CN108697821A

CN108697821A - 具有嵌铜离子和铜离子释放涂层的生物相容性制品

Info

Publication number: CN108697821A
Application number: CN201680072674.XA
Authority: CN
Inventors: I·罗特内瑞; S·加特; D·加贝
Original assignee: Technology Co Ltd
Current assignee: Technology Co Ltd
Priority date: 2015-11-12
Filing date: 2016-11-11
Publication date: 2018-10-23
Also published as: JP2018533417A; CA3004690A1; EP3373988A2; IL259071A; WO2017081692A2; KR20180082477A; US20180325943A1; EP3373988A4; AU2016351331A1; WO2017081692A3

Abstract

本发明提供一种缝线，其包括至少一条细丝，其由至少一种聚合物形成；以及至少一个铜离子，其以一定的方式至少部分嵌入在至少一条细丝中，使得经过一段时间，至少一个铜离子由至少一条细丝上释放。

Description

具有嵌铜离子和铜离子释放涂层的生物相容性制品

相关申请的参考

本发明参考2015年11月12日提交的标题为具有嵌铜离子的缝线的美国临时专利申请系列No.62/254,395，2015年11月12日提交的标题为具有铜离子释放涂层的生物相容性制品的美国临时专利申请系列No.62/254,398，以及2015年11月12日提交的标题为具有嵌铜离子和铜离子释放涂层的生物相容性制品的美国临时专利申请系列No.62/254,414，这些文件的公开内容以引用方式并入本文，并且根据37C.F.R.1.78(a)(1)，本发明要求这些文件的优先权。

技术领域

本发明总体涉及生物相容性制品，更具体而言，本发明涉及包含至少一个铜离子的生物相容性制品。

背景技术

包含至少一个铜离子的多种生物相容性制品是已知的。

发明概述

本发明试图提供改进的相容性制品，其具有至少部分嵌入其中的至少一个铜离子和/或至少部分涂敷于其上的至少一个铜离子。

因此，根据本发明的优选的实施方案，提供一种缝线，其包含由至少一种聚合物形成的至少一条细丝，和包含至少一个铜离子的可生物降解的涂层，其中所述的涂层以如下方式至少部分涂敷在至少一条细丝上：经过一段时间，至少一个铜离子由可生物降解的涂层上释放。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还提供一种缝线，其包含至少一条细丝，和包含至少一个铜离子的可生物降解的涂层，其中所述的涂层以如下方式至少部分涂敷在至少一条细丝上：经过一段时间，至少一个铜离子由可生物降解的涂层上释放。

优选地，可生物降解的涂层包含至少一种可生物降解的聚合物。根据本发明的优选的实施方案，可生物降解的涂层包含至少一种脂肪族聚酯。此外，至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。根据本发明的优选的实施方案，至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。

根据本发明的优选的实施方案，可生物降解的涂层包括由65％D,L-丙交酯和35％乙交酯制成的共聚物。

优选地，可生物降解的涂层包括氯化铜溶液。优选地，氯化铜溶液为1-2％wt./wt.溶液。根据本发明的优选的实施方案，根据本发明的优选的实施方案，氯化铜溶液为2％wt./wt.溶液。根据本发明的优选的实施方案，氯化铜溶液为5％wt./wt.溶液。根据本发明的优选的实施方案，氯化铜溶液为1-5％wt./wt.溶液。根据本发明的优选的实施方案，氯化铜溶液为1-10％wt./wt.溶液。

根据本发明的优选的实施方案，可生物降解的涂层包括硫酸铜溶液。根据本发明的优选的实施方案，硫酸铜溶液为1-2％wt./wt.溶液。根据本发明的优选的实施方案，硫酸铜溶液为2％wt./wt.溶液。根据本发明的优选的实施方案，硫酸铜溶液为5％wt./wt.溶液。根据本发明的优选的实施方案，硫酸铜溶液为1-5％wt./wt.溶液。根据本发明的优选的实施方案，硫酸铜溶液为1-10％wt./wt.溶液。

优选地，可生物降解的涂层还包括至少一种润滑剂。此外，至少一种润滑剂选自硬脂酸铜和硬脂酸钙。

根据本发明的优选的实施方案，至少一条细丝是可生物降解的。优选地，至少一条细丝包括至少一种脂肪族聚酯。此外，至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。

根据本发明的优选的实施方案，至少一条细丝包括由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物。

根据本发明的另一个优选的实施方案，进一步提供了生物相容性制品，其包含由至少一种聚合物和可生物降解的涂层形成的至少一种元件，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一个铜离子，所述的涂层以如下方式至少部分涂敷在至少一种元件上：经过一段时间，至少一个铜离子由可生物降解的涂层上释放。

根据本发明的另一个优选的实施方案，进一步提供了生物相容性制品，其包含至少一种元件和可生物降解的涂层，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一种铜离子，所述的涂层以如下方式至少部分涂敷在至少一种元件上：经过一段时间，至少一个铜离子由可生物降解的涂层上释放。

优选地，至少一种元件为可生物降解的。

根据本发明的优选的实施方案，生物相容性制品选自缝线、网状组织管理装置、伤口闭合装置和组织工程装置。

根据本发明的另一个优选的实施方案，甚至进一步提供缝线，其包含由至少一种聚合物形成的至少一条细丝，和以一定方式至少部分嵌入在至少一条细丝上的至少一个铜离子，使得经过一段时间，至少一个铜离子由至少一条细丝上释放。

根据本发明的优选的实施方案，至少一条细丝包括单丝和多丝的至少一种。

优选地，至少一种聚合物包括至少一种可生物降解的聚合物。根据本发明的优选的实施方案，至少一种可生物降解的聚合物包括至少一种脂肪族聚酯。此外，至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。根据本发明的优选的实施方案，至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。

根据本发明的优选的实施方案，至少一种脂肪族聚酯包括由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物。

优选地，至少一个铜离子是由氯化铜(CuCl₂)和硫酸铜(CuSO₄)的至少一种提供的。备选地，至少一个铜离子是由氧化铜(Cu₂O)提供的。

根据本发明的优选的实施方案，缝线还包括选自以下的至少一种增塑剂：均聚物的脂肪族短链低聚物，例如聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA),聚乳酸(PLA),聚己内酯(PCL),聚羟基烷基酸酯(PHA),聚羟基丁酸酯(PHB)或它们的共聚物,或者聚己二酸乙二醇酯二醇(PEA),聚丁二酸丁二醇酯(PBS)的共聚物。此外或备选地，缝线还包含聚(8-己内酯)的短链低聚物和聚(乙二醇)的短链低聚物的至少一种。

优选地，缝线还包含抗氧化剂。此外，抗氧化剂为三(壬基苯基)亚磷酸酯。

根据本发明的优选的实施方案，缝线还包含2’,3-双[[3-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]丙酰基]]丙酮酰肼的金属钝化剂添加剂。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还提供了生物相容性制品，其包含由至少一种可生物降解的聚合物形成的至少一个元件，和以一定方式至少部分嵌入至少一个元件中的至少一个铜离子，使得经过一段时间，至少一个铜离子由至少一个元件上释放。

优选地，至少一个铜离子由氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄),和氧化铜(Cu₂O)的至少一种提供。

根据本发明的另一个优选的实施方案，进一步提供了生物相容性制品，其包含由至少一种聚合物形成的至少一个元件，和以一定方式至少部分嵌入至少一个元件中的至少一个铜离子(选自硫酸铜和氯化铜)，使得经过一段时间，至少一个铜离子由至少一个元件上释放。

优选地，至少一种可生物降解的聚合物包括至少一种脂肪族聚酯。此外，至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮及其共聚物。根据本发明的优选的实施方案，至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。根据本发明的优选的实施方案，至少一种脂肪族聚酯包括由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物。

根据本发明的优选的实施方案，生物相容性制品还包括选自以下的至少一种增塑剂：均聚物的脂肪族短链低聚物，例如聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA),聚乳酸(PLA),聚己内酯(PCL),聚羟基烷基酸酯(PHA),聚羟基丁酸酯(PHB)或它们的共聚物,或者聚己二酸乙二醇酯二醇(PEA),聚丁二酸丁二醇酯(PBS)的共聚物。此外或备选地，生物相容性制品还包括聚(8-己内酯)的短链低聚物和聚(乙二醇)的短链低聚物的至少一种。

根据本发明的优选的实施方案，生物相容性制品还包括抗氧化剂。此外，抗氧化剂为三(壬基苯基)亚磷酸酯。

优选地，生物相容性制品还包含2’,3-双[[3-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]丙酰基]]丙酮酰肼的金属钝化剂添加剂。

根据本发明的优选的实施方案，生物相容性制品是可植入的。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还进一步提供了一种手术胶，其包含至少一种胶合剂和至少一个铜离子，该铜离子以一定方式至少部分嵌入在至少一种胶合剂中，使得经过一段时间，至少一个铜离子由至少一种胶合剂上释放。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还进一步提供了一种骨水泥，其包含至少一种丙烯酸粉末和至少一个铜离子，该铜离子以一定方式至少部分嵌入在至少一种丙烯酸粉末中，使得经过一段时间，至少一个铜离子由至少一种丙烯酸粉末上释放。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还提供一种缝线，其包含至少一条细丝，至少一个第一铜离子，和可生物降解的涂层，其中所述的至少一个第一铜离子以一定的方式至少部分嵌入在至少一条细丝中，使得经过一段时间，至少一个第一铜离子由至少一条细丝上释放，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一个第二铜离子，该至少一个第二铜离子以一定方式至少部分涂敷在至少一条细丝上，使得经过一段时间，至少一个第二铜离子由可生物降解的涂层上释放。

根据本发明的优选的实施方案，至少一条细丝包含单丝和多丝的至少一种。

优选地，至少一条细丝由至少一种聚合物形成。

此外，至少一种聚合物包括至少一种可生物降解的聚合物。

根据本发明的优选的实施方案，至少一种可生物降解的聚合物包括至少一种脂肪族聚酯。此外，至少一种脂肪酸聚酯选自由由以下的一种或多种形成的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮及其共聚物。根据本发明的优选的实施方案，至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。根据本发明的优选的实施方案，至少一种脂肪族聚酯包括由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物。

优选地，可生物降解的涂层包含至少一种可生物降解的聚合物。此外，至少一种可生物降解的聚合物包括至少一种脂肪族聚酯。根据本发明的优选的实施方案，至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮及其共聚物。此外，至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。根据本发明的优选的实施方案，至少一种脂肪族聚酯包括由65％D,L-丙交酯和35％乙交酯制成的共聚物。

优选地，至少一种第一铜离子由氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄),和氧化铜(Cu₂O)的至少一种提供。此外或备选地，至少一种第二铜离子由氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄),和氧化铜(Cu₂O)的至少一种提供。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还进一步提供一种生物相容性制品，其包含至少一种元件，至少一个第一铜离子，和可生物降解的涂层，其中所述的至少一个第一铜离子以一定的方式至少部分嵌入在至少一个元件中，使得经过一段时间，至少一个第一铜离子由至少一个元件上释放，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一个第二铜离子，该至少一个第二铜离子以一定方式至少部分涂敷在至少一个元件上，使得经过一段时间，至少一个第二铜离子由可生物降解的涂层上释放。

优选地，至少一个元件由至少一种聚合物形成。此外，至少一种聚合物包括至少一种可生物降解的聚合物。

根据本发明的优选的实施方案，生物相容性制品选自缝线,网状组织管理装置,伤口闭合装置和组织工程装置。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还进一步提供了一种制造缝线的方法，该方法包括形成至少一种聚合物的至少一条细丝，以及使用可生物降解的涂层至少部分涂敷至少一条细丝，其中所述的可生物降解的涂层以一定方式包含至少一个铜离子，使得经过一段时间，至少一个铜离子由可生物降解的涂层上释放。

根据本发明的另一个优选的实施方案，甚至进一步提供了一种制造缝线的方法，该方法包括形成至少一条细丝，以及使用可生物降解的涂层至少部分涂敷至少一条细丝，其中所述的可生物降解的涂层以一定方式包含至少一个铜离子，使得经过一段时间，至少一个铜离子由可生物降解的涂层上释放。

优选地，所述的方法还包括将至少一种润滑剂加入至少一条细丝和可生物降解的涂层的至少一种中。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还提供了一种制造生物相容性制品的方法，该方法包括形成至少一种聚合物的至少一个元件，以及使用可生物降解的涂层至少部分涂敷至少一个元件，其中所述的可生物降解的涂层以一定方式包含至少一个铜离子，使得经过一段时间，至少一个铜离子由可生物降解的涂层上释放。

根据本发明的另一个优选的实施方案，进一步提供了一种制造生物相容性制品的方法，该方法包括形成至少一个元件，以及使用可生物降解的涂层至少部分涂敷至少一个元件，其中所述的可生物降解的涂层以一定方式包含至少一个铜离子，使得经过一段时间，至少一个铜离子由可生物降解的涂层上释放。

优选地，所述的方法还包括将至少一种润滑剂加入至少一个元件和可生物降解的涂层的至少一种中。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还进一步提供了一种制造缝线的方法，该方法包括形成至少一种聚合物的至少一条细丝，以及以一定方式使至少一个铜离子至少部分嵌入在至少一条细丝中，使得经过一段时间，至少一个铜离子由细丝上释放。

根据本发明的优选的实施方案，形成至少一条细丝包括提供聚合颗粒的母料，其包含第一浓度的铜；提供纯的聚合物；通过将包含第一浓度的铜的选择量的聚合颗粒与选择量的纯的聚合物混合，形成聚合组合物，该聚合组合物具有比第一浓度的铜更低的第二浓度的铜；以及由聚合组合物形成至少一条细丝。此外，母料包含增塑剂、抗氧化剂和金属钝化剂的至少一种。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还进一步提供了一种制造生物相容性制品的方法，该方法包括形成至少一种可生物降解的聚合物的至少一个元件，以及以一定方式使至少一个铜离子至少部分嵌入在至少一个元件中，使得经过一段时间，至少一个铜离子由元件上释放。

根据本发明的另一个优选的实施方案，甚至进一步提供了制造生物相容性制品的方法，该方法包括形成至少一种聚合物的至少一个元件，以及以一定方式使至少一个铜离子(选自硫酸铜和氯化铜)至少部分嵌入在至少一个元件中，使得经过一段时间，至少一个铜离子由元件上释放。

优选地，形成至少一个元件包括提供聚合颗粒的母料，其包含第一浓度的铜；提供纯的聚合物；通过将包含第一浓度的铜的选择量的聚合颗粒与选择量的纯的聚合物混合，形成聚合组合物，该聚合组合物具有比第一浓度的铜更低的第二浓度的铜；以及由聚合组合物形成至少一个元件。此外，母料包含增塑剂、抗氧化剂和金属钝化剂的至少一种。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还提供了一种制造手术胶的方法，该方法包括提供至少一种胶合剂，以及以一定方式使至少一个铜离子至少部分嵌入在至少一种胶合剂中，使得经过一段时间，至少一个铜离子由胶合剂上释放。

根据本发明的另一个优选的实施方案，进一步提供了一种制造骨水泥的方法，该方法包括提供至少一种丙烯酸粉末，以及以一定方式使至少一个铜离子至少部分嵌入在至少一种丙烯酸粉末中，使得经过一段时间，至少一个铜离子由丙烯酸粉末上释放。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还进一步提供了制造缝线的方法，该方法包括形成至少一条细丝，以一定方式使至少一个第一铜离子至少部分嵌入在至少一条细丝中，使得经过一段时间，至少一个铜离子由细丝上释放，以及使用包含至少一个第二铜离子的可生物降解的涂层以一定方式至少部分涂敷在至少一条细丝上，使得经过一段时间，至少一个铜离子由可生物降解的涂层上释放。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还进一步提供了一种制造生物相容性制品的方法，该方法包括形成至少一个元件，以一定方式使至少一个第一铜离子至少部分嵌入在至少一个元件中，使得经过一段时间，至少一个铜离子由元件上释放，以及使用包含至少一个第二铜离子的可生物降解的涂层以一定方式至少部分涂敷在至少一条细丝上，使得经过一段时间，至少一个铜离子由可生物降解的涂层上释放。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还进一步提供了一种聚合物的母料，该母料包含混合在聚合物中的至少一种水溶性铜化合物，其中至少一种水溶性铜化合物在聚合物中的浓度为2重量％至40重量％。

优选地，至少一种水溶性铜化合物包括氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄)的至少一种。此外或备选地，聚合物为可生物降解的聚合物。根据本发明的优选的实施方案，可生物降解的聚合物为PLGA。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还提供了包含铜的聚合物的母料，该母料包含可生物降解的聚合物，以及混合在可生物降解的聚合物中的氧化铜(Cu₂O)，其中氧化铜(Cu₂O)在可生物降解的聚合物中的浓度为2重量％至40重量％。

优选地，可生物降解的聚合物为PLGA。

根据本发明的优选的实施方案，包含铜的聚合物的母料还包含增塑剂、抗氧化剂和金属钝化剂的至少一种。

根据本发明的另一个优选的实施方案，进一步提供了制造包含铜的聚合物的母料的方法，该方法包括将所述的聚合物混合在至少一种水溶性铜化合物中，其中至少一种水溶性铜化合物在聚合物中的浓度为2重量％至40重量％。

优选地，至少一种水溶性铜化合物包括氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄)的至少一种。

根据本发明的另一个优选的实施方案，还进一步提供了一种制造包含铜的可生物降解的聚合物的母料的方法，该方法包括将氧化铜(Cu₂O)混合在可生物降解的聚合物中，其中氧化铜(Cu₂O)在可生物降解的聚合物中的浓度为2重量％至40重量％。

