CN110218291A - 一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物及其制备方法与应用。首先双(2‑羟基乙基)二硫醚引发丙交酯开环聚合得到得到双端羟基聚乳酸，然后异佛尔酮二异氰酸酯和疏水性的双端羟基聚乳酸聚合制备了异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段，再加入亲水性的聚乙二醇单甲氧基醚反应制得所述含有二硫键的两亲性线性嵌段共聚物。将上述共聚物溶于有机溶剂中形成聚合物溶液，室温下转入到透析袋中，在去离子水中透析制得一种粒径大小均一的纳米胶束。本发明的胶束制备方法简单、快捷，具有良好的生物相容性，且二硫键的存在可以响应肿瘤微环境中较高的还原电势，为纳米载体的开发提供了一种新的候选体系，具有良好的应用前景。

Description

一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种含有二硫键的两亲性线性嵌段共聚物以及制备方法与应用。
背景技术
如今，诸如脂质体，微乳液和聚合物胶束的自组装引起了越来越多的关注，特别是对聚合物胶束作为药物靶向系统的纳米载体已经引起越来越多的研究兴趣。两亲性嵌段共聚物胶束由于其独特的核-壳结构，其可以模拟天然存在的生物传递系统，例如脂蛋白和病毒。因此聚合物胶束作为疏水性药物的载体具有很大的优势。首先，聚合物胶束在水溶液中是高度稳定的，因为它们具有较低的临界胶束浓度，这防止了药物包载后的胶束在静脉注射后在血液中稀释时解离。此外，聚合物胶束的纳米尺寸可以促进它们在肿瘤部位的外渗，同时避免肾清除和非特异性网状内皮细胞摄取。在胶束递送系统中，胶束的疏水核心可以容纳疏水性药物，并且壳由亲水嵌段组成，可在水溶液中稳定纳米颗粒。
为了更好控制聚合物的药物递释，目前采用“智能聚合物”即刺激响应型聚合物胶束，能通过响应外界的条件变化，使聚合物的物化特性发生相应的变化，如形状、亲疏水性甚至聚合物聚集形态等。其中还原响应型聚合物胶束的聚合物结构和物化性质因周围环境中氧化还原电势的差异而发生变化，使得胶束结构的亲疏水平衡发生明显改变，胶束进而发生形貌变化甚至结构解体。而肿瘤组织和正常生理组织以及肿瘤细胞内外的氧化还原电势都有着明显的差异。这种明显的还原剂浓度差异，即还原电势差异，可以用于聚合物胶束的智能响应。胶束结构中，聚合物的主链或者侧链结构中含有二硫键时，在还原条件下，主链或侧链上二硫键的断裂导致聚合物的结构和物化性能明显变化，进而使得聚合物亲疏水平衡发生变化，导致胶束结构变化甚至发生解体。
为满足市场需求，本发明提供了一种两亲性嵌段共聚物，该共聚物可在水中自组装形成核-壳结构胶束，该胶束具有粒径小、临界浓度低、稳定性好、分散性好的优点。
发明内容
本发明的目的在于设计合成一种含有二硫键的两亲性线性嵌段共聚物，提供了一种两亲性线性嵌段共聚物的制备方法以及一种基于上述两亲性线性嵌段共聚物的自组装聚合物纳米胶束，本发明的胶束制备方法简单、快捷，具有良好的生物相容性，且二硫键的存在可以响应肿瘤微环境中较高的还原电势，为纳米载体的开发提供了一种新的候选体系，具有良好的应用前景。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物，所述两亲性嵌段共聚物的化学命名为：聚乙二醇单甲氧基醚-(聚氨酯-二硫键-聚氨酯)-聚乙二醇单甲氧基醚，结构式如下：
其中：n＝10～20，x＝2～4，数均分子量为10000～20000g/mol。
进一步地，上述所述的一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)双端羟基聚乳酸的合成：取100mL反应瓶(干燥茄型瓶)装入磁石，将丙交酯和引发剂双(2-羟基乙基)二硫醚置于茄型瓶中，并用反口橡皮塞封口，然后抽真空-通氩气3次，再将还原剂辛酸亚锡溶于15-35mL甲苯，加入反应瓶中，用液氮进行3次冷冻-抽气-升温循环后，在90-110℃油浴中搅拌反应18-24h，反应完成后，加入40-60mL四氢呋喃稀释，将反应液冷却至20-30℃，旋蒸除去部分的四氢呋喃，然后缓慢加入到冷正戊烷中沉淀，产物在20-30℃下真空干燥24-36h，得到双端羟基聚乳酸；
(2)制备异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段：在三口烧瓶中加入称量好的异佛尔酮二异氰酸酯、所述步骤(1)制备的双端羟基聚乳酸、二月桂酸二丁基锡于丙酮中，70～80℃搅拌并加热反应，反应4-5h得到异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段预聚体；
(3)制备两亲性线性嵌段共聚物：在步骤(2)制得的异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段预聚体中加入称量好的聚乙二醇单甲氧基醚，在丙酮中70～80℃搅拌加热反应3-4h，降到20-30℃后取出，用正戊烷沉淀，30-50℃真空干燥24-36h，干燥后得到上述的两亲性嵌段共聚物。
