KR101761692B1 - 약물 전달용 자극 반응형 양친매성 고분자 및 이의 제조 방법 - Google Patents

약물 전달용 자극 반응형 양친매성 고분자 및 이의 제조 방법

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KR101761692B1
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하태린
정상원
김은주
이세근
이성준
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재단법인대구경북과학기술원
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Abstract

본 발명에 따른 양친매성 제미니 고분자 화합물은 친수성 부위와 소수성 부위를 동시에 가지고 있으며 미셀 구조를 이룰 수 있다. 이러한 미셀 구조를 통해 소수성 약물을 봉입할 수 있는 약물 전달체로 사용될 수 있으며, 특히 본 발명에 따른 양친매성 제미니 고분자 화합물을 함유한 약물 전달체는 디설파이드 결합의 티올 반응성으로 인해, 특정 부위에서의 약물 전달 및 방출 특성을 크게 향상시킬 수 있다.

Description

약물 전달용 자극 반응형 양친매성 고분자 및 이의 제조 방법{stimuli responsive amphiphilic polymer for drug delivery and method of manufacturing the same}
본 발명은 고분자에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 자극 반응형 양친매성 고분자 화합물 및 약물 전달체에 관한 것이다.
현재 질병 치료에 사용되고 있는 약물은 낮은 용해도 및 독성으로 인한 부작용으로 인해 치료 효과를 극대화 시키지 못하는 단점을 가지고 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해 새로운 약물 제형의 개발이 활발히 진행되고 있다.
특히 친수성기와 소수성기를 갖는 미셀(micelle)은 열역학적으로 안정하고 균일한 구형 구조를 형성할 수 있으며, 미셀의 소수성 부분에 소수성 약물을 봉입하여 약물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 공개 번호 10-2008-0009196호는 미셀 조성물을 약물 전달체로 사용하는 것을 개시하고 있다.
미셀은 표면이 친수성기로 둘러싸여 있기 때문에, 인체 내의 여러 기작으로부터 보호받을 수 있으며, 소수성 약물을 소수성기 내에 봉입할 수 있도록 설계되어 있다. 대부분의 암 또는 염증성 질환 조직에 있는 혈관은 정상 조직에 비해 혈관 조직이 헐거운 상태이기 때문에, 적절한 크기를 갖는 미셀을 적용할 경우 EPR(Enhanced Permeability and Retention) 효과에 의해 암 또는 염증성 질환 조직 주위에 쉽게 축적이 가능하다.
한편, 디설파이드(disulfide) 결합은 인체의 수많은 단백질에 존재하고 그것은 인체 조직의 티올 농도에 따라 가역적으로 산화-환원 반응을 할 수 있다. 티올 농도는 인체의 병리학상 조건에 따라 다양하다. 예를 들어 시토졸(cytosol)에서의 티올 농도는 10 mM, 혈장(plasma) 내에는 10 uM 정도가 존재하고, 암 세포 주위에는 정상세포의 조직에 존재하는 양보다 약 7배 정도가 존재하는 것으로 보고되고 있다.
이에 따라, 본 발명에서는 나노크기의 입자를 가지며 소수성 약물이 함유된 고분자 미셀 형태의 티올 민감성 약물전달체가 암 또는 염증성 질환 조직에 축적된 후 국부적으로 높은 티올 농도 환경에서 약물전달체가 붕괴되면서 약물의 방출을 극대화시켜 치료 효율을 향상시킴은 물론 약물의 독성을 최소화할 수 있는, 암 또는 염증성 질환 치료를 위한 티올 민감성 약물전달체를 개발함으로서 본 발명을 완성하였다.
공개 번호 10-2008-0009196호
본 발명은 전술한 문제점을 해결하고자 안출된 것으로, 본원 발명은 친수성기와 소수성기를 모두 가지는 양친매성 고분자를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한 본원 발명은 친수성기와 소수성기를 모두 가지면서 티올에 민감하게 반응하는 양친매성 고분자를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한 본원 발명은 친수성기와 소수성기를 모두 가지면서 티올의 농도가 국부적으로 높은 부위에서 응용될 수 있는 약물 전달체를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
전술한 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 양친매성 제미니 고분자 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016504163415-pat00001
상기 화학식 1에서, R1은 C1 ~ C20의 직쇄형 알킬렌기이고,
R2는 C1 ~ C24의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C1 ~ C24의 아실(Acyl)기 또는
Figure 112016504163415-pat00002
이고,
상기 n은 (R1-O-R1)n의 중량평균분자량(Mw)이 500내지 20,000을 만족시키는 유리수이다.