优选地，所述的方法还包括将增塑剂、抗氧化剂和金属钝化剂的至少一种加入至聚合物中。

附图简述

由以下发明详述，连同附图，将更完全地理解和领会本发明，其中：

图1示出三(壬基苯基)亚磷酸酯(TNPP)的结构图；

图2示出金属钝化剂(2’,3-双[[3-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]丙酰基]]丙酮酰肼)的结构图；

图3A、3B和3C分别为PLGA 10/90单丝复合和嵌入纤维与硫酸铜(PLGA硫酸铜)、硫酸铜和PEG(PLGA PEG硫酸铜)以及硫酸铜和PCL(PLGA PCL硫酸铜)的横截面的扫描电子显微镜(SEM)；

图4为与硫酸铜和TNPP添加剂挤出的单丝的差示扫描量热法(DSC)分析的图；

图5为显示焓的概况的图，其中所述的焓为与硫酸铜和添加剂挤出的单丝在重结晶、熔融和使用DSC进行差示分析的焓。

图6A，6B和6C分别是PLGA 10/90单丝复合和嵌入纤维和氧化铜(PLGA Cu-氧化物)、氧化铜和PEG(PLGA PEG Cu-氧化物)以及氧化铜(PLGA Cu-氧化物)和PCL(PLGA PCLCu-氧化物)的横截面的SEM显微照片；

图7为与氧化铜挤出的单丝的差示扫描量热法(DSC)分析的图；

图8为显示焓的概况的图，其中所述的焓为与氧化铜挤出的单丝在重结晶、熔融和使用DSC进行差示分析的焓。

图9A、9B和9C分别是PLGA 10/90单丝复合和嵌入纤维和氯化铜(PLGA氯化铜)、氯化铜和PEG(PLGA PEG氯化铜)以及氯化铜和PCL(PLGA PCL氯化铜)的横截面的SEM显微照片；

图10为与氯化铜和PCL添加剂挤出的单丝的差示扫描量热法(DSC)分析的图；

图11为显示焓的概况的图，其中所述的焓为与氯化铜和PCL添加剂挤出的单丝在重结晶、熔融和使用DSC进行差示分析的焓。

图12显示双(2,4-二叔丁基苯基)pentaery thritoldipho sphite的固体有机磷酸酯ULTRANOX 626亚磷酸盐抗氧化剂的结构图；

图13A和13B为在x 150放大下取得的SEM图示，其分别为具有5％wt/wt涂层溶液和10％wt/wt涂层溶液的缝线表面；

图14A、14B和14C为在x 150放大下取得的SEM图示，其分别为浸渍时间5秒、10秒和15秒的缝线表面；

图15A和15B为在x 150放大下取得的SEM图示，其分别为具有包含氯化铜和硫酸铜的涂层的缝线表面；

图16A和16B为在x 1500放大下取得的SEM图示，其分别为在开放的空气环境中和在密封的环境中干燥的缝线表面；

图17和18分别为具有高的缝线浓度和低的缝线浓度的铜离子释放概况图；以及

图19和20分别为1C2-100(硬脂酸钙)和1C2*-100(硬脂酸铜)的铜离子释放概况的图。

参考实施方案的详细描述

本发明提供了改进的生物相容性制品，其具有至少部分嵌入其中的至少一个铜离子和/或至少部分涂敷于其上的至少一个铜离子。应该理解的是下文所述的实例涉及使铜离子至少部分嵌入生物相容性制品(例如用于缝线和制造手术网的细丝)中的方法，以及使用铜离子涂敷细丝的方法；并且应该理解的是嵌入方法和涂敷方法可以单独使用，以及与多种组合一起使用。

根据本发明的实施方案，提供了一种缝线，其包含由至少一种聚合物形成的至少一条细丝，以及包含至少一个铜离子的可生物降解的涂层，其中所述的铜离子选自硫酸铜和氯化铜，所述的铜离子以一定的方式至少部分涂敷在至少一条细丝上，使得经过一段时间，铜离子由可生物降解的涂层上释放。经涂敷的或未涂敷的Polyglactin 910缝线由90％乙交酯和10％L-丙交酯制备的共聚物构成。

此外，根据本发明的实施方案，提供了一种缝线，其包含由至少一种聚合物形成的至少一条细丝，和至少一个铜离子，其选自硫酸铜和氯化铜，其中所述的铜离子以一定的方式至少部分嵌入在至少一条细丝上，使得经过一段时间，铜离子由至少一条细丝上释放。

此外，根据本发明的优选的实施方案，提供了一种缝线，其包含由至少PLGA形成的至少一条细丝，和至少一个铜离子，该铜离子以一定的方式至少部分嵌入在至少一条细丝上，使得经过一段时间，铜离子由至少一条细丝上释放。

此外，根据本发明的实施方案，提供了一种母料，其包含2-40重量％至少一种水溶性铜化合物，其选自硫酸铜和氯化铜，该铜化合物可以用于生产由至少一种聚合物和至少一个铜离子形成的单丝，所述的铜化合物以一定的方式至少部分嵌入在至少一条细丝上，使得经过一段时间，铜离子由至少一条细丝上释放。

下文为实例的描述，该实例涉及根据本发明的实施方案生产和操作的可吸收的缝线。

过程的一般描述

具有嵌入的抗菌离子颗粒的缝线制备如下：

可吸收的聚合物在使用前在干燥器中在100℃下在真空下干燥至少10小时，从而将它们的水含量降低至低于50ppm。聚合物包括以下的至少一种：脂肪族聚酯，包括聚(8-己内酯)(PCL),聚丙交酯(PLA),聚乙交酯(PGA),聚二氧环己酮(PDO)或它们的共聚物。

诸如银,锌,铜,镁和铈之类的金属以干燥的共混物形式加入到聚合物和添加剂混合物中，其中金属颗粒的尺寸优选地通常为0.2-10微米。铜盐颗粒包括氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄),和氧化铜(Cu₂O)。使用真空烘箱在120℃下在真空下将铜颗粒过夜预干燥。在干燥后，将铜颗粒通过旋涡磨机研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸。将铜颗粒在使用前在120℃下在真空下干燥至少10小时。

向所得的PLGA/铜颗粒复合混合物中，加入多种添加剂，包括如下所示的增塑剂和/或稳定剂。

增塑剂

脂肪族聚酯的短链低聚物用作增塑剂，从而得到增强的熔融流动性和较高的冲击强度。单独的或组合的所选的增塑剂包括均聚物的脂肪族短链低聚物，例如聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA)聚乳酸(PLA),聚己内酯(PCL),聚羟基烷基酸酯(PHA),聚羟基丁酸酯(PHB)，或它们的共聚物，或者聚己二酸乙二醇酯二醇(PEA),聚丁二酸丁二醇酯(PBS)的共聚物。将添加剂在使用前在干燥器中在40℃下在真空中干燥至少10小时。将增塑剂在使用前以干燥的共混物的形式加入到聚合组合物中。

稳定剂-抗氧化剂

其他的添加剂可以在使用前通过干燥混合加入到聚合组合物中。这些添加剂包括有机添加剂，例如酚醛抗氧化剂，其作为自由基清除剂，其防止聚合材料的热降解。它们与亚磷酸盐和硫醚结合，从而增加其效力。亚磷酸盐是过氧化氢的有效的分解剂，其是在熔融加工中聚合物自身氧化形成的，并且硫醚作为二次抗氧化剂，与聚合物过氧化物反应并使其分解，从而将物质惰化。

稳定剂-金属钝化剂

还可以加入诸如酚醛抗氧化剂之类的金属钝化剂，从而降低氧化降解，该降解可以通过聚合物中存在的或者与聚合物接触的铜和/或其他金属加速。加入金属钝化剂会抵消上述过程，并且增强聚合物的稳定性。

加工

双螺杆微型挤出机用于熔融混合复合混合物，并且牵拉单丝，如下文更详细地描述的那样。在下文所述的实例中，用于双螺杆微型挤出机的加工条件包括：高于聚合物熔融温度的温度，以及螺杆速度为50-200RPM。使用干燥的氮气恒定地吹扫挤出机。使用机械转子收集挤出机的排出物，其中所述的机械转子的提拉速度为300-400rpm，制得均匀的纤维具有所选的厚度50至300微米。

实施例

实施例1

包含抗微生物硫酸铜添加剂的可吸收的缝线，其中所述的添加剂嵌入在聚合物中

A：具有90％乙交酯(G)和10％L-丙交酯(L)的PLGA的共聚物。

将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。通过旋涡磨机(Super Fine Ltd.Industrial Park Kidmat Galil)进行研磨。将0.5-2微米的硫酸铜(CuSO₄)颗粒以干燥的共混物形式加入到PLGA共聚物中。如上文所述，使用双螺杆微型挤出机，从而熔融混合所述的化合物，并使用3.2mm直径的圆形模头牵拉单丝。如下文所述，测试单丝。

向PLGA/铜颗粒化合物中加入多种添加剂，包括下文所述的增塑剂和/或稳定剂：

增塑剂

B：将聚(8-己内酯)的短链低聚物(平均分子量范围为4,000Da(PCL 4,000),(Capa2402,Perstorp,Sweden))加入聚合组合物中。将低聚物在使用前在40℃下在真空中干燥至少10小时。

C：将聚(乙二醇)的短链低聚物(平均分子量范围为4,000Da(PCL 4,000),(SigmaAldrich,Israel))加入PLGA/铜聚合组合物中。将PEG低聚物在使用前在40℃下在真空中干燥至少10小时。

稳定剂-抗氧化剂

D：将三(壬基苯基)亚磷酸盐的所选抗氧化剂(TNPP)以浓度0.2％wt./wt加入PLGA/铜组合物中。

三(壬基苯基)亚磷酸酯(TNPP)的结构图如图1所示。

稳定剂-金属钝化剂

E：将2’,3-双[[3-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]丙酰基]]丙酮酰肼的金属钝化剂添加剂(图2)(得自Ciba,IRGANOX MD 1024,BASF Dispersions&Pigments,North America,Southfield,Michigan,USA)以浓度0.2％wt./wt加入PLGA/铜组合物中。

金属钝化剂(2’,3-双[[3-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]丙酰基]]丙酮酰肼)的结构图如图2所示。

如上文所述，使用双螺杆微型挤出机，从而熔融混合所述的化合物，并由上述子实施例A-E中制备的化合物牵拉单丝。如下文所述，测试由实施例1A-E生产的单丝，并将结果在下文中显示。

所选的稳定剂可以分开使用，或组合使用，或者以稳定剂和增塑剂的组合使用。例如1024和TNPP、以及1024和PEG可以组合使用，如下文中其他的实施例中所述。

抗微生物缝线分析—用于分析的方法的一般描述

机械分析

使用Instron IX拉伸测试仪，实施如上文A-E所述而生产的单丝的机械测试。根据用于拉伸强度的可吸收手术缝线附录881的USPHARMACOPEIA Monograph，拉伸测试仪的条件包括标距长度100mm，十字头速度200mm/min。

使用凝胶渗透色谱法(GPC)的分子量分析

使用装配差示折射计Waters 410的Waters 2690 Differential SeparationsModule的凝胶渗透色谱法(GPC)进行分子量分析。分离系统是基于Styragel柱，有效的分子量范围为：100-600,000Da。使用的溶剂为HPLC级氯仿，在1ml/min下保持在40℃下。在0.2％wt./vol下制备样品。针对聚苯乙烯标准品3阶校正曲线，计算数均分子量(Mn)、重均分子量(Mw)和多分散性(PD)。

差示扫描量热法(DSC)

差示扫描量热法(DSC)用于聚合物分析过度温度和结晶度分析。使用液氮并处于惰性N₂气环境下，冷却Mettler TA-400的量热计。使用Star-E软件进行分析。将5.00-25mg样品放置在40μ1Al-坩锅中，并且加热/冷却速度为10℃/min。

扫描电子显微镜(SEM)分析

制备样品，用于扫描电子显微镜(SEM)分析，从而分析单丝横截面中铜的分布。使用飞溅涂敷机Quorom SC716在12mA下在2分钟内，使用金和钯(Au/Pd)飞溅涂敷样品。然后，在20KV下，将样品插入the SEM,Jeol,JSM-5410LV中。Thermo NSS7的能量色散X-射线光谱法(EDS)用于分析金属颗粒的分布和定量。使用在20KV下在低真空(LV)模式下的未涂敷的样品。

缝线降解分析

将复合材料的聚合单丝浸渍在磷酸盐缓冲剂(PBS)中，并在振动台上在37℃下储存。使用拉伸测试(Instron)、分子量(GPC)和形态学(DSC)实施经过一段时间的聚合物降解测试。此外，进行释放的铜离子浓度的分析。

在上文子实施例1A-E中所述的化合物的所述组合的机械性质概括于下表1中。

下表1概括了PLGA 10/90与硫酸铜(PLGA Cu-Sulfate)、硫酸铜和增塑剂PCL(PLGAPCL Cu-Sulfate)或PEG(PLGA PEG Cu-Sulfate)、硫酸铜和抗氧化剂TNPP(PLGA-Cu-Sulfate-TNPP)、以及硫酸铜和金属钝化剂Irganox 1024MD(PLGA-Cu-Sulfate-1024)的所选组合的机械性质。注意TNPP改进了应力和应变，如增加的模量可见。

表一

如上文所述，表1示出如实施例1A-E中所述而制备的并且如实施例2机械性质中所述的那样分析的多种化合物的机械性质。在该试验中，所有含酮的组合物均包含0.5％wt/wt铜。每个分析都对于至少5个分开的单细丝进行，其中每个单细丝的直径范围为50-90微米。

PLGA/硫酸铜数据显示TNPP改进了单丝的强度和模量。PEG改进了应力和应变，同时保持较高的模量。在优选的实施方案中，使用包含TNPP抗氧化剂或PEG增塑剂或它们的组合的组合物。PCL改进了应力、应变，并保持较高的模量。1024对机械性能具有积极的影响，包括稍高的应力、应变，并保持较高的模量。

使用扫描电子显微镜(SEM)分析样品。单丝化合且嵌入的纤维的横截面的SEM显微照片示于图3A、3B和3C中。所述的横截面分别LGA 10/90与硫酸铜(PLGA Cu-Sulfate),硫酸铜与PEG(PLGA PEG Cu-Sulfate)，以及硫酸铜与PCL(PLGA PCL Cu-Sulfate)的。应该注意白色圆圈反映出均匀分散于样品PLGA PEG Cu-Sulfate的单丝横截面中的铜颗粒。

差示扫描量热法(DSC)分析

DSC用于分析聚合物的转变温度和结晶度。图4示出与硫酸铜和TNPP添加剂挤出的单丝的DSC分析。对于大的Tg应该注意的是，用于重结晶的尖锐的放热峰，和熔融峰(Tm)。

如图4所示，玻璃态转变温度(Tg)或熔融温度(Tm)不受不同添加剂的影响，然而总熔融焓改变，表明由于添加剂的影响，聚合物基质中，结晶度改变。计算值概括于图5中。

图5为概括重结晶、熔融的焓，以及使用单丝(与硫酸铜和添加剂挤出的)的DSC分析的它们差异的图。应该注意，在重结晶温度(Tc)下用于重结晶的放热峰值(角度线)，以及在熔融温度(Tm)下计算的熔融峰值(平行线)。全填充柱为重结晶放热与熔融放热之间的差异，表明聚合物的实际结晶度水平。

降解分析

在37℃下，将聚合物浸渍在去离子水中或PBS缓冲剂中。PLGA(脂肪族聚酯)对水解敏感，这是因为水分子引发聚合物上的亲核攻击，从而使其断裂成单体单元。水分子开始降解聚合物的无定形区，其后降解其结晶区。因此，开始未发生聚合物分子量或机械性质的显著改变，但是随着经过一段时间的降解过程，聚合物塌陷，并且机械性质丧失。

抗微生物效力

通过将如本发明所述而制备的包含铜离子的制品或缝线浸渍于在定义浓度下的包含活细菌(包括E.coli、金色葡萄球菌(S.aureus)、绿浓杆菌(Pseudomonasaeruginosa))的生理盐水溶液中，测定本发明公开的组合物的抗微生物效力和它们的抗细菌活性。在所述的制品或缝线浸渍于细菌溶液后的给定时间点，将样品在多种稀释下平铺在营养琼脂上，从而计算在各个时间点时剩余的集落形成单位(CFU)的量。所计算的溶液中细菌计数的减少提供了释放铜离子的缝线的抗细菌活性的证据。

实施例2

包含抗微生物氧化铜添加剂的可吸收的缝线，其中所述的添加剂嵌入在聚合物中

A：具有90％乙交酯(G)和10％L-丙交酯(L)的PLGA的共聚物、与氧化铜。

将氧化铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，通过旋涡磨机进行研磨并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-1微米的硫酸铜(Cu₂O)颗粒以干燥的共混物形式加入到PLGA共聚物中。

向PLGA/氧化铜颗粒化合物中加入多种添加剂，包括下文所述的增塑剂和/或稳定剂：

增塑剂

稳定剂-抗氧化剂

D：将三(壬基苯基)亚磷酸盐的所选抗氧化剂(TNPP)(图1)以浓度0.2％wt./wt加入PLGA/氧化铜组合物中。

稳定剂-金属钝化剂

如上文所述，使用双螺杆微型挤出机，从而熔融混合所述的化合物，并由上述子实施例2A-E中制备的化合物牵拉单丝。如上述实施例1所述，测试由实施例2A-E生产的单丝，并将结果在下文中显示。

在上文实施例2A-E中所述的化合物的所述组合的机械性质概括于下表2中。

下表2概括了PLGA 10/90与氧化铜(PLGA Cu-Oxide)、氧化铜和增塑剂PCL(PLGAPCL Cu-Oxide)或PEG(PLGA PEG Cu-Oxide)、氧化铜和抗氧化剂TNPP(PLGA-Cu-Oxide-TNPP)、氧化铜和金属钝化剂Irganox 1024MD(PLGA-Cu-Oxide-1024)、以及氧化铜和抗氧化剂TNPP和金属钝化剂Irganox 1024MD(PLGA-Cu-Oxide-TNPP-1024)的所选组合的机械性质。注意TNPP改进了应力和应变，如增加的模量可见。此外，还注意加入PEG或PCL会改进应力和应变，如通过增加的模量可见。

