CN104311821B - 一种具有双重响应性聚合物载药纳米胶束的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明首先通过调聚反应制备含端氨基聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑聚乙二醇)共聚物，然后以此引发L‑谷氨酸‑γ‑苄酯‑N‑羧酸酐(BLG‑NCA)的开环聚合，得到聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑聚乙二醇)‑聚(L‑谷氨酸‑γ‑苄酯)嵌段共聚物，再用水合肼与该嵌段聚合物的结构单元中L‑谷氨酸‑γ‑苄酯(BLG)反应，将γ‑苄酯基团转化为酰肼基团，得到一种具有温度和pH双重响应性的聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑聚乙二醇)‑聚(L‑谷氨酸‑γ‑酰肼)嵌段共聚物，该嵌段共聚物通过腙键的形成共价结合负载阿霉素，在水溶液中自组装形成纳米胶束，其药物的释放具有温度和pH双重响应性。
Description
技术领域
一种具有双重响应性聚合物载药纳米胶束的制备，属于生物材料与缓释技术领域。
背景技术
随着生命科学和材料医学的不断发展,用于医疗及制药的可生物降解高分子材料的研究也在不断提高人们的兴趣。靶向给药系统由于具有减少药物对正常组织和细胞的伤害和提高药物的靶向性优点，因而备受青睐。通常肿瘤细胞所处的环境与正常组织的pH值和温度存在一定的差异，根据这一点可以设计具有环境pH值和温度相应性的聚合物载药纳米粒子，实现肿瘤靶向药物控制释放。
谷氨酸具有良好的生物相容性、超强的吸附性、低免疫原型和易降解性，无毒无公害，可作为重金属吸附剂、增稠剂、絮凝剂、肥料缓释剂以及药物载体等原料。同时谷氨酸侧链悬挂的羧基，可以被功能化修饰，这为共价负载药物提供了一种可能性。
聚N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)具有温度响应性，其均聚和共聚物的应用研究已深入到细胞工程、膜分离技术、药物载体等生物医学领域。但是纯聚N-异丙基丙烯酰胺的低临界溶液温度为32.5℃，与人体体温相差几度，如果将聚N-异丙基丙烯酰胺用于注射型药物载体，需提高其低临界溶液温度。
本发明以谷氨酸为基体制备一种活性单体L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐(BLG-NCA)，利用烯丙基聚乙二醇(APEG)和N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)合成大分子引发剂，通过开环聚合制备了三嵌段共聚物聚N-异丙基丙烯酰胺-聚乙二醇-聚谷氨酸(PNN)。然后利用水合肼与该嵌段聚合物的结构单元中L-谷氨酸-γ-苄酯反应，将γ-苄酯基团转化为酰肼基团，通过腙键与抗癌药物阿霉素结合。其制备的胶束对药物包封率高、药物不易泄露、毒副作用小、药物生物利用度高；释放过程具有温度和pH响应性，缓释效果良好。有望在生物医药和组织工程领域得到应用。
发明内容
本发明的目的是利用谷氨酸为基体合成一种对温度和pH均有敏感性的聚合物胶束；主要方法是以谷氨酸为基体制备一种活性单体L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐(BLG-NCA)，再利用巯基乙胺的链转移作用，通过烯丙基聚乙二醇(APEG)与N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)的共聚反应合成大分子引发剂，并将氨基引入大分子引发剂末端，再通过开环聚合制备了聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)嵌段共聚物(PNN)。然后利用水合肼对该聚合物结构单元中的L-谷氨酸侧链苄酯链段进行酰肼化修饰，最后通过腙键与药物阿霉素结合使药物负载，制备载药胶束。
本发明的有益效果：
1)通过聚乙二醇与N-异丙基丙烯酰胺共聚并作为胶束的外层，将胶束的相变温度提高到人体温度，使胶束能够在体温刺激下发生相变，因而具有体内使用的前景。
2)谷氨酸和聚乙二醇生物相容性好，安全环保，环境友好。
