KR101913146B1 - 양친성 트리블록 고분자 - Google Patents

양친성 트리블록 고분자 Download PDF

Info

Publication number
KR101913146B1
KR101913146B1 KR1020170076509A KR20170076509A KR101913146B1 KR 101913146 B1 KR101913146 B1 KR 101913146B1 KR 1020170076509 A KR1020170076509 A KR 1020170076509A KR 20170076509 A KR20170076509 A KR 20170076509A KR 101913146 B1 KR101913146 B1 KR 101913146B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
block
group
triblock polymer
amphiphilic triblock
micelle
Prior art date
Application number
KR1020170076509A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170142122A (ko
Inventor
김경오
김수정
이선화
심우선
윤정애
윤성수
주창환
김정아
강내규
Original Assignee
주식회사 엘지화학
주식회사 엘지생활건강
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지화학, 주식회사 엘지생활건강 filed Critical 주식회사 엘지화학
Priority to PCT/KR2017/006341 priority Critical patent/WO2017217817A1/ko
Priority to US16/304,048 priority patent/US11034786B2/en
Priority to JP2018555213A priority patent/JP6800242B2/ja
Publication of KR20170142122A publication Critical patent/KR20170142122A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101913146B1 publication Critical patent/KR101913146B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F212/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an aromatic carbocyclic ring
    • C08F212/02—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical
    • C08F212/04—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical containing one ring
    • C08F212/06—Hydrocarbons
    • C08F212/08—Styrene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/10—N-Vinyl-pyrrolidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
    • C08F293/005—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule using free radical "living" or "controlled" polymerisation, e.g. using a complexing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F297/00—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer
    • C08F297/02—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type
    • C08F297/026—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type polymerising acrylic acid, methacrylic acid or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
    • C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
    • C08G73/12—Unsaturated polyimide precursors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/12—Esters of monohydric alcohols or phenols
    • C08F220/14—Methyl esters, e.g. methyl (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2438/00—Living radical polymerisation
    • C08F2438/01—Atom Transfer Radical Polymerization [ATRP] or reverse ATRP

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Polyethers (AREA)

Abstract

본 출원은 양친성 트리블록 고분자 및 상기 양친성 트리블록 고분자를 포함하는 미셀(micelle)에 대한 것이다.
본 출원의 양친성 트리블록 고분자는 약물을 효과적으로 캡슐화하면서, 동시에 우수한 분산 특성 및 우수한 수용해도를 가질 수 있다.