表2

如上所述，表2示出如实施例2A-E中所述而制备的多种化合物的机械性质。在该试验中，所有含酮的组合物均包含0.5％wt/wt铜。每个分析都对于至少5个分开的单细丝进行，其中每个单细丝的直径范围为50-90微米。

PLGA/氧化铜数据证明TNPP改进了单丝的强度和模量。PEG改进了应力和应变，同时保持较高的模量。在优选的实施方案中，使用包含TNPP抗氧化剂或PEG增塑剂或它们的组合的组合物。PCL改进了应力、应变，并保持较高的模量。1024对聚合物机械性能具有积极的影响，包括稍高的应力、应变，并保持较高的模量。

使用扫描电子显微镜(SEM)分析样品。单丝化合且嵌入的纤维的横截面的SEM显微照片示于图6A、6B和6C中。所述的横截面分别LGA 10/90与氧化铜(PLGA Cu-Oxide),氧化铜与PEG(PLGA PEG Cu-Oxide)，以及氧化铜与PCL(PLGA PCL Cu-Oxide)的。应该注意白色圆圈反映出均匀分散于样品PLGA PEG Cu-oxide的单丝横截面中的铜颗粒。

差示扫描量热法(DSC)分析

DSC用于分析聚合物的转变温度和结晶度。图7示出与氧化铜挤出的单丝的DSC分析。对于大的Tg应该注意的是，用于重结晶的尖锐的放热峰(Tc)，和熔融峰(Tm)。

如图7所示，玻璃态转变温度(Tg)或熔融温度(Tm)不受不同添加剂的影响，然而总熔融焓改变，表明由于添加剂的影响，聚合物基质中，结晶度改变。计算值概括于图8中。

图8为概括重结晶、熔融的焓，以及使用单丝(与氧化铜和添加剂挤出的)的DSC分析的它们差异的图。应该注意，在重结晶温度(Tc)下用于重结晶的放热峰值(角度线)，以及在熔融温度(Tm)下计算的熔融峰值(平行线)。全填充柱为重结晶放热与熔融放热之间的差异，表明聚合物的实际结晶度水平。

降解分析

实施例3

包含抗微生物氯化铜添加剂的可吸收的缝线，其中所述的添加剂嵌入在聚合物中

A：具有90％乙交酯(G)和10％L-丙交酯(L)的PLGA的共聚物、与氯化铜颗粒。

将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，通过旋涡磨机进行研磨并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-2微米的硫酸铜(CuCl₂)颗粒以干燥的共混物形式加入到PLGA共聚物中。如上文所述，使用双螺杆微型挤出机，从而熔融混合所述的化合物，并使用3.2mm直径的圆形模头牵拉单丝。如下文所述，测试单丝。

向PLGA/氯化铜颗粒化合物中加入多种添加剂，包括下文所述的增塑剂和/或稳定剂：

增塑剂

C：将聚(乙二醇)的短链低聚物(平均分子量范围为4,000Da(PCL 4,000),(SigmaAldrich,Israel))加入PLGA/氯化铜聚合组合物中。将PEG低聚物在使用前在40℃下在真空中干燥至少10小时。

稳定剂-抗氧化剂

D：将三(壬基苯基)亚磷酸盐的所选抗氧化剂(TNPP)(图1)以浓度0.2％wt./wt加入PLGA/氯化铜组合物中。

稳定剂-金属钝化剂

如上文所述，使用双螺杆微型挤出机，从而熔融混合所述的化合物，并由上述子实施例3A-E中制备的化合物牵拉单丝。如上述实施例1所述，测试由实施例3A-E生产的单丝，并将结果在下文中显示。

在上文子实施例3A-E中所述的化合物的所述组合的机械性质概括于下表3中。

下表3概括了PLGA 10/90与氯化铜(PLGA Cu-Chloride)、氯化铜和增塑剂PCL(PLGA-PCL Cu-Chloride)或PEG(PLGA-PEG Cu-Chloride)、氧化铜和抗氧化剂TNPP(PLGA-Cu-Oxide-TNPP)、氯化铜和抗氧化剂TNPP(PLGA Cu-Chloride TNPP)；氯化铜和金属钝化剂Irganox 1024MD(PLGA Cu-Chloride 1024)、以及氯化铜与抗氧化剂TNPP和金属钝化剂Irganox 1024MD(PLGA-Cu-Chloride-TNPP-1024)的所选组合的机械性质。注意TNPP与1024(PLGA-Cu-Chloride-TNPP-1024)的组合保护了应力和应变，如较高的模量可见。此外，还注意加入PEG会改进应力，如通过较高的模量可见。

表3

如上所述，表3示出如实施例3A-E中所述而制备和分析的多种化合物的机械性质。在该试验中，所有含酮的组合物均包含0.5％wt/wt铜。分析都对于至少5个分开的单细丝进行，其中每个单细丝的直径范围为50-90微米。

由PLGA/氯化铜的数据来看，可以看出TNPP和1024保持应力和应变，如较高的模量可见。

还应该注意的是，加入PEG会改进应力，如较高的模量可见。

在优选的实施方案中，使用包含TNPP抗氧化剂、或PEG增塑剂、或者它们的组合的组合物。PCL对于增加的应力具有中等的积极影响，但是讲笑应变值，氯化铜得到刚性且易碎的聚合物。1024对于聚合物的机械性能具有最少的影响，包括稍高的应力和应变，以及较高的模量。

使用扫描电子显微镜(SEM)分析样品。单丝化合且嵌入的纤维的横截面的SEM显微照片示于图9A、9B和9C中。所述的横截面分别LGA 10/90与氯化铜(PLGA Cu-chloride),氯化铜与PEG(PLGA PEG Cu-chloride)，以及氯化铜与PCL(PLGA PCL Cu-chloride)的。应该注意白色圆圈反映出均匀分散于样品PLGA PEG Cu-chloride的单丝横截面中的铜颗粒。

差示扫描量热法(DSC)分析

DSC用于分析聚合物的转变温度和结晶度。图10示出与氯化铜和PCL添加剂挤出的单丝的DSC分析。对于大的Tg应该注意的是，用于重结晶的宽的放热峰(Tc)，和熔融峰(Tm)。

如图10所示，玻璃态转变温度(Tg)或熔融温度(Tm)不受不同添加剂的影响，然而总熔融焓改变，表明由于添加剂的影响，聚合物基质中，结晶度改变。计算值概括于图11中。

图11为概括重结晶、熔融的焓，以及使用单丝(与氯化铜和添加剂挤出的)的DSC分析的它们差异的图。应该注意，在重结晶温度(Tc)下用于重结晶的放热峰值(角度线)仅存在于PLGA PCL Cu-chloride组合物中(表明该组合物重结晶的能力)，以及在熔融温度(Tm)下计算的熔融峰值(平行线)。全填充柱为重结晶放热与熔融放热之间的差异，表明聚合物的实际结晶度水平。

母料的制备、制备母料以及由母料制备细丝的工艺

以下实施例描述含铜聚合物母料的制备，使用水溶性铜化合物(至少部分嵌入其中)由母料和含铜可吸收的聚合物母料制备单丝和多丝的工艺，以及使用水溶性或不溶性铜化合物(至少部分嵌入其中)由母料制备单丝和多丝的工艺。本实施例还描述用于制备多种产品的工艺和母料，例如包含这些单丝和/或多丝的缝线和网。

背景

母料材料和单丝的挤出是在同向旋转双螺杆挤出机(LeistritzZSE18HPe)上实施的，其装配有Scholz重力填料机系统(由两个聚合物芯片填料机(Mono型)和一个HETHON-FLEX HF41/51粉末填料机构成)。根据所执行的特定工艺，喷丝板配备了每旋转4×0.25立方厘米的旋转泵或吹扫板和2.0毫米不带熔化过滤器的孔口。

用于母料(MB)生产的一般过程

MB工艺1A：由预混物制备的母料(一个填料机)

将包含硫酸铜(CS)或氯化铜(CC)颗粒的水溶性铜化合物机械研磨至所需的尺寸(0.2-10微米)。

将聚合物和铜化合物混合并干燥，从而形成所需百分率的CS或CC-聚合物预混物(2-40重量％铜化合物)。

将预混物加入粉末填料机中。

在同向旋转双螺杆挤出机上通过喷丝板挤出预混物，其可以装配有用于母料的用于较低喷丝板温度(例如<220℃)的旋转泵或清洗板。

将MB单丝线挤出，在水浴中固化并颗粒化，从而形成CS-MB或CC-MB粒子。

MB工艺IB：由预混物制备的母料(一个填料机)

将包含氧化铜(CO)颗粒的水不溶性铜化合物机械研磨至所需的尺寸(0.2-10微米)。

将可生物降解的聚合物和不溶性铜化合物混合并干燥，从而形成所需百分率的CO聚合物预混物(2-40重量％铜化合物)。

将预混物加入粉末填料机中。

将MB单丝线挤出，在水浴中固化并颗粒化，从而形成CO-MB粒子。

MB工艺2A：由分开的铜化合物和纯的聚合物填料机制备的母料(双重填料机工艺)

将纯的聚合物加载至挤出机的聚合物芯片填料机中，并将研磨的CS或CC通过粉末填料机加载至挤出机中。

启动聚合物的旋转泵，然后启动粉末填料机，并将混合物(2-40％CS或CC)通过喷丝板挤出，从而形成MB单丝线。

将挤出的MB单丝线在水浴中固化，并颗粒化，从而形成CS-MB或CC-MB粒子。

MB工艺2B：由分开的铜化合物和纯的聚合物填料机制备的母料(双重填料机工艺)

将包含氧化铜(CO)颗粒的水不溶性铜化合物研磨至所需的尺寸(0.2-10微米)。

将纯的可生物降解的聚合物加载至挤出机的聚合物芯片填料机中，并将研磨的CO通过粉末填料机加载至挤出机中。

启动聚合物的旋转泵，然后启动粉末填料机，并将混合物(2-40％CO)通过喷丝板挤出，从而形成MB单丝线。

将挤出的MB单丝线在水浴中固化，并颗粒化，从而形成CO-MB粒子。

单丝的生产

单丝工艺1：通过预混方法(一个填料机)由母料粒子制备的单丝(MF)

制备CS-MB或CC-MB、以及纯的聚合物的预混物，例如分别混合5％77gr CS和623grMB。

将预混物加入粉末填料机中。

通过装配旋转泵的喷丝板，挤出预混物，从而得到靶物，例如0.5％CS单丝(MF)。

牵拉单丝。

单丝工艺2：由分开的母料粒子和纯的聚合物填料机(双重填料机工艺)制备的单丝

此后，将纯的聚合物加载至挤出机的聚合物芯片填料机中，例如将5％CS-MB或CC-MB粒子通过粉末填料机加入挤出机中。

启动聚合物的旋转泵，然后启动粉末填料机，并通过装配旋转泵的喷丝板挤出，从而形成靶物，例如0.5％CS或CC单丝。

牵拉单丝。

由铜化合物-母料制备的多丝纤维的生产(例如缝线)

多丝工艺：多丝挤出

取得5％CS-MB,5％CC-MB或5％CO-MB。

通过将9份的纯的聚合物和1份CS-MB，制备具有所需的铜化合物浓度(例如0.5％硫酸铜)的预混物，例如90％纯的聚合物和10％5％CS-MB，从而生产0.5％CS-MB预混物。

干燥预混物。

在多丝挤出装置(单螺杆挤出机、旋转泵)上挤出预混物，并加入纺丝油剂，从而形成纺丝油剂细丝。

牵拉具有加捻的细丝，从而生产牵拉的纱线。

使用芯纱线和皮纱线(芯纱线是线性取向的)在标准的编织机上编织牵拉的纱线。

洗涤，从而除去纺丝油剂。

涂敷编织的缝线(如果需要)。

如上文所述，可以将铜化合物颗粒或颗粒化的母料材料与纯的可吸收的聚合物(例如PGLA)或不可吸收的聚合物预混至所需的铜化合物的浓度，然后加载至挤出机的单一填料机中。备选地，铜化合物颗粒或颗粒化的母料材料可以加载至挤出机上的第一加载机上，并通过聚合物稀释，其中所述的聚合物加载至挤出机的第二加载机上，并稀释至所需的铜化合物的浓度，然后挤出。

此外，在上文所述的工艺中，可以将MB工艺1A和MB工艺1B、增塑剂、抗氧化剂和/或金属钝化剂加入预混物中。

备选地，在上文所述的工艺MB工艺2A和MB工艺2B中，还可以使用其他的一个或多个加载机，从而将增塑剂、抗氧化剂和/或金属钝化剂加入上述聚合的和铜化合物组合物中。

最后，牵拉未拉伸的单丝，从而得到直径均匀的单丝，其随后可以可任选地编织成多丝。

实施例4

硫酸铜(CuSO₄)颗粒的研磨

在使用前，将硫酸铜颗粒在110℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在99％+氮气环境下密封。干燥后，通过旋涡磨机(Super Fine Ltd.Industrial Park KidmatGalil)将颗粒研磨至颗粒尺寸0.5-2.0微米，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸，证明0.5-2微米的颗粒尺寸范围。

实施例5

通过预混工艺制备母料—MB工艺1

预混物的制备—5％wt/wt硫酸铜/PGLA预混物(5％CS/MB-预混物)的制造

将40g研磨的0.5-2微米的硫酸铜(CuSO₄)颗粒与760g 90:10-PGLA共聚物混合，并通过翻转和振动在玻璃瓶中均化(5％CS/MB-预混物)。

干燥过程

将5％CS/MB-预混物在100℃下在真空(<5mbar)中干燥至少16小时。

挤出：MB-预混物的挤出，从而形成5％CS-MB

将干燥的5％CS/MB-预混物加入校正模式(以容积计)下挤出机的粉末填料机中，并将未使用的填料密封，以避免该工艺中过量的湿度。清洗板(一个熔融通道)用于达到较低的喷丝板温度，例如205℃。挤出机温度区均为205℃。

将挤出后的母料(MB)细丝在具有马达驱动的导辊的水浴中固化，并通过Quintett(二烯导丝系统)和张力控制卷绕机(Sahm 700XE)取出。在Scheer SGS50制粒机上进行颗粒化，从而生产芯片长度为大约2-3mm。

在挤出时，通过预混工艺制造母料5％CS-MB具有稳定的条件(例如孔压)。尽管固有粘度由1,442dl/g(PGLA-Polymer)降低至0,972dl/g，但是由于仅～10％的5％CS-MB与用于稀释的～90％纯的聚合物混合，以生产例如0.5％CS-MF，所以是可以忍受的。

实施例6

通过双重填料机工艺制备母料—MB工艺2

使用用于聚合物和硫酸铜的分开的填料机进行母料生产

干燥过程

将PGLA和硫酸铜颗粒在100℃下在真空(<5mbar)中干燥至少16小时。

挤出：聚合物与硫酸铜共挤出，从而形成5％CS-MB

将纯的90:10 PGLA聚合物加入自动模式的挤出机的聚合物芯片填料机中。将硫酸铜加入粉末填料机中。计算旋转泵旋转至～20rpm，从而使MB中的硫酸铜浓度为～5％，使得粉末填料机的产量为95g/h。

挤出机区域的温度为220℃-235℃，并且具有旋转泵的喷丝板的温度设定为大约220-235℃。使用纯的聚合物(未填入铜化合物)启动试验，从而就旋转泵之前的预压力而言，使聚合物填料机达到稳定的状态。随后，启动粉末填料机，并加入硫酸铜。

将挤出后的母料单丝在具有马达驱动的导辊的水浴中固化，并通过Quintett(二烯导丝系统)和张力控制卷绕机(Sahm 700 XE)取出。在Scheer SGS50制粒机上进行颗粒化，从而生产芯片长度为大约2-3mm。

单丝生产

实施例7

MF工艺1：通过预混方法(一个填料机)由母料粒子制备的单丝

单丝制备：由5％CS-MB预混制备0.5％CS-MF-预混物

将77g上文所述的5％wt/wt MB(5％CS-MB)粒子加入623g纯的共聚物90:10 PGLA(铜的浓度假设稀释9倍)(0.5％CS-MF-预混物)中，并通过翻转和振动在玻璃瓶中均化，并在真空(<5mbar)下在100℃下干燥至少16小时，从而降低挤出工艺中的湿度，如上文详述。

纯的PGLA(w/o硫酸铜)用于在相当的条件下制造纯的PGLA单丝(PGLA-MF)，作为用于比较分析的参照。

单丝的挤出

单螺旋挤出机(双区域Ankele,VE 1-18-20-6)用于0.5％wt/wt铜加载的PGLA单丝(0.5％CS-MF)的单丝挤出作为参照，其中所述的铜加载的PGLA单丝得自0.5％CS-MF-预混物和纯的PGLA(PGLA-MF)。

使用旋转泵，在220℃喷丝板温度下，进行PGLA-MF(纯的PGLA单丝)的挤出。0.5％wt/wt铜加载的PGLA单丝(0.5％CS-MF)的挤出分别是在两种不同的喷丝板温度下进行的：220℃和235℃(0.5％CS-MF-220℃和0.5％CS-MF-235℃)。挤出机区域温度如下：PGLA-MF和0.5％CS-MF-220℃，205℃/210℃；0.5％CS-MF-235℃，205℃/220℃。孔为1.25mm。