3)利用共价键负载阿霉素，将药物作为胶束的一部分，提高胶束纳米粒子的稳定性，降低药物泄露的可能性，有效延长药物在体内的循环时间，增强药物的缓释效果。
4)载药纳米胶束同时具有温度和pH相应性，更精准控制药物释放。
附图说明
图1载药纳米胶束的合成路线
图2各物质的红外谱图；PNE-NH2代表端氨基聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)；PNN代表聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)；PNN-co-NHNH2代表此共聚物的酰肼化产物
图3由聚合物PNN-2出发制备的胶束粒径分布图；PNN-2a为空白胶束，PNN-2b为载药胶束
图4载药胶束的SEM照片
图5载药胶束在不同温度下的释放曲线
图6载药胶束在不同pH值缓冲溶液中的释放曲线
具体实施方式：
实施例1：
端氨基聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)嵌段共聚物的制备：
在100ml的烧瓶中加入5.0gN-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)和0.75g烯丙基聚乙二醇,40ml无水乙醇为溶剂，在0.115g链转移剂巯基乙胺的存在下，以0.165g的偶氮二异丁腈为引发剂，60℃在N2保护下反应12h后，减压蒸馏除去大部分溶剂,并将其缓慢滴入到过量无水乙醚中得到白色沉淀，过滤后在35℃下真空干燥得粗产物，将粗产物溶于少量二次蒸馏水中，升温后出现沉析，趁热过滤，35℃下真空干燥得白色产物为端氨基聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)共聚物，简称：PNE-NH2；
实施例2：
聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)嵌段共聚物的合成：
取L-谷氨酸20.0g和苯甲醇16.5g于250ml单口烧瓶中磁力搅拌混合均匀，慢慢升温至70℃同时逐滴加入60％(w/w)硫酸22.1g，待溶液变澄清，减压蒸馏5h，反应液倒入与硫酸等摩尔的NaHCO3溶液中至中和溶液呈中性，同时不断搅拌，有大量白色沉淀生成，放入冰箱中过夜，减压抽滤，用无水乙醇和去离子水清洗数遍，除去产物中剩余的苯甲醇和硫酸钠，然后在5％的乙醇溶液中于70℃下重结晶，减压过滤得银白色片状固体L-谷氨酸-苄酯(BLG)，35℃下真空干燥48h，产率为35％；然后称取新制备的L-谷氨酸-苄酯3.05g和30ml无水四氢呋喃(10％，W/V)于100ml三口烧瓶中，水浴下逐渐升温至45℃，使苄酯溶解，称取4.2g三聚光气(较BLG过量5％)倒入反应溶液中，反应5h得淡黄色澄清透明溶液，通N2半小时，驱赶剩余光气和产生的HCl气体，用碱液吸收尾气。反应液缓慢滴加到大量无水石油醚中，放入冰浴中1h，有白色针状晶体析出，减压抽滤，四氢呋喃/无水石油醚体系纯化两次，35℃真空干燥12h得到活性单体产物，简称为：BLG-NCA，产率为89％；
以PNE-NH2为大分子引发剂，引发活性单体BLG-NCA开环聚合反应，在CH2Cl2溶剂中，室温25℃和N2保护磁力搅拌72h后，将反应产物逐滴入过量无水乙醚中得白色沉淀，减压过滤得粗产物，用蒸馏水水多次洗涤粗产物，离心分离得到聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)嵌段共聚物，在该反应中，PNE-NH2与BLG-NCA的质量比分别为1：2.0、1：2.5、1：3.0、1：3.5，所得产物分别简称：PNN-1、PNN-2、PNN-3、PNN-4；
实施例3：
酰肼化反应，然后共价负载阿霉素(DOX)：
在250ml三口烧瓶中依次1.50g共聚物PNN-2、8.0g水合肼(80％)和60ml无水乙醇，40℃冷凝回流5h后得白色浑浊液体，过滤无水乙醇多次洗涤，35℃真空干燥48h得聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)嵌段共聚物，简称：PNN-co-NHNH2。精确称取50mg上述PNN-co-NHNH2共聚物溶于2mlTHF中，加入适量已除盐酸的阿霉素溶液，缓慢滴加蒸馏水直到溶液有淡红色且有明显丁达尔效应为止，避光磁力搅拌12h使载药胶束稳定，将载药胶束溶液转移到透析袋(MWCO＝3500)内避光透析24h，以除掉未载药的小分子及药物等，透析液转入50ml的容量瓶中定容避光保存，简称：PNN-DOX。