또한, 본 발명의 바람직한 일 실시예로서, 상기 양친매성 제미니 고분자 화합물은 티올(thiol) 반응형일 수 있다.
또한, 상기 R1은 C3 ~ C15의 직쇄형 알킬렌기이고, 상기 R2는 C3 ~ C15의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C3 ~ C15의 아실(Acyl)기이고, 상기 n은 (R1-O-R1)n의 중량평균분자량(Mw)이 2,000 내지 12,000을 만족시킬 수 있다.
또한, 상기 양친매성 제미니 고분자 화합물은 약물 전달체로 사용될 수 있다.
또한, 상기 양친매성 제미니 고분자 화합물에는 소수성 약물이 봉입될 수 있다.
또한, 상기 소수성 약물은 암을 예방 또는 경감하는 항암제이거나, 염증을 예방 또는 경감하는 항염증제일 수 있다.
또한, 상기 소수성 약물은 파클리탁셀 (paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cis-platin), 도데탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxifen), 캄토세신(camtothecin), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸(irinotecan), 글리벡(gleevec) 및 빈크리스틴(vincristine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암제를 포함할 수 있다.
또한, 상기 소수성 약물은 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드(corticosteroid)으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항염증제를 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성하는 1단계, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하는 2단계, 하기 화학식 6로 표시되는 화합물에서 아민기 보호기를 탈리시키는 반응을 수행하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성하는 3단계 및 하기 화학식 7로 표시되는 화합물에 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 생성하는 4단계를 포함하는 양친매성 제미니 고분자 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112016504163415-pat00003
[화학식 3]
Figure 112016504163415-pat00004
[화학식 4]
Figure 112016504163415-pat00005
[화학식 5]
Figure 112016504163415-pat00006
[화학식 6]
Figure 112016504163415-pat00007
[화학식 7]
Figure 112016504163415-pat00008
[화학식 8]
Figure 112016504163415-pat00009
상기 화학식 2 내지 8에서,
R1은 C1 ~ C20의 직쇄형 알킬렌기이고,
R2는 C1 ~ C24의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C1 ~ C24의 아실(Acyl)기 또는
Figure 112016504163415-pat00010
이고,
R3은 C1 ~ C24의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C1 ~ C24의 아실(Acyl)기 또는 tert-Butyl이고,
상기 n은 (R1-O-R1)n의 중량평균분자량(Mw)이 500내지 20,000을 만족시키는 유리수일 수 있다.
또한 상기 3 단계는 20 ~ 40 ℃의 온도범위, 대기압 분위기 하에서, 20 ~ 50 시간 동안 수행될 수 있다.
상기 과제의 해결 수단에 의하면 다음과 같은 효과가 있다.
첫째, 미셀 구조의 소수성 부분으로 인해 소수성 약물의 용해도를 높이고 미셀 구조의 친수성 부분으로 인해 인체 내의 여러 기작으로부터 보호받을 수 있는 양친매성 제미니 고분자 화합물을 얻을 수 있다.
둘째, 티올 농도가 높은 부위의 질환에 대해 본 발명에 따른 약물 전달체가 쉽게 붕괴되면서, 질환 부위에 선택적으로 많은 양의 약물을 단시간 내에 방출시킬 수 있는 약물 전달체를 얻을 수 있다.
셋째, 티올 농도가 높은 부위의 질환에 대해 본 발명에 따른 약물 전달체가 쉽게 붕괴되면서 질환 부위에 약물의 치료 효능이 극대화된 약물 전달체를 얻을 수 있다.
도 1은 양친매성 제미니 고분자 화합물에 DDT를 첨가 한 후 H-NMR 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 양친매성 제미니 고분자 화합물에 DDT를 첨가 전 및 후의 크기 분포를 나타내는 그래프이다.
도 3은 양친매성 제미니 고분자 화합물에 DTT 첨가 전의 TEM 사진이다.