挤出和牵拉作为分开的工艺实施。

单丝牵拉工艺

用于PGLA-MF,0.5％CS-MF-220℃和0.5％CS-MF-235℃的挤出的单丝牵拉工艺是在二烯导丝系统连续炉(Erge,长度＝1.5m)中实施的，从而生产PGLA-MFD,0.5％CS-MFD-220℃和0.5％CS-MFD-235℃。

牵拉单丝的直径是通过具有处理器单元USYS 20-0100-A(Zumbach)的双轴激光测量系统ODAC15XY测量的。

直径为～0.53mm+0.02mm的未牵拉单丝被拉伸，从而生产直径为～0.2mm的单丝。

用于牵拉的单丝的不同参数详细列于表4中，其中Ql,Q2和Q3为Quintetts(导丝)1至3的速度。

表4

T1和T2为炉温；

DR为牵拉比；

椭圆度(0v)是通过具有USYS 20-0100-A(Zumbach)处理器单元的双轴激光测量系统ODAC15XY测量的x-与y-轴之间的平均差异。

在与PGLA-MFD相同的条件下，牵拉0.5％CS-MFD-220℃-V1和0.5％CS-MFD235℃-V2，但是现实更高的直径标准偏差。与PGLA-MFD类似，增加的牵拉比(V2)使得标准偏差减小。

为了控制和使牵拉的单丝直径的标准偏差最小，可以增加的牵拉，如表4所示。

实施例8

通过NMR光谱，分析MB和MF材料-组合物和残余单体

将5-10mg牵拉的单丝(PGLA-MFD，0.5％CS-MFD-220℃)和0.5％CS-MFD-235℃)溶解于0.35ml三氟乙酸(TFE)中，然后加入0.65ml氯仿(CDC13)。将溶液转移至5mm NMR管中，并使用Bruker Fourier 300光谱仪测量样品。由1.65ppm处的丙交酯甲基基团峰和4.90ppm处的乙交酯峰，计算聚合物组成(mol-％)。

由1.71ppm处的峰计算残余的丙交酯单体。结果以％mol计，其与总的聚合物组成有关，并且表明该过程不会导致任何明显的聚合物降解。结果概括于表5中。

表5

固有粘度

得自1)纯的共聚物90：10 PGLA，2)5％CS-MB和牵拉的单丝(PGLA-MFD，0.5％CS-MFD-220℃和0.5％CS-MFD-235℃)的每一种的200mg溶解于25ml六氟异丙醇(HFIP，c＝0，8g/dl)中。

过滤后，将溶液转移至Ubbelohde毛细管中。使用Schott AVS370系统在30℃下进行测量。

固有粘度：iV＝In(t/t0)/c。通过Hagenbach进行流动时间的校正(t至t0)。

单丝的固有粘度概括于表6中。

表6

样品名称	i.v[dl/g]
		PGLA polymer	1.442
5％CS-MB	0.972
		PGLA-MFD	1.346
0.5％CS-MFD-220℃	1.260
		0.5％CS-MFD-235℃	1.247

测量的纯的90：10 PGLA的固有粘度为1.442dl/g。5％CS-MB使iV降低至0.972dl/g(降低32.6％)。9-10倍稀释的0.5％CS-MFD-220℃和0.5％CS-MFD-235℃牵拉单丝比PGLA-MFD具有稍低的iV值。

得自纯的90：10 PGLA的单丝的挤出具有1.346dl/g的Iv，同时如上文所述，使用0.5％硫酸铜加载的PGLA的单丝对于0.5％CS-MFD-220℃和0.5％CS-MFD-235℃分别具有1.260dl/g和1.247dl/g的iV。

将硫酸铜加入PGLA中，与由纯的90：10 PGLA得到的单丝相比，对于0.5％CS-MFD-220℃使得单丝iV减少6.39％，对于0.5％CS-MFD-235℃使得单丝iV减少7.35％。

相对于0.5％CS-MFD的降解而言，铜加载的单丝的固有粘度的少量减少(-7％)是不明显的。

电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)得到的铜浓度

ICP-OES方法用于在挤出工艺后，分析聚合单丝中铜的实际量。分析3种类型的铜加载的聚合单丝(5％CS-MB，0.5％CS-MFD-220℃和0.5％CS-MFD-235℃)。

在5ml HNO365％和1mL HC137％中消化上述样品。使用“Discover”样品消化系统(CEM，USA)，在石英容器中在高温和高压下进行消化。将容器冷却，并使用去离子水将体积补充至20mL。所有的样品均完全溶解。使用得自Spectro GMBH，Germany的轴向ICP-OES模型′ARCOS′，在澄清的溶液中测量元素浓度。使用得自Merck的用于ICP的标准品校正测量。将超过线性动力学范围的元素浓度稀释并再次分析。使用校正移液管进行稀释。测量连续的校正验证标准以检查设备的稳定性。

表7示出上述样品中铜(Cu)元素的计算量，并用于计算单丝中硫酸铜(CuSO₄)的重量百分率。结果概括于表7中。

表7

样品名称	Cu[mg/kg]	CuSO₄[％wt]
			\|5％CS-MB	22064	5.54
0.5％CS-MFD-220℃	1571	0.39
			\|0.5％CS-MFD-235℃	1800	0.45

ICP结果表明5％CS-MB材料和牵拉的单丝0.5％CS-MFD-235℃中硫酸铜的量并非显著低于挤出工艺前的加载剂量(理论浓度的64-73％)。

机械分析：应力-应变测试

在Zwick UPM 1435 ZMART.PRO通用测试仪(具有Test-Expert II评价软件)上，使用单结线性测量如上文所述生产的单丝的机械测试。拉伸测试仪的条件包括标距长度80mm和十字头速度200mm/min。

表8概括了单丝在牵拉后不同的机械测试。

表8

LTS＝线性拉伸强度；KPTS＝结拉拔强度；L延长/K延长＝用于线性和结拉拔测试的断裂时的延长

在牵拉比低于0.5％CS-MFD-220℃-V2和0.5％CS-MFD-235℃-V2下牵拉的样品0.5％CS-MFD-220℃-V1和0.5％CS-MFD-235℃-V1，在断裂值下显示较高的线性延长。

铜加载的单丝和纯的PGLA单丝的LTS值是相似的，表明硫酸铜在聚合基质内不聚集或较少聚集，其以其他方式弱化单丝。

铜加载的单丝的KPTS值类似于纯的PGLA单丝。0.5％CS-MFD(在235℃下)-V2显示并非显著地低于KPTS值。

实施例9

由CS-母料制备的多丝纤维的生产(例如缝线)

多丝工艺：多丝挤出

取得5％CS-MB,5％CC-MB或5％CO-MB。

通过将9份的纯的聚合物和1份CS-MB(例如90％纯的聚合物和10％5％CS-MB，从而生产0.5％CS-MB预混物)，制备具有所需的铜化合物浓度(例如0.5％硫酸铜)的预混物。

干燥预混物。

牵拉具有加捻的细丝，从而生产牵拉的纱线。

洗涤，从而除去纺丝油剂。

涂敷编织的缝线(如果需要)。

工艺参数：上述工艺可以引入以下步骤和仪器：

可行的挤出机为Extruder Fa.Barmag,Typ E 1 Nr.10/6248，具有卷绕机BabyASW,Typ MSW-50S-72Z。

具有高网号和低孔径的熔融过滤器(优选地，孔径～40μm，稍微大于牵拉单细丝的直径，其通常仅为10-30μm，但是还可以使用较小的孔的直径)。

单孔毛细管直径为～250μm。一个孔包含大量的毛细管(例如30)。

未进行用于固化的水浴，使用具有显著高度的垂直旋转室。

纺丝油剂用于防止编织的纱线带静电荷，并将纱线的单个细丝保持在一起(纺丝油剂在编织工艺之后在涂敷之前除去)。在孔下方加入纺丝油剂。

纺丝拉伸和卷绕速度(例如1000m/min)。

在专门的拉丝机(例如Edmund Erdmann,DMT 24/200-6)上，在加捻下牵拉。

用于编织工艺的卷轴：Hacoba,Typ FSA。

编织：Steeger,Typ ERT 5，具有8、12或16个卷轴编织台(取决于所需的编织构造)。

抗微生物的不可吸收的缝线

过程的一般描述

具有嵌入的抗细菌离子颗粒的缝线如下制备：

将聚合物在使用前在干燥器中在100℃下在真空下干燥至少10小时，从而将它们的水含量降低至低于200ppm。所用的聚合物为以下不可吸收的聚合物的一种，包括：尼龙,聚酯,聚偏二氟乙烯(PVDF)和聚丙烯(PP)。

诸如银,锌,铜,镁和铈之类的金属颗粒以干燥的共混物形式加入到聚合物和添加剂混合物中，其中金属颗粒的尺寸通常为0.2-10微米。铜盐颗粒包括氯化铜(CuCl₂),和硫酸铜(CuSO₄)。使用真空烘箱在120℃下在真空下将铜颗粒过夜预干燥。在干燥后，将颗粒通过旋涡磨机研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸。将铜颗粒在使用前在120℃下在真空下干燥至少10小时。

向所得的PLGA/铜颗粒化合物中，加入多种添加剂，包括如下所示的增塑剂和/或稳定剂。

增塑剂

增塑剂选自硬脂酸和硬脂酸钙，其中增塑剂在混合物中以大约0.001重量％至大约5重量％的量存在。将增塑剂在使用前以干燥的共混物形式加入聚合组合物中。

其他的添加剂

其他添加剂也可以存在于纤维基质上和/或纤维基质中，包括抗静电剂,成核剂,抗氧化剂,UV稳定剂,填料,软化剂,润滑剂,固化促进剂等。所有这些额外的材料是本领域那些技术人员公知的，并且是市售可得的。

加工

双螺杆挤出机用于熔融混合化合物，并且牵拉单丝。用于双螺杆挤出机的加工条件包括：高于聚合物熔融温度的温度，以及螺杆速度为50-400RPM。将挤出机恒定脱气以除去挥发物。

使用机械转子收集挤出机的排出物，其中所述的机械转子的提拉速度为300-400rpm，制得均匀的纤维具有所选的厚度20至150微米。

单丝纤维由它们的组合构成。

实施例10

包含嵌入在聚合物中的抗微生物硫酸铜(CuSO₄)添加剂的、抗微生物的不可吸收的聚酰胺(PA6,6)缝线

A：在具体的实施例中，使用干燥器将聚酰胺(PA6,6)的聚合物在60℃下干燥8小时，直至达到的-40℃的露点。将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，通过旋涡磨机进行研磨，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-2微米的硫酸铜(CuSO₄)颗粒以干燥的共混物形式加入到Nylon 6,6聚合物中。双螺杆挤出机用于熔融混合化合物，并使用圆形模头牵拉单丝。

可以向尼龙/铜颗粒化合物中，加入不同的添加剂，包括如下所述的增塑剂和/或稳定剂：

增塑剂

B：将硬脂酸加入聚合组合物中。将增塑剂在使用前在35℃下在真空中干燥至少10小时。

C：将硬脂酸钙加入聚合组合物中。将增塑剂在使用前在35℃下在真空中干燥至少10小时。

稳定剂-抗氧化剂

D：将固体有机磷酸盐的所选抗氧化剂以浓度0.2％wt./wt加入组合物中，作为尼龙/铜组合物的稳定剂。

双(2,4-二叔丁基苯基)季戊四醇二磷酸盐的固体有机磷酸盐ULTRANOX 626磷酸盐抗氧化剂的结构图示于图12中。

对于子实施例10A-D而言，用于双螺杆微型挤出机的加工条件包括：沿着挤出机加热区域，温度概况为240℃,250℃和260℃，以及螺杆速度为50-400RPM。将挤出机恒定脱气以除去挥发物。

实施例11

包含嵌入在聚合物中的抗微生物氯化铜(CuCl₂)添加剂的、抗微生物的不可吸收的聚酰胺(PA6,6)缝线

A：在具体的实施例中，使用干燥器将聚酰胺(PA6,6)的聚合物在60℃下干燥8小时，直至达到的-40℃的露点。将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，通过旋涡磨机进行研磨，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-2微米的氯化铜(CuCl₂)颗粒以干燥的共混物形式加入到Nylon 6,6聚合物中。双螺杆挤出机用于熔融混合化合物，并使用圆形模头牵拉单丝。

增塑剂

稳定剂-抗氧化剂

对于实施例11A-D而言，用于双螺杆微型挤出机的加工条件包括：沿着挤出机加热区域，温度概况为240℃,250℃和260℃，以及螺杆速度为50-400RPM。将挤出机恒定脱气以除去挥发物。

实施例12

包含嵌入在聚合物中的抗微生物硫酸铜(CuSO₄)添加剂的、抗微生物的不可吸收的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)缝线

A：在具体的实施例中，使用干燥器将聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)聚酯的聚合物在60℃下干燥8小时，直至达到的-40℃的露点。将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，通过旋涡磨机进行研磨，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-2微米的硫酸铜(CuSO₄)颗粒以干燥的共混物形式加入到PET聚合物中。双螺杆挤出机用于熔融混合化合物，并使用圆形模头牵拉单丝。

可以向PET/铜颗粒化合物中，加入多种添加剂，包括如下所述的增塑剂和/或稳定剂：

增塑剂

稳定剂-抗氧化剂

D：将固体有机磷酸盐的所选抗氧化剂以浓度0.2％wt./wt加入组合物中，作为PET/铜组合物的稳定剂。

对于实施例12A-D而言，用于双螺杆微型挤出机的加工条件包括：沿着挤出机加热区域，温度概况为265℃,275℃和280℃，以及螺杆速度为50-400RPM。将挤出机恒定脱气以除去挥发物。

实施例13

包含嵌入在聚合物中的抗微生物氯化铜(CuCl₂)添加剂的、抗微生物的不可吸收的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)缝线

A：在具体的实施例中，使用干燥器将聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)聚酯的聚合物在60℃下干燥8小时，直至达到的-40℃的露点。将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，通过旋涡磨机进行研磨，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-2微米的氯化铜(CuCl₂)颗粒以干燥的共混物形式加入到PET聚合物中。双螺杆挤出机用于熔融混合化合物，并使用圆形模头牵拉单丝。

增塑剂

稳定剂-抗氧化剂

对于实施例13A-D而言，用于双螺杆微型挤出机的加工条件包括：沿着挤出机加热区域，温度概况为265℃,275℃和280℃，以及螺杆速度为50-400RPM。将挤出机恒定脱气以除去挥发物。

实施例14

包含嵌入在聚合物中的抗微生物硫酸铜(CuSO₄)添加剂的、抗微生物的不可吸收的聚偏二氟乙烯(PVDF)缝线

A：在具体的实施例中，使用干燥器将聚偏二氟乙烯(PVDF)的聚合物在60℃下干燥8小时，直至达到的-40℃的露点。将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，通过旋涡磨机进行研磨，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-2微米的硫酸铜(CuSO₄)颗粒以干燥的共混物形式加入到PVDF聚合物中。双螺杆挤出机用于熔融混合化合物，并使用圆形模头牵拉单丝。

可以向PVDF/铜颗粒化合物中，加入多种添加剂，包括如下所述的增塑剂和/或稳定剂：

增塑剂

稳定剂-抗氧化剂

D：将固体有机磷酸盐的所选抗氧化剂以浓度0.2％wt./wt加入组合物中，作为PVDF/铜组合物的稳定剂。

对于实施例14A-D而言，用于双螺杆微型挤出机的加工条件包括：沿着挤出机加热区域，温度概况为220℃,230℃和240℃，以及螺杆速度为50-400RPM。将挤出机恒定脱气以除去挥发物。

实施例15

包含嵌入在聚合物中的抗微生物氯化铜(CuCl₂)添加剂的、抗微生物的不可吸收的聚偏二氟乙烯(PVDF)缝线

A：在具体的实施例中，使用干燥器将聚偏二氟乙烯(PVDF)的聚合物在60℃下干燥8小时，直至达到的-40℃的露点。将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，通过旋涡磨机进行研磨，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-2微米的氯化铜(CuCl₂)颗粒以干燥的共混物形式加入到PVDF聚合物中。双螺杆挤出机用于熔融混合化合物，并使用圆形模头牵拉单丝。

增塑剂

稳定剂-抗氧化剂

对于实施例15A-D而言，用于双螺杆微型挤出机的加工条件包括：沿着挤出机加热区域，温度概况为220℃,230℃和240℃，以及螺杆速度为50-400RPM。将挤出机恒定脱气以除去挥发物。

实施例16

包含嵌入在聚合物中的抗微生物添加剂硫酸铜(CuSO₄)的、抗微生物的不可吸收的聚丙烯(PP)缝线缝线

A：在具体的实施例中，使用干燥器将聚丙烯(PP)的聚合物在60℃下干燥8小时，直至达到的-40℃的露点。将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，通过旋涡磨机进行研磨，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-2微米的硫酸铜(CuSO₄)颗粒以干燥的共混物形式加入到PP聚合物中。双螺杆挤出机用于熔融混合化合物，并使用圆形模头牵拉单丝。

可以向PP/铜颗粒化合物中，加入多种添加剂，包括如下所述的增塑剂和/或稳定剂：

增塑剂

稳定剂-抗氧化剂

D：将固体有机磷酸盐的所选抗氧化剂以浓度0.2％wt./wt加入组合物中，作为PP/铜组合物的稳定剂。

对于实施例16A-D而言，用于双螺杆微型挤出机的加工条件包括：沿着挤出机加热区域，温度概况为210℃,220℃和230℃，以及螺杆速度为50-400RPM。将挤出机恒定脱气以除去挥发物。

实施例17

包含嵌入在聚合物中的抗微生物添加剂氯化铜(CuCl₂)的、抗微生物的不可吸收的聚丙烯(PP)缝线

A：在具体的实施例中，使用干燥器将聚丙烯(PP)的聚合物在60℃下干燥8小时，直至达到的-40℃的露点。将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，通过旋涡磨机进行研磨，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-2微米的氯化铜(CuCl₂)颗粒以干燥的共混物形式加入到PP聚合物中。双螺杆挤出机用于熔融混合化合物，并使用圆形模头牵拉单丝。

