CN104086721B - mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
mPEG‑聚(L‑谷氨酸‑γ‑酰肼)‑PDMAPMA三嵌段共聚物的合成方法及其合成方法和应用，首先对端甲氧基聚乙二醇进行胱胺化改性，然后引发γ‑苄酯‑L‑谷氨酸‑N‑羧基环内酸酐开环聚合反应，接着利用碳二亚胺法将小分子RAFT聚合链转移剂键接于得到的两嵌段共聚物上，最后，以N‑(3‑二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺为单体实施RAFT聚合，再经肼解脱除苄基，得到聚乙二醇‑聚(L‑谷氨酸‑γ‑酰肼)‑聚(N‑(3‑二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物。本发明合成方法可灵活控制各段聚合物分子量和链长度、反应条件温和、原料易得，其装载阿霉素后呈两亲性的特点可使嵌段共聚物自组装成纳米粒，且能够同时装载化疗药物和基因药物，药效高，毒副作用大大降低。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物及其合成方法和应用。
背景技术
化疗是临床肿瘤治疗的基本策略，它是利用细胞毒药物杀死肿瘤细胞而达到治疗肿瘤目的的。目前，常用化疗药物包括阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、10-羟基喜树碱、长春碱和长春新碱等。这些细胞毒药物不仅体内半衰期很短，难溶于水，选择性差，造成生物利用度低，而且对正常组织/细胞存在严重的毒副作用。因此，提高疗效、降低毒副作用一直是肿瘤化疗基础研究和临床应用所追求的目标。为实现这一目标，基于生物高分子材料的药物递送体系近年受到极大关注，现已取得很大进展，部分体系已用于临床，如聚乙二醇修饰的多柔比星脂质体(商品名Doxil)、白蛋白结合型紫杉醇(商品名abraxane)、胶束化紫杉醇(商品名Genexol-PM，采用聚丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物实现胶束化)等。这些体系均在一定程度上提高了疗效或采用了更理想的剂型。然而这些体系在粒径和稳定性方面有待提高。目前，已开发出形形色色的药物递送体系，如单分子胶束、两亲性嵌段共聚物胶束、星形高分子、纳米粒、脂质体、树形高分子、纳米囊泡和纳米凝胶等，这些体系追求的主要性质包括良好的稳定性、高载药量、简单的制备工艺、较长的循环寿命等。这些体系多采用生物聚酯、丙烯酸酯类/丙烯酰胺类聚合物作为载体材料，它们分别通过水解/酶降解或响应环境pH/温度等因素实现药物释放。
近几年，聚氨基酸材料在药物/蛋白质递送和组织工程方面的应用研究受到重视，因为此类材料具有许多优点，如良好的生物相容性和生物可降解性、无毒、无免疫原性、降解产物为近中性的氨基酸等。目前，研究主要集中于阴离子型聚谷氨酸和阳离子型聚赖氨酸，但它们是水溶性的，通常只能以水凝胶或聚电解质复合物形式应用，这大大限制了其应用范围。然而，利用三光气法制备聚氨基酸的方法近年受到关注，可获得不同亲/疏水性和不同化学成分的聚氨基酸材料，在药物递送领域前景广阔。
目前，人们已认识到肿瘤属于基因病。因此，针对癌细胞的基因治疗就成为新的研究热点，它有望从源头上克服肿瘤多药耐药性，被认为是攻克癌症最有效的途径之一。其中，siRNA已成为一种新型高效的癌症治疗方法。然而，裸露的siRNA呈负电性，存在易被核酸酶降解、细胞膜穿透能力差、非特异性免疫刺激等不足，在血浆中的半衰期仅为几分钟，这些问题极大地限制了siRNA体内治疗作用。目前已开发的电穿孔法等由于缺乏靶向性和高效性，疗效不理想。利用纳米载体递送siRNA被视为很有前景的技术手段。目前，基因载体包括病毒和非病毒两类。虽然病毒类载体转染率高，但存在安全性和免疫反应等问题。而非病毒载体可克服这些缺点，已成为主要研究方向。最常用的非病毒载体是阳离子聚合物，多为树状或超支化的聚酰胺-胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚赖氨酸、聚(β-氨基酯)、壳聚糖等，它们通过静电作用与基因药物形成复合物，既可保护基因药物，又利于内涵体逃逸，发挥基因治疗效果。大量研究和临床实践表明，癌症是一种非常复杂的疾病，具有异质性和耐药性，单一药剂不太可能取得理想的治疗效果。而临床癌症化疗方案中通过不同作用机制药物的序贯联合，已在克服耐药性、增加疗效方面取得了令人鼓舞的进展，但其应用受到配伍性、稳定性及方案复杂等问题的制约。因此，开发基于同一纳米载体的联合治疗，有望使癌症治疗取得新的突破。
发明内容
本发明的目的在于提供一种mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物及其合成方法和应用。本发明合成方法可灵活控制各段聚合物分子量和链长度、反应条件温和、原料易得，其载阿霉素后呈两亲性的特点可使嵌段共聚物自组装成纳米粒，且能够同时装载基因药物，药效高，毒副作用大大降低。
为了达到上述目的，本发明聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成方法，包括如下步骤：
1)mPEG-PBLG两嵌段共聚物的合成：
向除水后的胱胺化端甲氧基聚乙二醇中加入无水有机溶剂，然后在氮气氛下加入γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐，溶解后于25℃～40℃反应48小时～72小时，得到的产物用冷乙醚沉淀和洗涤，得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物；其中，除水后的胱胺化端甲氧基聚乙二醇和γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐的质量比为(1：1)～(1：3)；
2)mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂的合成：
将除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物溶于无水有机溶剂中，在氮气氛下加入带一个羧基的RAFT链转移剂、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，然后于室温反应24小时～72小时，再用干燥的冷乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥，得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂；其中，除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物、带一个羧基的RAFT链转移剂、4-二甲氨基吡啶以及二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：(2～20)：1：(4～40)；
3)端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成：
将mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和引发剂溶于无水无氧溶剂中，于56℃～70℃反应24小时～60小时，得到的反应液经浓缩后用冷乙醚沉淀，收集沉淀后真空干燥，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物；其中，mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺、引发剂的摩尔比为10：(200～500)：1；
4)将端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物进行肼解脱除苄基，得到mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物。
所述的步骤1)中胱胺化端甲氧基聚乙二醇由如下步骤合成：
1)将干燥的分子量为800～4000的端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯溶于无水甲苯中，于85℃氮气气氛下反应48小时，然后在无水正己烷中沉淀，收集沉淀，并真空干燥，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；其中，端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的摩尔比为1：(0.02～0.08)：(3～8)；
2)将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性mPEG溶于蒸馏水中，于60℃反应6小时，反应体系在蒸馏水中透析、冻干后得到胱胺化端甲氧基聚乙二醇。
所述的步骤1)中γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐的合成方法为：将L-谷氨酸-γ-苄酯加入无水四氢呋喃中，接着在氮气气氛下加入三光气，随后于50℃反应至形成澄清溶液，再浓缩溶剂，最后将浓缩得到的反应体系在无水正己烷中沉淀、重结晶，得到γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐；其中，L-谷氨酸-γ-苄酯与三光气的摩尔比为1：(0.35～0.4)。
