CN105348157B - 胱胺二异氰酸酯单体、基于该单体的聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

胱胺二异氰酸酯单体、基于该单体的聚合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种胱胺二异氰酸酯单体、基于该单体的聚合物及其制备方法和应用，所述胱胺二异氰酸酯单体含有还原可断裂双硫键，化学结构式为，该胱胺二异氰酸酯单体可与二羟基化合物或二胺基化合物缩聚生成线性还原可降解聚氨酯或聚脲；也可与三羟基化合物缩聚生成网状还原可降解聚氨酯：还可以作为偶联剂连接两种不同结构的聚合物制备还原敏感嵌段聚合物。这些通过胱胺二异氰酸酯合成得到的含有双硫键的还原可降解聚合物可用于药物释放载体的应用。

Description

胱胺二异氰酸酯单体、基于该单体的聚合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于材料科学技术领域，涉及一种还原可降解材料及其单体；具体涉及一种胱胺二异氰酸酯单体、基于该单体的聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
还原可降解聚合物材料由于其具有独特的还原降解性能在药物和基因的细胞内释放方面受到广泛的关注。还原可降解聚合物材料在非还原条件下（比如血液循环系统和细胞外环境中）保持稳定，而在细胞质或者细胞核的高谷胱甘肽浓度（2-10 mM）下迅速降解。这种高谷胱甘肽浓度下的快速降解行为和通常的聚酯或聚碳酸酯的缓慢水解完全不同。来自不同科研组的工作已经证明基于还原可降解聚合物材料的纳米药物与非还原可降解纳米药物相比，在体内外实验中均显示出明显优异的治疗效果。
近年来人们采用了不同的合成方法来制备还原可降解聚合物材料，包括巯基-双硫键交换反应，氧化巯基反应，和含有双硫键的小分子（如二巯基二丙酸等）偶联反应，迈克尔加成反应，含有双硫键的单体进行的自由基聚合或者开环聚合反应和含有双硫键的二羟基化合物和二异氰酸酯的缩聚反应等。特别的，缩聚反应由于其反应条件温和简单，合成得到的聚合物（如聚氨酯）具有优良的稳定性和生物相容性，具有很大的吸引力。事实上，聚氨酯已经被广泛地应用于生物医药领域，如医用植入体，生物涂层，组织工程用的生物支架，药物释放等。
在过去的十多年中，人们报道了由不同的二羟基化合物和二异氰酸酯通过缩聚反应制备多种还原可降解聚合物材料。但是，文献报道的许多还原可降解聚合物材料都是由含双硫键的二羟基化合物，二硫代二乙醇或3,3’-二硫烷二取代二丙基-1,2-二醇，和不同种类的二异氰酸酯单体缩聚得到的。比如用赖氨酸乙酯二异氰酸酯，两端为羟基的聚己内酯和二硫代二乙醇通过缩聚反应可以合成还原可降解多嵌段聚氨酯，用于制备载有紫杉醇的胶束，聚合物上的双硫键断裂造成药物载体的解离或者破坏，包载的药物快速释放出来；通过二硫代二乙醇，己二异氰酸酯和聚乙二醇制备得到的还原可降解聚氨酯，由其制备得到的载有阿霉素的胶束表现出细胞内快速释放药物的性能；由二羟乙基哌嗪，二硫代二乙醇和己二异氰酸酯可以制备还原敏感的聚氨酯用于药物释放；钟志远等制备了还原可降解的基于氨基酸的还原可降解聚氨酯，主要是基于含双硫键的二苏氨酸二羟基单体和赖氨酸乙酯二异氰酸酯的缩聚反应得到，显示出良好的生物相容性和还原敏感性；由聚乙二醇，六亚甲基二异氰酸酯，环糊精，偶氮苯和二硫代甘油（3,3’-二硫烷二取代二丙基-1,2-二醇）经缩聚反应制备光和还原剂双重响应型聚氨酯水凝胶，这种水凝胶可通过加入还原剂调节其药物释放的能力。
但是，现有单体二硫代二乙醇和3,3’-二硫烷二取代二丙基-1,2-二醇都可能使合成的聚合物具有不同程度的细胞毒性，不利于作为生物医用材料的应用。因此很有必要重开思路，研发一种新型二异氰酸酯单体。
发明内容
本发明目的是提供一种含有双硫基团的二异氰酸酯单体，称为胱胺二异氰酸酯单体（CDI）；其可与多种二羟基化合物、二胺基化合物或多羟基或多胺基化合物发生缩聚反应制备还原可降解聚合物材料。另外，这种含有双硫基团的二异氰酸酯单体也可作为偶联剂，用来连接两种不同的聚合物，制备还原可降解的嵌段聚合物。这些还原可降解聚合物可被应用于药物释放体系。
为达到上述目的，本发明具体技术方案是，一种胱胺二异氰酸酯单体，其含有双硫基团，化学结构式如下：
。
本发明还公开了制备上述胱胺二异氰酸酯单体的方法：以胱胺二盐酸盐和三光气为原料，反应制备胱胺二异氰酸酯单体。先在惰性气氛中，催化胱胺二盐酸盐脱盐酸，然后与三光气在低于零度反应，得到产物；具体为在氮气环境下，胱胺二盐酸盐在吡啶催化下脱盐酸盐，然后在三光气作用下，在-10℃～-15℃条件下反应，制得胱胺二异氰酸酯单体粗产物，粗产物经萃取，取有机相，然后经过干燥，旋蒸浓缩，减压蒸馏提纯得纯净胱胺二异氰酸酯单体。