增塑剂

稳定剂-抗氧化剂

对于实施例17A-D而言，用于双螺杆微型挤出机的加工条件包括：沿着挤出机加热区域，温度概况为210℃,220℃和230℃，以及螺杆速度为50-400RPM。将挤出机恒定脱气以除去挥发物。

可降解的手术网

过程的一般描述

本发明的这些实施方案涉及合成的可生物吸收的聚合物材料和植入物，例如缝线、网和其他组织管理装置、伤口闭合装置和组织工程装置。本发明的这些实施方案还涉及通过使用合成的可生物吸收的脂肪族聚酯预防和治疗感染的方法，包括聚(8-己内酯)(PCL),聚丙交酯(PLA),聚乙交酯(PGA),聚二氧环己酮(PDO)或它们的共聚物。

抗微生物添加剂

诸如银,锌,铜,镁和铈之类的金属颗粒以干燥的共混物形式加入到聚合物和添加剂混合物中，其中金属颗粒的尺寸通常为0.2-10微米。铜盐颗粒包括氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄)和氧化铜(Cu₂O)。使用真空烘箱在120℃下在真空下将铜颗粒过夜预干燥。在干燥后，将颗粒通过旋涡磨机研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸。将铜颗粒在使用前在120℃下在真空下干燥至少10小时。

由挤出的材料制备的手术装置包括通常用于修复疝的网状修复体。这种网状织物修复体还可以用于其他的手术过程，包括腹壁、隔膜和体壁的解剖缺陷的修复；生殖泌尿系统的缺陷的校正；以及创伤性损伤器官的修复，例如脾、肝脏或肾；诱导类风湿患者的手指中纤维组织小关节的形成(美国专利No.6,113,640)；或者作为用于组织工程的支架(Gaissmaer et al.2002,Lansman et al.2002)。

在本发明的优选的实施方案中，所述的装置具有抗微生物的表面，但是该表面不会以不利地影响临床结果的程度，干扰伤口的愈合。本发明的实施方案的多功能装置可以使用聚合物技术加工方法以任何合适的形式制成，从而包含聚合物基质和抗生素(多种)。典型的形式为单丝和/或多丝的缝线，以及它们的衍生物，例如网和支架。

网的制造

所述的装置(例如缝线或网)可以使用任何已知的方法通过机械纺织和塑料技术，由可生物吸收的纤维制造。纤维的厚度可以为大约1微米至大约200微米。在本发明的优选的实施方案中，纤维的厚度为大约5微米至大约150微米。

适用于制造多功能装置(其中所述的装置为网)的结构可以为例如布、狭幅状织物、针织物、织布、编织物或织物。在这些情况的任意一种情况下，所述的结构应该是多孔的，孔径为大约30微米至大约1000微米，优选地为大约50微米至大约400微米。所述的网可以使用一种类型的纤维制造，例如PGA或PLA，或者它们的共聚纤维。还可以根据具体的应用和所需的植入物的物理特征，使用两种或多种不同类型的纤维制造所述的网。所述的网可以使用可生物吸收的和不可生物吸收的纤维制造。

可以通过使用已知的且传统的经编机和技术，制造多功能装置(网)，例如在"WarpKnitting Production"by Dr.S.Raz,MelliandTextilberichte GmbH,RohrbacherStr.76,D-6900 Heidelberg,Germany(1987)中所述的经编机和Raschel经编机和技术。

所述的纤维是使用双螺杆挤出机熔融纺织的，其中所述的聚合物的熔融温度为200℃至240℃，并且通过直径为例如大约0.4mm的圆形模头孔加压。在冷却后，细丝在两步工艺中在升高的温度(首先在60℃，然后至140℃)下自由取向，从而形成牵拉比为例如4至8。最终的细丝直径可以为50微米。细丝是使用经编机编织的，并且织物的丝圈尺寸为大约1mm。

在编织后，清洁或冲洗所述的网，此后退火以稳定织物。对于后来的操作而言，所述的网可以被固定在拉幅机上，该拉幅机将所述的网保持在预定的宽度下，然后使拉幅机通过延长的加热区域。在热固定后，将所述的网切割成一定的尺寸、包装并消毒。

所述的网可以被切割成任何所需的构造，例如合适维度的正方形或长方形。超声波切割机(多种类型的此类切割机是市售可得的)可以用于切割所述的网。与使用刀片切割(即，磨损的纱线端)或者纱线端被加热密封(即，珠状形成)人们所获得的结果不同，超声波切割机将所述的网切割成所需的尺寸。

多功能网状装置可以具有两种类型的细丝，例如可生物吸收的和不可生物吸收的。药理试剂可以包含在可生物吸收的细丝中。例如不可生物吸收的聚丙烯单丝展现出良好的柔韧性(pliability)。根据用于形成网的材料，网优选的是具有足够的挠性。此外，根据用于形成网的纱线，所形成的网优选地具有足够的爆破强度。

实施例18

包含嵌入在聚合物中的抗微生物添加剂的可吸收的网

A：在具体的实施例中，具有90％乙交酯(G)和10％L-丙交酯(L)的PLGA的共聚物。

将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-2微米的硫酸铜(CuSO₄)颗粒以干燥的共混物形式加入到PLGA共聚物中。双螺杆挤出机用于熔融混合所述的化合物，并使用3.2mm直径的圆形模头牵拉单丝。

增塑剂

稳定剂-抗氧化剂

三(壬基苯基)亚磷酸酯(TNPP)的结构图如图1所示。

稳定剂-金属钝化剂

E：将2’,3-双[[3-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]丙酰基]]丙酮酰肼的金属钝化剂添加剂以浓度0.2％wt./wt加入PLGA/铜组合物中。

用于实施例18A-E的双螺杆挤出机的加工条件包括：沿着挤出机加热区域，温度概况为200℃、205℃和210℃，以及螺杆速度为50-200RPM。将挤出机使用干燥的氮气恒定地吹扫。

实施例19

包含嵌入在聚合物中的抗微生物添加剂的抗微生物的不可吸收的网

A：在具体的实施例中，使用干燥器将聚酰胺(PA6,6)或Nylon 6,6的聚合物在60℃下干燥8小时，直至达到的-40℃的露点。将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥10小时，然后在铝袋中在氮气环境中密封。在干燥后，将颗粒研磨至0.5-2微米的颗粒尺寸，通过旋涡磨机进行研磨，并通过光学显微镜分析颗粒尺寸。将0.5-2微米的硫酸铜(CuSO₄)颗粒以干燥的共混物形式加入到Nylon 6,6聚合物中。双螺杆挤出机用于熔融混合化合物，并使用圆形模头牵拉单丝。

可以向尼龙/铜颗粒化合物中，加入多种添加剂，包括如下所述的增塑剂和/或稳定剂：

增塑剂

稳定剂-抗氧化剂

对于实施例19A-D而言，用于双螺杆微型挤出机的加工条件包括：沿着挤出机加热区域，温度概况为240℃,250℃和260℃，以及螺杆速度为50-400RPM。将挤出机恒定脱气以除去挥发物。

抗微生物的手术胶

一般描述

多种治疗是可应用的，包括伤口治疗和其他的医疗过程。例如手术胶可以用作或者除了缝线或吻合钉以外的替代品，用于将两个表面连接在一起。所述的材料还可以用于涂敷、保护或以其他方式覆盖表面、浅表、内部或局部伤口，包括但不限于小伤口、刮擦、刺激、受损的皮肤、浅表撕裂伤、擦伤、烧伤、溃疡和口腔炎。所述的材料组合物还可以在未损伤的组织上使用，用于通过健康组织将抗微生物实体局部传递或释放给患者。

医用胶组合物通常包含氰基丙烯酸酯衍生物，包括甲基氰基丙烯酸酯、乙基氰基丙烯酸酯、丁基氰基丙烯酸酯、辛基氰基丙烯酸酯或任何改性的氰基丙烯酸酯。加入氧化铜,硫酸铜和氯化铜尺寸为0.5-2.0微米的抗微生物的铜颗粒。此外，将有机酸(甲酸、乙酸、丙酸或柠檬酸)的稳定剂和二氧化硫加入配制物中。

实施例20

具有本发明提供的组合物的医用胶包含重量浓度为0.05-5.5％wt./wt.的铜颗粒，93.5-99.8％wt./wt.的N-丁基-2-氰基丙烯酸酯，0.1-0.4％wt./wt.的至少一种稳定剂有机酸(甲酸、乙酸、丙酸或柠檬酸)，以及0.1-0.6％wt./wt.的二氧化硫。

在氮气或氩气吹扫的惰性环境下，将冷却至4℃的N-丁基-2-氰基丙烯酸酯与所需量的有机酸混合。将所需量的铜颗粒(包括氧化铜、硫酸铜和氯化铜或它们的组合)放置在包含二氧化硫的容器中，然后搅拌混合物，直至形成铜颗粒的均匀的分散物。

在所述的组合物中，铜颗粒作为抗炎性和抗微生物的成分。

在所述的组合物中，N-丁基-2-氰基丙烯酸酯作为粘性粘结剂。

抗微生物的骨水泥

一般描述

骨水泥用于整形手术的硬组织修复。该水泥是基于丙烯酸塑料成分，使得固化的水泥包含聚(甲基丙烯酸酯)。

典型的骨水泥混合物(预聚物)包含丙烯酸塑料共聚物粉末(例如聚(甲基-甲基丙烯酸酯)/苯乙烯共聚物)，丙烯酸酯单体(例如甲基-甲基丙烯酸酯)，其中聚合物与单体的重量比为2:1。

无论在硬组织中用于固定植入物还是作为填料用于修复目的，通常需要骨水泥原位保持许多年，因此需要在体液中是不可降解的并且是惰性的。在这种区域中细菌感染的发作和繁殖导致植入物和修复的松弛、肿胀、疼痛和全身不舒服，并且最终需要更激进的治疗，例如患肢的截除。

抗细菌或抗微生物的骨水泥通过在其中引入杀菌剂而使用。铜颗粒释放具有抗微生物活性的铜离子。通过释放铜离子的抗微生物活性可以通过使用不同的铜离子释放颗粒来取得，包括氧化铜、硫酸铜和氯化铜。

用于引入骨水泥混合物中的本发明所述的抗微生物组合物甚至在侵入性环境中和/或在引入某种树脂或聚合物(它们往往掩盖或破坏所述的抗微生物的作用)中时，给出持续的抗微生物的作用。

实施例21

使用真空烘箱将硫酸铜颗粒在120℃下在真空中过夜预干燥。在干燥后，通过旋涡磨机将颗粒研磨至0.5-2.0微米的颗粒尺寸。将铜颗粒在使用前，在120℃下在真空中干燥至少10小时。将所述的颗粒以0.05-5.5％wt./wt加载至预聚物组合物中，然后将聚(甲基-甲基丙烯酸酯)/苯乙烯共聚物和甲基-甲基丙烯酸酯的丙烯酸单体的水泥混合物充分混合，直至形成均匀的分散物。

根据本发明的骨水泥组合物展现出机械和固化性质，其符合ASTM F 451 part 46中规定的必要限定。

包含丙烯酸聚合物和铜颗粒填料的抗微生物的骨水泥也是不投射线的，并且可以用于成像。

下文为其他实施例的描述，其中所述的实施例与根据本发明的实施方案生产和操作的可吸收的缝线有关。

涂敷溶液的制备

氯化铜

使用溶液1A的工艺的综述

65:35 P(D,L)LGA聚合物[(LACTEL Absorbable Polymers,USA)批号1143-21-01]溶解于乙酸乙酯[(Bio Lab,Israel)货号05400521]中，然后将硬脂酸钙[(Sigma Aldrich,Israel)CAS登记号1592-23-0]或硬脂酸铜[(MP-Bio,USA)货号211952]溶解于聚合物乙酸乙酯溶液中，从而产生均匀的溶液，其中小颗粒是可见的。将氯化铜[(CuCl₂)(MP-Bio,USA)货号205185]溶解于分开的丙酮[(Bio Lab,Israel)货号010305]溶液中，直至浓度为2.5％wt/wt。然后，将两种溶液以1:1的比例混合在一起。

制备2％,5％和10％wt/wt溶液，其中％表示固体在溶液中的总量，其中所述的溶液包含65:35 P(D,L)LGA共聚物和硬脂酸钙或硬脂酸铜，如同排除铜化合物的情况。

使用溶液1B的工艺的综述

65:35 P(D,L)LGA聚合物[(LACTEL Absorbable Polymers,USA)批号1143-21-01]溶解于丙酮[(Bio Lab,Israel)货号010305]中，然后将硬脂酸钙[(Sigma Aldrich,Israel)CAS登记号1592-23-0]或硬脂酸铜[(MP-Bio,USA)货号211952]溶解于聚合物丙酮溶液中，从而产生均匀的溶液，其中小颗粒是可见的。将氯化铜[(CuCl₂)(MP-Bio,USA)货号205185]加入上述溶液中，并且在搅拌器上再混合1hr。

使用溶液1C的工艺的综述

将65:35 P(D,L)LGA聚合物[(LACTEL Absorbable Polymers,USA)批号1143-21-01]或硬脂酸钙[(Sigma Aldrich,Israel)CAS登记号1592-23-0]或硬脂酸铜[(MP-Bio,USA)货号211952]和氯化铜[(CuCl₂)(MP-Bio,USA)货号205185]混合，并使用磁力搅拌器在室温下一起过夜溶解于甲乙酮MEK(2-丁酮)EMPLURA No.1.06014.6025(Merck kGaA)[MEK的同义词为2-丁酮,甲基乙基酮和甲基丙酮]中，从而产生均匀的悬液，其中小颗粒是可见的。

制备2％,5％和10％wt/wt溶液(分别为溶液1C1、1C2和1C3)，其中％表示固体在溶液中的总量，其中所述的溶液包含65:35 P(D,L)LGA共聚物和硬脂酸钙或硬脂酸铜，如同排除铜化合物的情况。

2％wt/wt涂敷溶液

对照涂敷溶液-2％wt/wt：

将0.4g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的39.2g乙酸乙酯或丙酮中。乙酸乙酯和丙酮为甚至在室温(RT)下也快速蒸发的溶剂。因此，使用铝箔覆盖玻璃容器，从而控制溶剂的蒸发。与乙酸丁酯相比，报告化学品的蒸发速率，其中乙酸丁酯的蒸发速率标准化为1.0。蒸发速率比乙酸丁酯快3倍的化学品(例如丙酮和乙酸乙酯)分类为具有快速蒸发的速率。将共聚物溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将0.4g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。

1A1氯化铜溶液1A-2％wt/wt：

溶液1：将0.4g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的19.2g乙酸乙酯中。使用铝箔覆盖玻璃容器，从而防止溶剂的快速蒸发。将溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将0.4g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。总计20gr。

溶液2：将0.5g氯化铜(CuCl₂)和19.5g丙酮在RT下分开搅拌30min，直至溶液澄清。总计20gr。

将溶液1和2在RT下在一起再混合15min，使用铝箔覆盖。

1B1氯化铜溶液IB-2％wt/wt：

将0.4g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的38.7g丙酮中。使用铝箔覆盖玻璃容器，从而防止溶剂的快速蒸发。将溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将0.4g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中并混合1hr。

将0.5g氯化铜加入溶液中，并再混合1hr。

5％wt/wt涂敷溶液

对照涂敷溶液-5％wt/wt：

将1g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的38g乙酸乙酯或丙酮中。乙酸乙酯和丙酮为甚至在RT下也快速蒸发的溶剂。因此，使用铝箔覆盖玻璃容器，从而控制溶剂的蒸发。与乙酸丁酯相比，报告化学品的蒸发速率，其中乙酸丁酯的蒸发速率标准化为1.0。蒸发速率比乙酸丁酯快3倍的化学品(例如丙酮和乙酸乙酯)分类为具有快速蒸发的速率。将共聚物溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将1g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。

1A2氯化铜溶液1A-5％wt/wt：

溶液1：将1g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的18g乙酸乙酯中。使用铝箔覆盖玻璃容器，从而防止溶剂的快速蒸发。将溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将1g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。总计20gr。

将溶液1和2在RT下在一起再混合15min，使用铝箔覆盖。

1B2氯化铜溶液IB-5％wt/wt：

将1g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的37.5g丙酮中。使用铝箔覆盖玻璃容器，从而防止溶剂的快速蒸发。将溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将1g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中并混合1hr。

将0.5g氯化铜加入溶液中，并再混合1hr。

10％wt/wt涂敷溶液

对照涂敷溶液-10％wt/wt：

将2g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的36g乙酸乙酯或丙酮中。乙酸乙酯和丙酮为甚至在RT下也快速蒸发的溶剂。因此，使用铝箔覆盖玻璃容器，从而控制溶剂的蒸发。与乙酸丁酯相比，报告化学品的蒸发速率，其中乙酸丁酯的蒸发速率标准化为1.0。蒸发速率比乙酸丁酯快3倍的化学品(例如丙酮和乙酸乙酯)分类为具有快速蒸发的速率。将共聚物溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将2g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。

1A3氯化铜溶液1A-10％wt/wt：

溶液1：将2g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的16g乙酸乙酯中。使用铝箔覆盖玻璃容器，从而防止溶剂的快速蒸发。将溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将2g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。总计20gr。

将溶液1和2在RT下在一起再混合15min，使用铝箔覆盖。

1B3氯化铜溶液IB-10％wt/wt：

将2g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的35.5g丙酮中。使用铝箔覆盖玻璃容器，从而防止溶剂的快速蒸发。将溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将2g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中并混合1hr。