Description

양친성 트리블록 고분자 {amphiphilic triblock copolymer}
본 출원은 양친성 트리블록 고분자, 이를 포함하는 미셀(micelle) 및 미셀의 제조방법에 대한 것이다.
약학 및 화장품 분야에서는 피부에 효능이 있는 각종 물질을 제품 내에 안정하게 포집하면서도 피부에 효과적으로 작용하여 피부의 상태를 개선시킬 수 있는 제형의 개발이 요구되어 왔다.
다만, 대부분의 약물들이 난용성이거나 불안정하여, 다른 물질과의 결합하거나 반응하여 약물의 효능을 발휘하지 못하거나 제제화하는 데에 어려움이 존재 하였다.
이에, 난용성 약물의 용해도 및 체내 흡수율을 개선하기 위하여 관련 연구들이 많이 진행되고 있으며, 예를 들어, 약물의 구조를 개질하여 용해도를 증가시키거나, 캡슐화 하여 안정성 및 용해도를 증가시키는 방법들이 알려져있다.
구체적으로, 약물의 캡슐화를 위해서 계면활성제, 나노/마이크로 에멀젼, 리포좀 또는 양친성 블록 고분자들이 이용되고 있으며, 특히, 양친성 블록 고분자를 이용하면 비교적 물리화학적 성질의 조절이 용이하다는 장점을 가지고 있다.
한편, 상기 캡슐화에 이용된 고분자는 난용성 약물을 전달한 뒤, 필수적으로 제거되어야 하며, 효율적인 제거를 위해서는 고분자의 물에 대한 높은 용해도가 요구된다.
대한민국 공개 특허 공보 제 2009-155282 호
본 출원은, 약물을 효과적으로 캡슐화하면서, 동시에 우수한 분산 특성 및 우수한 수용해도를 가질 수 있는 양친성 트리블록 고분자를 제공한다.
본 출원은 또한, 상기 양친성 트리블록 고분자를 포함하는 미셀(micelle) 및 상기 미셀의 제조방법을 제공한다.
본 출원의 상기 목적 및 기타 그 밖의 목적은 하기 상세히 설명되는 본 출원에 의해 모두 달성될 수 있다.
본 출원에 관한 일례에서, 본 출원은 양친성 트리블록 고분자에 대한 것이다. 본 출원에 따른 양친성 트리블록 고분자는, 상 분리 특성을 나타낼 수 있는 트리블록 공중합체(triblock copolymer)로써, 자기 조립 특성을 이용하여 약물을 효과적으로 캡슐화하며, 또한, 우수한 분산 특성을 가진 상태로, 약학 조성물 또는 화장료 조성물 등에 포함될 수 있다.
본 출원에서 용어 「양친성 트리블록 고분자」는, 서로 상이한 물성, 예를 들면 서로 상이한 용해도 파라미터(solubility parameter)를 가지는 영역들을 동시에 포함하고 있는 고분자를 의미하는 것으로써, 예를 들면 친수성 영역 및 소수성 영역을 동시에 포함하는 고분자를 의미할 수 있다.
본 출원에서 용어 「친수성 또는 소수성 영역」은, 각 영역이 상분리 되어있는 것을 확인할 수 있을 정도의 상태에서, 예를 들면 블록(block)을 형성한 채 고분자 내에 포함되어 있는 영역을 의미하는 것으로써, 각각의 친수성 또는 소수성의 정도는 상대적인 것이다.
본 출원에서 용어 「자기 조립 특성(self aseembly character)」은 양친성 트리블록 고분자가 유중 또는 수중 상에서 자발적으로 미세한 상 분리를 일으켜 일정한 크기의 규칙성을 가지는 현상을 의미한다.
본 출원에 따른 양친성 트리블록 고분자는 제 1블록(A), 및 상기 제 1블록(A)과 상 분리 되는 제 2블록(B) 및 제 3블록(C)을 포함한다. 또한, 상기 제 1블록(A)의 용해도 파라미터가 제 2블록(B) 및 제 3블록(C)의 용해도 파라미터보다 크며, 제 1블록의 용해도 파라미터가 10(cal/cm3)1/2 이상이다.
본 출원의 양친성 트리블록 고분자는 서로 상 분리되는 블록을 포함하여 약물을 효과적으로 포집 할 수 있고, 제 1블록(A)과 제 2블록(B) 또는 제 1블록(A)과 제 3블록(C)의 조성으로만 이루어진 양친성 다이블록 고분자에 비해 높은 수용해도를 나타낼 수 있다.
본 출원에서 용어 「서로 상 분리된다」는 것은, 외부 작용이 없는 상태에서 친수성 블록(A) 및 소수성 블록(B, C)이 서로 섞이지 않고, 각자의 블록을 형성하고 있는 상태를 의미하는 것이다.
본 출원의 양친성 트리블록 고분자는 제 1블록(A) 및 제 1블록(A)과 상 분리 되는 제 2 블록(B)과 제 3블록(C)을 포함한다.
제 1블록(A)은, 양친성 트리블록 고분자의 친수성 영역을 의미하는 것으로써, 예를 들면 용해도 파라미터가 10(cal/cm3)1/2 이상인 고분자를 포함할 수 있다.
상기 용해도 파라미터를 구하는 방식은 특별히 제한되지 않고, 이 분야에서 공지된 방식에 따를 수 있다. 예를 들면, 상기 파라미터는 당업계에서 소위 HSP(Hansen solubility parameter)로 공지된 방식에 따라서 계산하거나 구해질 수 있다.
다른 예시에서, 제 1블록(A)은 용해도 파라미터가 13(cal/cm3)1/2 이상, 14(cal/cm3)1/2 이상, 15(cal/cm3)1/2 이상, 16(cal/cm3)1/2 이상 또는 17(cal/cm3)1/2 이상인 고분자를 포함할 수 있다. 상기 제 1블록(A)의 용해도 파라미터의 상한은 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들면 25(cal/cm3)1/2 이하, 또는 23(cal/cm3)1/2이하 일 수 있다.
상기 제 1블록(A)은 전술한 용해도 파라미터를 만족하는 것으로써, 본 출원에 따른 약물을 포함할 수 있는 양친성 트리블록 고분자의 친수성 영역을 형성할 수 있는 것이면 공지의 고분자가 제한 없이 포함될 수 있다.
하나의 예시에서, 제 1블록(A)은 폴리 에틸렌 글리콜, 폴리 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리에틸렌 이민으로 이루어진군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
구체적으로, 제 1블록(A)은 수 평균 분자량이 500 내지 100,000의 범위 내에 있는 폴리 에틸렌 글리콜 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 출원에서 용어「수 평균 분자량」은 자기공명장치(NMR)로 측정한 분석 수치를 의미할 수 있고, 특별히 달리 규정하지 않는 한, 어떠한 고분자의 분자량은 그 고분자의 수 평균 분자량을 의미할 수 있다.
제 2블록(B)은, 용해도 파라미터가 10(cal/cm3)1/2 이하의 값을 가지며 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 예시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 1]
Figure 112017057691886-pat00001
화학식 1에서 R는 수소 또는 알킬기이고, Z는 알킬기(alkyl), 에테르(ether), 에스테르(ester), 혹은 아미드(amide)기를 가지는 그룹이다.
본 출원의 양친성 트리블록 고분자의 상기 제 2블록(B)은 제 3블록(C) 보다는 높은 수용해도를 가지며 소수성을 띄므로, 상대적으로 적은 양의 제 3블록(C)을 사용하면서도 미셀을 형성하고 수용액 상에서 용해도를 높여 보다 안정적으로 미셀이 존재하도록 할 수 있다.
제 3블록(C)은, 단일 고분자의 용해도 파라미터가 10.0 (cal/cm3)1/2 미만인 아크릴계 단량체 또는 비닐계 단량체의 중합 단위(C1)를 포함할 수 있다.
본 출원에서 용어 「아크릴계 단량체」란, (메타)아크릴산 또는 그 유도체를 의미하는 것이다. 또한, 상기 용어 「(메타)아크릴산」은 아크릴산 또는 메타크릴산을 의미한다.
본 출원의 양친성 트리블록 고분자의 상기 제 3블록(C)은 약물에 인접하여 약물 주위를 캡슐화함으로써, 미셀(micelle) 형상을 형성하는 역할을 수행하는 부위이다. 따라서, 상기 제 3블록(C)은 양친성 트리블록 고분자 내에서 상대적으로 소수성인 부위를 의미한다.
다른 예시에서, 상기 제 3블록(C)은 단일 고분자의 용해도 파라미터가 9.8(cal/cm3)1/2미만 또는 9.5(cal/cm3)1/2 미만인 아크릴계 단량체 또는 비닐계 단량체의 중합 단위(C1)를 포함할 수 있다. 상기 아크릴계 단량체 또는 비닐계 단량체의 용해도 파라미터의 하한은 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들면 2(cal/cm3)1/2 이상, 또는 4(cal/cm3)1/2 이상 일 수 있다.
상기 아크릴계 단량체는, 하기 화학식 2 또는 3로 표시되는 화합물이 예시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 2]
Figure 112017057691886-pat00002
[화학식 3]
Figure 112017057691886-pat00003
화학식 2 및 3에서 Q는 수소 또는 알킬기이고, 화학식 1에서 B는 탄소수 1이상의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 지환식 탄화수소기, 방향족 치환기 또는 카르복실기이며, 화학식 3에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1이상의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 지환식 탄화수소기, 또는 방향족 치환기이다.