所述的带一个羧基的RAFT链转移剂为S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸、4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸或4-氰基戊酸二硫代苯甲酸。
所述的步骤3)中引发剂为偶氮二异丁腈或4,4'-偶氮双(氰基戊酸)。
所述的步骤1)和步骤2)中无水有机溶剂为无水二氯甲烷、无水氯仿、无水四氢呋喃或无水二甲基甲酰胺，步骤3)中无水无氧有机溶剂为无水无氧二氧六环、无水无氧四氢呋喃或无水无氧二甲基甲酰胺。
所述的肼解脱除苄基的方法为：将端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，滴加无水肼后35℃～50℃反应12小时～40小时，反应结束后在质量浓度为0.25％的氨水中透析，接着冷冻干燥，得到聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物；其中，无水肼与端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物中苄基的摩尔比为(3：1)～(10：1)。
一种所述的方法合成的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物，其特征在于，其化学名称为聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，化学结构式为：
所述的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物作为装载阿霉素和基因药物的载体的应用。
所述的基因药物为Pgp siRNA、bcl-2 siRNA或DNA。
所述的步骤1)中除水后的胱胺化端甲氧基聚乙二醇、除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物均是在氮气气氛下采用甲苯共沸除水得到的，共沸除水温度为110℃～120℃，共沸除水的回流时间为2小时～6小时。
所述的步骤1)中每100mL无水有机溶剂溶解5g～15g的γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐。
所述的步骤2)中每100mL无水有机溶剂中溶解2g～10g除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物。
所述的步骤3)中每100mL无水无氧溶剂中溶解6g～25g mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂。
所述的步骤4)中每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解2g～15g端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物。
每100mL无水甲苯中溶解5g～30g的端甲氧基聚乙二醇；
每100mL蒸馏水中溶解5g～20g的2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性mPEG；
每100mL无水四氢呋喃中溶解5g～15g的L-谷氨酸-γ-苄酯。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1)本发明合成的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物由实现隐形作用的聚乙二醇段、通过化学键装载化疗药物的聚氨基酸段和经静电作用负载基因药物的阳离子聚合物段组成，因此，本发明合成的聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物能够同时装载阿霉素和基因药物，其中聚乙二醇段通过二硫键连接于聚氨基酸段上，因此，能够响应肿瘤细胞内高谷胱甘肽浓度带来的还原性环境而断裂，实现内涵体内脱除聚乙二醇段，利于载体从内涵体向细胞质内逃逸，避免溶酶体的酶解作用，可提高药物效果。
2)本发明制备的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物载阿霉素后具有两亲性，能够自组装形成纳米粒，其疏水的聚氨基酸段可与多种化疗药物自组装成纳米粒，实现药物包埋/装载。该三嵌段共聚物中阳离子段可通过静电作用与荷负电的基因药物如siRNA和/或DNA质粒形成复合物，实现基因药物的有效装载，此过程没有使用有机溶剂，当药物载体进入肿瘤细胞后，阳离子段会在其酸性环境中发生质子化，释放基因药物。聚氨基酸段可在酶作用下降解为氨基酸，经扩散释放化疗药物；而通过控制阳离子段聚合物分子量大小，可使其经循环系统排出体外。
3)本发明的合成方法可灵活控制各段聚合物分子量和链长度、反应条件温和、原料易得，其两亲性的特点可使嵌段共聚物自组装成纳米粒。
附图说明
图1是本发明实施例1中mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物的合成路线示意图；
图2是实施例1制备的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物的1H-NMR谱图；
图3是实施例1合成的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物装载阿霉素后自组装纳米粒的粒径分布图；
图4是实施例1合成的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物共载阿霉素和FAM标记siRNA的纳米粒进入乳腺癌细胞MCF-7内的激光共聚焦荧光照片。其中，a为DAPI染色的细胞核，b为细胞核处的阿霉素荧光照片，c为FAM标记的siRNA进入细胞后的荧光照片，d为a-c的组合图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不限于此。
实施例1：
1)γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)合成：
将L-谷氨酸-γ-苄酯加入无水四氢呋喃中，接着在氮气气氛下加入三光气，随后于50℃反应至形成澄清溶液，减压去除大部分溶剂以浓缩溶剂，最后将浓缩得到的反应体系在无水正己烷中沉淀、重结晶，得到BLG-NCA；其中，L-谷氨酸-γ-苄酯与三光气的摩尔比为1：0.367，且每100mL的无水四氢呋喃中加入10g的L-谷氨酸-γ-苄酯；
2)胱胺化端甲氧基聚乙二醇合成：
2.1)将干燥的分子量为2000的端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯溶于无水甲苯中，于85℃氮气气氛下反应48小时，在无水正己烷中沉淀3次，收集沉淀，并真空干燥，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；其中，端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡以及2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的摩尔比为1：0.04：5，每100mL的无水甲苯中溶解15g的端甲氧基聚乙二醇；
2.2)将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG溶于蒸馏水中，于60℃反应6小时，反应体系在蒸馏水中透析和冻干后得到白色粉末物质胱胺化端甲氧基聚乙二醇，即胱胺化mPEG；其中，每100mL蒸馏水中溶解10g 2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；
3)mPEG-PBLG两嵌段共聚物合成：
将胱胺化mPEG置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯110℃共沸除水6小时，然后向除水后的胱胺化mPEG中加入无水二氯甲烷，再加入干燥的BLG-NCA，该体系于40℃反应72小时，反应产物用冷乙醚沉淀和洗涤后得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物；其中，除水后的胱胺化mPEG和干燥BLG-NCA的质量比为1：3；每100mL无水二氯甲烷中溶解15g的BLG-NCA；
4)mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂的合成：
将mPEG-PBLG两嵌段共聚物置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯于110℃共沸除水6小时，然后将除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物溶于无水二氯甲烷中，在氮气气氛下加入S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，于室温反应48小时，再用干燥冷乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥，得到黄色固体产物mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂，即mPEG-PBLG-CTA；其中，除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物、S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：5：1：10，每100mL无水二氯甲烷中溶解8g除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物；