本发明的胱胺二异氰酸酯单体分子含有双硫键，在还原环境下可降解，可以制备还原可降解聚合物材料。本发明还公开了基于胱胺二异氰酸酯单体的聚合物，为由胱胺二异氰酸酯单体和第二化合物经缩聚反应制备得到的缩聚物或者为由胱胺二异氰酸酯偶联两种不同的聚合物得到的基于胱胺二异氰酸酯的衍生物。
将上述胱胺二异氰酸酯单体与第二化合物缩聚可得到缩聚物，能够用于生物医用材料；所述第二化合物为二羟基化合物、二胺基化合物或者三羟基化合物；所述缩聚物的数均分子量为5000～200000。
上述技术方案中，所述二羟基化合物的化学结构式为：HO-R1-OH，R1为烷基、芳香基、不饱和烃基、聚醚基或者聚酯基，比如乙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇二醇、2-丁烯-1,4-二醇、聚乙二醇、聚乳酸、聚己内酯、聚丙二醇、聚羟基乙酸及其共聚物中的一种或者几种；所述二胺基化合物的化学结构式为：NH2-R2-NH2，R2为烷基，比如乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺中的一种或者几种；所述三羟基化合物的化学结构式为：HO-R3-(OH)2，R3为烃基，比如丙三醇或者三羟甲基丙烷。
上述技术方案中，胱胺二异氰酸酯单体与含有双羟基的化合物发生缩聚反应得到含有双硫键的聚氨酯。胱胺二异氰酸酯单体与含有双胺基的化合物发生缩聚反应得到含有双硫键的聚脲。
胱胺二异氰酸酯与二羟基化合物或二胺基化合物在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，以二月桂酸二丁基锡作为催化剂发生缩聚反应，制备得到含双硫键的线性缩聚物。线性缩聚物的重复单元结构如下所示：
上述技术方案中，胱胺二异氰酸酯单体还可与含有三羟基的化合物发生缩聚反应得到含有双硫键的网状缩聚物。网状缩聚物的重复单元结构如下所示：
本发明公开的缩聚物中，R1来自于各种二羟基化合物，当R1为聚合物单元时，二羟基化合物的数均分子量为400～5000；R2来自于各种二胺基化合物；R3来自于各种三羟基化合物。可以采用封端剂，得到带有封端基团的缩聚物；也可以不采用封端剂，通过调控胱胺二异氰酸酯单体与第二化合物的比例，得到不同端基的缩聚物；还可以将本发明得到的聚合物与其他聚合物进一步反应，扩大含有双硫键的高聚物的种类。
上述胱胺二异氰酸酯（CDI）可用于偶联两种一端为羟基或者胺基的聚合物，反应生成两聚合物链段之间含有一个双硫键的嵌段聚合物。因此由胱胺二异氰酸酯单体两端分别连接两种不同结构的聚合物单元（P1，P2）制备得到胱胺二异氰酸酯衍生物，所述胱胺二异氰酸酯衍生物的化学结构式如下所示：
P1为端基含有羟基或者胺基的聚合物单元；P2为端基含有羟基或者胺基的聚合物单元；所述衍生物的数均分子量为2000～100000；端基含有羟基或者胺基的聚合物为聚醚、聚酯或聚氨基酸，比如聚己内酯（PCL）、聚丙二醇、二羟基聚乳酸(PLA)、二羟基聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)、聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚苯丙氨酸和聚谷氨酸等；P1、P2独立的选自以上聚合物。
上述基于本发明胱胺二异氰酸酯单体制备的聚合物含有还原可降解双硫键，具有还原敏感性，它可以制备成聚合物粒子，比如通过溶剂置换法，在缓冲液中制备；本发明得到的聚合物粒子的粒径30nm-200nm；其可以装载药物。因此本发明还公开了上述聚合物以及聚合物粒子在制备药物释放体系中的应用。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1、本发明首次公开了含有还原可降解双硫键的胱胺二异氰酸酯单体，可与含有双羟基，双胺基或三羟基的小分子化合物或聚合物发生缩聚反应制备还原可降解的聚合物，简单易行；丰富了生物可降解材料的种类。
2、本发明公开的胱胺二异氰酸酯单体可连接两种不同结构的聚合物，可方便制备还原敏感的嵌段聚合物，减少了保护和脱保护的繁琐步骤，有利于工业化应用。
附图说明
图1为实施例一中胱胺二异氰酸酯单体的红外谱图；
图2为实施例一中胱胺二异氰酸酯单体的氢核磁谱图和碳核磁谱图；
图3为实施例二中还原可降解聚己内酯的氢核磁谱图；
图4为实施例三中还原可降解聚乙二醇的氢核磁谱图；
图5为实施例四中还原和酸敏感的双敏性可降解聚氨酯的氢核磁谱图；
图6为实施例九中还原可降解聚甘油的核磁谱图；
图7为实施例十中还原可降解的聚三羟甲基丙烷的氢核磁谱图；
图8为实施例十一中还原可降解的聚乙二醇-双硫-聚己内酯的氢核磁谱图；
图9为实施例十八中还原可降解的聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇的氢核磁谱图；
图10为实施例十九中聚合物PEG-SSPCL-PEG纳米粒子的粒径表征图DLS和 TEM图；