화학식 2 및 3에서 Q에 존재하는 알킬기는, 탄소수 1 내지 20, 탄소수 1 내지 16, 탄소수 1 내지 12, 탄소수 1 내지 8 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 사용할 수 있다. 상기 알킬기는 직쇄형, 분지쇄형 또는 고리형일 수 있다. 또한, 상기 알킬기는 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환되어 있을 수 있다.
화학식 2 및 3에서 B, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 이상, 탄소수 3 이상, 탄소수 5 이상, 탄소수 7 이상 또는 탄소수 9 이상의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 이는 임의적으로 치환되어 있거나 비치환 상태일 수 있다. 이와 같이 상대적으로 장쇄의 알킬기를 포함하는 화합물은 소수성 화합물로 알려져 있다. 상기 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 탄소수의 상한은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 상기 알킬기는, 탄소수 20 이하의 알킬기일 수 있다.
화학식 2 및 3에서 B, R1 및 R2는 다른 예시에서 지환식 탄화수소기, 예를 들면, 탄소수 3 내지 20, 탄소수 3 내지 16 또는 탄소수 6 내지 12의 지환식 탄화수소기일 수 있고, 그러한 탄화수소기의 예로는 사이클로헥실기 또는 이소보르닐기 등과 같은 탄소수 3 내지 20, 탄소수 3 내지 16 또는 탄소수 6 내지 12의 지환식 알킬기 등이 예시될 수 있다. 이와 같이 지환식 탄화수소기를 가지는 화합물도, 상대적으로 소수성 화합물로 알려져 있다.
화학식 2 및 3에서 B, R1 및 R2는 다른 예시에서, 방향족 치환기, 예를 들면 아릴기 또는 아릴알킬기 등일 수 있다.
상기에서 아릴기는 예를 들면, 탄소수 6 내지 24, 탄소수 6 내지 18 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴기일 수 있다. 또한, 상기 아릴알킬의 알킬기는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 20, 탄소수 1 내지 16, 탄소수 1 내지 12, 탄소수 1 내지 8 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기일 수 있다. 상기 아릴기 또는 아릴알킬기로는, 페닐기, 페닐에틸기, 페닐프로필기 또는 나프틸기 등이 예시될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서 상기 화학식 2 및 3 에서 알킬기, 아릴기 또는 탄화수소기 등에 임의적으로 치환되어 있을 수 있는 치환기로는, 염소 또는 불소 등의 할로겐, 글리시딜기, 에폭시알킬기, 글리시독시알킬기 또는 지환식 에폭시기 등의 에폭시기, 아크릴로일기, 메타크릴로일기, 이소시아네이트기, 티올기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기 등이 예시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은, 예를 들면 알킬 (메타)아크릴레이트일 수 있다. 상기에서 용어 「(메타)아크릴레이트」는, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트를 의미한다. 상기 알킬 (메타)아크릴레이트는, 예를 들면 메틸 (메타)아크릴레이트, 에틸 (메타)아크릴레이트, n-프로필 (메타)아크릴레이트, 이소프로필(메타)아크릴레이트, n-부틸 (메타)아크릴레이트, t-부틸 (메타)아크릴레이트, sec-부틸 (메타)아크릴레이트, 펜틸 (메타)아크릴레이트, 헥실 (메타)아크릴레이트, 2-에틸헥실 (메타)아크릴레이트, 2-에틸부틸 (메타)아크릴레이트, n-옥틸 (메타)아크릴레이트, 이소보르닐 (메타)아크릴레이트, 이소옥틸 (메타)아크릴레이트, 이소노닐 (메타)아크릴레이트 또는 라우릴 (메타)아크릴레이트 등이 예시될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서는 상기와 같은 단량체 중에서 목적하는 양친성 고분자의 물성을 고려하여 적절한 종류가 선택되어 사용될 수 있다.
하나의 예시에서, 상기 화학식 2의 Q는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, B는 탄소수 7 이상의 알킬기 또는 탄소수 6 내지 12의 지환식 탄화수소기 일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
제 3블록(C)는 단일 고분자의 용해도 파라미터가 10(cal/cm3)1/2 미만인 비닐계 단량체의 중합 단위(C1)을 포함할 수 있고, 상기 비닐계 단량체는, 예를 들면 하기 화학식 4 또는 5로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112017057691886-pat00004
화학식 4에서 X는 질소 원자 또는 산소 원자이며, Y는 카보닐기 또는 단일결합이고, R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기이거나, R3과 R5는 함께 연결되어 알킬렌기를 형성하며, R4는 알케닐기이다 (단, X가 산소 원자인 경우에는 R3은 존재하지 않는다).
[화학식 5]
Figure 112017057691886-pat00005
화학식 5에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기이고, R9는 시아노기 또는 방향족 치환기이다.
화학식 4에서 Y가 단일 결합인 경우에는 Y로 표시된 부분에는 별도의 원자가 존재하지 않고, R5와 X가 직접 연결된 구조가 구현될 수 있다.
화학식 4에서 R4는, 예를 들면, 탄소수 2 내지 20, 탄소수 2 내지 16, 탄소수 2 내지 12, 탄소수 2 내지 8 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 알케닐기일 수 있고, 이는 임의적으로 치환 또는 비치환 상태일 수 있다. 일반적으로 상기 알케닐기로는 비닐기나 알릴기 등이 사용될 수 있다.
화학식 4에서 R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 20, 탄소수 1 내지 16, 탄소수 1 내지 12, 탄소수 1 내지 8 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬기이거나, 함께 연결되어 탄소수 1 내지 20, 탄소수 2 내지 16, 탄소수 2 내지 12 또는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기를 형성할 수 있다. 상기에서 R3 및 R5가 알킬렌기를 형성하는 경우 화학식 4의 화합물은 고리형 화합물일 수 있다.
상기 화학식 4 또는 5로 표시되는 비닐계 단량체는, 예를 들면 스티렌, 또는 메틸 스티렌 등의 스티렌계 단량체; 아크릴로니트릴; N-비닐 아미드 화합물 등의 아미드계 단량체; 비닐 에스테르 화합물 등의 에스테르계 단량체; 또는 비닐에테르 화합물 등의 에테르계 단량체; 등이 예시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 전술한 단일 고분자의 용해도 파라미터를 만족하는 것이라면, 제한 없이 본 출원의 양친성 고분자에 중합단위로 포함되는 비닐계 단량체로 이용될 수 있다.
또한, 제 3 블록(C)은 전술한 아크릴계 단량체 또는 비닐계 단량체의 중합단위(C1)에 추가로, 수소 결합을 형성할 수 있는 관능기를 가지는 중합성 단량체의 중합 단위(C2)를 포함할 수 있다.
본 출원의 양친성 트리블록 고분자는, 제 3 블록(C)에 전술한 아크릴계 단량체 또는 비닐계 단량체의 중합 단위(C1)와 수소 결합을 형성할 수 있는 관능기를 가지는 중합성 단량체의 중합 단위(C2)를 동시에 포함시킴으로써, 대상이 되는 약물에 대한 포집 능력을 향상시키고, 미셀(micelle) 내부(core)에서 약물을 보다 안정적으로 위치시킬 수 있다.
상기에서 수소 결합을 형성할 수 있는 관능기를 가지는 중합성 단량체는, 전술한 아크릴계 단량체 및 비닐계 단량체를 제외한 중합성 단량체로써, 수소 결합을 형성할 수 있는 관능기를 가지는 단량체를 의미할 수 있다.
하나의 예시에서, 상기 중합성 단량체의 관능기는 히드록시기, 아민기, 니트로기, 아미노기, 이미드기, 알콕시 실란기 또는 시아노기 등이 예시될 수 있으나이에 제한되는 것은 아니며, 후술하는 약물 내에 -H와 상호 작용, 구체적으로 수소 결합을 형성하여 약물의 포집 능력을 향상시키고, 미셀(micelle) 내부(core)에 서 약물을 보다 안정적으로 위치시킬 수 있는 전자 주개(electron donor)의 역할을 수행하는 관능기이면, 그 제한이 없다.
