KR20220007854A - 다성분 열가소성 생성물 - Google Patents

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KR20220007854A
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drug
thermoplastic polymer
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프레데릭 귀야모
마디하 아루이 달리베이
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뻬까 메드
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Abstract

본 발명은 적어도 2개의 상이한 열가소성 물질을 포함하는 신규한 다성분 가소성 생성물에 관한 것이며, 여기서 제1의 열가소성 물질은 제1의 열가소성 중합체를 포함하고, 제2의 열가소성 물질은 제2의 열가소성 중합체 및 약물을 포함한다. 본 발명에 따라서, 제2의 열가소성 물질은 제1의 열가소성 물질의 변환 온도(Tf)보다 엄격하게 더 낮은 변환 온도(Tf)를 가지고 여기서 제1 및 제2의 가소성 물질은 다성분 생성물 내에 적어도 부분적으로 인접해 있다.

Description

다성분 열가소성 생성물
본 발명은 다성분 열가소성 생성물(multicomponent thermoplastic product)에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 적어도 2개의 분명한 중합체 영역을 포함하는 다성분 생성물에 관한 것이며, 여기서 이러한 중합체 영역 중 하나는 약물을 함유한다. 본 발명은 또한 다성분 가소성 생성물을 제작하기 위한 공정에 관한 것이다.
배경
약물 전달 조성물은 의약 분야에 잘 공지되어 있다. 이들 중에서, 생체내(in vivo)에서 약물을 보다 빠른 또는 보다 느린 제어 속도로 방출하도록 하는 약물 전달 장치가 개발되었다. 가장 흔히, 약물은 약물용 비히클(vehicle)로서 사용된 중합체와 관련되어 있다.
핫 멜트 압출(hot melt extrusion)은 중합체 구조 내로 약물을 분산시키기 위해 사용되도록 개선되었다. 핫 멜트 압출은 많은 약물 형태 및 제형, 예를 들면, 과립, 펠렛(pellet), 정제, 안과용 삽입물(ophthalmic insert), 임플란트(implant), 스텐트(stent) 또는 경피 시스템을 제조하도록 한다. 이러한 공정은 용매-기반 생산 공정과 비교하여 몇가지 장점을 나타내는데, 여기서 용매는 비용 및 시간-소모 단계에 의해 제거되어야만 한다. 그러나, 핫 멜트 압출은 약물의 활성에 영향을 미칠 수 있는 열 처리를 포함한다.
최근에, 약물 전달 조성물을 생산하는 신규 공정이 제WO2019/020678호에 기술되었다. 이러한 공정은 약물 전달 조성물을 제공하고, 여기서 약물은 균질하게 분산되며 여전히 중합체 매트릭스 속에서 일부 활성을 나타낸다. 따라서, 약물 전달 조성물은 개선된 제어 방출로 임의의 약물 전달 장치 속에 성형될 수 있다.
발명의 요약
본 발명자는 본 발명에서 상이한 열가소성 중합체로 구성된, 적어도 2개의 명확한 가소성 물질을 포함하는 다성분 가소성 생성물을 제안한다. 제1의 가소성 물질은 약물을 포함하지 않는 반면, 제2의 가소성 물질은 약물을 포함한다. 보다 특히, 약물은 약물을 포함하지 않는 열가소성 물질의 변환 온도보다 낮은 변환 온도를 지닌 열가소성 물질로 존재한다. 본 발명에 따라서, 이러한 가소성 물질은 적어도 부분적으로 인접해 있고 친밀하게 혼합되지 않는다. 실제로, 본 발명자는 놀랍게도 약물이 영역으로부터 인접한 영역으로 확산할 수 있음을 발견하였다. 본 발명자는 또한 이러한 다성분 가소성 생성물을 제조하기 위한 공정을 개발하였다.
이와 관련하여, 본 발명의 목적은 적어도 2개의 상이한 열가소성 물질을 포함하는 다성분 생성물을 제공하기 위한 것이며, 여기서
- 제1의 열가소성 물질은 제1의 열가소성 중합체를 포함하고,
- 제2의 열가소성 물질은 제2의 열가소성 중합체 및 약물을 포함하고,
여기서 제2의 열가소성 물질은 변환 온도(Tf)가 제1의 열가소성 물질의 변환 온도(Tf)보다 엄격하게 더 낮고 여기서 제1 및 제2의 가소성 물질은 다성분 생성물 속에 적어도 부분적으로 인접해 있다.
특수한 구현예에서, 제1의 열가소성 중합체는 PLA이고 제2의 열가소성 중합체는 PCL이다.
본 발명의 추가의 목적은
a. 제1의 열가소성 중합체를 포함하는 제1의 열가소성 물질을 선택하는 단계;
b. 약물을 선택하는 단계;
c. 약물을 제2의 열가소성 중합체와 상기 제2의 열가소성 중합체가 부분적으로 또는 전체적으로 용융된 상태로 존재하는 온도에서 혼합하여 제2의 열가소성 물질을 수득하는 단계로서, 여기서 제2의 열가소성 물질은 변환 온도(Tf)가 제1의 열가소성 물질의 변환 온도(Tf)보다 엄격하게 더 낮은 단계;
d. 상기 열가소성 물질을 공압출(coextruding) 또는 공사출(coinjecting) 또는 압출 코팅(extruding coating)하여 다성분 생성물을 수득하는 단계로 이루어진 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 다성분 생성물을 제조하는 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 이러한 및 다른 목적 및 구현예는, 일반적인 측면에서 제공된 이의 바람직한 구현예를 포함하는, 본 발명의 상세한 설명 이후 보다 명백하게 나타날 것이다.
상세한 설명
정의
본 개시내용은 다음의 정의를 참고로 가장 잘 이해될 것이다.
"열가소성 물질"은 하나 이상의 열가소성 중합체 및 임의로 추가의 물질 또는 첨가제, 예를 들면, 가소제, 무기(mineral) 또는 유기 충전제를 포함하는, 임의의 성형 또는 조건화 단계(conditioning step) 전의, 고체 또는 용융 상태 하의 조성물을 지칭한다. 바람직하게는, 열가소성 물질은 반-결정성 및/또는 무정형 중합체, 또는 반-결정성 중합체의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따라서, 열가소성 물질은 가소성 생성물을 제조하는데 사용된다.
본 발명의 내용에서, 용어 "다성분 가소성 생성물" 또는 "다성분 열가소성 생성물"은 이들이 친밀하게 혼합되지 않도록 서로에 대해 정렬되어 있는, 적어도 2개의 상이한 열가소성 물질을 포함하는 임의의 항목 또는 생성물(예를 들면, 가소성 시이트, 필름, 튜브, 막대, 프로파일(profile), 성형체(shape), 거대 블록(massive block), 섬유, 필라멘트(filament), 방적사(yarn) 등)을 지칭한다. 예를 들면, 다성분 가소성 생성물의 일부 영역은 서로에 대해 부착될 수 있거나 가소성 물질 상용성(compatibility)으로 인해서 또는 2개의 영역 사이의 첨가제의 사용에 의해 자연적으로 결합될 수 있다. 특히, 다성분 가소성 생성물은 제조된 생성물, 및 보다 특히, 약물 전달 장치, 예를 들면, 임플란트(implant), 필름, 스텐트(stent), 리플렛(leaflet), 밸브(valve), 코일(coil), 스캐폴드(scaffold), 드레싱(dressing), 막대, 패치(patch), 섬유, 봉합 섬유, 스크류(screw), 골 플레이트(bone plate), 임플란트 및 보철(prosthesis)이다.