도 4는 양친매성 제미니 고분자 화합물에 DTT 첨가 후의 TEM 사진이다
도 5는 양친매성 제미니 고분자 화합물을 포함한 약물 전달체의 DDT농도에 따른 약물 방출 특성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 약물 전달체의 농도에 따른 세포 증식 특성을 나타내는 그래프이다.
도 7은 소수성 약물인 독소루비신의 봉입 후 글루타치온의 농도에 따른 세포 증식 특성을 나타내는 그래프이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명의 실시예를 설명하기 위한 도면에 개시된 형상, 크기, 비율, 각도, 개수 등은 예시적인 것이므로 본 발명이 도시된 사항에 한정되는 것은 아니다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명은 생략한다. 본 명세서 상에서 언급한 '포함한다', '갖는다', '이루어진다' 등이 사용되는 경우 '~만'이 사용되지 않는 이상 다른 부분이 추가될 수 있다. 구성 요소를 단수로 표현한 경우에 특별히 명시적인 기재 사항이 없는 한 복수를 포함하는 경우를 포함한다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다.
위치 관계에 대한 설명일 경우, 예를 들어, '~상에', '~상부에', '~하부에', '~옆에' 등으로 두 부분의 위치 관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 두 부분 사이에 하나 이상의 다른 부분이 위치할 수도 있다.
시간 관계에 대한 설명일 경우, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간적 선후 관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함할 수 있다.
제 1, 제 2 등이 다양한 구성요소들을 서술하기 위해서 사용되나, 이들 구성요소들은 이들 용어에 의해 제한되지 않는다. 이들 용어들은 단지 하나의 구성 요소를 다른 구성요소와 구별하기 위하여 사용하는 것이다. 따라서, 이하에서 언급되는 제 1 구성요소는 본 발명의 기술적 사상 내에서 제 2 구성요소일 수도 있다.
본 발명의 여러 실시예들의 각각 특징들이 부분적으로 또는 전체적으로 서로 결합 또는 조합 가능하고, 기술적으로 다양한 연동 및 구동이 가능하며, 각 실시예들이 서로에 대하여 독립적으로 실시 가능할 수도 있고 연관 관계로 함께 실시할 수도 있다.
이하, 도면을 참조로 본 발명의 바람직한 실시예에 대해서 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 양친매성 제미니 고분자 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112016504163415-pat00011
상기 화학식 1에서, R1은 C1 ~ C20의 직쇄형 알킬렌기이고, R2는 C1 ~ C24의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C1 ~ C24의 아실(Acyl)기 또는
Figure 112016504163415-pat00012
이고, 상기 n은 (R1-O-R1)n의 중량평균분자량(Mw)이 500내지 20,000을 만족시키는 유리수이다. 바람직하게는 상기 화학식 1에서 R1은 C3 ~ C15의 직쇄형 알킬렌기이고, 상기 R2는 C3 ~ C15의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C3 ~ C15의 아실(Acyl)기 또는 이고, 상기 n은 (R1-O-R1)n의 중량평균분자량(Mw)이 2,000 내지 12,000을 만족시키는 유리수이다. 더욱 바람직하게는 상기 화학식 1에서 R1은 C5 ~ C10의 직쇄형 알킬렌기이고, R2은 C5 ~ C10의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C5 ~ C10의 아실(Acyl)기이며, 상기 n은 (R1-O-R1)n의 중량평균분자량(Mw)이 3,000 ~ 10,000을 만족시키는 유리수이다.
상기 화학식 1로 표시되는 양친매성 제미니 고분자 화합물은 티올(thiol) 반응형일 수 있다. 즉 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 디설파이드(-S-S-) 결합은 티올 농도에 의존적으로 환원되어 끊어질 수 있다. 구체적으로 상기 양친매성 고분자의 디설파이드 결합은 티올 종류인 글로타치온, 시스테인, 디티오트레이톨과 같은 화합물에 의해 환원되어 끊어질 수 있다.