图11为实施例二十中聚合物(PEG-SSPCL-PEG)纳米粒子的还原响应性测试结果图；
图12为实施例二十一中空白聚合物(PEG-SSPCL-PEG)纳米粒子对巨噬细胞RAW264.7和人乳腺癌细胞 MCF-7/ADR的体外毒性测试结果图；
图13为实施例二十二中载有DOX的聚合物(PEG-SSPCL-PEG)纳米粒子在不同介质中的释药结果图；
图14为实施例二十二中载有DOX的聚合物(PEG-SSPCL-PEG)纳米粒子对巨噬细胞RAW264.7 的体外毒性实验结果图；
图15为实施例二十二中载有DOX的聚合物(PEG-SSPCL-PEG)纳米粒子对耐阿霉素的人乳腺癌细胞 MCF-7/ADR 的体外毒性实验结果图；
图16为实施例二十七中SSPEG-SSPCL的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例一
胱胺二异氰酸酯单体的合成
在氮气环境下，将胱胺二盐酸盐 (11.25 g, 0.05 mol）和 吡啶（23.73 g, 0.3mol）溶解在120 mL无水二氯甲烷中，并倾入500 mL 三颈瓶中。将三光气（8.91 g，0.03mol）溶解在40mL无水二氯甲烷中，加入50 mL恒压滴液漏斗中。将三颈瓶浸没在冰盐浴中，待体系温度降至-10～15℃时, 在磁力搅拌下，由恒压滴液漏斗开始向三颈瓶中滴加三光气，维持体系温度在-10℃下反应6h。
反应结束后，用0.1N 冰盐酸萃取三次，取有机相，萃取产物加无水MgSO4干燥过夜，然后抽滤、旋蒸浓缩，得粗产物，经减压蒸馏提纯得到微黄色至无色纯净胱胺二异氰酸酯单体(CDI) 4.7 g, 产率大概为46%。
CDI的红外表征见附图1，FT-IR (cm-1): 2250 (s, v, -N=C=O)；CDI核磁表征见附图2，1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 3.63 (t, 2H, -CH2-N=C=O), 2.88 (t, 2H,-S-S-CH2-)；13C NMR (600 MHz, CDCl3, δ in ppm): 123.55, 41.58, 39.67。CDI 的元素分析测试结果为：C: 35.06 %, H:3.92 %, N:13.85 % （理论：C: 35.28%, H:3.95 %, N:13.71 %）。
实施例二
胱胺二异氰酸酯单体(CDI)与两端为羟基的聚己内酯 (OCL)发生缩聚反应生成还原可降解的含有双硫键的聚己内酯（SSPCL），过程如下：
通过改变CDI和OCL的投料比，可制备一系列分子量不同的SSPCL，聚合物的原料组成和GPC等表征结果见表1。
以SSPCL的合成（表1，聚合物1）为例：在氮气保护下，将0.210 g胱胺二异氰酸酯溶解在1 mL无水DMF中然后转入密闭反应器，再加入2.6 mL 溶解有0.530 g OCL (Mn=530 g/mol) 的无水DMF，最后加入催化量的二月桂酸二丁基锡（7 mg），并密封密闭反应器，放入60℃油浴中反应24 h后，加入封端剂2-丁烯-1,4-二醇继续反应12 h。反应结束后，用冰乙醚沉淀，经过滤，真空干燥得到还原可降解的聚己内酯（SSPCL），产率: 86.7%。
SSPCL的核磁表征见附图3，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.24 (s, 2H, -NHCOO-), 5.67 (s, 1H, HO-CH=CH-O-), 5.46 (s, 1H, HO-CH=CH-O-), 4.04~4.11 (t,4H, -NHCOOCH2-), 3.91~3.98 (t, 8H, -COOCH2-), 3.60 (m, 4H, -CH2OCH2-), 3.24(t, 4H, -CH2NHCOO-), 2.75 (t, 4H, -CH2-S-S-CH2-), 2.27 (m, 8H, -CH2COO-), 1.53(m, 16H, -COCH2CH2CH2CH2CH2O-), 1.29 (m, 8H, -COCH2CH2CH2CH2CH2O-)。
表1 聚合物的原料组成和表征结果
实施例三
胱胺二异氰酸酯单体(CDI)与端基为羟基的低聚乙二醇(OEG)发生缩聚反应制备还原可降解的含有双硫键的聚乙二醇（SSPEG），过程如下：
通过改变胱胺二异氰酸酯和端基为羟基的低聚乙二醇的投料比，可制备一系列分子量不同的SSPEG，聚合物的原料组成和GPC等表征结果见表2。
以SSPEG的合成（表2，聚合物4）为例：在氮气保护下，将0.210 g胱胺二异氰酸酯溶解在1 mL无水DMF中加入密闭反应器，再把0.40g OEG (Mn=400 g/mol)溶解在2.1 mL无水DMF中加入密闭反应器中，最后加入催化量的二月桂酸二丁基锡(6 mg)，并密封密闭反应器，放入60℃油浴中，反应进行24 h后加入封端剂1,4-丁二醇，持续反应12 h后反应结束，用冰乙醚沉淀，经过滤，真空干燥得到还原可降解的聚乙二醇。产率: 88.7 %。
