CN106619571B - 一种提高细胞内吞和细胞核靶向的聚合物纳米载体及其制备方法 - Google Patents

一种提高细胞内吞和细胞核靶向的聚合物纳米载体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种可以提高细胞内吞和细胞核靶向的聚合物纳米载体及其制备方法，该载体材料是双亲性嵌段聚合物，疏水端为可生物降解吸收的聚酯类，亲水链段为末端接有促进细胞内吞和核靶向多肽的聚乙二醇，该多肽被一小分子修饰，小分子与多肽连接的酰胺键响应肿瘤弱酸性环境，促进细胞内吞和核靶向药物传递。由于所带细胞核定位信号，可靶向到细胞核。本发明的载体材料与药物在水中通过自组装形成载药物纳米颗粒，方法简单。

Description

一种提高细胞内吞和细胞核靶向的聚合物纳米载体及其制备 方法
技术领域
本发明属于药物控释技术领域，更具体说涉及一种可以提高细胞内吞和细胞核靶向的聚合物纳米载体,还涉及运用该载体材料制备的聚合物载药纳米颗粒的制备方法。
背景技术
癌症是在世界范围内具有很高的发病率和致死率，化学疗法是目前治疗癌症的最主要手段。抗癌药物的毒副作用严重限制了其临床应用。为了克服这个障碍，很多研究人员常常采用纳米颗粒如脂质体，聚合物胶束等作为药物载体。这一应用的主要根据是，聚合物胶束通过细胞内吞作用携载抗癌药物进入细胞，避免大量药物分子分散在体循环中，被正常组织吸收，产生系统毒性。载药纳米颗粒可以选择性进入肿瘤组织，进入肿瘤细胞后释放药物，大大提高了治疗作用，并明显减小了毒副作用。
然而，聚合物胶束在肿瘤治疗的应用上还存在很多的挑战，期望能到达肿瘤部位后能大量被肿瘤细胞吞噬。并且由于多种抗癌药物如阿霉素、羟基喜树碱、顺铂，其机理均在破坏DNA、拓扑异构酶等遗传生物大分子，将药物输送至细胞核也是杀灭肿瘤细胞的关键。因此，制备出能在肿瘤弱酸性环境下提高细胞内吞作用和靶向于细胞核的聚合物纳米颗粒，是目前癌症治疗研究的热点。
与正常体细胞相比，肿瘤细胞表面会高表达一些特定受体，如过表达叶酸受体或整合素受体。然而，随着肿瘤细胞的种类不同，所过表达的受体也不相同。一种配体修饰的药物载体只能针对治疗某一类肿瘤，而无法攻克多种癌症，大大限制了其临床应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种可提高细胞内吞和细胞核靶向的聚合物纳米载体。使获得的纳米载体既能保证在体循环中的稳定性，又能响应肿瘤组织弱酸性环境，从而大大提高肿瘤细胞对载药纳米颗粒的摄取和纳米颗粒的核靶向功能。
本发明的另一个目的是提供一种聚合物纳米载体的制备方法。
本发明的该载体疏水链段是聚酯类，亲水链段是以酰胺键连接了靶向多肽的聚乙二醇，靶向多肽与小分子基团以具有肿瘤弱酸性环境下响应的特殊酰胺键连接，形成功能化的共聚物，在水中通过自组装形成携载药物的纳米颗粒。
本发明的提高细胞内吞和细胞核靶向的聚合物纳米载体的制备方法：主要包含以下步骤：
1)将N,N'-羰基二咪唑和聚乙二醇分别溶于干燥的二氯甲烷，把N,N'-羰基二咪唑的二氯甲烷溶液逐滴加入聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，在氮气保护下于室温反应6小时,经蒸发、浓缩、沉淀，抽滤、真空干燥得到N,N'-羰基二咪唑活化的聚乙二醇；
2)将步骤1)的N,N'-羰基二咪唑活化的聚乙二醇和疏水端单体放在干燥圆底烧瓶内，以辛酸亚锡为催化剂，抽真空6小时后，在140℃下反应6小时，经处理后，得到两亲性聚合物；
3)将步骤2)的两亲性聚合物溶于无水二氯甲烷中，逐滴加入适量1,2-乙二胺溶液，在25℃下进行过夜反应后，经蒸发、浓缩、沉淀，抽滤、真空干燥得到形成亲水链段末端引入氨基的两亲性聚合物；
4)将核靶向多肽溶于二甲基亚砜，加入一定量的羟基琥珀亚酰胺和碳二亚胺，在室温下进行半小时活化反应,随后将步骤3)的产物溶于二甲基亚砜并加入上述溶液中，于25℃反应24小时,二甲基亚砜和未反应的反应物以透析法除去，透析液冷冻干燥得靶向两亲性嵌段共聚物；
5)将步骤4)制备的核靶向两亲性嵌段共聚物与屏蔽电荷的小分子化合物反应，室温反应48小时，溶剂为二甲基亚砜。用去离子水透析三天，透析结束后冷冻干燥即靶向材料；
6)载药纳米颗粒的制备：将步骤5)中合成的靶向材料和抗癌药物溶于四氢呋喃，在搅拌下逐滴加入适量的去离子水中，室温搅拌待四氢呋喃挥发完全，即得载药纳米颗粒分散液。
本发明的聚合物纳米载体的制备方法，其中所述的聚乙二醇分子量为2000，N,N'-羰基二咪唑与聚乙二醇的投料重量比为9:100。
本发明的聚合物纳米载体的制备方法，其中所述的疏水端单体为己内酯或D,L-丙交酯，N,N'-羰基二咪唑活化的聚乙二醇与己内酯的投料重量比为69:100，与D,L-丙交酯的投料重量比为21:100。
本发明的聚合物纳米载体的制备方法，其中所述的核靶向多肽为HIV-1反式转录激活因子。
本发明的聚合物纳米载体的制备方法，其中屏蔽电荷的小分子化合物为二甲基马来酸酐或琥珀酰氯。
本发明的聚合物纳米载体的制备方法，其中步骤6)所述抗癌药物为阿霉素、羟基喜树碱或顺铂。