또한 상기 화학식 1로 표시되는 양친매성 제미니 고분자 화합물은 미셀 구조를 이룰 수 있다. 미셀 구조는 친수성기와 소수성기를 동시에 갖는 양친매성 분자로서, 저분자량의 물질들이 이루는 열역학적으로 안정하고 균일한 구형의 구조를 지칭하는 것이다. 이러한 미셀 구조의 양친매성으로 인해 상기 화학식 1로 표시되는 고분자 화합물은 인체 내 여러 기작으로부터 보호를 받으며 목적하는 부위로의 효율적인 이동이 가능하다.
따라서 상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 양친매성 제미니 고분자 화합물은 고분자 내부에 소수성 약물을 봉입시켜 약물 전달체로 구현될 수 있다. 즉 상기 미셀 구조에 소수성 약물을 녹여 투입하는 경우, 상기 소수성 약물은 미셀 내부에 봉입되며, 소수성 약물이 봉입된 미셀을 체내에 투여할 경우 온도 또는 pH 등의 변화에 반응하여 미셀이 붕괴 되면서 표적지향적 약물 방출이 가능하다.
보다 구체적으로 본 발명에 따른 양친매성 제미니 고분자를 포함하는 약물 전달체는 디설파이드를 포함함에 따라, 티올(Thiol) 반응성을 나타낸다. 즉 티올 농도가 높은 질환의 세포의 티올기(-SH)와 양친매성 제미니 고분자를 포함한 약문 전달체의 디설파이드 결합이 반응하여 미셀 구조의 붕괴가 촉진되는 효과가 있다.
후술할 본 발명의 실험예에서 티올 농도에 따른 소수성 약물의 방출 특성을 측정해본 결과, 티올 농도에 의존적으로 약물의 방출이 이루어짐을 확인하였다. 따라서 본 발명의 약물전달체는 암 또는 염증성 질환 조직에 축적된 후, 국부적으로 티올 농도가 높은 환경에서 약물전달체가 붕괴되면서 약물의 방출을 극대화시켜 치료 효율을 향상시킬 수 있으며, 약물의 독성을 최소화할 수 있다.
따라서 본 발명의 상기 화학식 1의 구조를 갖는 약물전달체 내에 봉입된 소수성 약물은 상기 양친매성 고분자로 된 미셀의 내부인 소수성 영역에 봉입될 수 있는 어떠한 약물이 될 수 있다. 예를 들면, 암을 예방 또는 경감하는 항암제이거나, 염증을 예방 또는 경감하는 항염증제일 수 있다.
상기 암을 예방 또는 경감하는 항암제는 예컨대, 파클리탁셀 (paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cis-platin), 도데탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxifen), 캄토세신(camtothecin), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸(irinotecan), 글리벡(gleevec) 및 빈크리스틴(vincristine) 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 염증을 예방 또는 경감하는 항염증제는 예컨대, 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드(corticosteroid) 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 약물 전달체는 화학식 1로 표시되는 양친매성 제미니 고분자 화합물의 100 중량부에 대해 소수성 약물을 1 ~ 30의 중량부로 포함할 수 있고, 바람직하게는 양친매성 제미니 고분자 화합물의 100 중량부에 대해 소수성 약물을 5 ~ 20의 중량부로 포함할 수 있다. 만일 상기 소수성 약물이 1 중량부 미만으로 포함되는 경우 항암제 또는 항염증제로써의 효과가 저하되는 문제점이 있을 수 있고 30 중량부 초과할 경우 미셀의 내부인 소수성 영역에 봉입되지 않아 약물 전달체 내에서 균일한 혼합이 어려운 문제점이 있을 수 있다.
이하 본 발명에 따른 양친매성 제미니 고분자 화합물의 제조 방법에 대하여 설명하기로 한다. 본 발명의 일 실시예에 따른 양친매성 제미니 고분자 화합물은 1 에서 4 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
먼저 본 발명에 따른 1 단계로, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는다.