实施例4：
采用压片法利用傅里叶红外光谱仪在4000～500cm-1的波数范围内对样品进行红外吸收扫描，得到红外谱图，见图2，可以看出在3330cm-1处吸收峰加强，这是PNE-NH2与BLG-NCA开环后生成的-NH-吸收峰，后者在1750cm-1处有新的吸收峰生成，这是五元环中苄酯羰基吸收峰，770cm-1和695cm-1处有两个新的吸收峰，1675cm-1和1553cm-1处吸收峰加强，这是苯环的单取代特征峰，说明PNE-NH2与BLG-NCA开环已经反应。比较PNN和PNN-co-NHNH2可以明显看出在3330cm-1处吸收峰又有所增强，而1750cm-1、770cm-1和695cm-1的吸收峰消失，说明PNN结构单元中L-谷氨酸-γ-苄酯基团转化为酰肼基团。
实施例5：
采用纳米粒度仪(DB-525)测定胶束的水合动力学半径，测试前所有的样品都需通过孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤。图3是在相同条件下以聚合物PNN-2制备的空白胶束(PNN-2a)和实施例3制备的载药胶束(PNN-2b)的粒径分布图，从图中可以明显看出载药前后粒径平均增大大约68nm，这是其负载阿霉素所导致的结果。
实施例6：
将载药胶束分别在滴在干净的铜网上，室温干燥，以确保铜网上能附着一层薄薄的纳米粒子，测试前喷金5min，扫描电镜(SEM)加速电压调至1kV，高真空环境，观察纳米粒子形貌。图4是载药胶束的SEM照片，从上图可以看出，载药胶束粒子形貌较为规整，表面光滑，粒径多集中在250nm～550nm之间。
实施例7：
配置等量pH＝4的PBS溶液，精确称取5ml三份实施例3中的载药胶束溶液分别放入上述PBS溶液中进行药物释放，设定PBS溶液的温度分别为25℃、37℃、45℃。间隔一定时间利用紫外分光光度计检测PBS溶液中阿霉素的含量，绘制释放曲线。从图5中可以看出，该载药胶束中的阿霉素随着温度的升高其药物释放量和释放速率增大，具有明显的温度响应性。
实施例8：
配置等量pH值分别为4.0、5.0、6.0、7.0、7.4的PBS溶液，精确称取5ml三份实施例3中的载药胶束溶液分别放入上述PBS溶液中进行药物释放，设定PBS溶液的温度均为37℃。间隔一定时间利用紫外分光光度计检测PBS溶液中阿霉素的含量，绘制释放曲线。图6是载药胶束在不同pH值下的缓冲溶液中的释放曲线，从图中可以看出载药胶束中的阿霉素随着pH的降低释放速度越快且释放的量也越多。
Claims (4)
1.一种具有双重响应性聚合物载药纳米胶束，其特征是聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)嵌段共聚物通过腙键共价负载阿霉素，然后在水溶液中自组装形成纳米胶束，胶束粒径在250～550nm范围，其中聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)与阿霉素复合部分位于胶束的内层，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)链段位于胶束的外壳，胶束具有温度和pH双重响应性，低临界溶液温度在人体体温37℃，pH值在4.5～5.8时酰肼基团结构发生变化，腙键断裂。
2.一种具有双重响应性聚合物载药纳米胶束的制备方法，其特征是制备反应经过了四步：
(1)首先在100ml的烧瓶中加入5.0g N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)和0.75g烯丙基聚乙二醇，40ml无水乙醇为溶剂，在0.115g链转移剂巯基乙胺的存在下，以0.165g的偶氮二异丁腈为引发剂，60℃在N2保护下反应12h后，减压蒸馏除去大部分溶剂，并将其缓慢滴入到过量无水乙醚中得到白色沉淀，过滤后在35℃下真空干燥得粗产物，将粗产物溶于少量二次蒸馏水中，升温后出现沉析，趁热过滤，35℃下真空干燥得白色产物为端氨基聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)共聚物，简称：PNE-NH2；