将0.5g氯化铜加入溶液中，并再混合1hr。

硫酸铜

使用溶液2A的工艺的综述

65:35 P(D,L)LGA聚合物[(LACTEL Absorbable Polymers,USA)批号1143-21-01]溶解于乙酸乙酯[(Bio Lab,Israel)货号05400521]中，然后将硬脂酸钙[(Sigma Aldrich,Israel)CAS登记号1592-23-0]或硬脂酸铜[(MP-Bio,USA)货号211952]溶解于聚合物乙酸乙酯溶液中，从而产生均匀的溶液，其中小颗粒是可见的。将硫酸铜[(CuSO₄)(SigmaAldrich,Israel)CAS登记号7758-98-7]加入上述溶液中，并在搅拌器上再混合1.5hr。然后，将两种溶液以1:1的比例混合在一起。

2％wt/wt涂敷溶液

对照涂敷溶液-2％wt/wt：

将0.4g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的39.2g乙酸乙酯或丙酮中。乙酸乙酯和丙酮为甚至在RT下也快速蒸发的溶剂。因此，使用铝箔覆盖玻璃容器，从而控制溶剂的蒸发。与乙酸丁酯相比，报告化学品的蒸发速率，其中乙酸丁酯的蒸发速率标准化为1.0。蒸发速率比乙酸丁酯快3倍的化学品(例如丙酮和乙酸乙酯)分类为具有快速蒸发的速率。将共聚物溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将0.4g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。

2A1硫酸铜溶液2A-2％wt/wt：

将0.4g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的38.7g乙酸乙酯或丙酮中。使用铝箔覆盖玻璃容器，从而防止溶剂的快速蒸发。将溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将0.4g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。

将0.5g硫酸铜加入溶液中，并且再混合1.5hr。

5％wt/wt涂敷溶液

对照涂敷溶液-5％wt/wt：

将1g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。

2A2硫酸铜溶液2A-5％wt/wt：

将1g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的37.5g乙酸乙酯或丙酮中。使用铝箔覆盖玻璃容器，从而防止溶剂的快速蒸发。将溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将1g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。

将0.5g硫酸铜加入溶液中，并且再混合1.5hr。

10％wt/wt涂敷溶液

对照涂敷溶液-10％wt/wt：

将2g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。

2A3硫酸铜溶液2A-10％wt/wt：

将2g共聚物65:35 P(D,L)LGA加入处于玻璃容器中的35.5g乙酸乙酯或丙酮中。使用铝箔覆盖玻璃容器，从而防止溶剂的快速蒸发。将溶液在搅拌器上在RT下混合，直至化合物完全溶解并且溶液澄清。

将2g硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并且再混合1hr。

将0.5g硫酸铜加入溶液中，并且再混合1.5hr。

表9概括了在不同涂敷溶液百分率2％,5％和10％wt/wt溶液中，对于氯化铜和硫酸铜而言，如上文所述制备的不同涂敷溶液的成分，其中％表示固体在溶液中的总量，其中所述的溶液包含65:35 P(D,L)LGA共聚物和硬脂酸钙或硬脂酸铜，如同排除铜化合物的情况。

表9

实施例22：使用涂敷溶液涂敷缝线

将未涂敷的polyglactin 910缝线切割成10cm的节段，并称重(W1)，其中所述的缝线由共聚物(由90％乙交酯和10％L-丙交酯形成)构成。

涂敷过程：将未涂敷的polyglactin 910缝线节段在如上文所述而制备的涂敷溶液中浸渍5秒。随后，使用Delicate Task Wiper(Kimtech by Kimberly-Clark)，将过量的材料由缝线上擦去，如同将其由涂敷溶液中除去。

溶剂蒸发：将经擦拭的缝线在密封环境的玻璃室中悬挂72hr，以控制溶剂的蒸发速率。

退火：将蒸发的缝线在110℃下在预热的烘箱中放置10分钟。在10分钟后，关闭烘箱，并将缝线留在烘箱中冷却，直至烘箱达到RT。

然后，将缝线由烘箱中取出并称重(W2)。通过以下等式，计算涂层的重量：％涂层＝(W2-W1)/W 1*100％

工艺参数以及对涂层特征的影响

评价以下参数：

氯化铜与硫酸铜；

不同的涂敷溶液的重量百分率的影响(2％,5％和10％wt/wt)；

缝线在涂敷溶液中浸渍时间的影响(5,10和15秒)；

在开放的空气环境中与在密闭环境中干燥涂敷的缝线的影响。提供密闭的环境可以更高地控制溶剂蒸发的速率，从而降低表面孔隙率，以确保光滑的表面。

在SEM分析部分中，下文将详细说明不同的参数对缝线涂层的影响。

缝线的分析

机械分析

使用Instron IX拉伸测试仪进行机械测试。根据用于拉伸强度的可吸收手术缝线附录881的USP专著，拉伸测试仪的条件包括标距长度100mm，和十字头速度200mm/min。

与涂敷之前的缝线(未涂敷的缝线)以及普通的市售的产品：涂敷的Vicryl(与我们对照样品中相同的涂层)和Vicryl Plus(使用Triclosan涂敷)相比，实施例1A2中所述的涂敷的缝线及其对照溶液、以及实施例1A3所述的对照溶液的机械性质概括于下表10中。

所有的缝线样品均具有相同的直径尺寸USP 3-0。

表10示出不同缝线类型的机械性质：市售的缝线(1和2)，未涂敷的缝线(3)，使用涂敷溶液(不具有5％和10％wt/wt的铜，分别为4和5)涂敷的缝线，以及使用5％氯化铜溶液涂敷的缝线(6)。

表10

结果表明所有测试的缝线均满足用于可吸收缝线要求的USP专著：USP 3-0缝线的最低拉伸强度不低于17.4N。

使用铜涂敷缝线的工艺不改变缝线的机械性质。

*)市售缝线(即，Vicryl和Vicryl Plus)与涂敷的缝线之间的值的差异是由于不同的缝线的制造商。

SEM(扫描电子显微镜)分析

制备样品用于扫描电子显微镜(SEM)分析，从而通过观察缝线表面来分析缝线的涂层。使用飞溅涂敷机Quorom SC716，在12mA下，使用金和钯(Au/Pd)将样品飞溅涂敷12分钟。然后，在20KV下将样品插入SEM,Jeol,JSM-5410LV中。

Thermo NSS7的能量色散X-射线光谱法(EDS)用于分析铜在涂层中的存在，并使用低真空(LV)模式下在20KV下未涂敷的样品。

不同的涂敷溶液的重量百分率

由图13A和13B可见，较高重量百分率的涂敷溶液得到更密的缝线多丝的涂层。图13A和13B显示分别具有5％wt/wt(如实施例1A2,1B2和2A2中所述)涂敷溶液的缝线表面和10％wt/wt(如实施例1A3,1B3和2A3中所述)涂敷溶液的缝线表面。

缝线在涂敷溶液中的浸渍时间

由图14A,14B和14C可见，对于与上文所述的在1A1,1A2和1A3中或者在2A1,2A2和2A3(2％,5％或10％wt/wt)中相同的涂敷溶液缝线在涂敷溶液中的浸渍时间还会影响缝线的覆盖率。缝线在涂敷溶液中接触的时间越长，所得的涂层越密，如图14A-14C中可见。图14A中的涂层，其浸渍时间为5秒，比图14B和14C中的涂层更均匀，并且颗粒在表面上具有最少的聚集，其中缝线在涂敷溶液中浸渍的时间越长，得到越厚的涂层，并且颗粒在缝线的表面上聚集。由图14B(浸渍时间为10秒)与图14C(浸渍时间为15秒)的比较可见，浸渍时间越长，颗粒在表面上的聚集越大。如所示，图14B显示比图14C更少的表面颗粒。颗粒聚集的越低，因此增加的光滑度是有利的，这是因为可以使缝线更容易通过组织。

使用氯化铜和硫酸铜涂敷缝线：氯化铜完全溶解于丙酮中(直至达到其饱和点)，同时硫酸铜颗粒浸渍在丙酮和乙酸乙酯中。因此，具有硫酸铜的涂敷溶液比具有氯化铜的涂敷溶液具有更大的颗粒。这些颗粒往往在几分钟后沉淀。

图15A和15B显示分别使用氯化铜和硫酸铜涂敷的缝线。图15A和15B的比较显示具有氯化铜的缝线具有相对光滑的表面，而具有硫酸铜的缝线包含表面颗粒。

涂敷的缝线的干燥条件

使用上文所述的不同的涂敷溶液涂敷缝线。在将涂敷的缝线在RT下干燥72小时以蒸发溶剂。测试两种干燥方法：

在开放的空气环境下干燥缝线；以及

在密闭的环境下干燥缝线。密闭的环境是通过将各种缝线在使用铝箔覆盖的分开的容器中干燥而提供的。

由图16A可见，在开放的空气环境下干燥缝线得到具有许多表面不规则物和许多空腔的涂层表面。相反，如图16B可见，在上文所述的对照的干燥环境中干燥缝线，其中溶剂的蒸发速率受到控制，可以防止溶剂的快速蒸发，并且得到相对光滑的涂层表面。

ICP-OES分析

ICP-OES方法用于分析在涂敷工艺后，铜在缝线上的实际的量。分析2种类型的缝线，它们是如样品1A2(氯化铜)和2A2(硫酸铜)中所述而制备。

5ml HNO₃ 65％和1mL HC1 37％中消化缝线样品。使用"Discover"样品消化系统，在高温和高压(CEM,USA)下，在石英容器中进行消化。将容器冷却，并使用去离子水将体积补充至20mL。使样品完全溶解。使用得自Spectro GMBH,Germany的轴向ICP-OES模型'ARCOS'，在澄清的溶液中测量元素浓度。使用得自Merck的用于ICP的标准品校正测量。将超过线性动力学范围的元素浓度稀释并再次分析。使用校正移液管进行稀释。测量连续的校正验证标准以检查设备的稳定性。

表11示出在两种类型的涂敷的缝线上，铜的计算量：使用氯化铜涂敷的缝线和使用硫酸铜涂敷的缝线。计算基于ICP-OES方法。

表11

铜在氯化铜样品中的量(0.185％wt/wt)接近于计算的理论量(0.266％wt/wt)，其表明使用氯化铜的涂敷工艺的相对高的产率。

至于硫酸铜，与理论量(0.207％wt/wt)相比，测量的铜的量极低(0.024％wt/wt)。这种低值得到上文详述的SEM结果的支持。

铜离子的释放

对于铜离子的释放，分子实施例1A2和1A3中制备的具有氯化铜的缝线样品。在水介质中对两种不同的缝线样品的量进行测试：高浓度(17cm长的缝线节段浸渍在1.5ml去离子水中)和低浓度(5cm长的缝线节段浸渍在1ml去离子水中)。

将具有缝线的管在37℃振荡水浴中放置不同的时间：1,4,24,48,96和168hr。在各时间点结束时，将铜测试条/指示剂(0-3mg/ml)[(AquaCheck by Hach,USA)产品号2745125]在所述的管中插入5秒钟。在铜存在下，测试条的颜色在1分钟后改变。我们将测试条与产品标签比较，以便测量介质中铜的量。

在各时间点时，使用新鲜的去离子水替代所述的介质(去离子水)。

图17和18为显示分别对于高浓度的缝线和低浓度的缝线，铜离子释放概况的图。

由图17和18可见，两种浓度均显示铜离子在第一个小时内爆发释放，并且对于两种浓度，在多达7天内，相对稳定的释放。

抗细菌活性测试

测试1

通过将含铜离子的制品或缝线(如本发明所述而制备)浸渍在定义浓度的含活细菌(包括E.coli,金色葡萄球菌,绿浓杆菌)的生理盐水溶液中，测定本发明公开的组合物的抗微生物效力和它们的抗微生物活性。在将制品或缝线浸渍在细菌溶液中之后的给定时间点时，将样品在各种稀释下放置在营养琼脂上，以便计算在各时间点保留的集落形成单位(CFU)的量。溶液中计算减少的细菌计量提供了释放铜离子的缝线的抗细菌活性。

将在上文1A3氯化铜溶液1A-10％wt/wt中描述而制备的含铜离子的缝线放置在1ml生理盐水溶液中，其包含10^5CFU金色葡萄球菌。涂敷缝线的各种长度(10cm和15cm，表示不同的浓度)被浸渍在包含生理盐水和细菌的各管中。在4小时后，除去各管中的缝线节段，并将多种稀释的生理盐水平铺在营养琼脂上，然后在37℃下温育72小时，以计算保留的CFU/ml。

结果显示在与含铜离子的缝线温育4小时后，溶液中细菌计数的减少：

10cm：99％减少；

15cm：>99％减少。

测试2

通过使用以下两种方法，测定本发明公开的组合物的抗细菌效力和它们的抗细菌活性：

抑制区测试(ZOI测试)；

体外定植测试。

抑制区

对于ZOI，测试如上文所述而制备的含铜离子的缝线。

将如本发明所述而制备的铜离子涂敷的缝线的5厘米长的部分放置在含菌苔的皮氏培养皿，并进行体外攻击。皮氏培养皿包含金色葡萄球菌ATCC 6538，其在LB琼脂(LBA)或Mannitol Salt agar(MSA)皮氏培养皿中具有大约10⁵集落形成单位(CFU)/平板。将平板在37℃下温育48h，然后测量抑制区(ZOI)。

对于ZOI，测试如上文中1A2(硬脂酸钙)和1A2(硬脂酸铜)中所述而制备的含铜离子的缝线，并且测试市售的涂敷的缝线(不具有抗细菌剂)(by Ethicon)作为阴性对照。涂敷的缝线(polyglactin 910)为合成的可吸收的无菌手术缝线，其由90％乙交酯和10％L-丙交酯形成的共聚物构成。涂敷的缝线是通过使用混合物涂敷经涂敷的缝线材料而制备的，其中所述的混合物由等份的乙交酯与丙交酯(polyglactin 370)的共聚物、和硬脂酸钙构成。

使用含0.2％Cu的涂敷溶液和硬脂酸钙制备的1C2(硬脂酸钙)缝线，结果表明2.37mm和1.92mm的抑制区(分别为LBA和MSA)。

使用含0.2％Cu的涂敷溶液和硬脂酸铜制备的1C2(硬脂酸铜)缝线，结果表明2.74mm和2.16mm的抑制区(分别为LBA和MSA)。

Vicryl阴性对照缝线显示在两个测试的琼脂中无抑制区。

表12概括了ZOI结果

表12

体外定植测试

对于体外定植，测试如上文所述而制备的0.2％Cu与硬脂酸钙的缝线1C2-100，并与市售的涂敷的缝线比较，其中市售的涂敷的缝线不具有抗细菌剂(Vicryl by Ethicon)，而且作为阴性对照。

将含铜离子的缝线的5厘米部分放置在刺激体液(20％小牛血清，处于0.85％生理盐水中)的溶液中，其中所述的溶液在动态模式下(在旋转下)处于无菌盖封的管中。然后，将样品与大约10⁵和10⁶集落形成单位(CFU/管)的金色葡萄球菌ATCC 6538温育，并且在100rpm转动下在37℃下温育48h。在温育后，除去缝线样品，并使用生理盐水洗涤以除去游离的金色葡萄球菌。通过在生理盐水溶液中将缝线声处理5分钟，收集定植在缝线的缝线表面上的细菌，然后进行系列稀释，并滴落平铺(dropplating)在胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)平板上，从而计算每ml和每个缝线部分的细菌数量。将平板在37℃下温育24h，随后进行细菌计数(30-300)，并以CFU/缝线和Log 10CFU/缝线报告。

结果表明在缝线中，在生长应答中减少1log，其中所述的缝线是使用铜化合物涂敷的，而对于阴性对照样品，未减少。

表13概括了体外定植结果。

表13

以下实施例示出用于制备涂敷溶液的其他工艺，其中所述的溶液包含以下所示的改变量的氯化铜，并且根据下表14：

用于涂敷过程的涂敷溶液的可变参数包括共聚物/硬脂酸酯成分的多种浓度、以及铜化合物的浓度。由总的涂敷溶液得到的不同成分的这些可变浓度(％wt/wt)示于表14概括的以下实施例中。表14显示多种涂敷溶液的组成，表明各种溶液中共聚物/硬脂酸酯和铜的量。

表14

2％wt/wt涂敷溶液

用于制备2％wt/wt共聚物/硬脂酸酯涂敷溶液的一般配方(溶液中包含1.25- 6.25％CuCl₂wt/wt)

将40g共聚物65:35 P(D,L)LGA,40g硬脂酸钙或硬脂酸铜以及所需量的氯化铜(CuCl₂)加入装有MEK溶剂的5升密封的玻璃瓶中，至最终浓度重量为4000gr。使用磁力搅拌器在室温下将所有的组分过夜混合在一起，从而产生均匀的悬液，其中小颗粒是可见的。使用50gr,l00gr,175gr和250gr制备多种CuCl₂浓度的溶液的实施例，得到分别在下文lCl-50,lCl-100,1C1-175和lCl-250中所述的涂敷的缝线。

lCl-100-2％wt/wt共聚物/硬脂酸酯涂敷溶液，其包含(w/0.2％Cu)：

40g共聚物65:35 P(D,L)LGA,40g硬脂酸钙或硬脂酸铜和100g氯化铜(CuC1₂)加入5升密封的玻璃瓶中的3820g MEK中。使用磁力搅拌器在室温下将所有的组分过夜混合在一起，从而产生均匀的悬液，其中小颗粒是可见的。

5％wt/wt涂敷溶液

用于制备5％wt/wt共聚物/硬脂酸酯涂敷溶液的一般配方(溶液中包含1.25- 6.25％CuCl₂wt/wt)