5)端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成：
将mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈溶于无水无氧二甲基甲酰胺中，于60℃反应48小时，得到的反应体系经浓缩后用冷乙醚沉淀，收集沉淀后真空干燥，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，即mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈的摩尔比为10：300：1，每100mL无水无氧二甲基甲酰胺中溶解15g的mPEG-PBLG-CTA；
6)mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物合成：
将干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，滴加无水肼后于40℃反应24小时，反应结束后在质量浓度为0.25％的氨水中透析2天，接着冷冻干燥，得到mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，无水肼与干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物中苄基的摩尔比为5：1；每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解10g干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物。
本实施例合成的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物的化学名称为聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，结构式为：
其1H-NMR谱图见图2。从图2可以看出，各个共聚物组分质子的化学位移均得到了很好的鉴定，表明该共聚物的合成是成功的。
本实施例合成的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物装载阿霉素后，呈现两亲性性质，在水中可自组装成为纳米粒，动态光散射法测得的粒径分布图见图3。由图3可以看出，粒径分布范围为100-400纳米，主要集中于150～250纳米，比较理想。
本实施例合成的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物能够同时装载阿霉素和基因药物，基因药物可以是Pgp siRNA、bcl-2 siRNA或DNA，其装载方法是将基因药物和装载阿霉素后的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物混合，经涡旋振荡器混合形成复合物，实现基因药物的装载。
以mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物同时装载阿霉素和Pgp siRNA为例；图4a中的B为DAPI染色的细胞核发出的荧光，图4b中的R为细胞核处的阿霉素发出的荧光，图4c中的G为FAM标记的siRNA进入细胞后发出的荧光，将图4a-4c组合后得到图4d，由图4d可以看出mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物共装载阿霉素和绿色荧光剂FAM标记的siRNA后形成的纳米粒可经胞吞作用有效进入乳腺癌细胞MCF-7内，且阿霉素和siRNA均可有效进入乳腺癌细胞MCF-7内，分布于乳腺癌细胞MCF-7的细胞核周围，可见合成的载体可用于阿霉素和siRNA的共同装载和递送。
实施例2：
1)γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)合成：
将L-谷氨酸-γ-苄酯加入无水四氢呋喃中，接着在氮气气氛下加入三光气后于50℃反应至形成澄清溶液，减压去除大部分溶剂以浓缩溶剂，最后将浓缩得到的反应体系在无水正己烷中沉淀、重结晶，得到BLG-NCA；其中，L-谷氨酸-γ-苄酯与三光气的摩尔比为1：0.4，且每100mL的无水四氢呋喃中加入15g的L-谷氨酸-γ-苄酯；
2)胱胺化端甲氧基聚乙二醇合成：
2.1)将干燥的分子量为4000的端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯溶于无水甲苯中，于85℃氮气气氛下反应48小时，在无水正己烷中沉淀3次，收集沉淀，并真空干燥，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；其中，端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡以及2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的摩尔比为1：0.06：6；每100mL的无水甲苯中溶解15g的端甲氧基聚乙二醇；
2.2)将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG溶于蒸馏水中，于60℃反应6小时，反应体系在蒸馏水中透析和冻干后得到白色粉末物质胱胺化端甲氧基聚乙二醇，即胱胺化mPEG；其中，每100mL蒸馏水中溶解10g 2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；
3)mPEG-PBLG两嵌段共聚物合成：
将胱胺化mPEG置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯120℃共沸除水4小时，然后向除水后的胱胺化mPEG中加入无水四氢呋喃，再加入干燥的BLG-NCA，该体系于25℃反应68小时，反应产物用冷乙醚沉淀和洗涤后得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物；其中，除水后的胱胺化mPEG和干燥BLG-NCA的质量比为1：2，每100mL无水四氢呋喃中溶解8g的BLG-NCA；
4)mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂的合成：
将mPEG-PBLG两嵌段共聚物置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯于120℃共沸除水2小时，然后将除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物溶于无水氯仿中，在氮气气氛下加入S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，然后于室温反应48小时，再用干燥冷乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥，得到黄色固体产物mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂，即mPEG-PBLG-CTA；其中，除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物、S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：8：1：16，每100mL无水氯仿中溶解2g除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物；
5)端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成：
将mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)溶于无水无氧二氧六环中，于60℃反应48小时，得到的反应体系经浓缩后用冷乙醚沉淀，收集沉淀后真空干燥，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，即mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)的摩尔比为10：500：1，每100mL无水无氧二氧六环中溶解6g的mPEG-PBLG-CTA；
6)mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物合成：
将干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，滴加无水肼后于40℃反应24小时，反应结束后在质量浓度为0.25％的氨水溶液中透析2天，接着冷冻干燥，得到mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，无水肼与干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物中苄基的摩尔比为5：1，每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解12g干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物。
实施例3：
1)γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)合成：