"중합체"는 이의 구조가 공유 화학 결합에 의해 연결된 다수의 반복 단위로 구성되어 있다. "열가소성 중합체"는 특정 온도 이상에서 용융가능하고 냉각시 고화되는 중합체를 지칭한다. 가장 흔히, 열가소성 중합체는 이의 용융 온도(Tm) 및/또는 이상에서 적어도 용융가능하다. 일부 열가소성 중합체는 이의 유리 온도(Tg)에서 용융가능해지기 시작한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 열가소성 중합체는 단일 유형의 반복 단위(즉, 단독중합체) 또는 상이한 반복 단위의 혼합물(즉, 공중합체)로 구성된 합성 열가소성 중합체를 포함한다. 합성 열가소성 중합체는 석유 오일로부터 또는 오일-기반 물질, 예를 들면, 폴리올레핀, 지방족 또는 방향족 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레탄 및 비닐 중합체로부터 유래된 열가소성 중합체를 포함한다.
본 발명에 따라서, 용어 변환 온도"(Tf)는 열가소성 물질이 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태인 온도, 즉, 열가소성 물질이 압출 또는 임의의 열 처리에 의해 가공되기에 충분히 액체인 온도에 상응한다. "변환 온도"는 또한 "공정 온도"로 불리며 열가소성 물질의 제조 공정 및/또는 성분, 특히 상기 열가소성 물질 속에 함유된 열가소성 중합체의 Tf(상기 Tf는 열가소성 중합체의 기술적 데이타시이트에 제공된다)를 고려하여, 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 예로서, 주로 반-결정성 중합체를 포함하는 열가소성 물질의 변환 온도는 일반적으로 상기 중합체의 용융 온도(Tm)에 근접하거나 초과인 온도, 바람직하게는 상기 중합체의 Tm 초과이다. 주로 무정형 중합체를 포함하는 열가소성 물질과 관련하여, 변환 온도는 열가소성 물질이 압출 또는 임의의 열 처리에 의해 가공되기에 충분히 유체인(즉, 고무상 또는 연화된 상태) 온도를 지칭하는데, 즉, 연화 온도로 또한 불린다. 이러한 온도는 일반적으로 이러한 무정형 중합체의 유리 전이 온도(glass transition temperature)(Tg) 보다 더 높다. 열가소성 물질이 상이한 Tm(또는 연화 온도)를 지닌 하나 이상의 열가소성 중합체를 포함하는 경우, 열가소성 물질의 변환 온도는 대부분의 열가소성 중합체의 Tm(또는 연화 온도)에 근접하거나 초과인 온도이다. 대안적으로, 열가소성 물질의 변환 온도는 Tm(또는 더 높은 연화 온도)에 근접하거나 초과인 온도이다.
특수한 구현예에서, 열가소성 물질의 변환 온도는 중합체의 유동성에 영향을 미칠 수 있는 첨가제(들)을 가함으로써 조절될 수 있다(즉, 열가소성 물질 등의 열가소성 중합체의 Tf와 비교하여 증가되거나 감소된다).
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약물"은 대상체에게 투여되는 경우 생리학적 효과를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명에 따라서, 중합체 분해 활성을 갖는 효소는 용어 "약물"에 포함되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 주어진 온도 "보다 낮은" 또는 "미만"은 각각 "엄격하게 더 낮은" 및 "엄격하게 미만인"으로 이해될 수 있는데, 즉, 상기 주어진 온도가 포함되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "중량당"은 고려된 조성물 또는 생성물의 "총 중량을 기준으로 함"을 의미한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "약"은 적합한 측정 장치 또는 기구의 +/- 5% 차이, 바람직하게는 +/-1%, 또는 이의 허용범위 이내를 지칭한다.
가소성 물질
본 발명은 각각 열가소성 중합체를 포함하는, 적어도 2개의 명확한 열가소성 물질을 사용하여 적어도 2개의 명확한 부분을 포함하는 가소성 생성물, 즉, 다성분 생성물을 생산함을 제안한다. 명확한 부분 또는 영역은 가소성 생성물 내에서 용융되지 않지만 직접적으로 인접한 경우에도 물리적으로 분리되어 유지된다.
본 발명에 따라서, 각각의 가소성 물질은 열가소성 중합체를 포함하고 이들 중 하나는 약물을 추가로 포함한다. 약물을 포함하는 열가소성 물질(본원에서 이후 제2의 열가소성 물질")은 다른 열가소성 물질(본원에서 이후 "제1의 열가소성 물질")의 변환 온도보다 엄격하게 미만인 변환 온도를 갖는다.
특수한 구현예에서, 제2의 열가소성 물질은 변환 온도가 제1의 열가소성 물질의 변환 온도의 적어도 50℃ 미만, 바람직하게는 60℃, 70℃, 80℃ 미만이다.
특수한 구현예에서, 열가소성 물질 둘 다는 열가소성 물질내 중합체의 총 중량을 기준으로 적어도 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%의 반-결정성의 열가소성 중합체를 포함하고, 제2의 물질의 상기 반-결정성 열가소성 중합체는 제1의 열가소성 물질 내의 상기 반-결정성 열가소성 중합체의 용융 온도보다 엄격하게 미만인 용융 온도를 갖는다. 바람직하게는, 제2의 열가소성 물질의 반-결정성 열가소성 중합체는 제1의 열가소성 물질의 반-결정성 열가소성 중합체의 Tm보다 적어도 50℃ 미만, 보다 바람직하게는 60℃, 70℃, 80℃ 미만의 Tm을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 적어도 2개의 상이한 열가소성 물질을 포함하는 다성분 가소성 생성물을 제공하기 위한 것이며, 여기서
- 제1의 열가소성 물질은 제1의 열가소성 물질 내의 중합체의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%의 제1의 반-결정성 열가소성 중합체를 포함하고,
- 제2의 열가소성 물질은 제2의 열가소성 물질인, 약물 내의 중합체의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 70%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%의 제2의 반-결정성 열가소성 중합체를 포함하고,
여기서 제2의 반-결정성 열가소성 중합체는 제1의 반-결정성 열가소성 중합체의 용융 온도(Tm) 미만의 용융 온도(Tm)를 가지고, 여기서 제1 및 제2의 열가소성 가소성 물질은 다성분 생성물내에 적어도 부분적으로 인접해 있다.
특수한 구현예에서, 제2의 반-결정성 열가소성 중합체는 제1의 반-결정성 열가소성 중합체의 Tm의 적어도 50℃ 미만, 바람직하게는 60℃, 70℃, 80℃ 미만의 Tm을 갖는다.
특수한 구현예에서, 열가소성 물질 둘 다는 무정형 및 반-결정성 중합체의 혼합물을 포함하고, 제2의 물질의 중합체는 제1의 열가소성 물질내 중합체의 변환 온도보다 엄격하게 미만인 변환 온도를 갖는다.
바람직한 구현예에서, 2개의 가소성 물질에 사용된 열가소성 중합체는 각각 서로 상이하다. 예를 들면, 제1의 열가소성 물질의 중합체는 PLA이고 제2의 열가소성 물질의 중합체는 PCL이다.
다른 특수한 구현예에서, 열가소성 물질의 중합체는 동일한 유형(즉, 동일한 화학식)의 및 상이한 등급을 지니고, 상이한 변환 온도를 갖는 중합체로부터 선택된다. 기술자에 잘 공지된 바와 같이, 중합체의 등급은 중합체 분자량, 이성체 비, 라세미화 등에 따라 정의된다. 최종 가소성 생성물은 따라서 상이한 등급을 나타내는, 단일 유형의 중합체로 제조될 것이다. 예를 들면, 열가소성 중합체는 둘 다 PLA이고, 여기서 제1의 열가소성 물질은 NatureWorks로부터의 4043D PLA 등급을 포함하고 제2의 열가소성 물질은 Total Corbion으로부터의 PLA Luminy LX930을 포함한다.
다른 특수한 구현예에서, 열가소성 가소성 물질의 중합체는 동일한 유형 및 동일한 등급의 중합체로부터 선택되나 제2의 열가소성 물질은 상기 중합체의 점도를 감소시켜, 제1의 가소성 물질의 Tf와 비교하여 제2의 열가소성 물질의 Tf에서의 감소를 야기할 수 있는 성분(예컨대, 가소제, 충전제, 또는 추가의 중합체)를 추가로 포함한다. 예를 들면, 열가소성 중합체는 둘 다 동일한 등급의 PLA, 예를 들면, NatureWorks로부터의 4043D PLA 등급으로부터 선택되지만, 제2의 열가소성 물질은 가소제를 추가로 포함함으로써 이의 점도가 제1의 열가소성 물질의 점도와 비교하여 감소되도록 한다.