将100g共聚物65:35 P(D,L)LGA,100g硬脂酸钙或硬脂酸铜以及所需量的氯化铜(CuCl₂)加入装有MEK溶剂的5升密封的玻璃瓶中。加入MEK至最终溶液重量为4000gr。使用磁力搅拌器在室温下将所有的组分过夜混合在一起，从而产生均匀的悬液，其中小颗粒是可见的。使用50gr,l00gr,175gr和250gr制备多种CuCl₂浓度的溶液的实施例，得到分别在下文lCl-50,lC2-100,1C2-175和lC2-250中所述的涂敷的缝线。

lC2-100-5％wt/wt共聚物/硬脂酸酯涂敷溶液，其包含(w/0.2％Cu)：

100g共聚物65:35 P(D,L)LGA,100g硬脂酸钙或硬脂酸铜和100g氯化铜(CuC1₂)加入5升密封的玻璃瓶中的3700g MEK中。使用磁力搅拌器在室温下将所有的组分过夜混合在一起，从而产生均匀的悬液，其中小颗粒是可见的。

10％wt/wt涂敷溶液

用于制备10％wt/wt共聚物/硬脂酸酯涂敷溶液的一般配方(溶液中包含1.25- 6.25％CuCl₂wt/wt)

将200g共聚物65:35 P(D,L)LGA,200g硬脂酸钙或硬脂酸铜以及所需量的氯化铜(CuCl₂)加入装有MEK溶剂的5升密封的玻璃瓶中。加入MEK至最终溶液重量为4000gr。使用磁力搅拌器在室温下将所有的组分过夜混合在一起，从而产生均匀的悬液，其中小颗粒是可见的。使用50gr,l00gr,175gr和250gr制备多种CuCl₂浓度的溶液的实施例，得到分别在下文lC3-50,lC3-100,1C3-175和lC3-250中所述的涂敷的缝线。

lC3-100-10％wt/wt共聚物/硬脂酸酯涂敷溶液，其包含(w/0.2％Cu)：

200g共聚物65:35 P(D,L)LGA,200g硬脂酸钙或硬脂酸铜和100g氯化铜(CuC1₂)加入5升密封的玻璃瓶中的3500g MEK中。使用磁力搅拌器在室温下将所有的组分过夜混合在一起，从而产生均匀的悬液，其中小颗粒是可见的。

表15概括了对于分别包含2％,5％和10％wt/wt共聚物/硬脂酸酯涂敷溶液(1C1,1C2,1C3)的不同涂敷溶液中的氯化铜而言，如上文1C中所述而制备的不同涂敷溶液的成分，其中％表示固体在溶液中的总量，其中所述的溶液包含65:35 P(D,L)LGA共聚物和硬脂酸钙或硬脂酸铜，如同溶液中包含多种浓度的铜化合物那样。

表15

实施例23：使用涂敷溶液涂敷缝线

在闭浴系统(渡槽)中循环上文1C中所述的涂敷溶液。将未涂敷的缝线、polyglactin 910缝线、由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物以合适的牵拉速度牵拉通过渡槽，从而在缝线上获得所需量的涂层，而较慢的牵拉速度每个缝线节段获得较高的涂层，较快的牵拉速度每个缝线节段获得较低的涂层浓度。例如可以使用1,5,10,15,20,25,30或40米/min。使缝线的每个部分通过渡槽至少一次，而每个部分可以通过两次或三次、或更多地通过渡槽，直至取得所需的涂层。在通过渡槽后，并且在取得所需的涂层时，随后使涂敷的缝线以合适的速率通过管状加热通道，从而优化干燥，使溶剂完全或几乎完全蒸发，并且在缝线上产生最佳的涂层表面。例如涂敷的缝线可以与渡槽相同的速率或不同的速率(慢于或快于渡槽的速率)通过加热通道。例如可以以l,5,10,15,20,25,30或40米/min速率通过。干燥温度可以为120℃至210℃。例如干燥温度最佳地设定为175℃。残余量的溶剂可以在室温下在合适的容器中进一步蒸发，其中所述的容器可以为开放式容器。

实施例24：使用1C2-100涂敷溶液5％wt/wt共聚物/硬脂酸酯涂敷溶液(w/0.2％ Cu)涂敷缝线

涂敷过程：在闭浴系统中循环具有100g CuCl₂的5％wt/wt涂敷溶液。将未涂敷的缝线、polyglactin 910缝线(由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物构成)以10米/min速度牵拉通过渡槽。所需的缝线长度的每个部分均通过渡槽一次。

溶剂蒸发和退火：在通过渡槽后，涂敷的缝线以10米/min的速率连续地进入设定在175℃下的1.5m管状加热通道中，用于干燥。在包装之前，将缝线在50℃下干燥24小时，从而使水含量达到低于500ppm。

在使用涂敷溶液涂敷缝线之前(Wl)和之后(W2)，将缝线称重。通过以下等式，计算涂层重量：％涂层＝(W2-W1)W1*100％。

涂层重量包括共聚物、硬脂酸酯和氯化铜成分(溶剂在干燥工艺中蒸发)。

CuCl₂的百分率由总的涂层重量计算得到，并且乘以47.26％(由CuCl₂化合物得到铜的百分率)。

铜的值除以涂敷后缝线的重量，从而得到缝线wt中铜的wt。

一般实施例25：使用1C1涂敷溶液：2,5或10％wt/wt共聚物/硬脂酸酯涂敷溶液(w/ 0.1-0.5％Cu)涂敷缝线

在闭浴系统中循环具有50,100,175或250g CuCl₂的2,5％或10wt/wt涂敷溶液。将未涂敷的缝线、polyglactin 910缝线(由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物构成)以10米/min速度牵拉通过渡槽并涂敷。所需的缝线长度的每个部分均通过渡槽一次。在通过渡槽后，涂敷的缝线以10米/min的速率连续地进入设定在175℃下的1.5m管状加热通道，用于干燥。在包装之前，将缝线在50℃下干燥24小时，从而使水含量达到低于500ppm。

使用这些特定的涂敷条件，在涂敷工艺结束时，在缝线上估计的铜量示例性地示于下表16中：

表16

缝线的分析

ICP-OES分析

上文所述的ICP-OES方法用于分析在涂敷和蒸发工艺过程中涂敷在缝线上的铜的实际量。例如通过ICP分析2种类型的缝线，这些缝线在使用硬脂酸钙的样品1C2和使用硬脂酸铜的1C2*-100中所述的那样制备。

表17示出在两种类型的涂敷的缝线上铜的计算量：使用氯化铜和硬脂酸钙涂敷的缝线，以及使用氯化铜和硬脂酸铜涂敷的缝线。计算基于ICP-OES方法。

表17

*具有硬脂酸铜的缝线，而不是具有硬脂酸钙的缝线。

在具有硬脂酸钙的氯化铜样品中测量的铜量(样品1C2-100)为0.1977％wt/wt，接近于计算理论量(大约0.2％wt/wt)，表明在使用氯化铜的涂敷工艺中高的沉积率。

在具有硬脂酸铜的氯化铜样品中测量的铜量(样品1C2*-100)为0.2372％wt/wt，接近于计算理论量(0.2423％wt/wt)，表明在使用氯化铜的涂敷工艺中高的沉积率。

铜离子的释放

这对在各时间点时铜离子的释放，分析使用硬脂酸钙的实施例1C2-100和使用硬脂酸铜的1C2*-100中制备的具有氯化铜的缝线样品。

对于各时间点而言，将5米缝线放置于具有确切的50ml双蒸水的50ml PP-容器中，在37℃+2℃下进行振荡水浴。测试以下时间点：1,4,24,48,96和168hr。在各时间点结束时，将缝线由管中移出，并通过ICP，针对铜含量，测试总计50ml体积，如上文所述。

图19和20为显示分别对于1C2-100(硬脂酸钙)和1C2*-100(硬脂酸铜)而言，铜离子的释放概况。

如图19和20可见，两种浓度均显示在第一小时内爆发释放铜离子，然后对于两种缝线涂层制备物，在多达7天内，额外稳定地逐渐释放。

实施例26：可降解的手术网

一般描述

本发明的该实施方案涉及使用抗微生物试剂涂敷合成的可生物吸收的聚合物材料和植入物，例如纤维、缝线、网和其他组织管理装置、伤口闭合和组织工程装置。本发明还涉及通过使用合成的可生物吸收的脂肪族聚酯(包括聚(8-己内酯)(PCL),聚丙交酯(PLA),聚乙交酯(PGA),聚二氧环己酮(PDO)或它们的共聚物)施加涂层来预防和治疗感染。

抗微生物涂层

将抗微生物试剂(例如铜)在包含溶解的铜离子、可生物降解的聚合物和多种添加剂的涂敷溶液施加于网上。铜离子包括氯化铜(CuCl₂)和硫酸铜(CuSO₄)。

网状修复体用于疝修复和其他手术过程，包括腹壁、隔膜和体壁的解剖缺陷的修复；生殖泌尿系统的缺陷的校正；以及创伤性损伤器官的修复，例如脾、肝脏或肾；诱导类风湿患者的手指中纤维组织小关节的形成(美国专利No.6,113,640)；或者作为用于组织工程的支架(Gaissmaer et al.2002,Lansman et al.2002)。

本发明的多功能装置可以以任何合适的形式制成，从而包含聚合物基质和抗生素(多个)，其中使用聚合物技术加工方法。典型的形式为单丝和/或多丝的缝线，以及它们的衍生物，例如网和支架。

使用抗微生物试剂涂敷的可吸收的网

氯化铜

在具体的实施例中，具有90％乙交酯(G)和10％L-丙交酯(L)的PLGA的共聚物。

铜化合物溶解于P(D,L)LGA(65％D,L-丙交酯和35％乙交酯)和硬脂酸钙或硬脂酸铜的溶液中，如下所示：

溶液I：将65:35 P(D,L)LGA溶解于处于玻璃容器中的乙酸乙酯或丙酮中，其中所述的玻璃容器用铝箔覆盖。使用磁力搅拌器在室温(RT)下混合共聚物溶液，直至所有的化合物完全溶解，形成澄清的溶液。将硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并再混合1小时。

溶液II：将氯化铜(CuCl₂)溶解于丙酮中，并在分开的烧瓶中在RT下磁力搅拌30min，直至形成澄清的溶液。

然后，将溶液1和2在一起在RT下再混合15min，其中使用铝箔覆盖。

将所述的网在涂敷溶液中浸渍几秒钟(5,10或15秒)，并在密封的分隔中干燥，直至所有的溶剂蒸发。

涂层在网上的加载在2-10％wt./wt.涂层范围内改变。

硫酸铜

将65:35 P(D,L)LGA溶解于处于玻璃容器中的乙酸乙酯或丙酮中，其中所述的玻璃容器用铝箔密封。使用磁力搅拌器在RT下混合共聚物溶液，直至所有的化合物完全溶解，形成澄清的溶液。将硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并再混合1小时。

将硫酸铜(CuSO₄)加入溶液中，并再混合1.5hr。

将所述的网浸渍涂敷几秒钟(5,10或15秒)，并在密封的分隔中干燥，直至所有的溶剂蒸发。

涂层在网上的加载在2-10％wt./wt.涂层范围内改变。

实施例27：抗微生物的缝合针

一般描述

手术针和附接手术缝线用于多种应用的大部分手术过程，包括组织修复，以及使医疗装置接近和固定于组织中，包括网状移植物用于支持器官上、血管移植物用于连接血管或者甚至人造心脏瓣膜。

刺入组织中的手术针在使感染和病毒扩散至治疗位点中起重要的作用。因此，必须具有足够的措施以防止这种污染的发生。

本发明描述了使用下文所述的不同的涂敷技术，使用铜离子作为抗细菌试剂，涂敷缝合针的方法，包括在含油预溶解的铜离子的聚合溶液中浸涂。

使用抗细菌溶液涂敷手术针

使用P(D,L)LGA和氯化铜溶液进行浸涂

由不锈钢制成的附着在手术缝合线(可吸收的或不可吸收的)上的手术针在可生物降解的聚合物的有机溶液中通过浸涂进行涂敷，其中所述的聚合物预溶解有抗细菌的铜离子，如下文详细描述：

然后，将溶液I和II在一起在RT下再混合15min，其中使用铝箔覆盖。

将所述的针在涂敷溶液中浸渍5,10或15秒的短暂的时间，然后在密封的分隔中干燥，直至所有的溶剂完全蒸发。

涂层的加载在2-10％wt./wt.涂层/针的总重量的范围内改变。

使用P(D,L)LGA和硫酸铜溶液进行浸涂

将65:35 P(D,L)LGA溶解于处于玻璃容器中的乙酸乙酯或丙酮中，其中所述的玻璃容器用铝箔密封以控制蒸发。使用磁力搅拌器在RT下混合共聚物溶液，直至所有的化合物完全溶解，形成澄清的溶液。将硬脂酸钙或硬脂酸铜加入溶液中，并再混合1小时。

将硫酸铜(CuSO₄)加入溶液中，并再混合1.5hr。

涂层的加载在2-10％wt./wt.涂层/针的总重量的范围内改变。

实施例28：抗微生物的伤口敷料

一般描述

伤口敷料包含挠性基层和抗微生物的材料，其中抗微生物的材料包含铜离子、可生物降解的聚合物的载体和其他的添加剂。铜离子包括氯化铜(CuCl₂)和硫酸铜(CuSO₄)。

这种敷料可以可任选地包含压敏粘合成分和其他的治疗活性成分。这些成分可以被引入至抗微生物材料中或者作为分开的层。

抗微生物的含铜伤口敷料

在具体的实施例中，具有90％乙交酯(G)和10％L-丙交酯(L)的PLGA的共聚物用于涂敷内部和/或外部伤口敷料层，用于直接的皮肤接触或间接的皮肤接触。将包含溶解的氯化铜或硫酸铜的聚合物溶液喷洒在伤口敷料织物或绷带上。包含溶解的氯化铜或硫酸铜的聚合物溶液还可以用于在溶液中浸涂绷带织物。随后，挤压织物以除去为粘结的固体。接着，放置织物绷带从而使所有残余的溶剂蒸发。

抗微生物的含氯化铜的伤口敷料

将铜化合物溶解于P(D,L)LGA(65％D,L-丙交酯和35％乙交酯)和硬脂酸钙或硬脂酸铜的溶液中，如下所示：

然后，将溶液I和II在一起在RT下再混合15min，其中使用铝箔覆盖，从而制备组合溶液。使用组合溶液将绷带喷涂几秒钟，通常为5,10或15秒，直至完全涂敷，并且在密封的分隔中干燥，直至溶剂完全蒸发。

涂层的加载在5-15％wt./wt.涂层/绷带重量的范围内改变。

抗微生物的含硫酸铜的伤口敷料

将硫酸铜溶解于P(D,L)LGA(65％D,L-丙交酯和35％乙交酯)和硬脂酸钙或硬脂酸铜的溶液中，如下所示：

溶液II：将硫酸铜(CuSO₄)溶解于丙酮中，并在分开的烧瓶中在RT下磁力搅拌30min，直至形成澄清的溶液。

然后，将溶液I和II在一起在RT下再混合15min，其中使用铝箔覆盖，从而制备组合溶液。使用组合溶液将绷带喷涂几秒钟(5,10或15秒)，直至完全涂敷，并且在密封的分隔中干燥，直至溶剂完全蒸发。

涂层在绷带上的加载在5-15％wt./wt.涂层/绷带重量的范围内改变。

如上文所述，上述嵌入铜离子的方法以及上述涂敷方法可以结合在单一的产品中。因此，在上文实施例22-25中所述的涂敷方法还可以用于涂敷使用上文所述的实施例1-3,7和9-17的任意一项制备的单丝、多丝和缝线的任意一种。此外，上述实施例26中所述的涂敷方法可以用于涂敷使用上述实施例18-19的任意一项制备的任意一种网。

本领域的技术人员应该理解的是本发明不被具体显示的和上文描述的内容所限定。而且，本发明的范围包括上文所述的特征的组合和亚组合，以及并非现有技术的它们的改变和修改。

Claims

1.一种缝线，其包括：

至少一条细丝，其由至少一种聚合物形成；以及

包括至少一个铜离子的可生物降解的涂层，该涂层以一定的方式至少部分涂敷于所述的至少一条细丝上，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的可生物降解的涂层上释放。

2.一种缝线，其包括：

至少一条细丝；以及

3.根据权利要求1或权利要求2所述的缝线，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一种可生物降解的聚合物。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的缝线，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一种脂肪族聚酯。

5.根据权利要求4所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。

6.根据权利要求4所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。

7.根据权利要求1-6的任意一项所述的缝线，其中所述的可生物降解的涂层包含由65％D,L-丙交酯和35％乙交酯制成的共聚物。

8.根据权利要求1-7的任意一项所述的缝线，其中所述的可生物降解的涂层包含氯化铜溶液。

9.根据权利要求8所述的缝线，其中所述的氯化铜溶液为1-2％wt./wt.溶液。

10.根据权利要求8所述的缝线，其中所述的氯化铜溶液为2％wt./wt.溶液。

11.根据权利要求8所述的缝线，其中所述的氯化铜溶液为5％wt./wt.溶液。

12.根据权利要求8所述的缝线，其中所述的氯化铜溶液为1-5％wt./wt.溶液。

13.根据权利要求8所述的缝线，其中所述的氯化铜溶液为1-10％wt./wt.溶液。

14.根据权利要求1-7的任意一项所述的缝线，其中所述的可生物降解的涂层包含硫酸铜溶液。

15.根据权利要求14所述的缝线，其中所述的硫酸铜溶液为1-2％wt./wt.溶液。

16.根据权利要求14所述的缝线，其中所述的硫酸铜溶液为2％wt./wt.溶液。

17.根据权利要求14所述的缝线，其中所述的硫酸铜溶液为5％wt./wt.溶液。

18.根据权利要求14所述的缝线，其中所述的硫酸铜溶液为1-5％wt./wt.溶液。

19.根据权利要求14所述的缝线，其中所述的硫酸铜溶液为1-10％wt./wt.溶液。

20.根据权利要求1-19的任意一项所述的缝线，其中所述的可生物降解的涂层还包含至少一种润滑剂。

21.根据权利要求20所述的缝线，其中所述的至少一种润滑剂选自硬脂酸铜和硬脂酸钙。

22.根据权利要求1-21的任意一项所述的缝线，其中所述的至少一条细丝是可生物降解的。

23.根据权利要求22所述的缝线，其中所述的至少一条细丝包含至少一种脂肪族聚酯。

24.根据权利要求23所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。

25.根据权利要求22所述的缝线，其中所述的至少一条细丝包含由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物。