将L-谷氨酸-γ-苄酯加入无水四氢呋喃中，接着在氮气气氛下加入三光气，随后于50℃反应至形成澄清溶液，减压去除大部分溶剂以浓缩溶剂，最后将浓缩得到的反应体系在无水正己烷中沉淀、重结晶，得到BLG-NCA；其中，L-谷氨酸-γ-苄酯与三光气的摩尔比为1：0.383，且每100mL的无水四氢呋喃中加入12g的L-谷氨酸-γ-苄酯；
2)胱胺化端甲氧基聚乙二醇合成：
2.1)将干燥的分子量为1000的端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯溶于无水甲苯中，在氮气气氛下于85℃反应48小时，在无水正己烷中沉淀3次，收集沉淀，并真空干燥，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；其中，端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡以及2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的摩尔比为1：0.07：8；每100mL的无水甲苯中溶解8g的端甲氧基聚乙二醇；
2.2)将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性mPEG溶于蒸馏水中，于60℃反应6小时，反应体系在蒸馏水中透析和冻干后得到白色粉末物质胱胺化端甲氧基聚乙二醇，即胱胺化mPEG；其中，每100mL蒸馏水中溶解15g 2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；
3)mPEG-PBLG两嵌段共聚物合成：
将胱胺化mPEG置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯115℃共沸除水5小时，然后向除水后的胱胺化mPEG中加入无水氯仿，再加入干燥的BLG-NCA，该体系于30℃反应72小时，反应产物用冷乙醚沉淀和洗涤后得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物；其中，除水后的胱胺化mPEG和干燥BLG-NCA的质量比为1：1，每100mL无水氯仿中溶解6g的BLG-NCA；
4)mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂的合成：
将mPEG-PBLG两嵌段共聚物置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯于115℃共沸除水3小时，然后将除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物溶于无水氯仿中，在氮气气氛下加入S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，于室温反应48小时，再用干燥冷乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥，得到黄色固体产物mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂，即mPEG-PBLG-CTA；其中，除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物、S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：20：1：40；每100mL无水氯仿中溶解3g除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物；
5)端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成：
将mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)溶于无水无氧二氧六环中，于60℃反应48小时，得到的反应体系经浓缩后用冷乙醚沉淀，收集沉淀后真空干燥，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，即mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)的摩尔比为10：400：1，每100mL无水无氧二氧六环中溶解9g的mPEG-PBLG-CTA；
6)mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物合成：
将干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，滴加无水肼后于40℃反应24小时，反应结束后在质量浓度为0.25％的氨水溶液中透析2天，接着冷冻干燥，得到mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，无水肼与干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物中苄基的摩尔比为5：1，每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解3g干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物。
实施例4：
1)γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)合成：
将L-谷氨酸-γ-苄酯加入无水四氢呋喃中，接着在氮气氛下加入三光气后，于50℃反应至形成澄清溶液，减压去除大部分溶剂以浓缩溶剂，最后将浓缩得到的反应体系在无水正己烷中沉淀、重结晶，得到BLG-NCA；其中，L-谷氨酸-γ-苄酯与三光气的摩尔比为1：0.373，且每100mL的无水四氢呋喃中加入5g的L-谷氨酸-γ-苄酯；
2)胱胺化端甲氧基聚乙二醇合成：
2.1)将干燥的分子量为2000的端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯溶于无水甲苯中，于85℃氮气氛下反应48小时，在无水正己烷中沉淀3次，收集沉淀，并真空干燥，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；其中，端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡以及2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的摩尔比为1：0.05：6，每100mL的无水甲苯中溶解25g的端甲氧基聚乙二醇；
2.2)将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG溶于蒸馏水中，于60℃反应6小时，反应体系在蒸馏水中透析和冻干后得到白色粉末物质胱胺化端甲氧基聚乙二醇，即胱胺化mPEG；其中，每100mL蒸馏水中溶解12g 2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；
3)mPEG-PBLG两嵌段共聚物合成：
将胱胺化mPEG置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯110℃共沸除水6小时，然后向除水后的胱胺化mPEG中加入无水四氢呋喃，再加入干燥的BLG-NCA，该体系于30℃反应50小时，反应产物用冷乙醚沉淀和洗涤后得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物；其中，除水后的胱胺化mPEG和干燥BLG-NCA的质量比为1：2.5；每100mL的无水四氢呋喃中溶解10g的BLG-NCA；
4)mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂的合成：
将mPEG-PBLG两嵌段共聚物置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯于120℃共沸除水2小时，然后将除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物溶于无水二氯甲烷中，在氮气气氛下加入S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，然后于室温反应48小时，再用干燥冷乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥，得到黄色固体产物mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂，即mPEG-PBLG-CTA；其中，除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物、S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：6：1：12，每100mL无水二氯甲烷中溶解4.5g除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物；
5)端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成：
将mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈溶于无水无氧四氢呋喃中，于60℃反应48小时，反应体系经浓缩后用冷乙醚沉淀，收集沉淀后真空干燥，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，即mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈的摩尔比为10：450：1，每100mL无水无氧四氢呋喃中溶解10g的mPEG-PBLG-CTA；