SSPEG的核磁表征见附图4，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.38 (s, 2H, -NHCOO-), 4.04 (s, 4H, -NHCOOCH2-), 3.50 (m, 4H, -CH2CH2O-), 3.24 (t, 4H, -CH2NHCOO-), 2.75 (t, 4H, -CH2-S-S-CH2-),1.55(s,2H,HO-CH2-CH2CH2-CH2-O-),1.43(s,2H, HO-CH2-CH2-CH2-CH2-O-)。
表2 聚合物的原料组成和表征结果
实施例四
胱胺二异氰酸酯与2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇二醇（TMBPE）发生缩聚反应生成还原和酸敏感的双敏性可降解聚氨酯 (SSPU(TMBPE))，过程如下：
通过改变胱胺二异氰酸酯和TMBPE的投料比，可制备一系列分子量不同的SSPU(TMBPE)，聚合物的组成和GPC等表征结果见表3。
表3 聚合物原料比例以及表征
以SSPU(TMBPE)的合成（表3，聚合物1）为例：在氮气保护下，0.210 g胱胺二异氰酸酯溶解在1 mL无水DMF中然后加入密闭反应器，0.314g 2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇二醇（TMBPE）溶解在1.5 mL无水DMF中加入密闭反应器中，加入催化量的二月桂酸二丁基锡（5 mg），并密封密闭反应器，放入60℃油浴中，反应进行24 h后加入封端剂1,4-丁二醇，持续反应12 h后反应结束，用冰乙醚沉淀，经过滤，真空干燥得到还原可降解以及酸敏感可降解聚氨酯（SSPU(TMBPE))，产率: 85.6 %。氢核磁谱图见图5。
实施例五 胱胺二异氰酸酯与乙二醇发生缩聚反应生成还原可降解聚氨酯
在氮气保护下，称取0.204 g胱胺二异氰酸酯和0.065 g乙二醇溶解在1.3 ml无水DMF中，并转入密闭反应器，然后加入催化量的二月桂酸二丁基锡（5 mg），并密封密闭反应器，放入60℃油浴中，反应进行36 h结束，产物在冰乙醚中沉淀，经过滤、真空干燥得到还原可降解聚氨酯，产率为80%，数均分子量为12400。
产物结构式:。
实施例六 胱胺二异氰酸酯与己二醇发生缩聚反应生成还原可降解聚氨酯
在氮气保护下，称取0.204 g胱胺二异氰酸酯和0.124 g己二醇溶解在1.6 ml无水DMF中，并转入密闭反应器，然后加入催化量的二月桂酸二丁基锡（3 mg），并密封密闭反应器，放入60℃油浴中，反应进行36 h结束，产物在冰乙醚中沉淀，经过滤、真空干燥得到还原可降解聚氨酯，产率为83%，数均分子量为19800。
实施例七 胱胺二异氰酸酯与丁二胺发生缩聚反应生成还原可降解聚脲
在氮气保护下，称取0.204 g胱胺二异氰酸酯和0.092 g丁二胺溶解在1.5 ml无水DMF中，并转入密闭反应器，然后加入催化量的二月桂酸二丁基锡（2.9 mg），并密封密闭反应器，放入60℃油浴中，反应进行36 h结束，产物在冰乙醚中沉淀，经过滤、真空干燥得到还原可降解聚脲，产率为82%，数均分子量为17800。
产物结构式: 。
实施例八 胱胺二异氰酸酯与己二胺发生缩聚反应生成还原可降解聚脲
在氮气保护下，称取0.204 g胱胺二异氰酸酯和0.121 g己二胺溶解在1.6 ml无水DMF中，并转入密闭反应器，然后加入催化量的二月桂酸二丁基锡（3.2 mg），并密封密闭反应器，放入60℃油浴中，反应进行36 h结束，产物在冰乙醚中沉淀，经过滤、真空干燥得到还原可降解聚脲，产率为84%，数均分子量为22100。
实施例九 胱胺二异氰酸酯与甘油发生缩聚反应生成还原可降解聚甘油
在氮气保护下，0.224 g胱胺二异氰酸酯溶解在4 mL无水DMF中然后加入密闭反应器，0.092g 丙三醇溶解在1.8 mL无水DMF中加入密闭反应器中，加入催化量的二月桂酸二丁基锡（3 mg），把密闭反应器密封好，转出手套箱，放入60℃油浴中，反应进行24 h后结束，用冰乙醚沉淀，经过滤，真空干燥得到还原可降解聚甘油。产率: 75 %。核磁谱图见图6。GPC测得分子量为8371，PDI 为2.7。
实施例十 胱胺二异氰酸酯与三羟甲基丙烷发生缩聚反应生成还原可降解聚三羟甲基丙烷
在氮气保护下，将0.214 g胱胺二异氰酸酯溶解在4 mL无水DMF中并转入密闭反应器，然后称取0.134g 三羟甲基丙烷溶解在2.6 mL无水DMF中转入密闭反应器，最后加入催化量的二月桂酸二丁基锡（3.3 mg），放入60℃油浴中，反应进行36 h后结束，产物在冰乙醚中沉淀，经过滤、真空干燥得到还原可降聚三羟甲基丙烷。产率: 70 %。核磁谱图见图7。GPC测得分子量为5029，PDI 为2.3。