다른 구현예에서, 첨가제를 열가소성 물질 하나 또는 둘 다에 가하여 열가소성 물질 둘 다 사이의 점도 차이를 감소시킬 수 있다. 이러한 조절은 보다 더 높거나 낮은 점도를 지닌 가소제, 충전제, 중합체(들)를 첨가하거나 당해 분야의 기술자에게 공지된 임의의 수단에 의해 중합체의 점도를 조절함으로써 수득할 수 있다. 이러한 첨가는 각각의 열가소성 물질의 생산 동안 또는 다성분 가소성 생성물의 생산 단계 동안 직접 수행할 수 있다.
제1의 열가소성 물질
본 발명에 따라서, 제1의 가소성 물질은 제1의 열가소성 중합체, 및 임의로 첨가제 또는 충전제를 포함한다. 바람직하게는, 제1의 가소성 물질은 제1의 가소성 물질의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 99 중량%의 제1의 열가소성 중합체를 포함한다. 특수한 구현예에서, 제1의 가소성 물질은 100 중량%의 제1의 열가소성 중합체를 포함한다. 다른 구현예에서, 제1의 가소성 물질은 2개 이상의 열가소성 중합체를 포함하고, 제1의 열가소성 중합체(제2의 가소성 물질 내 등급화 효소에 의해 표적화됨)는 제1의 열가소성 물질의 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%를 나타낸다.
유리하게는, 제1의 열가소성 물질은 변환 온도(Tf)가 120℃ 초과, 바람직하게는 150℃ 초과, 보다 바람직하게는 180℃ 초과이다. 특히, 제1의 열가소성 물질은 제1의 열가소성 물질의 중합체의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%의 반-결정성 열가소성 중합체를 포함하고, 상기 반-결정성 열가소성 중합체는 120℃ 초과, 바람직하게는 150℃ 초과, 보다 바람직하게는 180℃ 초과의 Tm을 갖는다.
바람직하게는, 제1의 가소성 물질은 적어도 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 99 중량%의 제1의 열가소성 중합체를 포함하고, 이는 Tm이 약 120℃ 초과, 바람직하게는 150℃ 초과, 보다 바람직하게는 180℃ 초과인 반-결정성 중합체로부터 선택된다.
바람직하게는, 제1의 열가소성 중합체는 지방족, 방향족 및/또는 지방족/방향족 폴리산무수물(polyanhydride), 예를 들면, (PCPP-SA)=폴리(1,3 비스(p-카복시페녹시프로판-세박산) 공중합체), 폴리올레핀, 지방족 및 반-방향족 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르 중합체, 폴리아미드, 폴리우레탄, 비닐 중합체, 폴리에테르 또는 에스테르-에테르 공중합체 및 이의 유도체로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 제1의 열가소성 중합체는 지방족, 방향족 및/또는 지방족/방향족 폴리산무수물, 예를 들면, 지방족, 방향족 및/또는 지방족/방향족 폴리산무수물, 예를 들면, (PCPP-SA)=폴리(1,3 비스(p-카복시페녹시프로판-세박산) 공중합체), 폴리오르토에스테르 중합체, 지방족 및 반-방향족 폴리에스테르, 폴리에테르 또는 에스테르-에테르 공중합체로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 폴리에스테르는 폴리락트산(PLA), 폴리(L-락트산) (PLLA), 폴리(D-락트산)(PDLA), 폴리(D,L-락트산)(PDLLA), 스테레오복합체(stereocomplex) PLA(scPLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리하이드록시 알카노에이트(PHA), 폴리(3-하이드록시부티레이트)(P(3HB)/PHB), 폴리(3-하이드록시발러레이트)(P(3HV)/PHV), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트)(P(3HHx)), 폴리(3-하이드록시옥타노에이트)(P(3HO)), 폴리(3-하이드록시데카노에이트)(P(3HD)), 폴리(3-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시발러레이트)(P(3HB-코-3HV)/PHBV), 폴리(3-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시헥사노에이트)(P(3HB-코-3HHx)/(PHBHHx)), 폴리(3-하이드록시부티레이트-코-5-하이드록시발러레이트)(PHB5HV), 폴리(3-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시프로피오네이트)(PHB3HP), Poly하이드록시부티레이트-코-하이드록시옥토노에이트(PHBO), 폴리하이드록시부티레이트-코-하이드록시옥타데카노에이트(PHBOd), 폴리(3-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시발러레이트-코-4-하이드록시부티레이트)(P(3HB-코-3HV-코-4HB)), 폴리부틸렌 석시네이트(PBS), 폴리부틸렌 석시네이트 아디페이트(PBSA), 폴리부틸렌 아디페이트 테레프탈레이트(PBAT), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(에틸렌 아디페이트)(PEA) 이의 공중합체, 예를 들면, 폴리(락틱-코-글리콜산)공중합체(PLGA) 또는 이러한 물질의 배합물/혼합물로부터 선택된다. 폴리에테르는 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바람직하게는 분자량이 600 g/mol 초과인 PEG, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 또는 이의 공중합체 및 배합물/혼합물로부터 선택된다. 에스테르-에테르 공중합체는 예컨대, 폴리디옥사논(PDS)으로부터 선택될 수 있다.
특수한 구현예에서, 제1의 열가소성 중합체는 PLA 및 PGA(PLGA 또는 PLA-코-PGA)의 공중합체로부터 선택된다.
특수한 구현예에서, 제1의 열가소성 중합체는 변환 온도(Tf)가 120℃ 초과, 바람직하게는 150℃ 초과, 보다 바람직하게는 180℃ 초과이고/이거나 유리 전이 온도(Tg)가 10℃ 초과인 열가소성 중합체로부터 선택된다. 다른 특수한 구현예에서, 제1의 열가소성 중합체는 융점(Tm)이 120℃ 초과, 바람직하게는 150℃ 초과, 보다 바람직하게는 180℃ 초과이고/이거나 유리 전이 온도(Tg)가 10℃ 초과인 반-결정성 중합체로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제1의 열가소성 중합체는 연화 온도(softening temperature)가 120℃ 초과, 바람직하게는 150℃ 초과, 보다 바람직하게는 180℃ 초과이고/이거나 유리 온도(Tg)가 10℃ 초과인 무정형 중합체로부터 선택된다.
특수한 구현예에서, 제1의 열가소성 중합체는 지방족 폴리에스테르, 바람직하게는 폴리락트산(PLA)으로부터 선택된다.
제1의 가소성 물질은 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로 말해서, 첨가제를 사용하여 제1의 가소성 물질로 제조된 가소성 생성물의 영역내에서 특이적인 특성을 향상시킨다. 예를 들면, 첨가제는 제한없이 가소제, 착색제, 공정 보조제, 유동학적 반응제, 정전기 방지제, 항-UV제, 강화제(toughening agent), 항-흐림제(anti-fogging agent), 상용화제(compatibilizer), 슬립제(slip agent), 난연제(flame retardant agent), 항산화제, 광 안정화제, 산소 스캐빈저(oxygen scavenger), 잉크, 접착제, 비료, 및 위생 생성물(phytosanitary product)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 유리하게는, 제1의 가소성 물질은 30 중량%(중량%) 미만의 이러한 첨가제, 바람직하게는 15중량% 미만, 보다 바람직하게는 5중량% 미만 또는 1중량% 미만을 포함한다.
특수한 구현예에서, 상용화제를 제1의 가소성 물질에 가하여 제1의 가소성 물질과 제2의 가소성 물질 사이의 접착성을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 폴리에스테르에 대한 상용화제는 폴리아크릴레이트, 에틸렌 테르중합체, 아크릴성 에스테르, 글리시딜 메타크릴레이트, 트리블록 공중합체 및/또는 말레산 무수물 그래프트된 중합체로부터 선택될 수 있다.