보다 구체적으로 하기 화학식 2로 표시되는 폴리에틸렌글리콜과 하기 화학식 3으로 표시되는 숙시닉언하이드라이드를 1 대 0.5 ~ 3 중량비로 혼합하여 반응촉매 및 유기용매 존재 하에서 20 ~ 40 ℃의 온도범위 및 대기압 분위기 하에서, 20 ~ 50 시간 동안 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 상기 반응 온도가 40 ℃를 초과하는 경우 부반응이 일어날 수 있으며, 상기 반응 압력이 대기압이 아닐 경우 공정이 보다 복잡해질 수 있으며, 상기 반응 시간이 20시간 미만일 경우 하기 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물의 수득률이 저하될 수 있고, 반응 시간이 50 시간을 초과하는 경우 부반응이 일어날 수 있다. 또한, 상기 유기용매로는 디클로메탄을 사용할 수 있고, 상기 반응촉매는 N, N'-dicyclohexylcarboiimide (DCC)를 사용할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[화학식 2]
Figure 112016504163415-pat00013
[화학식 3]
Figure 112016504163415-pat00014
[화학식 4]
Figure 112016504163415-pat00015
다음, 2 단계로 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시킨 후, 용매 및 반응 촉매를 제거하고 에테르에 침전을 생성시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는다
보다 구체적으로 상기 2 단계는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 1 대 0.5 ~ 3 중량비로 혼합한 후 20 ~ 30℃ 온도 범위 및 대기압 분위기 하에서 1시간 내지 3시간 동안 교반을 통해 수행될 수 있다. 상기 반응 온도가 20℃ 미만일 경우, 상기 화학식 4 및 5로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 6로 표시되는 화합물의 반응 속도가 느려질 수 있고, 상기 반응 온도가 30℃를 초과할 경우 부반응이 일어날 수 있다. 상기 반응 압력이 대기압이 아닐 경우 공정이 복잡해질 수 있다. 또한, 상기 반응 시간이 1시간 미만일 경우 상기 화학식 4 및 5로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 6로 표시되는 화합물의 수득률이 낮아질 수 있다. 또한, 상기 유기용매로는 디클로메탄을 사용할 수 있고, 상기 반응촉매는 N, N'-dicyclohexylcarboiimide (DCC)를 사용할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
[화학식 5]
Figure 112016504163415-pat00016
[화학식 6]
Figure 112016504163415-pat00017
3 단계는 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 아민 보호기를 탈리시키는 반응을 수행하여 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는다.
보다 구체적으로 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물에 아민 탈리기를 첨가하고 1 대 0.5 ~ 3 중량비로 혼합한 후, 반응촉매 및 유기용매 존재 하에서 20 ~ 40 ℃의 온도범위 및 대기압 분위기 하에서, 20 ~ 50 시간 동안 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 7]
Figure 112016504163415-pat00018
4단계는 상기 화학식 7로 표시되는 화합물에 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는다.
보다 구체적으로 상기 화학식 7로 표시되는 화합물에 하기 화학식 1 대 0.5 ~ 3 중량비로 혼합한 후 반응촉매 및 유기용매 존재 하에서 20 ~ 40 ℃의 온도범위 및 대기압 분위기 하에서, 20 ~ 50 시간 동안 반응시켜 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 8]
Figure 112016504163415-pat00019
[화학식 9]
Figure 112016504163415-pat00020
상기 화학식 2 내지 9에서, R1은 C1 ~ C20의 직쇄형 알킬렌기이고, R2는 C1 ~ C24의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C1 ~ C24의 아실(Acyl)기 또는
Figure 112016504163415-pat00021
이고, R3은 C1 ~ C24의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C1 ~ C24의 아실(Acyl)기 또는 tert-Butyl이고, R4는 할로겐 원자이고, 상기 n은 (R1-O-R1)n의 중량평균분자량(Mw)이 500 ~ 20,000을 만족시키는 유리수이다.
<준비예> 화학식 5-1로 표시되는 화합물의 제조
시스타민 디하이드로클로라이드(cystamine dihydrochloride, 8.0g, 36 mmol)을 메탄올(200 mL)과 트리에틸아민(triethylamine, 15 mL, 107.7 mmol)으로 구성된 용매에 녹인 후 디부틸디카보네이트(di-tert-butylcarbonate, 7.7 g, 36 mmol)를 첨가하고, 반응물이 1 시간 동안 상온에서 교반한 후, 1M 모노소듐포스페이트 (80 mL, pH = 4.2)가 첨가 후 디에틸에테르(diethylether)를 이용하여 추출한다. 다음으로 추출된 용액을 1M 소듐하이드록사이드 (NaOH)를 이용하여 염기화 시키고, 염기화된 용액을 에틸아세테이트를 이용하여 화학식 5-1로 표시되는 화합물을 얻는다.