아민기를 포함하는 중합성 단량체는, 예를 들면 2-아미노에틸 (메타)아크릴레이트, 3-아미노프로필 (메타)아크릴레이트, N,N-디메틸아미노에틸 (메타)아크릴레이트 또는 N,N-디메틸아미노프로필 (메타)아크릴레이트 등이 예시될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
알콕시 실란기를 포함하는 중합성 단량체는, 예를 들면 비닐 알콕시실란, 알릴 알콕시 실란, (메타)아크릴옥시알킬 알콕시실란 또는 비닐아크릴옥시실란 등이 예시될 수 있다. 또한, 상기 (메타)아크릴옥시알킬 알콕시실란은, 예를 들면, 3-(메타)아크릴옥시프로필 메틸디메톡시실란, 3-(메타)아크릴옥시프로필 메틸디에톡시실란, 3-(메타)아크릴옥시프로필 트리메톡시실란, 3-(메타)아크릴옥시프로필 트리에톡시실란, (메타)아크릴옥시메틸 트리에톡시실란 또는 (메타)아크릴옥시메틸 트리스(트리메틸실록시)실란 등이 예시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
시아노기를 포함하는 중합성 단량체는, 예를 들면 시아노메틸(메타)아크릴레이트, 시아노에틸(메타)아크릴레이트 또는 시아노프로필(메타)아크릴레이트 등이 예시될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
이와 같은, 수소 결합을 형성할 수 있는 관능기를 가지는 중합성 단량체는 제 3블록(C)에 중합 단위(C2)를 형성하며, 상기 중합 단위(C2)는, 예를 들면 고분자의 외측에 위치하여, 약물을 포집하는 역할을 수행할 수 있다.
또한, 제 3블록(C)은 전술한 아크릴계 단량체 또는 비닐계 단량체의 중합단위(C1)와 수소 결합을 형성할 수 있는 관능기를 가지는 중합성 단량체의 중합단위(C2)를 소정 중량 비율로 포함할 수 있다.
예를 들면, 제 3블록(C) 내의 단일 고분자의 용해도 파라미터가 10.0(cal/cm3)1/2 미만인 아크릴계 단량체 또는 비닐계 단량체의 중합 단위(C1)와 수소결합을 형성할 수 있는 가교성 관능기를 가지는 중합성 단량체의 중합 단위(C2)의 중량비(C1: C2)는 같거나 다를 수 있다. 예를 들면, 상기 중량비(C1: C2)는 1:9 내지 9:1의 범위 내에 있을 수 있다. 다른 예시에서, 상기 중량비(C1: C2)는 2:8 내지 8:2, 3:7 내지 7:3 또는 4:6 내지 6:4의 범위 내에 있을 수 있다. 이와 같은 중량비(C1: C2)의 범위 내에서, 약물을 효과적으로 포집하고, 수용액 내에 안전하게 분산되어 있는 양친성 고분자를 형성할 수 있다.
제 3블록(C)은 예를 들면 수 평균 분자량이 500 내지 100,000의 범위 내에 있을 수 있다. 이와 같은 범위 내에서 목적하는 소수성 특성 및 약물에 대한 포집 능력을 확보할 수 있다.
본 출원의 양친성 트리블록 고분자는 친수성 블록인 제 1 블록(A)과 소수성블록인 제 2,3 블록(B, C)의 블록비(block ratio, A:B+C)는 같거나 상이할 수 있다.
또한, 소수성인 제 2 블록(B)과 제 3 블록(C)의 블록비 (block ratio, B:C)는 같거나 상이할 수 있다.
구체적으로, 본 출원의 양친성 트리블록 고분자는 친수성인 제 1블록(A) 및 소수성인 제 2, 3 블록(B, C)의 블록비(block ratio, A:B+C)를 1:9 내지 9:1의 범위 내로 조절할 수 있으며, 제 2블록(B)과 제 3블록(C)의 블록비(B:C)는 1:9 내지 9:1의 범위 내로 조절할 수 있다. 상기에서 용어 블록비(block ratio)는 각 블록 사이의 중량 비율을 의미한다.
다른 예시에서, 제 1블록(A) 및 제 2, 3 블록(B, c)의 블록비(block ratio, A:B+C)는 2:8 내지 8:2, 3:7 내지 7:3 또는 4:6 내지 6:4일 수 있다.
이와 같은 블록비(block ratio, A:B:C)의 범위 내에서 목적하는 분산 특성을 효과적으로 확보할 수 있고, 또한, 제형의 경피 흡수 특성을 향상시킬 수 있다.
상기 양친성 트리블록 고분자는, 수평균 분자량 (Mn)이 1,000 내지 500,000의 범위 내에 있을 수 있다.
본 출원에 관한 또 다른 일례에서, 본 출원은 미셀(micelle)에 대한 것이다. 본 출원에 따른 미셀(micelle)은, 상기 전술한 양친성 트리블록 고분자를 포함할 수 있다.
본 출원에서 용어 「미셀(micelle)」은 양친성 트리블록 고분자의 자기 조립특성에 의해 코어/쉘 구조를 가지는 수 나노 내지 수만 나노 크기의 입자를 의미할 수 있다.
본 출원의 양친성 트리블록 고분자를 포함하는 미셀(micelle)은 우수한 캡슐화 특성 및 유중 또는 수중에서 우수한 분산 특성을 가질 수 있고, 또한 뛰어난 안정성을 가져, 경피 흡수 특성이 뛰어난 제형에 효과적으로 적용될 수 있다.
이러한 미셀(micelle)은, 예를 들면 양친성 트리블록 고분자에 의해 캡슐화되어 있는 약물을 더 포함할 수 있다.
하나의 예시에서, 도 1 에 도시된 바와 같이, 본 출원의 미셀(micelle)은 약물(100) 및 상기 약물(100)을 캡슐화하고 있는 양친성 트리블록 고분자(200)을 포함하는 구조일 수 있다. 또한, 상기 양친성 트리블록 고분자(200)는 제 1 블록(201)과 제 2블록(202) 및 제 3 블록 (203)을 포함하고, 상기 양친성 트리블록 고분자(200)의 제 3 블록(203)이 약물(100)에 인접하는 구조를 가질 수 있다. 상기에서 캡슐화는, 도 1과 같이, 약물 주변을 양친성 트리블록 고분자가 둘러쌓고 있는 구조를 의미하는 용어로써, 「포집」과 같은 의미로 본 출원에서 사용된다.
통상적으로, 약물은 난용성이나, 본 출원의 약물은 소수성 영역 및 친수성 영역을 동시에 가지는 양친성 트리블록 고분자에 의해 캡슐화되어, 유중 또는 수중에서 약물의 우수한 분산 특성을 확보할 수 있다.
또한, 본 출원의 미셀(micelle)의 경우, 특정 약물과 우수한 상호 작용을 하는 양친성 트리블록 고분자를 포함하여, 안정성이 확보된 상태에서, 유중 또는 수중에 효과적으로 분산되어 있을 수 있다.
본 출원의 미셀(micelle)에 포함되는 약물은, 특별히 제한되는 것은 아니나, 예를 들면 생리 활성 물질을 포함할 수 있다.
하나의 예시에서, 생리 활성 물질은 난용성 일 수 있다.
이러한 생리 활성 물질은, 예를 들면 제니스테인, 다이드제인, 프랑게니딘 또는 이들의 유도체; 폴리페놀; 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 생리 활성 물질의 일례로써, 상기 제니스테인, 다이드제인, 프랑게니딘 또는 이들의 유도체는 대두에 포함되어 있는 페놀계 화합물 또는 그 배당체를 의미하는 것으로써, 여성 호르몬은 에스트로겐과 유사한 구조를 가지며, 항산화 효과 등이 우수하여, 피부 미용에서부터 항암 치료에까지 다양한 분야에서 이용되고 있다.
상기 제니스테인, 다이드제인, 프랑게니딘 또는 이들의 유도체 등의 이소 플라본(isoflavone)은 페놀계 화합물로써, 분자 내 수소(-H)를 포함하고, 상기 분자 내 수소(-H)는 양친성 트리블록 고분자의 제 3 블록(C)에 포함되어 있는 수소 결합이 가능한 관능기와 수소 결합을 하여, 미셀(micelle) 내부에 위치하는 약물의 안정성을 향상시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 이소플라본(isoflavone)은 제니스테인(Genistein) 또는 상기 제니스테인(Genistein)의 배당체, 예를 들면 아세틸 제니스테인(Acetyl Genistein) 또는 말로닐 제니스테인(Malonyl Genistein) 등 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 미셀(micelle)에 포함되는 약물은, 미셀(micelle)이 제형으로 제조되었을 때, 생리학적 활성을 발현할 수 있을 정도의 양으로 미셀(micelle)에 포함될 수 있다.
하나의 예시에서, 약물의 함량은 미셀(micelle)의 총 중량에 대하여, 1 내지 60 중량%, 1 내지 50 중량%, 1 내지 40 중량% 또는 1 내지 20 중량%의 범위 내일 수 있다. 약물의 함량이 60 중량%를 초과하는 경우, 효과적인 포집이 이루어지지 않을 수 있고, 약물이 미셀(micelle) 밖으로 유출되어 결정형으로 응집되거나 변성될 수 있다.
하나의 예시에서, 상기 미셀(micelle)은, 평균 입경이 1nm 내지 10,000nm의 범위 내에 있을 수 있다. 상기 미셀(micelle)의 평균 입경은, 동적산란방식(Dinamic light scattering) 방식에 의해 측정된 값으로써, 단일 미셀(micelle) 또는 미셀(micelle)의 집합체(micelle aggregates) 자체의 입경을 포괄하는 범위 일 수 있다.