특수한 구현예에서, 제1의 가소성 물질은 항-산 충전제를 포함한다. 용어 "항-산 충전제"는 심지어 가소성 물질 속에 함유된(또는 이러한 가소성 물질의 분해에 의해 생산된), 산 분자를 화학적으로 중화시키는 능력을 가진 충전제를 지정하는데 사용된다. 항-산 충전제에 의해 수행된 중화 반응은 일반적으로 이온 교환을 기반으로 한다. 가소성 물질 속의 항-산 충전제의 존재는 조성물의 pH를 증가 및/또는 유지시키는데 도움을 줄 수 있다. 항-산 충전제는 무기 및 유기, 합성 또는 천연일 수 있고, 단독으로 또는 수개의 항-산 충전제의 혼합물로서 사용될 수 있다. 항-산 충전제는 하이드로탈사이트, 탄산칼슘, 활석, 운모, 점토 및/또는 수산화칼슘으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 항-산 충전제는 가소성 물질의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 1 중량% 내지 10 중량%의 제1의 가소성 물질을 나타낸다.
유리하게는, 제1의 열가소성 물질은 30 중량% 미만, 바람직하게는 15 중량% 미만, 보다 바람직하게는 5 중량% 미만 또는 1 중량% 미만의 첨가제 및 항-산 충전제 둘 다를 포함한다.
제2의 열가소성 물질
본 발명에 따라서, 제2의 가소성 물질은 제2의 열가소성 중합체, 약물 및 임의로 첨가제 및/또는 충전제를 포함한다. 바람직하게는, 제2의 가소성 물질은 열가소성 물질의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%의 제2의 열가소성 중합체를 포함한다. 첨가제 및/또는 충전제는 상용화제를 포함하는, 제1의 가소성 물질의 첨가제 및 충전제와 동일하거나 상이할 수 있다. 유리하게는, 제2의 가소성 물질은 열가소성 물질의 총 중량을 기준으로 하여, 30 중량% 미만, 바람직하게는 15 중량% 미만, 보다 바람직하게는 5 중량% 미만 또는 1 중량% 미만의 이러한 첨가제 및/또는 충전제를 포함한다.
유리하게는, 제2의 열가소성 물질은 변환 온도(Tf)가 180℃ 미만이고, 바람직하게는 Tf가 150℃ 미만이고, 보다 바람직하게는 Tf가 120℃ 미만이고, 심지어 보다 바람직하게는 100℃ 미만이다. 특히, 제2의 열가소성 물질은 제2의 열가소성 물질의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%의 반-결정성 열가소성 중합체를 포함하고, 상기 반-결정성 열가소성 중합체는 용융 온도(Tm)가 180℃ 미만, 바람직하게는 150℃ 미만, 보다 바람직하게는 120℃ 미만이다.
바람직하게는, 제2의 가소성 물질은 적어도 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 99 중량%의 제2의 열가소성 중합체를 포함하고, 이는 Tm이 180℃ 미만, 바람직하게는 150℃ 미만, 보다 바람직하게는 120℃ 미만의 반-결정성 중합체로부터 선택된다.
본 발명에 따라서, 제2의 가소성 물질은 제1의 가소성 물질의 열가소성 중합체와는 상이한(예컨대, 화학적으로 상이하고/하거나, 등급이 상이하고/하거나 상이한 점도에 이르기 위해 상이하게 제형화됨) 적어도 하나의 열가소성 중합체를 포함한다.
유리하게는, 제2의 열가소성 중합체는 변환 온도(Tf)가 180℃ 미만이고/이거나 유리 전이 온도(Tg)가 70℃ 미만인 열가소성 중합체로부터 선택된다. 바람직하게는, 제2의 열가소성 중합체는 Tf가 150℃ 미만이고/이거나 Tg가 30℃ 미만인 열가소성 중합체로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 제2의 열가소성 중합체는 Tf가 120℃ 미만인 열가소성 중합체로부터 선택된다. 다른 특수한 구현예에서, 제2의 열가소성 중합체는 용융 온도(Tm)가 180℃ 미만, 바람직하게는 150℃ 미만, 보다 바람직하게는 120℃ 미만이고/이거나 Tg가 70℃ 미만, 바람직하게는 30℃ 미만인 반-결정성 중합체로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 제2의 열가소성 물질은 반-결정성 및 무정형의 제2의 열가소성 중합체의 혼합물을 포함하고, 여기서 중합체의 혼합물은 Tf가 180℃ 미만, 바람직하게는 150℃ 미만, 보다 바람직하게는 120℃ 미만이고/이거나 Tg가 70℃ 미만, 바람직하게는 30℃ 미만이다. 다른 구현예에서, 제2의 열가소성 중합체는 연화 온도가 180℃ 미만, 바람직하게는 150℃ 미만, 보다 바람직하게는 120℃ 미만이고/이거나 Tg가 70℃ 미만, 바람직하게는 30℃ 미만인 무정형 중합체로부터 선택된다.
특수한 구현예에서, 제2의 열가소성 중합체는 바람직하게는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리 부틸렌 석시네이트 아디페이트(PBSA), 폴리부틸렌 아디페이트 테레프탈레이트(PBAT), 폴리디옥사논(PDS), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA), 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바람직하게는 분자량이 600 g/mol 초과인 PEG, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 또는 이의 공중합체로부터 선택된, 폴리에스테르 및/또는 폴리에테르이다. 바람직한 구현예에서, 제2의 중합체는 바람직하게는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리 부틸렌 석시네이트 아디페이트(PBSA), 폴리부틸렌 아디페이트 테레프탈레이트(PBAT), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA), 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 또는 이의 공중합체로부터 선택된 폴리에스테르이다. 특수한 구현예에서, 제1의 중합체는 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체(PLGA 또는 PLA-코-PGA)이다. 다른 특수한 구현예에서, 제2의 중합체는 PCL이다.
다른 구현예에서, 제2의 열가소성 중합체는 지방족, 방향족 및/또는 지방족/방향족 폴리산무수물, 예를 들면, (PCPP-SA)=폴리(1,3 비스(p-카복시페녹시프로판-세박산)공중합체, 및 폴리오르토에스테르 중합체로부터 선택된다.
제2의 가소성 물질은 바람직하게는 제2의 가소성 물질의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.001 중량%의 약물을 함유한다. 특수한 구현예에서, 제2의 가소성 물질은 0.001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 30 중량%의 약물, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 내지 30 중량%, 심지어 보다 바람직하게는 0.5 중량% 내지 20 중량%, 또는 0.5 내지 10 중량%를 포함한다. 특수한 구현예에서, 제2의 가소성 물질은 약 1 중량%의 약물을 포함한다.
바람직하게는, 약물은 약제학적 화합물, 펩타이드, 단백질, 항생제, 진통제, 백신, 백신 보조제, 소염제, 항-종양제, 호르몬, 사이토킨, 항-진균제, 항-바이러스제, 항-세균제, 항-당뇨병제, 스테로이드, 특이적인 효소 억제제, 성장 자극제, 면역억제제, 면역-조절인자, 항-고혈압 약물, 항-부정맥 약물, 수축촉진 약물(inotropic drug), 중독 치료요법 약물(addiction therapy drug), 항-간질 약물, 항-노화 약물, 신경병증 또는 통증을 치료하기 위한 약물, 저지방혈증성 약물(hypolipemic drug), 항-응고제, 항체 또는 항체 단편, 항원, 항-우울제 또는 향정신성 제제(psychotropic agent), 신경-조절제(neuro-modulator), 뇌 질환, 간 질환, 폐 질환, 심장 질환, 위 질환, 장 질환, 난소 질환, 고환 질환, 비뇨기과 질환, 생식기 질환, 골 질환, 근육 질환, 자궁내막 질환, 췌장 질환 및/또는 신장 질환 치료용 약물, 안과 약물, 항-알레르기제, 피임 또는 황체형성제(luteinizing agent) 및 적어도 2개의 이러한 약물의 혼합물로부터 선택되고, 단 상기 약물은 어떠한 중합체 분해 활성도 나타내지 않는다.