[화학식 5-1]
Figure 112016504163415-pat00022
<실시예 1> 화학식 9-1로 표시되는 양친매성 제미니 고분자 화합물의 제조
하기 화학식 2-1로 표시되는 폴리에틸렌글리콜(3.4g, 1mmol)과 하기 화학식 3-1로 표시되는 숙시닉안하디드라이드(succinic anhydride, 0.3g, 3.0 mmol)을 클로로포름 (50 mL)에 녹인 후 트리에틸아민(0.3 mL)를 첨가하여 70℃에서 24시간 동안 반응 시킨다. 반응물이 증류수를 가지고 두 번 수세 후 에테르(ether)에 침전을 생성시켜 하기 화학식 4-1로 표시되는 화합물을 얻는다.
[화학식 2-1]
Figure 112016504163415-pat00023
[화학식 3-1]
Figure 112016504163415-pat00024
[화학식 4-1]
Figure 112016504163415-pat00025
그 다음 상기 화학식 4-1로 표시되는 화합물(2.0 g, 0.56 mmol)과 상기 준비예에서 제조된 화학식 5-1로 표시되는 화합물(0.3g, 1.20 mmol)을 메틸렌클로라이드(methylenechloride, 30 mL)에 녹인 다음 디사이클로헥실카보디이미(dicyclohexylcarbodiimide, DCC, 0.25g, 1.21 mmol)를 첨가하고 상온에서 24 시간 동안 반응을 시킨 후, 용매 및 반응 촉매를 제거하고 에테르에 침전을 생성시켜 하기 화학식 6-1로 표시되는 화합물을 얻는다.
[화학식 6-1]
Figure 112016504163415-pat00026
그 다음 하기 화학식 6-1로 표시되는 화합물(2g, 0.5 mmol)을 메틸렌클로라이드(20 mL)에 녹이고 트리플루오로아세틱엑시드(trifluoroacetic acid, 10 mL)를 첨가한 후 3시간 동안 반응을 시킨 다음, 에테르에 침전을 생성시켜 하기 화학식 7-1로 표시되는 화합물을 얻는다.
그 다음 하기 화학식 7-1로 표시되는 표시되는 화합물에 콜레스트릴 클로포메이트(cholesteryl chlorofomate)를 반응시켜 하기 화학식 8-1로 표시되는 양친매성 제미니 고분자 화합물을 얻는다.
[화학식 7-1]
Figure 112016504163415-pat00027
[화학식 8-1]
Figure 112016504163415-pat00028
<실시예 2> - 소수성 약물을 봉입한 약물 전달체의 제조
본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 8-1로 표시되는 양친매성 제미니 고분자 화합물 0.1g과 독소루비신 0.02g을 디메틸포름아미드 1mL에 녹인 후 증류수 10 mL를 첨가하여 약물 전달체를 제조하였다.
이하에서는 본 발명의 실시예에서 제조된 상기 화학식 8-1로 표시되는 양친매성 제미니 고분자 화합물에 관한 실험예를 서술한다.
<실험예 1> 티올 반응성 평가 1
실시예 1에서 제조된 화학식 8-1로 표시되는 화합물(2 mg/mL, 10 mL)에 디티오트레이톨(dithiothreitol(DTT), 15.5 mg, 10mM)를 첨가 하여 6시간 동안 교반한 후 NMR을 측정하여 도 1과 같은 H-NMR 변화를 나타내는 그래프를 얻었다. 또한, 6시간 동안 교반한 후 화학식 8-1로 표시되는 화합물의 분자량 변화를 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112016504163415-pat00029
구체적으로 도 1의 (a)는 제조된 화학식 8-1의 H-NMR이고, (b)는 제조된 화학식 8-1에 DTT 처리 후 에테르로 추출 후 물 층에 남아 있는 물질의 H-NMR이고, (c)는 제조된 화학식 8-1에 DTT 처리 후 에테르 층에 남아 있는 물질의 H-NMR이다.