본 출원에 따른 미셀(micelle)은 전술한 바와 같이, 제 1블록(A)과 제 2블록(B) 및 제 3 블록(C)의 블록비 (block ratio, A:B+C)가 상이할 수 있고, 또한 약물과 소정의 상호작용을 할 수 있는 관능기를 포함하는 양친성 트리블록 고분자를 포함하여, 우수한 캡슐화 특성, 수용액 내에 분산 특성 및 제형을 가질 수 있다.
본 출원에 관한 또 다른 일례에서, 본 출원은 미셀(micelle)을 포함하는 조성물에 대한 것이다. 본 출원에 따른 조성물은 양친성 트리블록 고분자를 포함하는 미셀(micelle)을 포함하는 입자 제조용 조성물일 수 있고, 상기 입자 제조용 조성물은 약학 또는 화장료 조성물일 수 있다.
본 출원의 입자 제조용 조성물은, 양친성 트리블록 고분자의 자기 조립 특성에 기인하여 형성된 미셀(micelle)을 포함한다. 또한, 이러한 미셀(micelle)을 형성하는 양친성 트리블록 고분자는, 예를 들면 약물을 캡슐화하고 있을 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 입자 제조용 조성물에 포함되는 미셀(micelle)은 양친성 트리블록 고분자 및 상기 양친성 트리블록 고분자에 의해 캡슐화되어 있는 약물을 포함할 수 있다.
하나의 예시에서, 상기 조성물이 약학 조성물 일 경우, 미셀(micelle) 내의 약물은 약학적으로 허용되는 형태로 조성물 내에 포함될 수 있다. 또한, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능 한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 예시에서, 약학 조성물 또는 화장료 조성물은, 유중수형 또는 수중유형의 에멀젼 형태일 수 있다.
상기 조성물 내에 미셀(micelle)은, 예를 들면 집합체를 형성하고 있을 수 있다. 이러한 미셀 집합체(micelle aggregates)는 소수성 영역 사이의 반데르 발스 힘 등에 기인하여, 형성되는 것일 수 있다. 이러한 미셀 집합체(micelle aggregates)의 크기는, 예를 들면 10nm 내지 10,000nm의 범위 내에 있을 수 있다.
본 출원에 따른 또 다른 일례에서, 본 출원은 본 출원에 따른 미셀(micelle)의 제조방법에 대한 것이다. 본 출원에 따른 제조방법은, 본 출원에 따른 양친성 트리블록 고분자를 제조하는 단계 및 상기 양친성 트리블록 고분자와 약물을 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
하나의 예시에서 양친성 트리블록 고분자를 제조하는 단계는, 제 1 블록(A) 및 제 1 블록(A)과 상분리되며, 제 2블록(B)과 제 3블록(C)으로 구분되는 양친성 A-B-C 트리블록 고분자로서 상기 제 1 블록(A)의 용해도 파라미터가 제 2블록(B) 및 제 3블록(C)의 용해도 파라미터보다 크며, 제 1블록의 용해도 파라미터가 10(cal/cm3)1/2 이상인 양친성 트리블록 고분자를 제조하는 단계일 수 있다.
구체적으로 상기 양친성 트리블록 고분자를 제조하는 단계에 있어서, 제 1, 2 블록(A, B)을 형성하는 고분자와 제 3블록(C)을 형성하는 단량체를 중합하는 방법은, 특별히 제한되는 것은 아니나, 좁은 분자량 분포 및 목적하는 분자량의 효과적 달성을 위하여, 리빙 라디칼 중합, 예를 들면 원자이동 라디칼 중합법(Atom Transfer Radical Polymerization, ATRP)을 이용할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 출원의 양친성 트리블록 고분자는, 할로겐 원자를 포함하는 제 1, 2 블록(A, B)을 형성하는 고분자를 전이 금속 복합체 촉매와 반응시켜 라디칼을 생성하고, 이러한 라디칼이 제 3블록 형성용 아크릴계 단량체 또는 비닐계 단량체의 이중 결합 부위 전자를 받아들이며, 아크릴계 단량체 또는 비닐계 단량체의 중합 단위(C1)를 가지는 제 3블록(C1)을 형성함으로써, 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 제 1, 2 블록(A, B)을 형성하는 고분자는, 예를 들면 할로겐 원자를 포함하는 고분자로써, 만약 할로겐 원자를 포함하지 않는 제 1, 2 블록(A, B) 형성용 고분자를 이용하는 경우, 할로겐 원자를 포함하는 화합물과의 반응을 통해 ATRP용개시제를 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기와 같이 제조된 양친성 트리블록 고분자에 약물을 혼합하는 단계는, 예를 들면, 양친성 트리블록 고분자를 소정의 유기 용매, 예를 들면, 에탄올 등에 용해시킨 후, 제조된 용액과 약물을 포함하는 용액을 혼합하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 상기 공정 후에 후속공정으로 용매를 제거하는 공정을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고, 상기 각 공정들 사이 또는 후속 공정으로 공지의 추가 공정이 수반될 수 있다.
상기 용매를 제거하는 공정에서의 온도는, 각 용매의 비점에 따라 상이하며, 예를 들면 50℃ 이상의 온도에서 용매를 제거할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원은 약물을 효과적으로 캡슐화할 수 있고, 또한 수용액 상에서 우수한 분산 특성을 가질 수 있는 양친성 트리블록 고분자를 제공할 수 있다.
본 출원은 또한, 약물에 대한 높은 안정성 및 우수한 수용해도를 가지며, 추가적 세정제의 사용 없이 물만으로 제거가능 한 미셀(micelle) 및 상기 미셀의 제조방법을 제공할 수 있다.
도 1은, 본 출원에 따른 양친성 트리블록 고분자를 포함하는 미셀(micelle)에 대한 일 모식도이다.
도 2는, 실시예 및 비교예에 따른 양친성 트리블록 고분자 또는 양친성 고분자의 수용액 상태에서 수용해도에 따른 탁도를 확인한 이미지이다.
이하 본 출원에 대해서 실시예를 통해 보다 상세히 설명하겠지만, 본 출원의 요지에 국한된 실시예에 지나지 않는다. 한편 본 출원은 이하의 실시예에서 제시하는 공정조건에 제한되는 것이 아니며, 본 출원의 목적을 달성하기에 필요한 조건의 범위 안에서 임의로 선택 할 수 있음은 이 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.
실시예 1.
양친성 트리블록 고분자의 제조 (P1)
제 1 블록(A)을 형성하는 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 (polyethyleneglycol monomethyl ether; mPEG-OH)의 수분을 제거한 후 -OH 작용기에 대해, ε-카프로락톤(ε-Caprolactone) 20당량과 주석(II) 에틸헥사노에이트(Tin(II)ethylhexanoate) 0.05당량을 넣고 질소 기압 하에서 140℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응 용액을 상온까지 식힌 뒤 디클로로메탄(dichloromethane; DCM)에 30% 농도로 용해시키고 디에틸에테르(diethyl ether)에 침전을 잡아 불순물을 제거하고 건조하여 하얀색 가루 형태의 PEG-PCL (polyethyleneglycol monomethyl ether-poly(ε-Caprolactone)) 고분자(A-B)를 얻는다.
제조한 블록고분자의 -OH 작용기에 대해 트리에틸아민(triethylamine; TEA) 3당량과 2-브로모 이소부티릴 브로마이드(2-bromo isobutyrylbromide)을 2당량 넣고 반응 하여 ATRP용 개시제를 제조한다. 그 후, diethyl ether 용매에 침전 잡는 과정을 2회 반복하고 건조하여 불순물이 제거된 bromine 말단의 PEG-PCL 고분자를 반응 용매(ethanol)에 녹이고 메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate; MMA)를 제조하고자 하는 몰 비율 대로 투입한다. 고무마개로 플라스크를 밀봉한 후 상온에서 30 분간 질소 퍼징 및 교반을 통해 용존 산소를 제거 한 후, 60℃ 로 세팅된 오일배스(oil bath)에 담그고 촉매 용액과 촉매 환원제를 투입 하고 24시간동안 반응을 진행하여 양친성 트리블록 고분자(A-B-C)를 제조하였다. 상기 촉매는 CuBr2 100 ppm (mole) / TPMA 2 당량(vs.Cu)를 ACN에 용해하여 사용 하였으며, 촉매 환원제로 V-65 를 6 당량 (vs.Cu) 사용 하였다.
실시예 2.
양친성 트리블록 고분자의 제조 (P2)
실시예 1과 동일하게 제조된 bromine 말단의 PEG-PCL 고분자를 반응 용매(ethanol)에 녹이고, MMA와 N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 (N,N-dimethylaminoethyl methacrylate; DMAEMA)를 제조하고자 하는 몰 비율 대로 투입한 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방식으로 진행하여 양친성 트리블록 고분자(A-B-C)를 제조하였다.