实施例十一 聚合物聚乙二醇双硫聚己内酯(PEG-SS-PCL)的制备
在氮气保护下，将0.3g 一端为羟基的聚己内酯(PCL-OH, Mn=3000 g/mol) 溶解在1.5 mL无水DMF中转入密闭反应器，0.5g PEG-CDI(Mn=5000 g/mol) 溶解在2 mL无水DMF中随即转入密闭反应器中，加入催化量的DBTDL，把密闭反应器封好，转出手套箱，放入65℃油浴中反应24 h。反应结束后，用乙醚沉淀，经过滤，真空干燥得还原可降解聚乙二醇双硫聚己内酯聚合物。产率: 80%。核磁谱图见图8。其中，PEG-CDI是由一端为羟基的PEG与过量10倍的CDI发生氨酯反应生成的一端为异氰酸酯键的PEG，PEG与CDI的连接处为氨酯键。
实施例十二 聚合物聚乙二醇双硫聚乳酸(PEG-SS-PLA)的制备
在氮气保护下，将0.4g 一端为羟基的聚乳酸(PLA-OH, Mn=4000 g/mol) 溶解在2mL无水DMF中转入密闭反应器，0.5g PEG-CDI(Mn=5000 g/mol) 溶解在2 mL无水DMF中随即转入密闭反应器中，加入催化量的DBTDL后, 把密闭反应器封好，转出手套箱，放入65℃油浴中反应24 h。反应结束后，用乙醚沉淀，经过滤，真空干燥得还原可降解聚乙二醇双硫聚乳酸聚合物。产率: 81 %。
实施例十三 聚合物聚乙二醇双硫聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-SS-PLGA)的制备
在氮气保护下，将0.6g 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-OH, Mn=6000 g/mol) 溶解在2 mL无水DMF中转入密闭反应器，0.5g PEG(NH2)-CDI(Mn=5000 g/mol) 溶解在2 mL无水DMF中随即转入密闭反应器中，加入催化量的DBTDL后, 把密闭反应器封好，转出手套箱，放入65℃油浴中反应24 h。反应结束后，用乙醚沉淀，经过滤，真空干燥得还原可降解聚乙二醇双硫聚乳酸-羟基乙酸共聚物。产率: 84 %。其中，PEG(NH2)-CDI是由一端为胺基的PEG与过量10倍的CDI反应生成的一端为异氰酸酯键的PEG，PEG与CDI的连接处为脲键。
实施例十四 聚合物聚乙二醇双硫聚赖氨酸的制备
在氮气保护下，将0.4g 一端为氨基的聚赖氨酸 (PolyLysine-NH2, Mn=4000 g/mol) 溶解在1.5 mL无水DMF中，然后转入密闭反应器，0.5g PEG-CDI(Mn=5000 g/mol) 溶解在2 mL无水DMF中随即转入密闭反应器中，加入催化量的DBTDL，把密闭反应器封好，转出手套箱，放入65℃油浴中反应24 h。反应结束后，用乙醚沉淀，经过滤，真空干燥得还原可降解聚乙二醇双硫聚赖氨酸聚合物。产率: 85 %。
实施例十五 聚合物聚乙二醇双硫聚苯丙氨酸的制备
在氮气保护下，将0.5g 一端为氨基的聚苯丙氨酸 (Polypenylanine-NH2, Mn=5000 g/mol) 溶解在1.5 mL无水DMF中,然后转入密闭反应器，0.5g PEG-CDI(Mn=5000 g/mol) 溶解在2 mL无水DMF中随即转入密闭反应器中，加入催化量的DBTDL, 把密闭反应器封好，转出手套箱，放入65℃油浴中反应24 h。反应结束后，用乙醚沉淀，经过滤，真空干燥得还原可降解聚乙二醇双硫聚苯丙氨酸聚合物。产率: 82 %。
实施例十六 聚合物聚乙二醇双硫聚谷氨酸的制备
在氮气保护下，将0.8g 一端为氨基的聚谷氨酸 (PolyGlutamine-NH2, Mn=8000g/mol) 溶解在1.5 mL无水DMF中,然后转入密闭反应器，0.5g PEG(NH2)-CDI(Mn=5000 g/mol) 溶解在2 mL无水DMF中随即转入密闭反应器中，加入催化量的DBTDL, 把密闭反应器封好，转出手套箱，放入65℃油浴中反应24 h。反应结束后，用乙醚沉淀，经过滤，真空干燥得还原可降解聚乙二醇双硫聚谷氨酸。产率: 83 %。
实施例十七 聚合物聚乙二醇双硫聚2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯(PEG-SS-PTMBPEC)的制备
在氮气保护下，将0.5g PTMBPEC (PTMBPEC-OH, Mn=5000 g/mol) 溶解在1.5 mL无水DMF中转入密闭反应器，0.5g PEG-CDI(Mn=5000 g/mol) 溶解在2.5 mL无水DMF中随即转入密闭反应器中，加入催化量的DBTDL, 把密闭反应器封好，转出手套箱，放入65℃油浴中反应24 h。反应结束后，用乙醚沉淀，经过滤，真空干燥得还原可降解聚乙二醇双硫聚2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯。产率: 87 %。