本发明的纳米载体的制备方法制备的聚合物载药纳米颗粒粒径在100～130纳米。
本发明的聚合物纳米载体：靶向材料的细胞膜穿透肽的引入使纳米颗粒表面带上正电荷，通过与细胞膜静电吸引，使细胞大量摄取纳米颗粒，更多的抗癌药物分子能随载体进入细胞。核靶向功能使载体靶向到细胞核。同时，为了避免正常组织非选择性的内吞该纳米颗粒，二甲基马来酸酐或丁二酰氯修饰后的纳米载体在生理条件下带负电，到达肿瘤微环境下酸敏感小分子脱落，纳米载体带上正电，实现促进细胞内吞和细胞核靶向的功能。这样，既保证了载药纳米颗粒在体循环中的安全性与稳定性，又能选择性的富集在肿瘤组织，并被大量内吞发挥疗效。此外，亲疏水端材料均可生物降解，在提高肿瘤治疗效果的同时，又减小药物的毒副作用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行进一步的具体描述。有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明做进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域技术熟练人员根据上述本发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实例1
1)、N,N'-羰基二咪唑活化的聚乙二醇的制备：称取分子量为2000的聚乙二醇10克溶于100mL干燥二氯甲烷中，N,N'-羰基二咪唑(CDI)0.9克溶于3mL干燥二氯甲烷中，并用分液漏斗逐滴加入聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，在氮气保护下于25℃反应6小时。反应结束后，旋蒸除去二氯甲烷，剩余的浓缩液用250mL冰乙醚沉淀，抽滤、真空干燥即得N,N'-羰基二咪唑活化的聚乙二醇。
2)、两亲性共聚物的形成：取N,N'-羰基二咪唑活化的聚乙二醇9.5克己内酯单体13.7克以及0.137克辛酸亚锡置于150mL圆底烧瓶中，抽真空6小时候在150℃条件下反应6小时。待产物冷却，则溶解于10mL二氯甲烷中，再用250mL冰乙醇沉淀，抽滤收集产物，真空干燥即得CDI活化的两亲性聚合物。
对于以上制备过程，疏水端单体可以是己内酯或D,L-丙交酯，所设计的两亲性聚合物分子量可以是9000到13000。
3)、两亲性共聚物的亲水链段末端引入氨基：取两亲性聚合物粉末17克溶于50mL二氯甲烷中，由分液漏斗逐滴加入15mL乙二胺，氮气保护下，25℃反应12小时。反应结束后，旋蒸除去未反应的乙二胺及二氯甲烷，所得浓缩液由250mL冰乙醇沉淀，抽滤、真空干燥即得末端引入氨基的两亲性聚合物。
4)、靶向材料：取HIV-1反式转录激活因子(Tat)50毫克、19毫克碳二亚胺(EDC)和3.6毫克羟基琥珀亚酰胺(NHS)溶于5mL二甲基亚砜中，在室温下磁力搅拌30分钟以活化Tat末端羧基。将0.2克末端有氨基修饰的两亲性聚合物溶于10mL二甲基亚砜中，以分液漏斗将Tat的二甲基亚砜溶液逐滴加入聚合物的二甲基亚砜溶液中，室温下磁力搅拌24小时。反应结束后，以去离子水透析3天除去未反应的Tat、EDC和NHS。随后冷冻干燥即得产物。
5)、称取32毫克二甲基马来酸酐和0.1克Tat修饰的聚合物溶于10mL二甲基亚砜中，在氮气保护下，于25℃磁力搅拌48小时。反应结束后，以分去离子水透析3天除去二甲基亚砜和未反应的二甲基马来酸酐，随后冷冻干燥即得可响应肿瘤微环境，提高细胞内吞和细胞核靶向的纳米载体材料。
6)、载药纳米颗粒的制备：取上述制备的靶向纳米载体材料10毫克和阿霉素1毫克溶于5mL四氢呋喃中，并在磁力搅拌下逐滴加入15mL去离子水中，室温继续搅拌待四氢呋喃挥发完全即的载阿霉素纳米颗粒，纳米颗粒的粒径为105.3纳米。
实例2
本实例是将实例1中的二甲基马来酸酐换为琥珀酰氯，取40毫克Tat修饰的聚合物分散在40mL pH 8.5的磷酸缓冲盐溶液中，冷却到0℃后搅拌一个小时，并向其中滴入20滴琥珀酰氯，继续搅拌24小时。反应完成后以pH 7.4的磷酸缓冲盐溶液透析三天，后冷冻干燥即得产物，其他方法同实例1。
实例3
本实例是将实例1中的抗癌药物阿霉素换为羟基喜树碱，其他方法同实例1，可以得到载羟基喜树碱纳米颗粒，粒径112.4纳米。
实例4
本实例是将实例1中的抗癌药物阿霉素换为顺铂，其他方法同实例1，可以得到载紫杉醇纳米颗粒，粒径119.7纳米。
实例5
本实例是将实例1中的己内酯换做D,L-丙交酯，投入的CDI活化的聚乙二醇与D,L-丙交酯的比例为21：100，其他实施方法同实例1，则可得到载阿霉素纳米颗粒，粒径为110.6纳米。
实例6
本实例是将实例1中的己内酯换为D,L-丙交酯，投入的CDI活化的聚乙二醇与D,L-丙交酯的比例为21：100，抗癌药物阿霉素换为羟基喜树碱，其他方法同实例1，可以得到载羟基喜树碱纳米颗粒，粒径为118.4纳米。
实例7
本实例是将实例1中的己内酯换为D,L-丙交酯，投入的CDI活化的聚乙二醇与D,L-丙交酯的比例为21：100，抗癌药物阿霉素换为顺铂，其他方法同实例1，可以得到载顺铂纳米颗粒，粒径为128.5纳米。