특수한 구현예에서, 약물은 포유동물, 및 보다 특히 사람에서 치료 또는 예방 목적을 갖는 화합물 중에서 선택된다.
유리하게는, 약물은 분자량이 5 kDa 내지 200 kDa이다. 특수한 구현예에서, 약물은 분자량이 50 kDa 내지 150 kDa, 75 kDa 내지 150 KDa, 100 KDa 내지 150 Kda, 120 KDa 내지 150 KDa, 50 KDA 내지 100 KDa, 50 KDa 내지 75 KDa인 단백질이다. 다른 구현예에서, 단백질은 분자량이 30 kDa 내지 50 kDa이다. 다른 구현예에서, 호르몬은 분자량이 5 kDa 내지 30 kDa, 10 KDa 내지 30 KDa, 15 KDa 내지 30 KDa, 20 KDa 내지 30 KDa이다.
변성 온도는 약물의 1/2이 활성을 상실하는 온도에 상응한다. 바람직하게는, 약물은 50℃ 이상의 변성 온도를 지닌 화합물 중에서 선택된다. 특수한 구현예에서, 약물은 변성 온도가 50℃ 내지 140℃, 에를 들면, 약 120℃인 화합물 중에서 선택된다.
특수한 구현예에서, 제2의 가소성 물질은 제1의 열가소성 중합체를 분해시킬 수 있는 효소 중에서 선택된 분해 효소를 추가로 포함한다. 적합한 분해 효소의 예는 데폴리머라제, 하이드롤라제, 에스테라제, 리파제, 쿠티나제, 프로테아제, 폴리에스테라제, 카복실에스테라제, 옥시게나제 및/또는 옥시다제, 예를 들면, 락카제, 퍼옥시다제 또는 옥시게나제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 효소는 순수한 또는 농축된 형태(예를 들면, 농축된 상층액)일 수있거나 다른 부형제 또는 희석제와 혼합될 수 있다. 효소의 조합이 또한 사용될 수 있다. 당해 분야의 기술자는 분해되어야만 하는 제1의 가소성 물질의 열가소성 중합체의 특성에 따라 적절한 분해 효소를 선택할 수 있을 것이다.
예를 들면, 제1의 열가소성 중합체가 PLA인 경우, 분해 효소는 바람직하게는 아미콜라톱시스 종(Amycolatopsis sp.), 아미콜라톱시스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis)로부터 선택된 프로테아제, 트리티라키움 알붐(Tritirachium album), 악티노마두라 케라티닐리티카(Actinomadura keratinilytica), 라세옐라 사카리(Laceyella sacchari) LP175, 써모스 종(Thermus sp.), 바실러스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis), 바실러스 써모프로테올리티쿠스(Bacillus thermoproteolyticus)로부터의 프로테이나제 K 또는 PLA를 분해하기 위해 공지된 임의의 통상의 효소, 예를 들면, Savinase®, Esperase®, Alcalase®, Everlase®, Protex®, Optimase®, Multifect® 또는 서브틸리신 CAS 9014-01-1 계열로부터의 임의의 효소 또는 이의 임의의 기능성 변이체로부터 선택된, 프로테아제로부터 선택될 수 있다. 적합한 프로테아제의 예는 제WO 2016/062695호, 제WO 2016/146540호 또는 제WO 2018/109183호에 기술되어 있다. 필요한 경우, 시판 효소를 제2의 열가소성 중합체와 혼합시키기 전에 재제형화(reformulating)할 수 있다(예컨대, 다이아필트레이션(diafiltration)시켜 시판 담체를 제거한다). 이러한 재제형화의 예는 제WO 2019/043145호에 기술되어 있다.
특수한 구현예에서, 상기 분해 효소는 또한 제2의 열가소성 물질의 중합체를 분해시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 제2의 열가소성 물질은 제1의 열가소성 중합체를 분해시킬 수 있는 효소로부터 선택된 분해 효소 및 제2의 열가소성 중합체를 분해시킬 수 있는 효소로부터 선택된 추가의 분해 효소를 포함한다. 예를 들면, 제2의 열가소성 물질은 PCL, PCL을 분해시킬 수 있는 효소(예컨대, 리파제) 및 제1의 열가소성 물질의 PLA를 분해시킬 수 있는 프로테아제를 포함한다.
다른 구현예에서, 상용화제를 제2의 가소성 물질에 가하여 제2의 가소성 물질과의 접착을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 폴리에스테르의 상용화제는 폴리아크릴레이트, 에틸렌 테르중합체, 아크릴성 에스테르, 글리시딜 메타크릴레이트, 트리블록 공중합체, 말레산 무수물 그래프트된 중합체로부터 선택될 수 있다.
특수한 구현예에서, 제2의 가소성 물질은 항-산 충전제를 포함한다. 바람직하게는, 항-산 충전제는 가소성 물질의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 15 중량%의 제2의 가소성 물질을 포함한다.
특수한 구현예에서, 제2의 가소성 물질은, 제2의 가소성 물질의 총 중량을 기준으로 하여,:
(i) 50 내지 99.9 중량%의 적어도 하나의 폴리에스테르, 바람직하게는 PCL, PLA 또는 PLGA;
(ii) 0 내지 29.9 중량%의 적어도 하나의 항-산 중전제 및/또는 바람직하게는 하이드로탈사이트, 탄산칼슘, 활석, 운모, 점토 및/또는 수산화칼슘으로부터 선택된, 첨가제, 예를 들면, 상용화제;
(iii) 0.1 내지 50 중량%의 약물을 포함한다.
다성분 가소성 생성물
본 발명의 목적은 2개 이상의 열가소성 물질을 포함하는 신규한 다성분 가소성 생성물을 제공하는 것이며, 이는 상이한 열가소성 중합체로 구성되고 여기서 열가소성 물질 중 하나는 약물을 포함한다.
본 발명에 따라서, 다성분 생성물은 적어도 2개의 상이한 열가소성 물질을 포함하고, 여기서 제1의 열가소성 물질은 제1의 열가소성 중합체를 포함하고, 제2의 열가소성 물질은 적어도 제2의 열가소성 중합체 및 적어도 하나의 약물을 포함하고 여기서 제2의 열가소성 물질은 변환 온도(Tf)가 제1의 열가소성 물질의 변환 온도(Tf)보다 엄격히 더 낮고 여기서 제1 및 제2의 열가소성 물질은 다성분 생성물 속에서 적어도 부분적으로 인접해 있다.
본 발명에 따라서, 적어도 2개의 열가소성 물질은 서로 물리적으로 명백한 상이한 부분 또는 영역내 다성분 가소성 생성물 내에 정렬되는데, 즉, 부분 또는 영역은 친밀하게 혼합되지 않는다. 본 발명의 맥락에서, 영역은 주어진 열가소성 중합체를 포함하는 가소성 생성물의 부분을 지칭하고, 이러한 열가소성 중합체는 상기 가소성 생성물의 적어도 하나의 인접한 영역의 열가소성 중합체와는 상이할 수 있다. 2개의 인접한 영역 사이의 물리적 접촉은 약물이 하나의 영역으로부터 인접한 영역으로 확산되도록 한다.
특수한 구현예에서, 가소성 생성물은 상기 나타낸 바와 같이, 2개의 명백한 열가소성 물질로 제조된 2성분 가소성 생성물이다. 상기 2개의 명백한 열가소성 물질은 2개 이상의 명백한 부분 내에 정렬될 수 있다. 본 발명에 따라서, 명백한 가소성 물질로 제조된 적어도 2개의 부분이 인접해 있다. 유리하게는, 다성분 생성물은 공압출 또는 공사출(coinjection) 또는 압출 코팅에 의해 생산된다.
유리하게는, 다성분 생성물은 다성분 필라멘트 및 다층 가소성 생성물로부터 선택된다.