实施例十八
还原可降解聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇(PEG-SSPCL-PEG)三嵌段聚合物的合成，合成路线如下：
以聚合物PEG-SSPCL-PEG(表4 聚合物1 )的合成为例：在氮气保护下，将实施例二中所得聚合物还原可降解聚己内酯（SSPCL）0.4g溶解在0.2mL无水DMF中，转入密闭反应器，再将0.6g PEG-LDI (Mn=5000 g/mol) 溶解在0.3 mL无水DMF中转入密闭反应器，然后加入催化量的二月桂酸二丁基锡（10 mg），放入60℃油浴中反应24 h。反应结束后，用甲醇/乙醚混合溶剂沉淀，经过滤，真空干燥得还原可降解聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇三嵌段聚合物，产率: 60 %。表4 为所合成的一系列聚合物的分子量表征。其中, PEG-LDI是由甲氧基PEG (mPEG-OH)与赖氨酸二异氰酸酯（LDI）发生氨酯反应制备得到的。
PEG-SSPCL-PEG 的核磁表征见附图9，1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ in ppm):SSPCL block: 7.24, 4.04~4.11, 3.91~3.98, 3.60, 3.24, 2.75, 2.27, 1.53, 1.29,PEG-LDI block: 3.51, 3.24, 2.93, 1.17。由核磁图可见，PEG嵌段和SSPCL嵌段的比例为2:1。
表4 所合成的一系列聚合物的表征
实施例十九 三嵌段聚合物PEG-SSPCL-PEG纳米粒子的制备
采用透析法制备聚合物纳米粒。将实施例十八所得聚合物PEG-SSPCL-PEG溶解在DMF中(5 mg/mL)，取200 μL滴加到800 μL磷酸盐缓冲溶液（10 mM，pH 7.4，PB）中，装入透析袋（MWCO 3500）中透析过夜，换五次水（500 mL/次），透析介质为PB（10 mM，pH 7.4）。最终得到的聚合物纳米粒溶液的浓度为1 mg/mL。由动态光散射粒度分析仪（DLS）测得的聚合物1形成的纳米粒子粒径为85 nm，并且粒径分布很窄0.12，聚合物纳米粒子的粒径分布表征见附图10。其他聚合物在水中自组装形成的纳米粒子及其粒径见表4。
实施例二十 三嵌段聚合物PEG-SSPCL-PEG纳米粒子的还原响应性
在氮气保护和37℃条件下，将实施例十九纳米粒子溶液通氮气10分钟后，加入还原性物质谷胱甘肽（GSH）使其在聚合物纳米粒子溶液中的最终浓度为10 mM。利用动态光散射粒度分析仪跟踪纳米粒子粒径的变化情况。由附图 11可见，在 10 mMGSH条件下，纳米粒子的粒径随着时间的推移逐步被破坏，在加入GSH之前纳米粒粒径为 85 nm, 加入GSH后10 h 时粒径增大到 200 nm，说明在GSH 的作用下纳米粒已经溶胀，导致粒径变大，继续观察到 24 h 时有聚集的大粒子出现，同时也有低于10 nm的粒子，说明纳米粒子已经完全被破坏。
实施例二十一 三嵌段聚合物PEG-SSPCL-PEG纳米粒子的细胞毒性
采用MTT法对纳米粒子的细胞毒性进行测试。细胞为MCF-7/ADR（人乳腺癌细胞）细胞和Raw 264.7（小鼠巨噬细胞）细胞。将MCF-7 R细胞、Raw 264.7细胞以1×104个/mL的密度接分别种于96孔板，每孔100 μL，培养至细胞贴壁后，实验组加入含有不同浓度的聚合物纳米粒的培养液，另设细胞空白对照孔和培养基空白孔，平行4个复孔。培养箱中培养24小时后取出96孔板，加入MTT （5.0 mg/mL）10 μL，继续培养4小时后每孔加入150 μL DMSO溶解生成的结晶子，用酶标仪于492 nm处测其吸光度值（A），以培养基空白孔调零，计算细胞存活率。
式中AT为试验组570 nm处的吸光度，AC为空白对照组570 nm处的吸光度。聚合物纳米粒溶液浓度分别为0.2，0.4，0.6，0.8，1.0 mg/mL。附图12 为纳米粒的细胞毒性结果，从图中可以看出，当聚合物纳米粒的浓度从0.2 mg/mL增大到1.0 mg/mL时，Raw264.7细胞和MCF-7细胞的存活率仍高于85%，说明PEG-SSPCL-PEG聚合物纳米粒具有良好的生物相容性。
实施例二十二 三嵌段聚合物(PEG-SSPCL-PEG)纳米粒子对抗癌药物阿霉素的包载、体外释放及细胞毒性
将实施例十八所得聚合物PEG-SSPCL-PEG溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，将阿霉素溶解在二甲亚砜中，与聚合物PEG-SSPCL-PEG的DMF溶液按预定的药物与聚合物质量比混合均匀，搅拌下缓慢向其中加入4倍于其体积的二次水，滴完后用一次水透析除去溶剂。将100 μL载阿霉素的聚合物纳米粒子溶液冷冻干燥，然后溶解于3.0 mL DMSO中，利用紫外分光光度计测试，结合阿霉素的标准曲线计算包封率，结果见表5。