6)mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物合成：
将干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，滴加无水肼后于40℃反应24小时，反应结束后在质量浓度为0.25％的氨水溶液中透析2天，冷冻干燥，得到mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，无水肼与干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物中苄基摩尔比为5：1；每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解5g干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物。
实施例5：
1)γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)合成：
将L-谷氨酸-γ-苄酯加入无水四氢呋喃中，接着在氮气气氛下加入三光气，随后于50℃反应至形成澄清溶液，减压去除大部分溶剂以浓缩溶剂，最后将浓缩得到的反应体系在无水正己烷中沉淀、重结晶，得到BLG-NCA；其中，L-谷氨酸-γ-苄酯与三光气的摩尔比为1：0.383，且每100mL的无水四氢呋喃中加入11g的L-谷氨酸-γ-苄酯；
2)胱胺化端甲氧基聚乙二醇合成：
2.1)将干燥的分子量为4000的端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯溶于无水甲苯中，于85℃氮气气氛下反应48小时，在无水正己烷中沉淀3次，收集沉淀，并真空干燥，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；其中，端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡以及2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的摩尔比为1：0.07：5，每100mL的无水甲苯中溶解10g的端甲氧基聚乙二醇；
2.2)将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG溶于蒸馏水中，于60℃反应6小时，反应体系在蒸馏水中透析和冻干后得到白色粉末物质胱胺化端甲氧基聚乙二醇，即胱胺化mPEG；其中，每100mL蒸馏水中溶解5g 2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；
3)mPEG-PBLG两嵌段共聚物合成：
将胱胺化mPEG置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯120℃共沸除水2小时，然后向除水后的胱胺化mPEG中加入无水二甲基甲酰胺，再加入干燥BLG-NCA，该体系于25℃反应60小时，反应产物用冷乙醚沉淀和洗涤后得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物；其中，除水后的胱胺化mPEG和干燥BLG-NCA的质量比为1：2.5，每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解10g的BLG-NCA；
4)mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂的合成：
将mPEG-PBLG两嵌段共聚物置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯于115℃共沸除水4小时，然后将除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物溶于无水四氢呋喃中，在氮气气氛下加入S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，然后于室温反应48小时，再用干燥冷乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥，得到黄色固体产物mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂，即mPEG-PBLG-CTA；其中，除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物、S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：13：1：26，每100mL无水四氢呋喃中溶解4g除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物；
5)端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成：
将mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈溶于无水无氧二甲基甲酰胺中，该体系于60℃反应48小时，得到的反应体系经浓缩后用冷乙醚沉淀，收集沉淀后真空干燥，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，即mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈的摩尔比为按摩尔比10：500：1，每100mL无水无氧二甲基甲酰胺中溶解6g的mPEG-PBLG-CTA；
6)mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物合成：
将干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，滴加无水肼后40℃反应24小时，反应结束后在质量浓度为0.25％氨水溶液中透析2天，接着冷冻干燥得到最终产物mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，无水肼与干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物中苄基的摩尔比为5：1，每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解15g干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物。
实施例6：
1)γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)合成：
将L-谷氨酸-γ-苄酯加入无水四氢呋喃中，接着在氮气气氛下加入三光气，随后于50℃反应至形成澄清溶液，减压去除大部分溶剂以浓缩溶剂，最后将浓缩得到的反应体系在无水正己烷中沉淀、重结晶，得到BLG-NCA；其中，L-谷氨酸-γ-苄酯与三光气的摩尔比为1：0.36，且每100mL的无水四氢呋喃中加入5g的L-谷氨酸-γ-苄酯；
2)胱胺化端甲氧基聚乙二醇合成：
2.1)将干燥的分子量为2000的端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯溶于无水甲苯中，在氮气气氛下于85℃反应48小时，在无水正己烷中沉淀3次，收集沉淀，并真空干燥，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；其中，端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡以及2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的摩尔比为1：0.03：5，每100mL的无水甲苯中溶解15g的端甲氧基聚乙二醇；
2.2)将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG溶于蒸馏水中，于60℃反应6小时，反应体系在蒸馏水中透析和冻干后得到白色粉末物质胱胺化端甲氧基聚乙二醇，即胱胺化mPEG；其中，每100mL蒸馏水中溶解10g 2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；
3)mPEG-PBLG两嵌段共聚物合成：
将胱胺化mPEG置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯118℃共沸除水3小时，然后向除水后的胱胺化mPEG中加入无水二氯甲烷，再加入干燥BLG-NCA，该体系于25℃反应72小时，反应产物用冷乙醚沉淀和洗涤后得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物；其中，除水后的胱胺化mPEG和干燥BLG-NCA的质量比为1：2；每100mL无水二氯甲烷中溶解11g的BLG-NCA；
4)mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂的合成：