26.一种生物相容性制品，包括：

至少一种元件，其由至少一种聚合物形成；以及

包含至少一个铜离子的可生物降解的涂层，该涂层以一定的方式至少部分涂敷于所述的至少一种元件上，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的可生物降解的涂层上释放。

27.一种生物相容性制品，包括：

至少一种元件；以及

28.根据权利要求26或权利要求27所述的生物相容性制品，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一种可生物降解的聚合物。

29.根据权利要求26或权利要求27所述的生物相容性制品，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一种脂肪族聚酯。

30.根据权利要求29所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。

31.根据权利要求29所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。

32.根据权利要求26-31的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的可生物降解的涂层包含由65％D,L-丙交酯和35％乙交酯制成的共聚物。

33.根据权利要求26-32的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的可生物降解的涂层包含氯化铜溶液。

34.根据权利要求33所述的生物相容性制品，其中所述的氯化铜溶液为1-2％wt./wt.溶液。

35.根据权利要求33所述的生物相容性制品，其中所述的氯化铜溶液为2％wt./wt.溶液。

36.根据权利要求33所述的生物相容性制品，其中所述的氯化铜溶液为5％wt./wt.溶液。

37.根据权利要求33所述的生物相容性制品，其中所述的氯化铜溶液为1-5％wt./wt.溶液。

38.根据权利要求33所述的生物相容性制品，其中所述的氯化铜溶液为1-10％wt./wt.溶液。

39.根据权利要求26-32的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的可生物降解的涂层包含硫酸铜溶液。

40.根据权利要求39所述的生物相容性制品，其中所述的硫酸铜溶液为1-2％wt./wt.溶液。

41.根据权利要求39所述的生物相容性制品，其中所述的硫酸铜溶液为2％wt./wt.溶液。

42.根据权利要求39所述的生物相容性制品，其中所述的硫酸铜溶液为5％wt./wt.溶液。

43.根据权利要求39所述的生物相容性制品，其中所述的硫酸铜溶液为1-5％wt./wt.溶液。

44.根据权利要求39所述的生物相容性制品，其中所述的硫酸铜溶液为1-10％wt./wt.溶液。

45.根据权利要求26-44的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种元件是可生物降解的。

46.根据权利要求26-45的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的可生物降解的涂层还包含至少一种润滑剂。

47.根据权利要求46所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种润滑剂选自硬脂酸铜和硬脂酸钙。

48.根据权利要求26-47的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的生物相容性制品选自缝线,网状组织管理装置,伤口闭合装置和组织工程装置。

49.一种缝线，包括：

至少一条细丝，其由至少一种聚合物形成；以及

至少一个铜离子，其以一定方式至少部分嵌入在所述的至少一条细丝中，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的至少一条细丝上释放。

50.根据权利要求49所述的缝线，其中所述的至少一条细丝包含单丝和多丝的至少一种。

51.根据权利要求49或权利要求50所述的缝线，其中所述的至少一种聚合物包含至少一种可生物降解的聚合物。

52.根据权利要求51所述的缝线，其中所述的至少一种可生物降解的聚合物包含至少一种脂肪族聚酯。

53.根据权利要求52所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。

54.根据权利要求52所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。

55.根据权利要求54所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包括由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物。

56.根据权利要求49-55的任意一项所述的缝线，其中所述的至少一种铜离子由氯化铜(CuCl₂)和硫酸铜(CuSO₄)的至少一种提供。

57.根据权利要求51-55的任意一项所述的缝线，其中所述的至少一种铜离子由氧化铜(Cu₂O)提供。

58.根据权利要求49-57的任意一项所述的缝线，其还包含选自以下的至少一种增塑剂：均聚物的脂肪族短链低聚物，例如聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA),聚乳酸(PLA),聚己内酯(PCL),聚羟基烷基酸酯(PHA),聚羟基丁酸酯(PHB)或它们的共聚物,或者聚己二酸乙二醇酯二醇(PEA),聚丁二酸丁二醇酯(PBS)的共聚物。

59.根据权利要求49-58的任意一项所述的缝线，其还包含聚(8-己内酯)的短链低聚物和聚(乙二醇)的短链低聚物的至少一种。

60.根据权利要求49-59的任意一项所述的缝线，其还包含抗氧化剂。

61.根据权利要求60所述的缝线，其中所述的抗氧化剂为三(壬基苯基)亚磷酸酯。

62.根据权利要求49-61的任意一项所述的缝线，其还包含2’,3-双[[3-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]丙酰基]]丙酮酰肼的金属钝化剂添加剂。

63.一种生物相容性制品，包括：

至少一种元件，其由至少一种可生物降解的聚合物形成；以及

至少一个铜离子，其以一定方式至少部分嵌入在所述的至少一种元件中，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的至少一种元件上释放。

64.根据权利要求63所述的生物相容性制品，其中所述的至少一个铜离子由氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄)和氧化铜(Cu₂O)至少一种提供。

65.一种生物相容性制品，包括：

至少一种元件，其由至少一种聚合物形成；以及

至少一个铜离子，其选自硫酸铜和氯化铜，并且以一定方式至少部分嵌入在所述的至少一种元件中，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的至少一种元件上释放。

66.根据权利要求63-65的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种可生物降解的聚合物包含至少一种脂肪族聚酯。

67.根据权利要求66所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。

68.根据权利要求66或权利要求67所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。

69.根据权利要求68所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包含由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物。

70.根据权利要求63-69的任意一项所述的生物相容性制品，其还包含选自以下的至少一种增塑剂：均聚物的脂肪族短链低聚物，例如聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA),聚乳酸(PLA),聚己内酯(PCL),聚羟基烷基酸酯(PHA),聚羟基丁酸酯(PHB)或它们的共聚物,或者聚己二酸乙二醇酯二醇(PEA),聚丁二酸丁二醇酯(PBS)的共聚物。

71.根据权利要求63-70的任意一项所述的生物相容性制品，其还包含聚(8-己内酯)的短链低聚物和聚(乙二醇)的短链低聚物的至少一种。

72.根据权利要求63-71的任意一项所述的生物相容性制品，其还包含抗氧化剂。

73.根据权利要求72所述的生物相容性制品，其中所述的抗氧化剂为三(壬基苯基)亚磷酸酯。

74.根据权利要求63-73的任意一项所述的生物相容性制品，其还包含2’,3-双[[3-[3,5-二叔丁基-4-羟苯基]丙酰基]]丙酮酰肼的金属钝化剂添加剂。

75.根据权利要求63-74的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的生物相容性制品是可植入的。

76.一种手术胶，其包含：

至少一种胶合剂；以及

至少一个铜离子，其以一定方式至少部分嵌入在所述的至少一种胶合剂中，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的至少一种胶合剂上释放。

77.一种骨水泥，其包含：

至少一种丙烯酸粉末；以及

至少一个铜离子，其以一定方式至少部分嵌入在所述的至少一种丙烯酸粉末中，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的至少一种丙烯酸粉末上释放。

78.一种缝线，其包含：

至少一条细丝；

至少一个第一铜离子，其以一定方式至少部分嵌入在所述的至少一条细丝中，使得经过一段时间，所述的至少一个第一铜离子由所述的至少一条细丝上释放；以及

包含至少一个第二铜离子的可生物降解的涂层，其以一定方式至少部分涂敷在所述的至少一条细丝上，使得经过一段时间，所述的至少一个第二铜离子由所述的可生物降解的涂层上释放。

79.根据权利要求78所述的缝线，其中所述的至少一条细丝包含单丝和多丝的至少一种。

80.根据权利要求78或权利要求79所述的缝线，其中所述的至少一条细丝由至少一种聚合物形成。

81.根据权利要求80所述的缝线，其中所述的至少一种聚合物包含至少一种可生物降解的聚合物。

82.根据权利要求81所述的缝线，其中所述的至少一种可生物降解的聚合物包含至少一种脂肪族聚酯。

83.根据权利要求82所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。

84.根据权利要求83所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。

85.根据权利要求84所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包含由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物。

86.根据权利要求78-85的任意一项所述的缝线，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一种可生物降解的聚合物。

87.根据权利要求86所述的缝线，其中所述的至少一种可生物降解的聚合物包含至少一种脂肪族聚酯。

88.根据权利要求87所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。

89.根据权利要求87所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。

90.根据权利要求87所述的缝线，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包含由65％D,L-丙交酯和35％乙交酯制成的共聚物。

91.根据权利要求78-90的任意一项所述的缝线，其中所述的至少一种第一铜离子由氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄)和氧化铜(Cu₂O)的至少一种提供。

92.根据权利要求78-91的任意一项所述的缝线，其中所述的至少一种第二铜离子由氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄)和氧化铜(Cu₂O)的至少一种提供。

93.一种生物相容性制品，其包含：

至少一种元件；

至少一个第一铜离子，其以一定方式至少部分嵌入在所述的至少一种元件中，使得经过一段时间，所述的至少一个第一铜离子由所述的至少一种元件上释放；以及

包含至少一个第二铜离子的可生物降解的涂层，其以一定方式至少部分涂敷在所述的至少一种元件上，使得经过一段时间，所述的至少一个第二铜离子由所述的可生物降解的涂层上释放。

94.根据权利要求93所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种元件由至少一种聚合物形成。

95.根据权利要求94所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种聚合物包含至少一种可生物降解的聚合物。

96.根据权利要求95所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种可生物降解的聚合物包含至少一种脂肪族聚酯。

97.根据权利要求96所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。

98.根据权利要求97所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。

99.根据权利要求98所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包含由90％乙交酯和10％L-丙交酯制成的共聚物。

100.根据权利要求93-99的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一种可生物降解的聚合物。

101.根据权利要求100所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种可生物降解的聚合物包含至少一种脂肪族聚酯。

102.根据权利要求101所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种脂肪族聚酯选自由以下的一种或多种聚合的聚合物：ε-己内酯,丙交酯,乙交酯,二氧环己酮和它们的共聚物。

103.根据权利要求102所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包括PLGA。

104.根据权利要求103所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种脂肪族聚酯包含由65％D,L-丙交酯和35％乙交酯制成的共聚物。

105.根据权利要求93-104的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种第一铜离子由氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄)和氧化铜(Cu₂O)的至少一种提供。

106.根据权利要求93-105的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的至少一种第二铜离子由氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄)和氧化铜(Cu₂O)的至少一种提供。

107.根据权利要求93-106的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的生物相容性制品是可植入的。

108.根据权利要求93-107的任意一项所述的生物相容性制品，其中所述的生物相容性制品选自缝线,网状组织管理装置,伤口闭合装置和组织工程装置。

109.一种制造缝线的方法，该方法包括：

形成至少一种聚合物的至少一条细丝；以及

使用可生物降解的涂层以一定的方式至少部分涂敷所述的至少一条细丝，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的可生物降解的涂层上释放，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一个铜离子。

110.一种制造缝线的方法，该方法包括：

形成至少一条细丝；以及

111.根据权利要求109或权利要求110所述的方法，其还包括将至少一种润滑剂加入至所述的至少一条细丝和所述的可生物降解的涂层的至少一种中。

112.一种制造生物相容性制品的方法，该方法包括：

形成至少一种聚合物的至少一种元件；以及

使用可生物降解的涂层以一定的方式至少部分涂敷所述的至少一种元件，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的可生物降解的涂层上释放，其中所述的可生物降解的涂层包含至少一个铜离子。

113.一种制造生物相容性制品的方法，该方法包括：

形成至少一种元件；以及

114.根据权利要求112或权利要求113所述的方法，其还包括将至少一种润滑剂加入至所述的至少一种元件和所述的可生物降解的涂层的至少一种中。

115.一种制造缝线的方法，该方法包括：

形成至少一种聚合物的至少一条细丝；以及

使至少一个铜离子以一定的方式至少部分嵌入在所述的至少一条细丝上，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的细丝上释放。

116.根据权利要求115所述的方法，其中所述的形成至少一条细丝包括：

提供聚合粒子的母料，其包含第一浓度的铜；

提供纯的聚合物；

通过将所选量的所述的聚合粒子与所选量的所述的纯的聚合物混合，形成聚合组合物，其中所述的聚合粒子包含第一浓度的铜，所述的聚合组合物具有比所述的第一浓度的铜更低的第二浓度的铜；以及

由所述的聚合组合物形成所述的至少一条细丝。

117.根据权利要求116所述的方法，其中所述的母料包含增塑剂、抗氧化剂和金属钝化剂的至少一种。

118.一种制造生物相容性制品的方法，该方法包括：

形成至少一种聚合物的至少一种元件；以及

使至少一个铜离子以一定的方式至少部分嵌入在所述的至少一种元件上，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的元件上释放。

119.一种制造生物相容性制品的方法，该方法包括：

形成至少一种聚合物的至少一种元件；以及

使至少一个铜离子以一定的方式至少部分嵌入在所述的至少一种元件上，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的元件上释放，其中所述的铜离子选自硫酸铜和氯化铜。

120.根据权利要求118或权利要求119所述的方法，其中所述的形成至少一种元件包括：

提供聚合粒子的母料，其包含第一浓度的铜；

提供纯的聚合物；

由所述的聚合组合物形成所述的至少一种元件。

121.根据权利要求120所述的方法，其中所述的母料包含增塑剂、抗氧化剂和金属钝化剂的至少一种。

122.一种制造手术胶的方法，该方法包括：

形成至少一种胶合剂；以及

使至少一个铜离子以一定的方式至少部分嵌入在所述的至少一种胶合剂上，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的元件上释放。

123.一种制造骨水泥的方法，该方法包括：

形成至少一种丙烯酸粉末；以及

使至少一个铜离子以一定的方式至少部分嵌入在所述的至少一种丙烯酸粉末上，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的丙烯酸粉末上释放。

124.一种制造缝线的方法，该方法包括：

形成至少一条细丝；

使至少一个第一铜离子以一定方式至少部分嵌入在所述的至少一条细丝中，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的细丝上释放；以及

使包含至少一个第二铜离子的可生物降解的涂层以一定方式至少部分涂敷在所述的至少一条细丝上，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的可生物降解的涂层上释放。

125.根据权利要求124所述的方法，其中所述的形成至少一条细丝包括：

提供聚合粒子的母料，其包含第一浓度的铜；

提供纯的聚合物；

由所述的聚合组合物形成所述的至少一条细丝。

126.根据权利要求125所述的方法，其中所述的母料包含增塑剂、抗氧化剂和金属钝化剂的至少一种。

127.一种制造生物相容性制品的方法，该方法包括：

形成至少一种元件；

使至少一个第一铜离子以一定方式至少部分嵌入在所述的至少一种元件中，使得经过一段时间，所述的至少一个铜离子由所述的元件上释放；以及

128.根据权利要求127所述的方法，其中所述的形成至少一种元件包括：

提供聚合粒子的母料，其包含第一浓度的铜；

提供纯的聚合物；

由所述的聚合组合物形成所述的至少一种元件。

129.根据权利要求128所述的方法，其中所述的母料包含增塑剂、抗氧化剂和金属钝化剂的至少一种。

130.一种包含铜的聚合物的母料，该母料包含：

混合在所述的聚合物中的至少一种水溶性铜化合物，其中所述的至少一种水溶性铜化合物在所述的聚合物中的浓度为2重量％至40重量％。

131.根据权利要求130所述的包含铜的聚合物的母料，其中所述的至少一种水溶性铜化合物包含氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄)的至少一种。

132.根据权利要求130所述的包含铜的聚合物的母料，其中所述的聚合物为可生物降解的聚合物。

133.根据权利要求132所述的包含铜的聚合物的母料，其中所述的可生物降解的聚合物为PLGA。

134.一种包含铜的聚合物的母料，该母料包含：

可生物降解的聚合物；以及

混合在所述的可生物降解的聚合物中的氧化铜(Cu₂O)，其中所述的氧化铜(Cu₂O)在所述的可生物降解的聚合物中的浓度为2重量％至40重量％。

135.根据权利要求134所述的包含铜的聚合物的母料，其中所述的可生物降解的聚合物为PLGA。

136.根据权利要求130-135的任意一项所述的包含铜的聚合物的母料，其还包含增塑剂、抗氧化剂和金属钝化剂的至少一种。

137.一种制造含铜的聚合物的母料的方法，该方法包括：

将至少一种水溶性铜化合物混合在所述的聚合物中，其中所述的至少一种水溶性铜化合物在所述的聚合物中的浓度为2重量％至40重量％。

138.根据权利要求137所述的方法，其中所述的至少一种水溶性铜化合物包含氯化铜(CuCl₂),硫酸铜(CuSO₄)的至少一种。

139.一种制造含铜的可生物降解的聚合物的母料的方法，该方法包括：

将氧化铜(Cu₂O)混合在所述的可生物降解的聚合物中，其中所述的氧化铜(Cu₂O)在所述的可生物降解的聚合物中的浓度为2重量％至40重量％。

140.根据权利要求137-139的任意一项所述的方法，其还包括将增塑剂、抗氧化剂和金属钝化剂的至少一种加入所述的聚合物中。