도 1 및 상기 표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예에서 제조된 화학식 8-1의 양친매성 고분자는 H-NMR 측정을 통하여 DTT의 티올기와 반응하여 디설파이드 결합이 끊어지는 구조상의 변화와 분자량의 감소를 통하여 디설파이드 결합이 끊어지는 것이 관찰되었다. 즉 제조된 화학식 8-1의 양친매성 고분자는 DTT의 티올기와 반응한다는 것을 확인하였다.
<실험예 2> 티올 반응성 평가 2
실시예 에서 제조된 화학식 8-1로 표시되는 화합물의 크기 분포를 도 2에 나타내었고, 실시예 1에서 제조된 화학식 8-1로 표시되는 화합물에 DTT 첨가 전의 TEM 사진을 도 3에 나타내었고, 실시예 1에서 제조된 화학식 8-1로 표시되는 화합물에 DTT 첨가 후의 TEM 사진을 도 4에 나타내었다.
도 2 내지 도 4를 참조하면, 제조된 화학식 8-1로 표시되는 양친매성 고분자 에 DTT를 첨가하면, 양친매성 고분자의 디설파이드 결합이 끊겨서 고분자의 크기 분포가 변하였다는 관찰되었다. 즉 본 발명의 실시예에서 제조된 화학식 8-1로 표시되는 양친매성 고분자는 티올 농도에 의존적으로 환원되어 끊어진다는 것을 확인하였다.
<실험예 3> 약물 전달체의 약물 방출 특성 평가
양친매성 고분자 양친매성 제미니 고분자 화합물이 포함된 약물 전달체의 DDT농도에 따른 약물 방출 특성을 도 5에 나타내었다.
본 실험에 사용한 약물 전달체는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 약물 전달체에 DDT를 첨가하고 UV-vis spectroscopy를 사용하여 제조된 약물 전달체의 방출 특성을 측정하였다.
도 5에서 알 수 있듯이, DDT의 농도가 높을수록 약물 방출 특성이 향상됨이 관찰되었다. 즉 이러한 양친매성 고분자 양친매성 제미니 고분자 화합물을 함유한 약물 전달체는 암 또는 염증성 질환 조직에 축적된 후 국부적으로 높은 티올 농도 환경에서 약물 전달체가 붕괴되면서 약물의 방출을 극대화시켜 치료 효율을 향상시킬 수 있음을 확인하였다.
<실험예 4> 약물 전달체의 특성 분석
본 발명의 실시예 2에서 제조된 약물 전달체의 농도에 따른 세포 증식 특성을 도 6에 나타내었고, 티올기를 가지고 있는 글루타치온의 농도에 따른 세포 증식 특성을 도 7에 나타내었다.
본 실험예 4에서는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 양친매성 제미니 고분자 화합물을 함유한 약물 전달체의 약물 전달 특성을 확인하기 위하여, 상기 약물 전달체를 주세포(KB cell)에 반응시켜 티올기를 가지고 있는 글루타치온(gluthathione; GSH)의 농도에 따른 주세포의 세포독성(cytotoxicity)을 분석하였다. 이때, 세포 독성은 CCK-8 (cell counting kit-8) assay를 통하여 평가되었다.
도 6 및 도 7에서 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 2에서 제조된 양친매성 제미니 고분자 화합물을 함유한 약물 전달체의 약물 전달 및 방출 특성은 상기 약물 전달체의 농도가 높고, 글루타치온의 농도가 높을수록 향상되는 것을 확인하였다. 즉 글루타치온이 가지고 있는 티올기로 인해 글루타치온의 농도가 높아지면 티올기의 농도가 높아지고, 약물 전달체에 함유된 양친매성 제미니 고분자 화합물의 디설파이드 결합이 티올기의 농도에 의해 끊어지게 되어 약물 방출 특성이 향상되는 것임을 확인하였다.
전술한 실험예 1 내지 4를 통해 본 발명에 따른 양친매성 제미니 고분자 화합물은 티올 반응성이 우수할 뿐만 아니라, 약물 전달체로 사용되었을 때 약물 전달 및 방출 특성이 우수한 것을 확인하였다.