将mPEG-PBLG两嵌段共聚物置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯于110℃共沸除水6小时，然后将除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物溶于无水四氢呋喃中，在氮气气氛下加入S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，于室温反应48小时，再用干燥冷乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥，得到黄色固体产物mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂，即mPEG-PBLG-CTA；其中，除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物、S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α″-乙酸)三硫代碳酸酯、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：3：1：6；每100mL无水四氢呋喃中溶解5g除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物；
5)端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成：
将mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)溶于无水无氧二氧六环中，该体系于60℃反应48小时，得到的反应体系经浓缩后用冷乙醚沉淀和干燥，收集沉淀后真空干燥，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，即mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)摩尔比为10：350：1，每100mL无水无氧二氧六环中溶解6.5g的mPEG-PBLG-CTA；
6)mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物合成：
将干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，滴加无水肼后于40℃反应24小时，反应结束后在质量浓度为0.25％的氨水溶液中透析2天，接着冷冻干燥，得到最终产物mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，无水肼与干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物中苄基的摩尔比为5：1，每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解7g干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物。
实施例7：
1)γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)合成：
将L-谷氨酸-γ-苄酯加入无水四氢呋喃中，接着在氮气气氛下加入三光气，随后于50℃反应至形成澄清溶液，减压去除大部分溶剂以浓缩溶剂，最后将浓缩得到的反应体系在无水正己烷中沉淀、重结晶，得到BLG-NCA；其中，L-谷氨酸-γ-苄酯与三光气的摩尔比为1：0.35，且每100mL的无水四氢呋喃中加入5g的L-谷氨酸-γ-苄酯；
2)胱胺化端甲氧基聚乙二醇合成：
2.1)将干燥的分子量为800的端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯溶于无水甲苯中，在氮气气氛下于85℃反应48小时，在无水正己烷中沉淀3次，收集沉淀，并真空干燥，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；其中，端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡以及2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的摩尔比为1：0.02：3，每100mL的无水甲苯中溶解5g的端甲氧基聚乙二醇；
2.2)将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG溶于蒸馏水中，于60℃反应6小时，反应体系在蒸馏水中透析和冻干后得到白色粉末物质胱胺化端甲氧基聚乙二醇，即胱胺化mPEG；其中，每100mL蒸馏水中溶解20g 2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；
3)mPEG-PBLG两嵌段共聚物合成：
将胱胺化mPEG置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯118℃共沸除水3小时，然后向除水后的胱胺化mPEG中加入无水氯仿，再加入干燥BLG-NCA，该体系于40℃反应48小时，反应产物用冷乙醚沉淀和洗涤后得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物；其中，除水后的胱胺化mPEG和干燥BLG-NCA的质量比为1：2；每100mL无水氯仿中溶解5g的BLG-NCA；
4)mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂的合成：
将mPEG-PBLG两嵌段共聚物置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯于110℃共沸除水6小时，然后将除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，在氮气气氛下加入4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，于室温反应24小时，再用干燥冷乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥，得到黄色固体产物mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂，即mPEG-PBLG-CTA；其中，除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物、4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：2：1：4；每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解10g除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物；
5)端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成：
将mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)溶于无水无氧二氧六环中，该体系于56℃反应60小时，得到的反应体系经浓缩后用冷乙醚沉淀和干燥，收集沉淀后真空干燥，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，即mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)摩尔比为10：200：1，每100mL无水无氧二氧六环中溶解6.5g的mPEG-PBLG-CTA；
6)mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物合成：
将干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，滴加无水肼后于35℃反应40小时，反应结束后在质量浓度为0.25％的氨水溶液中透析2天，接着冷冻干燥，得到最终产物mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，无水肼与干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物中苄基的摩尔比为10：1，每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解8g干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物。
实施例8：
1)γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)合成：
将L-谷氨酸-γ-苄酯加入无水四氢呋喃中，接着在氮气气氛下加入三光气，随后于50℃反应至形成澄清溶液，减压去除大部分溶剂以浓缩溶剂，最后将浓缩得到的反应体系在无水正己烷中沉淀、重结晶，得到BLG-NCA；其中，L-谷氨酸-γ-苄酯与三光气的摩尔比为1：0.383，且每100mL的无水四氢呋喃中加入12g的L-谷氨酸-γ-苄酯；
2)胱胺化端甲氧基聚乙二醇合成：
2.1)将干燥的分子量为3000的端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯溶于无水甲苯中，在氮气气氛下于85℃反应48小时，在无水正己烷中沉淀3次，收集沉淀，并真空干燥，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；其中，端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡以及2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的摩尔比为1：0.08：3；每100mL的无水甲苯中溶解30g的端甲氧基聚乙二醇；
