JP2017141477A5

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Publication number: JP2017141477A5
Application number: JP2017097345A
Authority: JP
Filing date: 2017-05-16
Publication date: 2018-02-22
Anticipated expiration: 2032-07-23

Claims

生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーであって、
ａ）それが少なくとも一種の加水分解性プレポリマー（Ａ）セグメント、及び少なくとも一種の加水分解性プレポリマー（Ｂ）セグメントを含み、プレポリマー（Ｂ）はラクチドに由来し；
ｂ）該マルチブロックコポリマーが体内で３７℃以下のＴｇと１１０〜２５０℃のＴｍを有し；
ｃ）セグメントが多機能性鎖延長剤により結合しており；
ｄ）セグメントがポリマー鎖にわたってランダムに分布し；
ｅ）プレポリマー（Ａ）の少なくとも一部が水溶性ポリマーに由来する；
ことを特徴とする上記コポリマー。
前記鎖延長剤が二官能性脂肪族鎖延長剤である、請求項１記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
鎖延長剤がジイソシアネートである、請求項１に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
鎖延長剤が１，４−ブタンジイソシアネートである、請求項１に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
プレポリマー（Ａ）が環状モノマー及び／又は非環状モノマーの反応生成物を含む、請求項１又は２に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
非環状モノマーがコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオール、及び／又は１，６−ヘキサンジオールからなる群から選ばれる請求項５に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
環状モノマーがグリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン（パラジオキサノン）及び／又はオキセパン−２，７−ジオンからなる群から選ばれる請求項５に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
前記水溶性ポリマーがポリエーテル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ポリ−（ＨＥＭＡ））、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、ポリオルトエステルアミド、又は上述のポリマーのコポリマーからなる群から選ばれる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）及びポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）からなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
前記水溶性ポリマーが１５０−５０００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有するポリ(エチレングリコール)（ＰＥＧ）由来である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
水溶性ポリマーが追加のプレポリマーとして存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
前記プレポリマー（Ｂ）セグメントが、Ｌ−ラクチドプレポリマー及びＤ−ラクチドプレポリマーを、Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドの間のステレオコンプレックス形成が達成される量と比で含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
プレポリマー（Ｂ）が１０００ｇ／ｍｏｌ以上のＭｎを有するポリ（Ｌ−乳酸）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
体内で１〜４、より好ましくは１〜２、最も好ましくは１〜１．５に亘る膨潤比を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
前記コポリマーが少なくとも０．１ｄｌ／ｇ、好ましくは０．２〜２ｄｌ／ｇの間の固有粘度を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー。
ｉ）多機能性鎖延長剤の存在下でプレポリマー（Ａ）とプレポリマー（Ｂ）の鎖延長反応を行う（ここでプレポリマー（Ａ）と（Ｂ）はいずれも末端がジオール又は二酸になっており、鎖延長剤の末端がジカルボン酸又はジオールになっている）か、又は
ｉｉ）カップリング剤を用いる鎖延長反応行う（ここでプレポリマー（Ａ）と（Ｂ）はいずれも末端がジオール又は二酸になっている）
ことを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの製造方法。
薬物送達のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの使用。
生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーがミクロスフェア、ミクロ粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、ロッド、インプラント、ゲル、コーティング、フィルム、シート、スプレー、チューブ、膜、メッシュ、繊維、又はプラグの形態である、請求項１７に記載の使用。
マトリクス中にカプセル化された少なくとも一種の生物活性化合物を含む、ホストに少なくとも一種の生物活性化合物を送達するための組成物であって、該マトリクスが少なくとも一種の、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーを含む上記組成物。