(2)称取L-谷氨酸20.0g和苯甲醇16.5g于250ml单口烧瓶中磁力搅拌混合均匀，慢慢升温至70℃同时逐滴加入重量百分浓度为60％的硫酸22.1g，待溶液变澄清，减压蒸馏5h，反应液倒入与硫酸等摩尔的NaHCO3溶液中至中和溶液呈中性，同时不断搅拌，有大量白色沉淀生成，放入冰箱中过夜，减压抽滤，用无水乙醇和去离子水清洗数遍，除去产物中剩余的苯甲醇和硫酸钠，然后在5％的乙醇溶液中于70℃下重结晶，减压过滤得银白色片状固体L-谷氨酸-苄酯，35℃下真空干燥48h，产率为35％；然后称取新制备的L-谷氨酸-苄酯3.05g和30ml体积百分浓度为10％的无水四氢呋喃，于100ml三口烧瓶中，水浴下逐渐升温至45℃，使苄酯溶解，称取4.2g三聚光气倒入反应溶液中，反应5h得淡黄色澄清透明溶液，通N2半小时，驱赶剩余光气和产生的HCl气体，用碱液吸收尾气，反应液缓慢滴加到大量无水石油醚中，放入冰浴中1h，有白色针状晶体析出，减压抽滤，四氢呋喃/无水石油醚体系纯化两次，35℃真空干燥12h得到活性单体产物，简称为：BLG-NCA，产率为89％；
以共聚物PNE-NH2为大分子引发剂，引发活性单体BLG-NCA开环聚合反应，在CH2Cl2溶剂中，室温25℃和N2保护磁力搅拌72h后，将反应产物逐滴入过量无水乙醚中得白色沉淀，减压过滤得粗产物，用蒸馏水多次洗涤粗产物，离心分离得到聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)嵌段共聚物，在该反应中，PNE-NH2与BLG-NCA的质量比分别为1：2.0、1：2.5、1：3.0、1：3.5，所得产物分别简称：PNN-1、PNN-2、PNN-3、PNN-4；
(3)在250ml三口烧瓶中加入1.50g由上述(2)中得到的嵌段共聚物PNN-2，然后添加8.0g重量浓度为80％的水合肼和60ml无水乙醇，在40℃温度下回流反应5小时后得白色浑浊液体，过滤后用无水乙醇洗涤产物数次，35℃真空干燥48h得聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)-聚(L-谷氨酸-γ-酰肼)的嵌段共聚物，简称：PNN-co-NHNH2；
分别用PNN-1、PNN-3、PNN-4代替PNN-2，重复权利要求2步骤(3)所述反应；
(4)精确称取50mg上述酰肼化产物PNN-co-NHNH2溶于2ml四氢呋喃(THF)中，加入与酰肼基团等摩尔数的盐酸阿霉素，缓慢滴加蒸馏水直到溶液有淡红色且有明显丁达尔效应为止，避光磁力搅拌12h使载药胶束稳定，将载药胶束溶液转移到截留分子量为3500的透析袋内避光透析24h，以除掉残留小分子水合肼、四氢呋喃、盐酸阿霉素，透析液转入50ml的容量瓶中定容避光保存。
3.根据权利要求1所述的具有双重响应性聚合物纳米胶束的载药方式，其特征是通过纳米胶束中的腙键与抗癌药物阿霉素的甲基酮中羰基反应，形成了共价键方式的结合，载药率达到15.3％，包封率达到79.8％。
4.根据权利要求1所述一种具有双重响应性聚合物载药纳米胶束对于阿霉素的控制释放，其特征是纳米胶束的外壳具有温度响应性，而内层具有pH响应性；由于聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)链段位于胶束的外壳，聚乙二醇的亲水作用使聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)的低临界溶液温度(LCST)由纯聚N-异丙基丙烯酰胺的32.5℃提高到人体体温37℃，当环境温度低于该共聚物的LCST值37℃时，共聚物胶束的亲水性外壳溶胀，药物释放较慢；当环境温度高于其LCST值时，胶束外壳中的聚N-异丙基丙烯酰胺链段发生相转变，产生药物分子扩散通道，促进药物加快释放；另外在胶束内层，当释放介质的pH值大于6时，腙键稳定，阿霉素释放较慢，而当释放介质的pH值为4.0～5.8时，由于酸刺激腙键断裂，药物释放加快。
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