2.2)将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性mPEG溶于蒸馏水中，于60℃反应6小时，反应体系在蒸馏水中透析和冻干后得到白色粉末物质胱胺化端甲氧基聚乙二醇，即胱胺化mPEG；其中，每100mL蒸馏水中溶解15g 2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；
3)mPEG-PBLG两嵌段共聚物合成：
将胱胺化mPEG置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯115℃共沸除水5小时，然后向除水后的胱胺化mPEG中加入无水氯仿，再加入干燥的BLG-NCA，该体系于30℃反应72小时，反应产物用冷乙醚沉淀和洗涤后得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物；其中，除水后的胱胺化mPEG和干燥BLG-NCA的质量比为1：1，每100mL无水氯仿中溶解5g的BLG-NCA；
4)mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂的合成：
将mPEG-PBLG两嵌段共聚物置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯于115℃共沸除水3小时，然后将除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，在氮气气氛下加入4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，于室温反应72小时，再用干燥冷乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥，得到黄色固体产物mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂，即mPEG-PBLG-CTA；其中，除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：20：1：40；每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解3g除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物；
5)端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成：
将mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)溶于无水无氧二氧六环中，于70℃反应24小时，得到的反应体系经浓缩后用冷乙醚沉淀，收集沉淀后真空干燥，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，即mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)的摩尔比为10：400：1，每100mL无水无氧二氧六环中溶解25g的mPEG-PBLG-CTA；
6)mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物合成：
将干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，滴加无水肼后于50℃反应12小时，反应结束后在质量浓度为0.25％的氨水溶液中透析2天，接着冷冻干燥，得到最终产物mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，无水肼与干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物中苄基的摩尔比为3：1，每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解2g干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物。
实施例9：
1)γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)合成：
将L-谷氨酸-γ-苄酯加入无水四氢呋喃中，接着在氮气气氛下加入三光气，随后于50℃反应至形成澄清溶液，减压去除大部分溶剂以浓缩溶剂，最后将浓缩得到的反应体系在无水正己烷中沉淀、重结晶，得到BLG-NCA；其中，L-谷氨酸-γ-苄酯与三光气的摩尔比为1：0.383，且每100mL的无水四氢呋喃中加入12g的L-谷氨酸-γ-苄酯；
2)胱胺化端甲氧基聚乙二醇合成：
2.1)将干燥的分子量为3000的端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯溶于无水甲苯中，在氮气气氛下于85℃反应48小时，在无水正己烷中沉淀3次，收集沉淀，并真空干燥，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；其中，端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡以及2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的摩尔比为1：0.08：3；每100mL的无水甲苯中溶解30g的端甲氧基聚乙二醇；
2.2)将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性mPEG溶于蒸馏水中，于60℃反应6小时，反应体系在蒸馏水中透析和冻干后得到白色粉末物质胱胺化端甲氧基聚乙二醇，即胱胺化mPEG；其中，每100mL蒸馏水中溶解15g 2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；
3)mPEG-PBLG两嵌段共聚物合成：
将胱胺化mPEG置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯115℃共沸除水5小时，然后向除水后的胱胺化mPEG中加入无水氯仿，再加入干燥的BLG-NCA，该体系于30℃反应72小时，反应产物用冷乙醚沉淀和洗涤后得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物；其中，除水后的胱胺化mPEG和干燥BLG-NCA的质量比为1：1，每100mL无水氯仿中溶解5g的BLG-NCA；
4)mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂的合成：
将mPEG-PBLG两嵌段共聚物置于反应容器中，在氮气气氛下用甲苯于115℃共沸除水3小时，然后将除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，在氮气气氛下加入4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，于室温反应72小时，再用干燥冷乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥，得到黄色固体产物mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂，即mPEG-PBLG-CTA；其中，除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物、4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：20：1：40；每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解3g除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物；
5)端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成：
将mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)溶于无水无氧二氧六环中，于70℃反应24小时，得到的反应体系经浓缩后用冷乙醚沉淀，收集沉淀后真空干燥，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，即mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，mPEG-PBLG-CTA、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和4,4'-偶氮双(氰基戊酸)的摩尔比为10：400：1，每100mL无水无氧二氧六环中溶解25g的mPEG-PBLG-CTA；
6)mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物合成：
将干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，滴加无水肼后于50℃反应12小时，反应结束后在质量浓度为0.25％的氨水溶液中透析2天，接着冷冻干燥，得到最终产物mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物；其中，无水肼与干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物中苄基的摩尔比为3：1，每100mL无水二甲基甲酰胺中溶解2g干燥的mPEG-PBLG-PDMAPMA三嵌段共聚物。