表5 载阿霉素的聚合物纳米粒子表征
载药量（DLC）和包封率（DLE）根据以下公式计算：
载药量（wt.%）=（装载药物量/聚合物量）×100 %
包封率（%）=（装载药物量/药物总投入量）×100 %
阿霉素的释放实验在37 ℃恒温振荡器（200 rpm）中进行。药物释放在两组不同的条件下进行，每组各有两个平行样：第一组，载阿霉素的聚合物纳米粒子在含有10 mM 谷胱甘肽（GSH）的PB (10 mM, pH 7.4) 中释放；第二组，载阿霉素的聚合物纳米粒子在PB (10mM, pH 7.4) 中的释放；载药聚合物纳米粒子浓度为1 mg/L，取0.5 mL 放入释放用透析袋（MWCO: 12,000-14,000） 中，每个试管中加入相应的透析溶剂25 mL，在预定的时间间隔，取出5.0 mL透析袋外部介质用作测试，同时向试管中补加5.0 mL 相应介质。使用EDINBURGH FLS920荧光仪测定溶液中药物浓度。附图13为阿霉素累积释放量与时间的关系。从附图13 中可以看出，加入模拟肿瘤细胞的还原性物质谷胱甘肽（GSH）后，其释放明显要快于没有加GSH组，说明载药的纳米粒子在10 mM 还原物质GSH的存在下，能有效的释放药物。
载DOX的PEG-SSPCL-PEG纳米粒子用MTT法测试其对Raw264.7细胞（小鼠巨噬细胞）、MCF-7/ADR（人乳腺癌细胞）细胞等的毒性，游离药物作为对照。以Raw264.7（小鼠巨噬细胞）细胞为例，将Raw264.7（小鼠巨噬细胞）细胞以1×104个/mL接种于96孔板，每孔100 μL，培养至细胞贴壁后，实验组分别加入含有0.1, 1, 5, 10, 20, 40和80 μg/mL的载阿霉素纳米粒子溶液，载阿霉素纳米粒子溶液及游离阿霉素的新鲜培养液，另设细胞空白对照孔和培养基空白孔，每孔设4个复孔。培养箱中培养48小时后取出96孔板，加入MTT（5.0 mg/mL）10 μL，继续培养4 h后每孔加入150 μL DMSO溶解生成的结晶，用酶标仪于570 nm处测其吸光度值（A），以培养基空白孔调零，计算细胞存活率。见附图14，从结果可以看出，载阿霉素的纳米粒子对Raw264.7（小鼠巨噬细胞）细胞的半致死浓度为4.5 μg/mL，所以载DOX的PEG-SSPCL-PEG纳米粒子能有效的在细胞内释放药物并杀死癌细胞。
同样的方法测试载DOX的PEG-SSPCL-PEG纳米粒子对MCF-7/ADR细胞（人乳腺癌细胞）的毒性，见附图15，从结果可以看出，载阿霉素的纳米粒子对MCF-7/ADR细胞（人乳腺癌细胞）的半致死浓度为6.3 μg/mL，所以载DOX的PEG-SSPCL-PEG纳米粒子能有效的在细胞内释放药物并杀死癌细胞。
实施例二十三 还原敏感聚乙二醇-聚氨酯-聚乙二醇三嵌段聚合物的合成
在氮气保护下，将实施例五中所得聚合物还原可降解聚氨酯 0.4g溶解在0.2mL无水DMF中，转入密闭反应器，再将0.6g PEG-LDI (Mn=5000 g/mol) 溶解在0.3 mL无水DMF中转入密闭反应器，然后加入催化量的二月桂酸二丁基锡（10 mg），放入60℃油浴中反应24h。反应结束后，用甲醇/乙醚混合溶剂沉淀，经过滤，真空干燥得还原可降解聚乙二醇-聚氨酯-聚乙二醇三嵌段聚合物，产率: 60 %。
实施例二十四 表面透明质酸包裹的还原敏感聚氨酯纳米粒子的合成及特性
将实施例七中所制得的聚合物还原可降解聚氨酯溶解在DCM中，然后用氨基修饰过的乳化剂天然水溶性维生素E（TPGS）将其乳化，制得表面带有氨基的化合物，然后加入透明质酸，将氨基活化，氨基与透明质酸上羧基反应后，即在纳米粒子表面附着了透明质酸链，接着将溶剂挥发掉，并用PB 透析，最终制得透明质酸包裹的含有双硫键的还原敏感聚氨酯纳米粒子。这种纳米粒子具有靶向CD44受体和细胞内快速释放的特性。
实施例二十五 聚合物PEG-SS-PCL纳米粒子的制备及其应用
将实施例十一所得的聚合物PEG-SS-PCL溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中 (5mg/mL)，取200 μL滴加到800 μL磷酸盐缓冲溶液（PB，10 mM，pH 7.4）中，装入透析袋（MWCO3500）中透析，定时更换透析介质，每小时换一次（500 mL/次），共换五次，透析介质为PB（10mM，pH 7.4）。最终得到的聚合物纳米粒溶液的浓度为1 mg/mL。由动态光散射粒度分析仪（DLS）测得的聚合物PEG-SS-PCL形成的纳米粒子粒径为65 nm，并且粒径分布很窄0.10。
