364 5 LA+CCL 20
(AB)10-3 1000 21106 20 GA+CCL 100
(AB)30-4 10000 11236 1 LA+CL+CCL 40
(AB)60-5 2000 10563 0.5 GA+CL+CCL 60
(AB)100-6 10000 1061 0.1 LA+GA+CL+CCL 85
AB-1 500 1120 2 LA+CCL 5
AB-2 5000 10146 2 CL+CCL 15
AB-3 1000 20040 20 GA+CCL 100
AB-4 10000 10056 1 LA+CL+CCL 40
AB-5 1000 500 0.5 GA+CL+CCL 60
AB-6 5000 500 0.1 LA+GA+CL+CCL 85
BAB-1 500 1003 2 CL+CCL 5
BAB-2 2000 10260 5 LA+CCL 20
BAB-3 1000 20012 20 GA+CCL 100
BAB-4 10000 10002 1 LA+CL+CCL 40
BAB-5 2000 1020 0.5 GA+CL+CCL 60
BAB-6 10023 1000 0.1 LA+GA+CL+CCL 85
M n B：聚乙二醇嵌段的相对分子质量：；M n A：疏水性聚酯嵌段的相对分子质量；FT：CCL单元占聚酯嵌段的摩尔百分比；CL：己内酯；LA：丙交酯；GA：乙交酯。
实施例11：
称取100 mg的嵌段共聚物AB-2，溶解在2 0 mL的四氢呋喃中，磁力搅拌下，缓慢滴加到100 mL双蒸水中，继续搅拌，蒸发除去四氢呋喃后得到嵌段共聚物纳米粒分散液。
实施例12：
称取100 mg的嵌段共聚物AB-2和10 mg的紫杉醇，溶解在2 0 mL的四氢呋喃中，磁力搅拌下，缓慢滴加到100 mL双蒸水中，继续搅拌，蒸发除去四氢呋喃后得到嵌段共聚物载药纳米粒分散液。
实施例13：
将实施例11和实施例12 制备的纳米粒分散液放置在紫外光 (254 nm) 光照下，可以形成核交联纳米粒。

Claims (4)

1.一种含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征在于，一种含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征在于，它是由数均相对分子质量为1000至20000的疏水性含肉桂酰氧基侧基的聚酯嵌段A与数均相对分子质量为500至10000的亲水性聚乙二醇嵌段B，且按嵌段A与嵌段B的质量比为0.1~20 : 1构成的ABA型、(AB)2-40型、AB型或BAB型的含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
2.按权利要求1所述的含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征在于，含肉桂酰氧基侧基的聚酯嵌段A是由4-肉桂酰氧基-己内酯与己内酯或丙交酯或乙交酯或它们的混合物构成的共聚物，其中，4-肉桂酰氧基-己内酯单元占含肉桂酰氧基侧基的聚酯嵌段A的摩尔百分比为5%~100%。
3.按权利要求1所述的含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征在于，当该嵌段共聚物为ABA型和为(AB)2-40型的嵌段共聚物时，亲水性聚乙二醇嵌段B为双羟基聚乙二醇；当该嵌段共聚物为AB型和为BAB型的嵌段共聚物时，亲水性聚乙二醇嵌段B为单羟基聚乙二醇。
4.一种按权利要求1所述的含肉桂酰氧基侧基的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物的应用，其特征在于，该共聚物在水中能自组装形成平均粒径小于300 nm的纳米粒，用于包载药物、蛋白质、多肽或多糖，空白纳米粒或载药纳米粒的水分散液在254 nm 的紫外光照下，能形成核交联纳米粒。
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