구현예에서, 다성분 생성물은 다성분 필라멘트이다. 유리하게는, 다성분 필라멘트는 공압출에 의해 생산된다.
예를 들면, 다성분 생성물은 제1 및 제2의 열가소성 물질로 구성된 2성분 필라멘트이고, 여기서 2성분 필라멘트의 수득되는 횡단면은 다양하고 상이한 구조를 닮을 수 있다. 예를 들면, 2성분 필라멘트의 제1 영역 및 제2 영역은 매우 상이한 구조를 닮을 수 있다. 예를 들면, 2성분 필라멘트의 제1의 영역 및 제2의 영역은 쉬이쓰(sheath)/코어(core), 팁드 트리-로발(tipped tri-lobal), 2성분 트리-로발(bicomponent tri-lobal), 사이드-바이-사이드(side-by-side), 바다 위의 섬(islands in the sea), 또는 분절된 파이(segmented pie)의 형태로 정렬될 수 있다. 특수한 구현예에서, 제1 및 제2의 열가소성 물질은 쉬이쓰/코어의 형태로 정렬된다. 다른 특수한 구현예에서, 열가소성 물질은 분절된 파이 또는 바다 위의 섬(들)의 형태로 정렬되어, 제1의 중합체에 대한 약물 접근성을 개선시킨다.
특수한 구현예에서, 다성분 생성물은 제1의 가소성 물질로 제조된 쉬이쓰 및 제2의 가소성 물질로 제조된 코어를 포함하는 2성분 필라멘트이다. 대안적으로, 2성분 필라멘트는 제1의 가소성 물질로 제조된 코어 및 제2의 가소성 물질로 제조된 쉬이쓰를 포함한다.
특수한 구현예에서, 다성분 생성물은 직경이 5 mm 미만, 바람직하게는 2 mm 미만인 다성분 필라멘트이다. 이러한 다성분 필라멘트는 3D 프린팅 또는 가소성 물품(예컨대, 특수한 형상을 지닌 약물 전달 장치)을 성형하는데 적합한 임의의 수단을 사용하여 후속적인 가소성 물품의 생산을 위해 사용될 수 있다. 이러한 다성분 필라멘트의 횡단면은 쉬이쓰/코어, 사이드-바이-사이드, 바다 위의 섬, 또는 분절된 파이 횡단면을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구현예에서, 다성분 생성물은 직경이 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 50 ㎛ 미만인 다성분 필라멘트이다. 유리하게는, 이러한 종류의 필라멘트는 환형(쉬이쓰/코어, 사이드-바이-사이트, 바다 위의 섬, 또는 분절된 파이) 또는 트리-로발 횐단면으로 존재한다. 이러한 다성분 필라멘트는 방적사를 제작하는데 사용될 수 있다. 방적사는 용융스피닝 압출기(meltspinning extruder)를 사용하여 수십개의 필라멘트를 함께 압출함으로써, 다필라멘트 방적사를 생산함으로써 생산되며, 각각의 필라멘트는 다성분 가소성 생성물이다. 특수한 구현예에서, 방적사는 상처 드레싱(wound dressing) 등에 사용될 수 있다. 부직 물품(non-woven article)을 또한 필라멘트의 스펀레이드(spunlaid)(스펀본드(spunbond) 또는 용융취입(meltblown))에 의해 직접 생산할 수 있다.
다른 구현예에서, 다성분 생성물은 다층 가소성 생성물, 예를 들면, 다층 가소성 필름, 다층 가소성 쉬이트, 다층 프로파일 및 튜브로부터 선택된다.
특수한 구현예에서, 다성분 생성물은 다층 가소성 생성물이고, 여기서 제2의 가소성 물질로 제조된 적어도 하나의 층은 제1의 가소성 물질로 제조된 적어도 하나의 층에 인접해 있다. 다성분 생성물은 추가의 층 또는 임의의 종류(가소성 물질, 금속 화합물, 예를 들면, 알루미늄 또는 호일, 유리 섬유 또는 탄소 섬유 등)의 영역을 포함할 수 있다. 층은 상이한 길이 및/또는 두께를 가질 수 있다. 층은 전적으로 또는 부분적으로 오버랩될 수 있다. 층은 특수한 접착제를 사용하여, 제작 동안, 세밀한 공정을 통해 결합시킬 수 있거나 중합체 상용성으로 인하여 서로 천연적으로 부착시킬 수 있다.
다른 특수한 구현예에서, 다층 가소성 생성물은 제1의 가소성 물질로 제조된 2개의 층 사이에 샌드위치된 제2의 가소성 물질로 제조된 적어도 하나의 층을 포함한다.
유리하게는, 다성분 생성물의 제1의 가소성 물질/제2의 가소성 물질의 중량 비는 50/50 내지 99/1, 60/40 내지 98/2 또는 70/30 내지 95/5이다. 특수한 구현예에서, 다성분 생성물은 제1의 가소성 물질의 코어 및 제2의 가소성 물질의 쉬이쓰를 포함하는 2성분 필라멘트이고, 여기서 코어는 2성분 필라멘트의 총 중량의 30 내지 40 중량%를 나타내고 쉬이쓰는 2성분 필라멘트의 총 중량의 60 내지 70 중량%를 나타낸다. 다른 특수한 구현예에서, 다성분 생성물은 제1의 가소성 물질의 코어 및 제2의 가소성 물질의 쉬이쓰를 포함하는 2성분 필라멘트이고, 여기서, 코어는 2성분 필라멘트의 총 중량의 5 내지 25 중량%를 나타내고 쉬이쓰는 2성분 필라멘트의 총 중량의 75 내지 95 중량%를 나타낸다.
특수한 구현예에서, 다성분 생성물은 다층 가소성 생성물이도, 여기서 제2의 가소성 물질의 적어도 하나의 층은 다층 가소성 생성물의 총 중량의 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%를 나타내고, 제1의 가소성 물질의 적어도 하나의 층은 2성분 필라멘트의 총 중량의 50 내지 99 중량%, 바람직하게는 80 내지 99 중량%를 나타낸다.
특수한 구현예에서, 다성분 생성물은 다층 가소성 생성물이고, 여기서 제1의 가소성 물질의 2개 층 사이에 샌드위치된 제2의 가소성 물질의 적어도 하나의 층은 다층 가소성 생성물의 총 중량의 1 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 20 중량%를 나타내고 제1의 가소성 물질의 2개의 층은 2성분 필라멘트의 총 중량의 50 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 80 중량% 내지 99 중량%를 나타낸다.
특수한 구현예에서, 다성분 생성물은 적어도 2개의 열가소성 물질을 포함하고, 여기서 제1의 열가소성 중합체는 PLA이고 제2의 열가소성 중합체는 PCL이다.
특수한 구현예에서, 다성분 생성물은 다층 가소성 생성물이고, 여기서 제2의 가소성 물질로 제조된 적어도 하나의 층은 PCL 및 약물을 포함하고 제1의 가소성 물질로 제조된 적어도 하나의 층은 적어도 PLA를 포함한다. 특수한 구현예에서, PCL 및 약물을 포함하는 제2의 가소성 물질로 제조된 적어도 하나의 층은 PLA를 포함하는 제1의 가소성 물질로 제조된 2개의 층 사이에 샌드위치되어 있다.
특수한 구현예에서, 다성분 생성물은 다성분 필라멘트이고, 여기서 제2의 가소성 물질은 PCL 및 약물을 포함하고 제1의 가소성 물질은 PLA를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 다성분 생성물은 약물 전달 장치이다. 보다 특히, 다성분 가소성 생성물은 약물 전달 장치로 성형된다. 약물 전달 장치는 임플란트, 필름, 스텐트, 리플렛, 밸브, 코일, 스캐폴드, 드레싱, 막대, 패티, 섬유, 봉합 섬유(suture fiber), 스크류, 골 플레이트, 임플란트, 보철 등의 최종 설계를 지닌, 하나 이상의 다성분 필라멘트, 하나 이상의 다층 필름, 막대, 거대 블록 등으로 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 바람직하게는 제어된 속도로 상기 전달 장치의 중합체 매트릭스(즉, 열가소성 물질)내에 봉입된 약물을 방출시키도록 하는 신규한 약물 전달 장치를 제공하는 것이다.