优选的，所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配比如下：
丙交酯 50～100份
双(2-羟基乙基)二硫醚 1～3份
辛酸亚锡 0.05～0.1份。
优选的，所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配比如下：
优选的，所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配比如下：
聚乳酸嵌段预聚体 1份
聚乙二醇单甲氧基醚 2～5份
丙酮 40～60份。
优选的，所述步骤(1)中沉淀步骤为：将旋蒸后所得的溶液滴加到相当于其体积10倍的-20℃正戊烷中沉淀。
优选的，所述步骤(3)中沉淀是将反应终止后所得的溶液滴加到相当于其体积10倍的25℃正戊烷中沉淀。
进一步地，上述所述的一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物在制备两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束中的应用。
进一步地，一种两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)将上述所述的含二硫键的两亲性嵌段共聚物[聚乙二醇单甲氧基醚-(聚氨酯-二硫键-聚氨酯)-聚乙二醇单甲氧基醚]溶于溶剂中，混合搅拌形成聚合物溶液；
(2)将所述步骤(1)制备的聚合物溶液转入到透析袋中透析，完成自组装过程；
(3)所述步骤(2)透析结束后，用0.45μm微孔滤膜过滤透析液，将滤液在冷冻干燥后，即制得所述的两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束。
优选的，所述步骤(1)中的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种混合物。
优选的，所述步骤(1)中两亲性嵌段共聚物与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为：0.001～0.005:1。
优选的，所述步骤(2)中透析的具体操作为：在室温下将所述步骤(1)制备的聚合物溶液转入到截留分子量MWCO＝3500的透析袋中，在去离子水中透析24～48h，在透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，12h之后每6h更换一次透析液。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明有益效果如下：
1、本发明的两亲性线性嵌段共聚物的制备方法简单，操作易行，反应条件温和。
2、本发明制备的两亲性线性嵌段共聚物能够在水溶液中自组装形成核-壳结构胶束，其中疏水单体与构成胶束疏水内核，提供一定体积的药物包载空间，亲水性的单体伸展在外形成胶束的壳层。
3、本发明制备的纳米胶束粒径小、聚合物临界胶束浓度低，在水溶液中稳定性和分散性较好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1中mPEG-PUSS-mPEG合成反应式。
图2为实施例1中mPEG-PUSS-mPEG的核磁氢谱。
图3为实施例3中mPEG-PUSS-mPEG的临界胶束浓度测试曲线。
图4为实施例6中mPEG-PUSS-mPEG胶束的DLS图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)合成双端羟基聚乳酸
取100mL干燥茄型瓶装入磁石，将丙交酯(8.6g，60mmol)和引发剂双(2-羟基乙基)二硫醚(310mg，2mmol)置于茄型瓶中，并用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气3次，依次用注射器将溶剂甲苯20mL，还原剂辛酸亚锡(32mg，0.08mmol)溶于2mL甲苯，加入反应瓶中，用液氮进行3次冷冻-抽气-升温循环后，在100℃油浴中搅拌反应24h，反应完成后，加入50mL四氢呋喃稀释，将反应液冷却至25℃，旋蒸除去部分的四氢呋喃，缓慢加入到冷正戊烷中沉淀，产物在25℃下真空干燥24h，得到双端羟基聚乳酸。
(2)合成异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段
取100mL干净的三口烧瓶，依次加入异佛尔酮二异氰酸酯(1.75g，8mmol)、步骤(1)合成的双端羟基聚乳酸(2g，0.4mmol)、二月桂酸二丁基锡(0.1g，0.16mmol)和60mL丙酮，80℃水浴加热并搅拌，反应5h得到异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段预聚体。
(3)合成两亲性线性嵌段共聚物