즉 본 발명에 따른 양친매성 제미니 고분자 화합물을 함유한 약물 전달체는 티올 농도가 높은 부위의 질환에 대해 선택적으로 많은 양의 약물을 단시간 내에 방출시킬 수 있어 치료 효능을 향상시킬 수 있다. 또한 본 발명에 따른 양친매성 제미니 고분자 화합물을 함유한 약물 전달체는 미셀 구조의 소수성 부분으로 인해 소수성 약물의 용해도를 높일 수 있고, 추가적으로 미셀 구조의 친수성 부분으로 인해 인체 내의 여러 기작으로부터 보호 받으며 표적 세포로 안전하게 운반할 수 있는 장점이 있다.
이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사항을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능하다는 것이 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 명백할 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 양친매성 제미니 고분자 화합물;
    [화학식 1]
    Figure 112016504163415-pat00030

    상기 화학식 1에서, 상기 R1은 C1 ~ C20의 직쇄형 알킬렌기이고,
    상기 R2는 C1 ~ C24의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C1 ~ C24의 아실(Acyl)기 또는
    Figure 112016504163415-pat00031
    이고,
    상기 n은 (R1-O-R1)n의 중량평균분자량(Mw)이 500 내지 20,000을 만족시키는 유리수이다.
  2. 제 1 항에 있어서
    상기 양친매성 제미니 고분자 화합물은 티올(thiol) 반응형인 것을 특징으로 하는 양친매성 제미니 고분자 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서
    R1은 C3 ~ C15의 직쇄형 알킬렌기이고,
    상기 R2는 C3 ~ C15의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C3 ~ C15의 아실(Acyl)기이고,
    상기 n은 (R1-O-R1)n의 중량평균분자량(Mw)이 2,000 내지 12,000을 만족시키는 양친매성 제미니 고분자 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서
    상기 양친매성 제미니 고분자 화합물은 약물 전달체 용도인 양친매성 제미니 고분자 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 선택된 양친매성 제미니 고분자 화합물; 및
    상기 양친매성 제미니 고분자 화합물에 봉입된 소수성 약물을 포함하는 약물 전달체.
  6. 제 5 항에 있어서
    상기 소수성 약물은 암을 예방 또는 경감하는 항암제이거나,
    염증을 예방 또는 경감하는 항염증제인 것을 특징으로 하는 약물 전달체
  7. 제 5 항에 있어서
    상기 소수성 약물은,
    파클리탁셀 (paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cis-platin), 도데탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxifen), 캄토세신(camtothecin), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸(irinotecan), 글리벡(gleevec) 및 빈크리스틴(vincristine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항암제를 포함하는 약물 전달체.
  8. 제 5 항에 있어서
    상기 소수성 약물은,
    살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드(corticosteroid)으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항염증제를 포함하는 약물전달체.
  9. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성하는 1단계;
    하기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하는 2단계;
    하기 화학식 6로 표시되는 화합물에서 아민기 보호기를 탈리시키는 반응을 수행하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성하는 3단계; 및
    하기 화학식 7로 표시되는 화합물에 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 생성하는 4단계를 포함하는 양친매성 제미니 고분자 화합물의 제조 방법;
    [화학식 2]
    Figure 112016504163415-pat00032

    [화학식 3]
    Figure 112016504163415-pat00033

    [화학식 4]
    Figure 112016504163415-pat00034

    [화학식 5]
    Figure 112016504163415-pat00035

    [화학식 6]
    Figure 112016504163415-pat00036

    [화학식 7]
    Figure 112016504163415-pat00037

    [화학식 8]
    Figure 112016504163415-pat00038

    [화학식 9]
    Figure 112016504163415-pat00039

    상기 화학식 2 내지 9에서,
    R1은 C1 ~ C20의 직쇄형 알킬렌기이고,
    R2는 C1 ~ C24의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C1 ~ C24의 아실(Acyl)기 또는
    Figure 112016504163415-pat00040
    이고,
    R3은 C1 ~ C24의 직쇄형 알킬(Alkyl)기 또는 C1 ~ C24의 아실(Acyl)기 또는 tert-Butyl이고,
    R4는 할로겐 원자이고,
    상기 n은 (R1-O-R1)n의 중량평균분자량(Mw)이 500내지 20,000을 만족시키는 유리수이다.
  10. 제 9 항에 있어서 상기 3단계는,
    20 ~ 40 ℃의 온도범위, 대기압 분위기 하에서, 20 ~ 50 시간 동안 수행되는 양친매성 고분자의 제조방법.
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