제조 공정
본 발명의 목적은 제2의 가소성 물질로 제조된, 하나 이상의 제2의 영역에 적어도 부분적으로 인접한, 제1의 가소성 물질로 제조된, 하나 이상의 제1의 영역을 갖는 다성분 가소성 생성물을 제조하기 위한 공정을 제공한다.
본 발명에 따라서, 다성분 생성물을 제조하는 공정은
a. 제1의 열가소성 중합체를 포함하는 제1의 가소성 물질을 선택하는 단계;
b. 약물을 선택하는 단계;
c. 약물을 제2의 열가소성 중합체와 상기 제2의 열가소성 중합체가 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태로 존재하는 온도에서 혼합함으로써, 제2의 가소성 물질을 수득하는 단계로서, 여기서 제2의 열가소성 물질이 제1의 열가소성 물질의 변환 온도(Tf)보다 엄격하게 더 낮은 변환 온도(Tf)를 갖는 단계;
d. 상기 가소성 물질을 공압출 또는 공사출 또는 압출 코팅하여 다성분 생성물을 수득하는 단계로 이루어진 단계를 포함한다.
바람직하게는 제2의 열가소성 물질은 변환 온도가 제1의 열가소성 물질의 변환 온도보다 적어도 50℃ 미만, 바람직하게는 60℃, 70℃, 80℃ 미만이다.
특수한 구현예에서, 제1의 열가소성 물질은 제1의 열가소성 물질 내의 중합체의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%의 제1의 반-결정성 열가소성 중합체를 포함하고 제2의 열가소성 물질은 제2의 열가소성 물질 속의 중합체의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%의 제2의 반-결정성 열가소성 중합체를 포함하고, 제2의 반-결정성 열가소성 중합체는 제1의 반-결정성 열가소성 중합체의 변환 온도 미만의 용융 온도를 갖는다.
약물은 제2의 열가소성 중합체 및 임의의 첨가제, 충전제 및/또는 분해 효소와 상기 제2의 열가소성 중합체가 부분적으로 또는 전체적으로 용융된 상태로 존재하는 온도에서 혼합된다. 가소성 물질 내에 약물을 도입하는 방법은 예를 들면, 제WO 2019/020679호 및 제WO 2019/020678호에 기술되어 있다.
유리하게는, 약물은 제2의 열가소성 중합체와, 제2의 가소성 물질의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 50 중량%의 양으로, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 30 중량%의 약물의 양으로 혼합된다. 특수한 구현예에서, 제2의 가소성 물질은 약물을 제2의 열가소성 중합체 내에 제2의 열가소성 중합체를 가열하는 동안 도입함으로써 제조한다. 보다 일반적으로 말해서, 제2의 가소성 물질을 제조하는 단계는 제2의 중합체가 부분적으로 또는 전체적으로 용융된 상태로 존재하는 온도에서 수행함으로써, 약물이 제2의 중합체 내로 봉입되도록 한다. 바람직하게는, 이러한 제조는 압출에 의해 수행된다. 대안적으로, 이러한 제조는 내부 혼합 또는 공-혼련(co-kneading)에 의해 수행된다.
바람직한 구현예에서, 제2의 가소성 물질은 제2의 열가소성 중합체 및 약물을 압출기, 예를 들면, 이축-스크류 압출기(twin-screw extruder) 속에 도입함으로써 제조된다. 수득되는 압출물은 고체 펠렛으로 과립화하고, 잔류 습도가 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 보다 바람직하게는 1% 미만, 심지어 보다 바람직하게는 0.5% 미만으로 감소될 때까지 임의로 건조시킬 수 있다.
이러한 펠렛, 또는 보다 일반적으로 제2의 가소성 물질을 이후 사용하여 다성분 생성물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따라서, 다성분 가소성 생성물은 제1 및 제2의 가소성 물질을 열 처리 동안 성형시켜 수득한다. 유리하게는, 제1 및 제2의 가소성 물질 모두는 부분적으로 및/또는 전체적으로 용융된 상태이다.
특수한 구현예에서, 열 처리는 공-압출 처리이고, 여기서 2개의 가소성 물질이 별개의 압출기내에 도입되고, 용융되고 일반적인 다이(die) 속에서 결합된다. 유리하게는, 각각의 압출기는 하나 이상의 가열 구역을 포함하고, 여기서 온도는 독립적으로 관리될 수 있다. 따라서, 각각의 압출기 내 온도를 고려된 가소성 물질의 열가소성 중합체에 대해 채택할 수 있다. 따라서, 각각의 가소성 물질은 일반적인 다이 내에 도착되는 경우 부분적으로 또는 전체적으로 용융된 상태이다.
특수한 구현예에서, 일반적인 다이 내의 온도는 2개의 압출기 사이의 최고 온도에 상응함으로서, 가소성 물질이 부분적으로 및/또는 전체적으로 용융된 상태로 유지되도록 한다. 따라서, 약물을 함유하는 제2의 가소성 물질을 성형의 최종 단계 동안에만 최고 온도로 적용시킨다. 다른 특수한 구현예에서, 일반적인 다이 내의 온도는 압출기 둘 다의 최저와 최고 온도 사이의 온도일 수 있고, 단, 가소성 물질 둘 다는 다이 속에서 부분적으로 및/또는 전체적으로 용융된 상태로 유지된다.
특수한 구현예에서, 제1의 열가소성 중합체는 PLA이고 제2의 열가소성 중합체는 PCL이다. PLA에 대한 가공 온도(압출기 내 온도)는 120℃ 내지 180℃, +/- 10℃인 반면, PCL에 대한 가공 온도는 60℃ 내지 110℃, +/- 5℃이고, 일반적인 다이내 온도는 180℃, +/- 10℃이다.
다른 특수한 구현예에서, 제1의 열가소성 중합체는 PLA이고 제2의 열가소성 중합체는 PCL이다. PLA에 대한 가공 온도(압출기 내 온도)는 190℃ 내지 230℃, +/- 10℃인 반면, PCL에 대한 가공 온도는 70℃ 내지 120℃, +/- 5℃이고, 일반적인 다이 내 온도는 190℃, +/- 10℃이다.
보다 일반적으로 말해서, 제1 및 제2의 가소성 물질은 일반적인 다이에 도달하는 경우 바람직하게는 근접한 점도를 갖는다. 본 발명의 내용에서, 열가소성 중합체 및 상기 열가소성 중합체를 함유하는 가소성 물질의 점도는 유동에 대한 유체의 내성을 설명하는 양이다. 공식적으로, 점도는 전단 응력(shearing stress) 대 유체 속의 속도 구배의 비이다. 따라서, 가소제를 제작하는 것이 가능하다.
특수한 구현예에서, 가소성 생성물을 성형하는 단계는 공압출 공정에서 압출기의 일반적인 다이 또는 스피닝 팩(spinning pack)에 의해 시행된다. 당해 분야의 기술자는 요구되는 형상에 따라 공-압출기의 다이 또는 스피닝 팩을 채택할 수 있다. 압출기는 쉬이트 다이, 플랫-필름 다이(flat-film die), 원형 필름 다이(circular film die), 파이프 또는 튜빙 다이(tubing die), 프로파일 압출 다이(profile extrusion die)로부터 선택된 공압출 다이를 포함할 수 있다. 예를 들면, 동일한 직경 구멍을 지닌 수직 다이(vertical die)는 2성분 또는 다성분 다중필라멘트 직물(multifilament textile), 즉, 수개의 2성분 또는 다성분 필라멘트로 이루어진 직물 생성물을 생산한다. 1개 또는 수개의 구멍을 지닌 수평 다이(horizontal die)는 다성분 직물 필라멘트 또는 3D 프린팅 필라멘트를 생산한다. 신장된 슬롯(elongated slot)을 지닌 플랫 다이는 열성형 응용(thermoforming application)을 위한 다층 필름 또는 쉬이트를 생산한다. 취입-성형 압출 방식의 고리형 다이(annular die)는 다층 필름을 생산한다. 특수한 기하학을 지닌 다른 다이는 튜브 또는 다층 프로파일을 생산한다.