上述实施例1～9中的所述的干燥的冷乙醚为乙醚经氢化钙回流12小时后收集馏分，再在氮气氛下冷至零下20℃，冻干温度为-40℃，真空干燥温度在30℃；反应体系浓缩时，浓缩到原来体积的三分之一到二分之一。
本发明中胱胺化端甲氧基聚乙二醇即为申请号为201310229284.7的中国专利实施例4的最终产物2-氨基乙基二硫乙氨酯聚乙二醇。
参见图1，本发明首先对端甲氧基聚乙二醇进行胱胺化改性，利用其端氨基引发γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐开环聚合反应，得到含端氨基的聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)两嵌段共聚物；接着，利用碳二亚胺法将小分子RAFT聚合链转移剂键接于该两嵌段共聚物上，获得大分子RAFT链转移剂；最后，以N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺为单体，实施RAFT聚合，再经脱苄基处理，得到聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物。本发明的三嵌段共聚物由实现隐形的聚乙二醇段、疏水的聚氨基酸段和阳离子型聚合物段构成，可同时装载化疗药物和基因药物。其中，聚乙二醇段通过二硫键连接，它可响应肿瘤细胞内高谷胱甘肽浓度带来的还原性环境敏感而断裂，实现内涵体内脱除聚乙二醇段，利于载体从内涵体向细胞质内逃逸，避免溶酶体的酶解作用，可提高药物效果。该三嵌段共聚物自身具有两亲性，可自组装形成纳米粒，其疏水的聚氨基酸段可与多种化疗药物自组装成纳米粒，实现药物包埋/装载。该三嵌段共聚物中阳离子段可通过静电作用与荷负电的基因药物如siRNA和DNA质粒形成复合物，实现基因药物的有效装载，此过程没有使用有机溶剂；当药物载体进入肿瘤细胞后，阳离子段会在其酸性环境中发生质子化，释放基因药物。聚氨基酸段可在酶作用下降解为氨基酸，经扩散释放化疗药物；而通过控制阳离子段聚合物分子量大小，可使其经循环系统排出体外。
Claims (9)
1.mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)mPEG-PBLG两嵌段共聚物的合成：
向除水后的胱胺化端甲氧基聚乙二醇中加入无水有机溶剂，然后在氮气氛下加入γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐，溶解后于25℃～40℃反应48小时～72小时，得到的产物用冷乙醚沉淀和洗涤，得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物；其中，除水后的胱胺化端甲氧基聚乙二醇和γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐的质量比为(1：1)～(1：3)；
2)mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂的合成：
将除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物溶于无水有机溶剂中，在氮气氛下加入带一个羧基的RAFT链转移剂、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，然后于室温反应24小时～72小时，再用干燥的冷乙醚沉淀，收集沉淀并真空干燥，得到mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂；其中，除水后的mPEG-PBLG两嵌段共聚物、带一个羧基的RAFT链转移剂、4-二甲氨基吡啶以及二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：(2～20)：1：(4～40)；
3)端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物的合成：
将mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和引发剂溶于无水无氧溶剂中，于56～70℃反应24小时～60小时，得到的反应液经浓缩后用冷乙醚沉淀，收集沉淀后真空干燥，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物；其中，mPEG-PBLG两嵌段共聚物大分子RAFT链转移剂、N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺、引发剂的摩尔比为10：(200～500)：1；
4)将端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物进行肼解脱除苄基，得到mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物；
其中，所述的步骤1)中胱胺化端甲氧基聚乙二醇由如下步骤合成：
1)将干燥的分子量为800～4000的端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯溶于无水甲苯中，于85℃氮气气氛下反应48小时，然后在无水正己烷中沉淀，收集沉淀，并真空干燥，得到2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性的mPEG；其中，端甲氧基聚乙二醇、二月桂酸二丁基锡和2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯的摩尔比为1：(0.02～0.08)：(3～8)；
2)将2,2'-二硫代二乙基异氰酸酯改性mPEG溶于蒸馏水中，于60℃反应6小时，反应体系在蒸馏水中透析、冻干后得到胱胺化端甲氧基聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)中γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐的合成方法为：将L-谷氨酸-γ-苄酯加入无水四氢呋喃中，接着在氮气气氛下加入三光气，随后于50℃反应至形成澄清溶液，再浓缩溶剂，最后将浓缩得到的反应体系在无水正己烷中沉淀、重结晶，得到γ-苄酯-L-谷氨酸-N-羧基环内酸酐；其中，L-谷氨酸-γ-苄酯与三光气的摩尔比为1：(0.35～0.4)。
3.根据权利要求1所述的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物的合成方法，其特征在于：所述的带一个羧基的RAFT链转移剂为S-1-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α”-乙酸)三硫代碳酸酯、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸、4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸或4-氰基戊酸二硫代苯甲酸。
4.根据权利要求1所述的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物的合成方法，其特征在于：所述的步骤3)中引发剂为偶氮二异丁腈或4,4'-偶氮双(氰基戊酸)。
5.根据权利要求1所述的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)和步骤2)中无水有机溶剂为无水二氯甲烷、无水氯仿、无水四氢呋喃或无水二甲基甲酰胺，步骤3)中无水无氧有机溶剂为无水无氧二氧六环、无水无氧四氢呋喃或无水无氧二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物的合成方法，其特征在于：所述的肼解脱除苄基的方法为：将端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物溶于无水二甲基甲酰胺中，滴加无水肼后35℃～50℃反应12～40小时，反应结束后在质量浓度为0.25％的氨水中透析，接着冷冻干燥，得到聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物；其中，无水肼与端甲氧基聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物中苄基的摩尔比为(3：1)～(10：1)。
7.一种如权利要求1～6中任意一项权利要求所述的方法合成的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物，其特征在于，其化学名称为聚乙二醇-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)三嵌段共聚物，化学结构式为：
8.权利要求7所述的mPEG-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)-PDMAPMA三嵌段共聚物作为装载阿霉素和基因药物的载体的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的基因药物为PgpsiRNA、bcl-2 siRNA或DNA。
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