在氮气保护和37℃条件下，将制得的纳米粒子溶液通氮气10分钟后，加入还原性物质谷胱甘肽（GSH）使其在聚合物纳米粒子溶液中的最终浓度为10 mM。利用动态光散射粒度分析仪跟踪纳米粒子粒径随时间的变化情况，最终发现在加入 10 mM GSH 4 h 后纳米粒子开始溶胀，纳米粒子粒径由原来的 65 nm 变为 100 nm 并且有大粒子出现，10 h 后粒径变为 300 nm，并且有大粒子聚集。说明主链中双硫键在 GSH 作用下已经断裂，纳米粒子表现出良好的还原响应性。
用MTT法测试载 DOX 的 PEG-SS-PCL 纳米粒子对 U87 细胞（人脑胶质瘤细胞）的毒性，以载 DOX 的 PEG –PCL 纳米粒子作为对照。通过测试发现由 PEG-SS-PCL 纳米粒子包载的DOX 对U87 细胞的细胞毒性明显高于载DOX 的PEG-PCL 纳米粒子，其半致死浓度分别为18.35和33.75 μg/mL。由细胞实验结果发现，PEG-SS-PCL 纳米粒子在细胞内环境中同样表现出良好的还原响应性，以及高效的递送效率。
实施例二十六 聚合物PEG-SS-PTMBPEC纳米粒子的制备及其应用
将实施例十七所得的聚合物PEG-SS-PTMBPEC溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中(5 mg/mL)，取200 μL滴加到800 μL磷酸盐缓冲溶液（10 mM，pH 7.4，PB）中，装入透析袋（MWCO 3500）中透析，定时更换透析介质，每小时换一次（500 mL/次），共换五次，透析介质为PB（10 mM，pH 7.4）。最终得到的聚合物纳米粒溶液的浓度为1 mg/mL。由动态光散射粒度分析仪（DLS）测得的聚合物PEG-SS-PTMBPEC形成的纳米粒子粒径为120 nm，并且粒径分布很窄0.13。
在氮气保护和37℃条件下，将制得的纳米粒子溶液通氮气10分钟后，加入还原性物质谷胱甘肽（GSH）使其在聚合物纳米粒子溶液中的最终浓度为10 mM。利用动态光散射粒度分析仪跟踪纳米粒子粒径随时间的变化情况，最终发现在加入 10 mM GSH 6 h 后纳米粒子开始溶胀，纳米粒子粒径由原来的 120 nm 变为 500 nm，并且有大粒子出现，16 h 后纳米粒子粒径变为 1000 nm 的大粒子。说明主链中双硫键在 GSH 作用下已经断裂，纳米粒子表现出良好的还原响应性。
用MTT法测试载 DOX 的 PEG-SS-PTMBPEC 纳米粒子对 Hela 细胞（子宫颈癌细胞）的毒性，以载 DOX 的 PEG-PTMBPEC 纳米粒子作为对照。通过测试发现由 PEG-SS-PTMBPEC 纳米粒子包载的DOX 对Hela细胞的细胞毒性明显高于载DOX的 PEG- PTMBPEC 纳米粒子，其半致死浓度分别为0.70和1.45 μg/mL。由细胞实验结果得知，PEG-SS- PTMBPEC纳米粒子在细胞内环境中同样表现出良好的还原响应性，以及高效的递送效率。
实施例二十七 还原可将解聚己内酯聚乙二醇缩聚物SSPEG-SSPCL的制备
在氮气保护下，将0.265g 两端为羟基的聚己内酯(Mn=530 g/mol) 和0.25g OEG(Mn=1000 g/mol) 溶解在2.5 mL无水DMF中转入密闭反应器，再称量稍微过量的CDI 0.16g溶解在0.8mL无水DMF中并转入密闭反应器，最后加入催化量的DBTDL，密闭好反应器，放入65℃油浴中反应24 h后，加入封端剂1,4-丁烯二醇，继续反应12h后，产物在冰乙醚中沉淀，经过滤，真空干燥得还原可将解聚己内酯聚乙二醇缩聚物。产率: 85 %。核磁谱图见图16，核磁端基定量计算得聚合物分子量为17230。核磁测得的数均分子量为17610，PDI 为1.9。
实施例二十八 聚合物SSPEG-SSPCL纳米粒子的制备
将实施例二十七所得的聚合物SSPEG-SSPCL溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中 (5mg/mL)，取200 μL滴加到800 μL磷酸盐缓冲溶液（10 mM，pH 7.4，PB）中，装入透析袋（MWCO3500）中透析，定时更换透析介质，每小时换一次（500 mL/次），共换五次，透析介质为PB（10mM，pH 7.4）。最终得到的聚合物纳米粒溶液的浓度为1 mg/mL。由动态光散射粒度分析仪（DLS）测得的聚合物PEG-SS-PTMBPEC形成的纳米粒子粒径为130 nm，并且粒径分布很窄0.03。

Claims (3)

1.一种基于胱胺二异氰酸酯单体的聚合物，其特征在于：所述基于胱胺二异氰酸酯单体的聚合物的化学结构式如下：
所述基于胱胺二异氰酸酯单体的聚合物的数均分子量为32.2kg/mol、39.2kg/mol或者52kg/mol。
2.权利要求1所述基于胱胺二异氰酸酯单体的聚合物在制备药物释放体系中的应用。
3.权利要求1所述聚合物粒子在制备药物释放体系中的应用。
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