Claims (3)

1.一种提高细胞内吞和细胞核靶向的聚合物纳米载体的制备方法，主要包含以下步骤：
1)将N,N'-羰基二咪唑和聚乙二醇分别溶于干燥的二氯甲烷，把N,N'-羰基二咪唑的二氯甲烷溶液逐滴加入聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，在氮气保护下于室温反应6小时,经蒸发、浓缩、沉淀，抽滤、真空干燥得到N,N'-羰基二咪唑活化的聚乙二醇；
2)将步骤1)的N,N'-羰基二咪唑活化的聚乙二醇和疏水端单体放在干燥圆底烧瓶内，以辛酸亚锡为催化剂，抽真空6小时后，在140℃下反应6小时，经处理后，得到两亲性聚合物；
3)将步骤2)的两亲性聚合物溶于无水二氯甲烷中，逐滴加入适量1,2-乙二胺溶液，在25℃下进行过夜反应后，经蒸发、浓缩、沉淀，抽滤、真空干燥得到形成亲水链段末端引入氨基的两亲性聚合物；
4)将核靶向多肽溶于二甲基亚砜，加入羟基琥珀亚酰胺和碳二亚胺，在室温下进行半小时活化反应,随后将步骤3)的产物溶于二甲基亚砜并加入上述溶液中，于25℃反应24小时,二甲基亚砜和未反应的反应物以透析法除去，透析液冷冻干燥得核靶向两亲性嵌段共聚物；
5)将步骤4)制备的核靶向两亲性嵌段共聚物与屏蔽电荷的小分子化合物反应，室温反应48小时，溶剂为二甲基亚砜,用去离子水透析三天，透析结束后冷冻干燥即靶向材料；
6)将步骤5)中合成的靶向材料和抗癌药物溶于四氢呋喃，在搅拌下逐滴加入适量量去离子水中，室温搅拌待四氢呋喃挥发完全，自组装形成载药纳米颗粒；
其中所述的聚乙二醇分子量为2000，N,N'-羰基二咪唑与聚乙二醇的投料重量比为9:100；
其中所述的疏水端单体为己内酯或D,L-丙交酯，N,N'-羰基二咪唑活化的聚乙二醇与己内酯的投料重量比为69:100，与D,L-丙交酯的投料重量比为21:100；
其中所述的核靶向多肽为HIV-1反式转录激活因子；
其中屏蔽电荷的小分子化合物为二甲基马来酸酐或琥珀酰氯；
其中步骤6)所述抗癌药物为阿霉素、羟基喜树碱或顺铂。
2.一种权利要求1所述的任一聚合物纳米载体的制备方法制备的聚合物纳米载体,该载体疏水链段是聚酯类，亲水链段是以酰胺键连接了靶向多肽的聚乙二醇，靶向多肽与小分子基团以具有肿瘤弱酸性环境下响应的特殊酰胺键连接，形成功能化的共聚物，在水中通过自组装形成携载药物的纳米颗粒。
3.按照权利要求2所述的聚合物纳米载体，其特征在于，纳米颗粒粒径在100～130纳米。
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