실시예 3.
양친성 트리블록 고분자의 제조 (P3)
실시예 1과 동일하게 제조된 bromine 말단의 PEG-PCL 고분자를 반응 용매(ethanol)에 녹이고 MMA와 히드록시에틸메타크릴레이트(hydroxyl ethyl methacrylate; HEMA)를 제조하고자 하는 몰 비율대로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 진행하여 양친성 트리블록 고분자(A-B-C)를 제조하였다.
실시예 4.
양친성 트리블록 고분자의 제조 (P4)
실시예 1과 동일하게 제조된 bromine 말단의 PEG-PCL 고분자를 반응 용매(ethanol)에 녹이고 MMA와 3-메타아크릴 옥시프로필 메틸디메톡시 실란(3-methacryloxypropyl methyl dimethoxy silane)을 제조하고자 하는 몰 비율 대로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 진행하여 양친성 트리블록 고분자(A-B-C)를 제조하였다.
비교예 2.
양친성 고분자의 제조 (P6)
제 1 블록(A)을 형성하는 mPEG-OH을 -OH 작용기에 대해 TEA 3당량과 2-bromo isobutyryl bromide을 2당량 넣고 반응 하여 ATRP용 개시제를 제조한다. diethyl ether 용매에 침전 잡는 과정을 2회 반복하고 건조하여 불순물을 제거 한다. 제조한 bromine 말단의 PEG 고분자를 반응 용매(ethanol)에 녹이고 MMA와 DMAEMA를 제조하고자 하는 몰 비율 대로 투입한다. 고무마개로 플라스크를 밀봉한 후 상온에서 30 분간 질소 퍼징 및 교반을 통해 용존 산소를 제거 한 후, 60℃ 로 세팅된 오일배스(oil bath)에 담그고 촉매 용액과 촉매 환원제를 투입 하고 24시간동안 반응을 진행하여 양친성 고분자(A-C)를 제조하였다. 상기 촉매는 CuBr2 100 ppm (mole) / TPMA 2 당량(vs.Cu)를 ACN에 용해하여 사용 하였으며, 촉매 환원제로 V-65 를 6 당량 (vs.Cu) 사용 하였다.
비교예 3.
양친성 고분자의 제조 (P7)
제 1 블록(A)을 형성하는 mPEG-OH의 수분을 제거한 후 -OH 작용기에 대해 ε-Caprolactone 20당량과 Tin(II)ethylhexanoate 0.05당량을 넣고 질소 기압하에서 140℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응 용액을 상온까지 식힌 뒤 DCM(dichloromethane)에 30% 농도로 용해시키고 Diethyl ether에 침전을 잡아 불순물을 제거하고 건조하여 하얀색 가루 형태의 PEG-PCL 양친성 고분자(A-B)를 얻는다.
실험예 1 - 제조된 양친성 고분자의 블록 비(block ratio) 및 분자량 평가
제조된 양친성 트리블록 고분자(P1 - P5) 및 양친성 고분자(P6 - P7) 의 블록비 및 분자량을 하기 방법에 의해 평가하여 표 1에 도시하였다.
구체적으로, 촉매를 완전히 제거한 고분자 용액의 정제단계를 거쳐 고형화 한 다음, 1H NMR 분석을 통해 블록비를 확인하였다. 고분자용액의 정제는 알루미나 컬럼을 통과하여 구리 착화합물 촉매를 제거한 다음 교반 중인 과량의 디에틸에테르에 적하하여 잔류 단량체를 제거하여 고형화한다. 고형화된 고분자를 진공오븐에서 24시간 건조한다. 상기 방법으로 정제한 고분자는 CDCl3 용매에 용해하여 1H NMR 분석장비로 측정한다.
실시예 1 내지 4의 분석 결과, 이중결합 말단의 CH2=C(CH3)- 로부터 유래되는 1H 피크는 확인되지 않았고, 이를 통해 미반응 단량체가 존재하지 않는 것을 확인할 수 있다.
또한, 실시예 1 내지 4 및 비교예 2 내지 3의 경우, 에틸렌글리콜 블록 말단의 -OCH3 에서 유래된 3H 피크가 3.2 ppm 부근에서 확인되며 이를 기준으로 각 고분자 블록의 비율과 분자량을 계산하였다. 고분자로 형성된 에틸렌글리콜의 -CH2CH2O- 로부터 유래된 450 H 가량의 피크 (4H X 반복단위 113개)가 3.6-3.8ppm 영역에서 나타나며, 실시예 1 내지 4, 비교예 2의 경우 고분자로 형성된 메틸메타크릴레이트의 주쇄에 인접한 -CH3 로부터 유래된 3H 피크가 3.5-3.6 ppm 영역에서 나타나므로 이의 면적비를 통해 각 구성 단량체의 함량을 질량 분율로 계산하였다.
실시예 2 내지 4, 비교예 2의 경우 고분자로 형성된 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 하이드록시 에틸 메타크릴레이트, 3-메타아크릴 옥시프로필 메틸디메톡시 실란 측쇄의 -COO-에 인접한 -OCH2- 로부터 유래된 2H 피크가 4.0-4.2ppm 영역에서 나타나므로 이의 면적비를 통해 각 구성 단량체의 함량을 질량 분율로 계산하였다. 비교예 3의 경우 고분자로 형성된 카프로락톤의 사슬인 -(COCH2CH2CH2CH2CH2-O)n- 에서 -CO- 우측 첫 번째 -CH2- 로부터 유래된 2H 피크가 2.3-2.4 ppm 영역에서 나타나므로 에틸렌글리콜 블록 말단의 -OCH3 에서 유래된 3H 피크 면적과 카프로락톤의 -CO- 우측 첫번째 -CH2- 로부터 유래된 2H 피크 면적으로 통해 분자량을 확인하였다.
분자량
(Mn, A:B:C)		 블록비
(A:B:C)		 제 3 블록 중합 단위 중량비
(C1:C2)
실시예 1 12,000 (5000: 2000:5000) 41.5: 16.5: 42 100: 0
실시예 2 12,000 (5000: 2000: 5000) 41.5: 16.5: 42 80: 20
실시예 3 12,000 (5000: 2000: 5000) 41.5: 16.5: 42 80: 20
실시예 4 12,000 (5000: 2000: 5000) 41.5: 16.5: 42 80: 20
- - - -
비교예 2 12,000 (5000: 0: 7000) 41.6: 0: 58.4 80: 20
비교예 3 9,900 (5000: 4900: 0) 50.5: 49.5: 0 -
실시예 2, 비교예1 및 비교예2의 C2: DMAEMA
실시예3의 C2: HEMA
실시예 4의 C2: 3-메타아크릴옥시프로필 메틸디메톡시실란
실험예 2 - 미셀(micelle)의 탁도 확인
제조된 양친성 트리블록 고분자(P1 - P5) 및 양친성 고분자(P6 - P7) 의 수용해도 확인을 위해 탁도를 하기 방법에 의해 평가하여 표 2에 도시하였다.
구체적으로, 상기 고분자 1g을 100mL 증류수에 녹인 용액을 제조하였다. 상기 용액을 50℃ 에서 1시간 가량 교반시킨 뒤 상온에서 3시간 동안 안정화시켰다. 이 용액의 600nm에서의 빛 투과도를 Agilent 사의 UV/VIS spectrometer를 이용하여 측정한 뒤 하기의 수학식 1에 의해 탁도 (ABS)를 계산하였다.
Figure 112017057691886-pat00006
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 - 비교예2 비교예3
탁도 (ABS) 0.12 0.02 0.02 0.02 - 2.25 0.46
실험예 3 - 미셀(micelle)의 제조 및 약물의 용해농도 확인
합성된 양친성 트리블록 고분자(P1 - P5) 및 양친성 고분자(P6 - P7) 를 이용하여 난용성 물질이며 상기 언급된 약물들의 유사구조체인 움벨리페론 (unbelliferone)을 캡슐화 하였다. 먼저, 고분자 3g과 움벨리페론 3g을 100mL 의 에탄올에 녹인 용액을 제조하였다. 상기 용액을 교반중인 증류수 300mL에 서서히 첨가한 뒤, 에탄올 용매의 증발을 위해 일정 시간동안 교반하며 방치하였다. 제조된 용액을 10배의 증류수로 희석한 뒤 7일간 상온 (25℃)에서 보관하여 캡슐화되지 않은 움벨리페론은 석출되도록 하였다. 석출된 움벨리페론은 syringe filter (기공 사이즈: 0.45㎛)로 여과하여 제거한 후 UV/VIS spectrometer를 이용하여 움벨리페론의 함량을 측정하였다. 약물 포집 용량 및 약물 포집 효율은 다음과 같은 식에 의해 계산되었으며, 약물이 포집된 양친성 트리블록 고분자 또는 양친성 고분자를 포함하는 미셀의 입자 크기는 Malvern 사의 Zetasizer 3000을 이용하여 측정하였다.
Figure 112017057691886-pat00008
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 비교예2 비교예3
입자크기
(지름, nm)		 131 125 121 124 230 125 100
포집 용량 (%) 6 16 15 11 5 10.7 1
포집 효율 (%) 32 80 75 68 43 60 6
100 : 약물
200 : 양친성 트리블록 고분자
201 : 제 1 블록(A)
202 : 제 2 블록(B)
203 : 제 3 블록(C)