특수한 구현예에서, 공-압출기는 다중필라멘트 또는 모노필라멘트 방사구금(spinneret)이 장착된 스피닝 팩 또는 다이를 포함함으로써, 2성분 또는 다성분 3D 프린팅 모노필라멘트, 2성분 또는 다성분 모노필라멘트 직물 또는 2성분 또는 다성분 멀티필라멘트 직물(multifilament textile), 스펀본드 또는 용융취입 부직포를 생산한다.
다른 특수한 구현예에서, 열 처리는 압출 코팅 공정이며, 여기서 하나의 가소성 물질이 압출기에 의해 수평 다이를 통해 다른 가소성 물질로 구성된 이동 고체 쉬이트 또는 필름 위로 통과된다.
다른 특수한 구현예에서, 열 처리는 공-사출 처리이며, 여기서 2개의 가소성 물질이 2개의 독립된 사출 포트(injection port)에서 끝나는 별개의 압출기 내로 도입된다. 유리하게는, 각각의 압출기는 하나 이상의 가열 구역을 포함하고, 여기서 온도는 독립적으로 유지될 수 있다. 따라서, 각각의 압출기 내의 온도를 고려된 가소성 물질의 열가소성 중합체에 대해 채택할 수 있다. 따라서 각각의 가소성 물질은 각각의 사출 포트에 도달하는 경우 부분적으로 또는 전체적으로 용융된 상태이다. 제1의 가소성 물질 및 제2의 가소성 물질은 주형(mold) 속에서 동시에 또는 후속적으로 사출될 수 있다.

Claims (15)

  1. 적어도 2개의 상이한 열가소성 물질을 포함하는 다성분 가소성 생성물(multicomponent plastic product)로서, 여기서
    - 제1의 열가소성 물질은 제1의 열가소성 중합체를 포함하고,
    - 제2의 열가소성 물질은 제2의 열가소성 중합체 및 약물을 포함하고,
    여기서 제2의 열가소성 물질은 변환 온도(Tf)가 제1의 열가소성 물질의 변환 온도(Tf)보다 더 낮고 여기서 제1 및 제2의 가소성 물질은 다성분 생성물 속에 적어도 부분적으로 인접해 있는 다성분 가소성 생성물.
  2. 제1항에 있어서, 제2의 열가소성 물질이 변환 온도(transformation temperature)(Tf)가 180℃ 미만이고, 바람직하게는 Tf가 120℃ 미만인 다성분 가소성 생성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2의 열가소성 중합체가 바람직하게는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리 부틸렌 석시네이트 아디페이트(PBSA), 폴리부틸렌 아디페이트 테레트팔레이트(PBAT), 폴리디옥사논(PDS), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA), 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바람직하게는 분자량이 약 600 g/mol 초과인 PEG, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 또는 이의 공중합체로부터 선택된, 폴리에스테르 및/또는 폴리에테르로부터 선택되는 다성분 가소성 생성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1의 열가소성 중합체가 폴리올레핀, 지방족 및 반-방향족 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레탄, 비닐 중합체 및 이의 유도체로부터 선택되는 다성분 가소성 생성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1의 열가소성 중합체가 지방족 및 반-방향족 폴리에스테르 및 폴리아미드로부터, 바람직하게는 PLA, PET, 또는 PET, PA6 또는 PA6,6의 공중합체로부터 선택되는 다성분 가소성 생성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1의 열가소성 물질/제2의 열가소성 물질 중량 비가 50/50 내지 99/1, 60/40 내지 98/2 또는 70/30 내지 95/5인 다성분 가소성 생성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다성분 생성물이 다성분 필라멘트(multicomponent filament) 또는 다층 가소성 생성물로부터 선택되는 다성분 가소성 생성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다성분 생성물이 다성분 필라멘트이고, 여기서 제1 및 제2의 열가소성 물질이 쉬이쓰(sheath)/코어(core), 팁드 트리-로발(tipped tri-lobal), 2성분 트리-로발(bicomponent tri-lobal), 사이드-바이-사이드(side-by-side), 바다 위의 섬(islands in the sea), 또는 분절된 파이(segmented pie)의 형태로 정렬되는 다성분 가소성 생성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다성분 생성물이 다성분 필라멘트이고, 여기서 제1의 열가소성 물질이 제1의 열가소성 중합체로 제조?? 쉬이쓰이고 제2의 열가소성 물질이 제2의 열가소성 중합체 및 약물로 제조된 코어(core)인 다성분 가소성 생성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1의 열가소성 중합체가 PLA이고 제2의 열가소성 중합체가 PCL인 다성분 가소성 생성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 약제학적 화합물, 펩타이드, 단백질, 항생제, 진통제, 백신, 백신 보조제, 소염제, 항-종양제, 호르몬, 사이토킨, 항-진균제, 항-바이러스제, 항-세균제, 항-당뇨병제, 스테로이드, 특이적인 효소 억제제, 성장 자극제, 면역억제제, 면역-조절인자, 항-고혈압 약물, 항-부정맥 약물, 수축촉진 약물(inotropic drug), 중독 치료요법 약물(addiction therapy drug), 항-간질 약물, 항-노화 약물, 신경병증 또는 통증을 치료하기 위한 약물, 저지방혈증성 약물(hypolipemic drug), 항-응고제, 항체 또는 항체 단편, 항원, 항-우울제 또는 향정신성 제제(psychotropic agent), 신경-조절제(neuro-modulator), 뇌 질환, 간 질환, 폐 질환, 심장 질환, 위 질환, 장 질환, 난소 질환, 고환 질환, 비뇨기과 질환, 생식기 질환, 골 질환, 근육 질환, 자궁내막 질환, 췌장 질환 및/또는 신장 질환 치료용 약물, 안과 약물, 항-알레르기제, 피임 또는 황체형성제(luteinizing agent) 및 적어도 2개의 이러한 약물의 혼합물로부터 선택되고, 단 상기 약물은 어떠한 중합체 분해 활성도 나타내지 않는, 다성분 가소성 생성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다성분 생성물이 바람직하게는 임플란트(implant), 필름(film), 스텐트(stent), 리플렛(leaflet), 밸브(valve), 코일(coil), 스캐폴드(scaffold), 드레싱(dressing), 막대(rod), 패치(patch), 섬유(fiber), 봉합 섬유(suture fiber), 스크류(screw), 골 플레이트(bone plate) 또는 임플란트, 골 시멘트(bone cement) 및 보철(prosthesis)로부터 선택된 의료 장치인 다성분 가소성 생성물.
  13. a. 제1의 열가소성 중합체를 포함하는 제1의 열가소성 물질을 선택하는 단계;
    b. 약물을 선택하는 단계;
    c. 약물을 제2의 열가소성 중합체와, 상기 제2의 열가소성 중합체를 부분적으로 또는 전체적으로 용융된 상태로 존재하는 온도에서 혼합하여 제2의 열가소성 물질을 수득하는 단계로서, 여기서 제2의 열가소성 물질은 변환 온도(Tf)가 제1의 열가소성 물질의 변환 온도(Tf)보다 더 낮은 단계;
    d. 상기 열가소성 물질을 공압출(coextruding) 또는 공사출(coinjecting) 또는 압출 코팅(extruding coating)하여 다성분 생성물을 수득하는 단계로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 다성분 생성물을 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 공압출 단계가 쉬이트 다이(sheet die), 플랫-필름 다이(flat-film die), 파이프(pipe) 또는 튜빙 다이(tubing die), 프로파일 압출 다이(profile extrusion die)로부터 선택된 공압출 다이가 장착된 공압출기 내에서 수행되는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 약물이 제2의 열가소성 물질의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 양의 제2의 열가소성 중합체와 혼합하는 방법.
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