在(1)合成的异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段预聚体中加入聚乙二醇单甲氧基醚(0.8g，0.4mmol)，60mL丙酮，80℃水浴加热并搅拌反应4h，降到室温后取出，在室温下缓慢滴加到正戊烷中沉淀，40℃下真空干燥24h，得到两亲性线性嵌段共聚物mPEG-PUSS-mPEG，产品为白色固体。
实施例2
(1)合成双端羟基聚乳酸
取100mL干燥茄型瓶装入磁石，将丙交酯(5.8g，40mmol)和引发剂双(2-羟基乙基)二硫醚(310mg，2mmol)置于茄型瓶中，并用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气3次，依次用注射器将溶剂甲苯20mL，还原剂辛酸亚锡(32mg，0.08mmol)溶于2mL甲苯，加入反应瓶中，用液氮进行3次冷冻-抽气-升温循环后，在100℃油浴中搅拌反应24h，反应完成后，加入50mL四氢呋喃稀释，将反应液冷却至25℃，旋蒸除去部分的四氢呋喃，缓慢加入到冷正戊烷中沉淀，产物在25℃下真空干燥24h，得到双端羟基聚乳酸。
(2)合成异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段
取100mL干净的三口烧瓶，依次加入异佛尔酮二异氰酸酯(1.75g，8mmol)、步骤(1)合成的双端羟基聚乳酸(2g，0.6mmol)、二月桂酸二丁基锡(0.1g，0.16mmol)和60mL丙酮，80℃水浴加热并搅拌，反应5h得到异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段预聚体。
(3)合成两亲性线性嵌段共聚物
在(1)合成的异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段预聚体中加入聚乙二醇单甲氧基醚(0.8g，0.4mmol)，60mL丙酮，80℃水浴加热并搅拌反应4h，降到室温后取出，在室温下缓慢滴加到正戊烷中沉淀，40℃下真空干燥24h，得到两亲性线性嵌段共聚物mPEG-PUSS-mPEG，产品为白色固体。
实施例3
芘荧光探针法测定两亲性线性嵌段共聚物的临界胶束浓度
(1)配制的芘-丙酮溶液：准确称取121.356mg芘溶于10mL丙酮中，移液至50mL容量瓶中，用丙酮定容，配成浓度为12×10-3M的芘溶液备用。再取1ml12×10-5M的芘溶液加入200mL丙酮稀释成6×10-5M的芘溶液备用。
(2)样品溶液的配制：称取10mg两亲性线性嵌段共聚物(实施例1产物)mPEG-PUSS-mPEG溶于5mL丙酮中，搅拌下准确加入100mL去离子水，搅拌过夜挥发掉丙酮得到0.1mg/mL聚合物母液，将聚合物母液稀释成一系列0.0001～0.1mg/mL的溶液。取18支10mL干净容量瓶，每支加入0.1mL6×10-5M芘溶液，然后加入上述一系列不同浓度的聚合物溶液配制成测试液，测试液中芘的最终浓度为6×10-7M。
(3)荧光光谱测试：参见图3，以373nm作为发射波长，测试溶液在300～350nm的激发光谱，以I339与I337比值对浓度对数作图，曲线突变点对应的浓度即为聚合物的临界胶束浓度，mPEG-PUSS-mPEG的临界胶束浓度为2.83mg/L。
实施例4
芘荧光探针法测定两亲性线性嵌段共聚物的临界胶束浓度
(1)配制的芘-丙酮溶液：准确称取121.356mg芘溶于10mL丙酮中，移液至50mL容量瓶中，用丙酮定容，配成浓度为12×10-3M的芘溶液备用。再取1ml12×10-5M的芘溶液加入200mL丙酮稀释成6×10-5M的芘溶液备用。
(2)样品溶液的配制：称取10mg两亲性线性嵌段共聚物(实施例2产物)mPEG-PUSS-mPEG溶于5mL丙酮中，搅拌下准确加入100mL去离子水，搅拌过夜挥发掉丙酮得到0.1mg/mL聚合物母液，将聚合物母液稀释成一系列0.0001～0.1mg/mL的溶液。取18支10mL干净容量瓶，每支加入0.1mL6×10-5M芘溶液，然后加入上述一系列不同浓度的聚合物溶液配制成测试液，测试液中芘的最终浓度为6×10-7M。
(3)荧光光谱测试：以373nm作为发射波长，测试溶液在300～350nm的激发光谱，以I339与I337比值对浓度对数作图，曲线突变点对应的浓度即为聚合物的临界胶束浓度，mPEG-PUSS-mPEG的临界胶束浓度为5.5mg/L。
实施例5
两亲性线性嵌段共聚物胶束的制备
采用透析法制备两亲性线性嵌段共聚物胶束溶液：称取50mg mPEG-PUSS-mPEG(实施例1产物)溶于20mL DMF中，室温下搅拌12小时，然后将聚合物溶液转移至预先处理的透析袋中(MWCO＝3500)，置于2L去离子水中，常温下透析24小时，前12小时内，每2小时更换一次去离子水，后12小时，每6小时更换一次去离子水，透析完毕，将所得胶束溶液用0.45μm过滤膜过滤后移入100mL烧杯中，透析液经-40℃下冷冻干燥，得白色固体即为两亲性线性嵌段共聚物胶束。
取透析结束后的胶束溶液4mL，用0.45μm的滤头过滤后用ZS90电位粒度仪测得电位为-19.43mV，粒径为93.92nm。
实施例6
两亲性线性嵌段共聚物胶束的制备