Claims (17)

  1. 제 1블록(A);
    상기 제 1블록(A)과 상 분리되는 제 2블록(B); 및 제 3블록(C);을 가지며,
    상기 제 1블록(A)의 용해도 파라미터가 제 2블록(B) 및 제 3블록(C)의 용해도 파라미터보다 크며, 제 1블록의 용해도 파라미터가 10(cal/cm3)1/2 이상인 양친성 트리블록(A-B-C) 고분자이고,
    상기 제 2블록(B)은 제 3블록(C) 보다는 높은 수용해도를 갖는 양친성 트리블록(A-B-C) 고분자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제 1블록(A)은 폴리 에틸렌 글리콜, 폴리 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리에틸렌 이민으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 양친성 트리블록 고분자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제 2블록(B)은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 양친성 트리블록 고분자.
    [화학식1]
    Figure 112018054535982-pat00009

    화학식 1에서 R는 수소 또는 알킬기이고, Z는 알킬렌기, 에테르기, 에스테르기, 또는 아미드기를 가지는 그룹이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제 3블록(C)은 아크릴계 단량체 또는 비닐계 단량체의 중합단위(C1)를 포함하는 양친성 트리블록 고분자.
  5. 제4항에 있어서, 상기 아크릴계 단량체는 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물인 양친성 트리블록 고분자.
    [화학식 2]
    Figure 112017057691886-pat00010