前記少なくとも一種の生物活性化合物が非ペプチド非タンパク質の小型の薬物、又は生物活性ポリペプチドである、請求項１９に記載の組成物。
前記非ペプチド非タンパク質の小型の薬物が、抗腫瘍剤、抗菌剤、セファロスポリン、アミノグリコシド、マクロライド、テトラサイクリン、化学療法剤、尿路消毒剤、嫌気性感染用薬剤、結核剤、ハンセン病薬、抗黴剤、抗ウイルス剤、抗蠕虫病薬、抗炎症剤、抗痛風薬、中枢作用（オポイド）鎮痛剤、局所麻酔剤、パーキンソン病薬、中枢作用筋弛緩剤、ホルモン又はホルモン抗アゴニスト、副腎皮質ステロイド、糖質コルチコステロイド、アンドロゲン、アンドロゲン性ステロイド、タンパク質同化ステロイド、抗アンドロゲン、エストロゲン、エストロゲン性ステロイド、抗エストロゲン、プロゲスチン、甲状腺薬、及び抗甲状腺薬からなる群から選ばれる一つ以上を含む、請求項２０に記載の組成物。
前記生物活性ポリペプチドが、タンパク質／ペプチド薬、酵素、レセプターリガンド、神経伝達物質、阻害性ペプチド、調節性ペプチド、アクティベーターペプチド、サイトカイン、成長因子、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、抗腫瘍ペプチド、抗生剤、抗原、ワクチン、及びホルモンからなる群から選ばれる一つ以上を含む、請求項２０に記載の組成物。
前記生物活性化合物が、１０００Ｄａ以下のＭｎを有する非ペプチド、非タンパク質の小分子である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
前記生物活性化合物が、プレポリマー（Ａ）のセグメントとして、及び／又は追加のプレポリマーとして、ポリ（エチレングリコール）を含み、該ポリ（エチレングリコール）が
ｉ）２００〜１５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し；及び／又は
ｉｉ）５重量％〜２０重量％の量で存在する、請求項２３に記載の組成物。
前記生物活性化合物が、１００００Ｄａ以下のＭｎを有する生物活性ポリペプチドである、請求項１９、２０又は２２に記載の組成物。
前記生物活性化合物が、プレポリマー（Ａ）のセグメントとして、及び／又は追加のプレポリマーとして、ポリ（エチレングリコール）を含み、該ポリ（エチレングリコール）が
ｉ）４００〜３０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し；及び／又は
ｉｉ）５重量％〜６０重量％の量で存在する、請求項２５に記載の組成物。
前記生物活性化合物が、１００００Ｄａ以上の分子量を有する生物活性ポリペプチドである、請求項１９、２０又は２２に記載の組成物。
前記生物活性化合物が、プレポリマー（Ａ）のセグメントとして、及び／又は追加のプレポリマーとして、ポリ（エチレングリコール）を含み、該ポリ（エチレングリコール）が
ｉ）６００〜５０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し；及び／又は
ｉｉ）５重量％〜７０重量％の量で存在する、請求項２７に記載の組成物。
ミクロスフェア、ミクロ粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、ロッド、インプラント、ゲル、コーティング、フィルム、シート、スプレー、チューブ、膜、メッシュ、繊維、又はプラグの形態での、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
ミクロスフェア及び／又はミクロ粒子の平均径が、０．１〜１０００μｍの範囲にある、ミクロスフェア及び／又はミクロ粒子の形態での、請求項２９に記載の組成物。
ミクロスフェアが、単核又は複核状態でポリマーにより囲まれている、生物活性化合物が含まれたリザーバーを含む、請求項２９又は３０に記載の組成物。
リューマチ性関節炎、肝炎、糖尿病、メタボリックシンドローム、変形性関節症（骨関節炎）、腎疾患、炎症、局所疼痛過程、局所感染症、局所皮膚疾患、腫瘍（又は残っている可能性のある腫瘍細胞を破壊するための手術後処置としての外科的除去後の部位）、前立腺癌又は乳癌、末端肥大症（ａｇｒｏｍｅｇａｌｙ）、加齢黄斑変性症のような眼科疾患、パーキンソン病のような局所脳疾患、及び急性心筋梗塞、慢性心不全、又は関節硬化症のような心血管疾患を治療するための、請求項１９〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
生物活性化合物をそれを必要とする対象に送達するための方法であって、請求項１９〜３２のいずれか一項に記載の組成物の効果的用量を該対象に投与することを含む上記方法。
請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの有機溶媒中への溶液に水溶性生物活性化合物の水溶液を乳化させ；
ｂ）引き続いて、得られたａ）のエマルジョンを表面活性剤を含む水溶液に乳化させ、それにより水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）エマルジョンを得；そして
ｃ）有機溶媒を抽出してミクロスフェアを固化する
連続的工程を含む上記方法。
請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの有機溶媒への溶液に固体粉末として生物活性化合物を分散させ；
ｂ）得られたａ）の分散液を表面活性剤を含む水溶液に乳化させ、それにより水中油中固体（Ｓ／Ｏ／Ｗ）エマルジョンを得；そして
ｃ）有機溶媒を抽出してミクロスフェアを固化する
連続的工程を含む上記方法。
請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの有機溶媒中への溶液に水溶性生物活性化合物の水溶液を乳化させ；
ｂ）得られたａ）のエマルジョンにポリマー沈殿剤を添加して初期のミクロ粒子を形成し；そして
ｃ）ポリマー沈殿剤と有機溶媒を抽出してミクロスフェアを固化する
連続的工程を含む上記方法。
請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマーの有機溶媒中への溶液に固体粉末として生物活性化合物を分散させ；
ｂ）得られたａ）の分散液にポリマー沈殿剤を添加して初期のミクロ粒子を形成し；そして
ｃ）ポリマー沈殿剤と有機溶媒を抽出してミクロスフェアを固化する
連続的工程を含む上記方法。