采用透析法制备两亲性线性嵌段共聚物胶束溶液：称取50mg mPEG-PUSS-mPEG(实施例2产物)溶于20mL DMF中，室温下搅拌12小时，然后将聚合物溶液转移至预先处理的透析袋中(MWCO＝3500)，置于2L去离子水中，常温下透析24小时，前12小时内，每2小时更换一次去离子水，后12小时，每6小时更换一次去离子水，透析完毕，将所得胶束溶液用0.45μm过滤膜过滤后移入100mL烧杯中，透析液经-40℃下冷冻干燥，得白色固体即为两亲性线性嵌段共聚物胶束。
参见图4，图4为实施例6中mPEG-PUSS-mPEG胶束的DLS图。取透析结束后的胶束溶液4mL，用0.45μm的滤头过滤后用ZS90电位粒度仪测得电位为-9.97mV，粒径为100.76nm。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物的化学命名为：聚乙二醇单甲氧基醚-(聚氨酯-二硫键-聚氨酯)-聚乙二醇单甲氧基醚，结构式如下：
其中：n＝10～20，x＝2～4，数均分子量为10000～20000g/mol。
2.如权利要求1所述的一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
(1)双端羟基聚乳酸的合成：取反应瓶装入磁石，将丙交酯和引发剂双(2-羟基乙基)二硫醚置于茄型瓶中，并用反口橡皮塞封口，然后抽真空-通氩气，再将还原剂辛酸亚锡溶于15-35mL甲苯，加入反应瓶中，用液氮进行冷冻-抽气-升温循环后，在90-110℃油浴中搅拌反应18-24h，反应完成后，加入40-60mL四氢呋喃稀释，将反应液冷却至20-30℃，旋蒸除去部分的四氢呋喃，然后缓慢加入到冷正戊烷中沉淀，产物在20-30℃下真空干燥24-36h，得到双端羟基聚乳酸；
(2)制备异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段：在三口烧瓶中加入称量好的异佛尔酮二异氰酸酯、所述步骤(1)制备的双端羟基聚乳酸、二月桂酸二丁基锡于丙酮中，70～80℃搅拌并加热反应，反应4-5h得到异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段预聚体；
(3)制备两亲性线性嵌段共聚物：在步骤(2)制得的异氰酸基团官能化的聚乳酸嵌段预聚体中加入称量好的聚乙二醇单甲氧基醚，在丙酮中70～80℃搅拌加热反应3-4h，降到20-30℃后取出，用正戊烷沉淀，30-50℃真空干燥24-36h，干燥后得到上述的两亲性嵌段共聚物。
3.根据权利要求2所述的一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配比如下：
丙交酯 50～100份
双(2-羟基乙基)二硫醚 1～3份
辛酸亚锡 0.05～0.1份。
4.根据权利要求2所述的一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配比如下：
5.根据权利要求2所述的一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配比如下：
聚乳酸嵌段预聚体 1份
聚乙二醇单甲氧基醚 2～5份
丙酮 40～60份。
6.根据权利要求2-5任一项所述的一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中沉淀步骤为：将旋蒸后所得的溶液滴加到相当于其体积10倍的-20℃正戊烷中沉淀。
7.如权利要求1-6任一项所述的一种含二硫键的两亲性嵌段共聚物在制备两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束中的应用。
8.一种两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将权利要求1-6所述的含二硫键的两亲性嵌段共聚物[聚乙二醇单甲氧基醚-(聚氨酯-二硫键-聚氨酯)-聚乙二醇单甲氧基醚]溶于溶剂中，混合搅拌形成聚合物溶液；
(2)将所述步骤(1)制备的聚合物溶液转入到透析袋中透析，完成自组装过程；
(3)所述步骤(2)透析结束后，用0.45μm微孔滤膜过滤透析液，将滤液在冷冻干燥后，即制得所述的两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束。
9.根据权利要求8所述的一种两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种混合物。
10.根据权利要求9所述的一种两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中透析的具体操作为：在室温下将所述步骤(1)制备的聚合物溶液转入到截留分子量MWCO＝3500的透析袋中，在去离子水中透析24～48h，在透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，12h之后每6h更换一次透析液。
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