    [화학식 3]
    Figure 112017057691886-pat00011

    화학식 2 및 3에서 Q는 수소 또는 알킬기이고, 화학식 2에서 B는 탄소수 1이상의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 지환식 탄화수소기, 방향족 치환기 또는 카르복실기이며, 화학식 3에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1이상의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 지환식 탄화수소기, 또는 방향족 치환기이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 2의 Q는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, B는 탄소수 1 이상의 알킬기 또는 탄소수 6 내지 12의 지환식 탄화수소기인 양친성 트리블록 고분자.
  7. 제4항에 있어서, 상기 비닐계 단량체는 하기 화학식 4 또는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인 양친성 트리블록 고분자.
    [화학식 4]
    Figure 112017057691886-pat00012

    화학식 4에서 X는 질소 원자 또는 산소 원자이며, Y는 카보닐기 또는 단일결합이고, R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기이거나, R3과 R5는 함께 연결되어 알킬렌기를 형성하며, R4는 알케닐기이다 (단, X가 산소 원자인 경우에는 R3은 존재하지 않는다)
    [화학식 5]
    Figure 112017057691886-pat00013

    화학식 5에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기이고, R9는 시아노기 또는 방향족 치환기이다.
  8. 제 4항에 있어서, 상기 제 3블록(C)은 수소 결합을 형성할 수 있는 관능기를 가지는 중합성 단량체의 중합 단위(C2)를 추가로 포함하는 양친성 트리블록 고분자.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 수소 결합을 형성할 수 있는 관능기는 히드록시기, 아민기, 니트로기, 아미노기, 이미드기, 알콕시 실란기 또는 시아노기인 양친성 트리블록 고분자.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제 1블록(A)과 제 2블록(B) 및 제 3블록(C) 합의 비율(A: B+C)은 1:9 내지 9:1 인 양친성 트리블록 고분자.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제 2블록(B)과 제 3블록(C)의 비율(B:C)이 1:9 내지 9:1 인 양친성 트리블록 고분자.
  12. 제1항에 따른 양친성 트리블록 고분자를 포함하는 미셀 (micelle).
  13. 제12항에 있어서, 상기 양친성 트리블록 고분자에 의해 캡슐화되어 있는 약물을 더 포함하는 미셀(micelle).
  14. 제13항에 있어서, 상기 약물은 제니스테인, 다이드제인, 프랑게니딘 또는 이들의 유도체; 폴리페놀; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 미셀(micelle).
  15. 제12항에 있어서, 평균 입경이 1nm 내지 10,000nm의 범위 내에 있는 미셀(micelle).
  16. 제 12항에 따른 미셀(micelle)을 포함하는 입자 제조용 조성물.
  17. 제1항의 양친성 트리블록 고분자를 제조하는 단계 및 상기 양친성 트리블록 고분자와 약물을 혼합하는 단계를 포함하는 미셀(micelle)의 제조방법.

KR1020170076509A 2016-06-16 2017-06-16 양친성 트리블록 고분자 KR101913146B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2017/006341 WO2017217817A1 (ko) 2016-06-16 2017-06-16 양친성 트리블록 고분자
US16/304,048 US11034786B2 (en) 2016-06-16 2017-06-16 Amphiphilic triblock polymer
JP2018555213A JP6800242B2 (ja) 2016-06-16 2017-06-16 両親媒性トリブロック高分子

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160075039 2016-06-16
KR1020160075039 2016-06-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170142122A KR20170142122A (ko) 2017-12-27
KR101913146B1 true KR101913146B1 (ko) 2018-11-01

Family

ID=60938800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170076509A KR101913146B1 (ko) 2016-06-16 2017-06-16 양친성 트리블록 고분자

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11034786B2 (ko)
JP (1) JP6800242B2 (ko)
KR (1) KR101913146B1 (ko)
CN (1) CN109153758B (ko)
WO (1) WO2017217817A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114507326B (zh) * 2022-01-17 2023-02-14 华南理工大学 一种基于pH响应交联键的亲水侧链可调的三嵌段聚合物及其制备和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5118281B2 (ja) * 1999-11-05 2013-01-16 バイオキュア・インコーポレーテッド 両親媒性ポリマーベシクル

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049387A1 (en) 1996-06-27 1997-12-31 G.D. Searle And Co. Particles comprising amphiphilic copolymers, having a cross-linked shell domain and an interior core domain, useful for pharmaceutical and other applications
NZ516367A (en) * 2001-12-24 2004-08-27 Enzo Nutraceuticals Ltd A flavonoid extract for use as an antioxidant
WO2007075502A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Thermo-responsive block co-polymers, and use thereof
US8101261B2 (en) * 2008-02-13 2012-01-24 Micron Technology, Inc. One-dimensional arrays of block copolymer cylinders and applications thereof
CN101265312B (zh) 2008-05-07 2010-07-21 天津大学 两亲性三嵌段共聚物及制备方法和应用
WO2010068432A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-17 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Block copolymers and uses thereof
US8668919B2 (en) * 2009-03-03 2014-03-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Polymer for creating hemocompatible surface
CN102030898B (zh) 2009-09-25 2012-05-02 天津大学 Abc型两亲性生物降解聚酯三嵌段共聚物及制备方法和应用
EP2382966A1 (en) * 2010-03-12 2011-11-02 DSM IP Assets B.V. Micelle compositions and process for the preparation thereof
KR101889586B1 (ko) 2011-07-22 2018-09-20 이노코어 테크놀로지스 비.브이. 생물학적 활성 화합물의 조절된 방출을 위한 생분해성, 반-결정, 상 분리, 열 가소성 플라스틱의 멀티-블록 공중합체
JP6177873B2 (ja) * 2012-03-30 2017-08-09 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル ミクロスフィア組成物、その調製方法及び用途
EP2831065B1 (en) * 2012-03-30 2018-08-08 3M Innovative Properties Company Compositions containing tetrahydrofurfuryl and/or alkyl-substituted tetrahydrofurfuryl esters of citric acid
US10608280B2 (en) * 2015-03-09 2020-03-31 California Institute Of Technology Brush block copolymer electrolytes and electrocatalyst compositions
KR102009969B1 (ko) * 2015-11-25 2019-10-21 주식회사 엘지화학 양친성 고분자

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5118281B2 (ja) * 1999-11-05 2013-01-16 バイオキュア・インコーポレーテッド 両親媒性ポリマーベシクル

Also Published As

Publication number Publication date
JP6800242B2 (ja) 2020-12-16
JP2019518099A (ja) 2019-06-27
KR20170142122A (ko) 2017-12-27
US20200317845A1 (en) 2020-10-08
WO2017217817A1 (ko) 2017-12-21
US11034786B2 (en) 2021-06-15
CN109153758B (zh) 2021-04-27
CN109153758A (zh) 2019-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170061000A (ko) 양친성 고분자를 포함하는 미셀
JP7090970B2 (ja) 両親媒性高分子
CN107207736B (zh) 两亲性聚合物
US20160244546A1 (en) Direct synthesis of ph-responsive polymer particles and application in control release of hydrophobic therapeutic compounds
KR101913146B1 (ko) 양친성 트리블록 고분자
US10857099B2 (en) Amphiphilic polymer
KR102001614B1 (ko) 양친성 고분자
KR20190124186A (ko) 양친성 고분자를 포함하는 미셀
WO2012169973A1 (en) A core-shell nanoparticle

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right