CN110025599A - 一种布洛芬透皮缓释制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种布洛芬透皮缓释制剂的制备方法，该方法采用可生物降解的高分子材料聚乳酸作壳层材料，高分子材料聚乙烯吡咯烷酮作核层材料，利用同轴静电纺丝的方法将结晶性较强的药物布洛芬负载在纤维的核层，制备得到的布洛芬透皮缓释制剂具有核壳结构。本发明利用同轴静电纺丝纤维特殊的核壳结构建立起来的双层屏蔽作用实现对布洛芬结晶的抑制，且同轴静电纺丝纤维具有较大的比表面积，改善了布洛芬的透皮渗透效果及药物治疗效果。本发明制备的布洛芬透皮缓释制剂可以通过调节加入的药物质量灵活调控载药率，且不含有促透剂，可直接应用于皮肤，使用舒适度良好，药物缓释性能良好，从而有利于药物透皮渗透与治疗。

Description

一种布洛芬透皮缓释制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种布洛芬透皮缓释制剂的制备方法，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
布洛芬具有抗炎、镇痛、解热的药理作用，在临床上主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。但是，传统的布洛芬口服制剂表现出较严重的胃肠副作用，并伴有心悸、恶心、眩晕等不良反应，而且口服的布洛芬制剂由于缺少了针对性，限制了药效在局部部位的发挥。开发布洛芬透皮给药制剂可以有效地克服口服给药的肝脏首过效应，避免对胃肠道的损伤，降低药物毒性和不良反应。儿科专科用药也一直是世界各国医疗领域的空白。透皮给药是世界上近些年来发展最快的新型高端制剂，由于小儿服药困难、药物研发时缺乏小儿研究，同时结合小儿皮肤角质层薄、适应性好等特点使小儿布洛芬透皮给药技术在未来儿科领域也很有前景。
皮肤表面是一层结构致密的角质层细胞。虽然只有约0.1mm厚，但作为人体防御的第一道屏障，角质层阻止一些外源性及有毒物质进入微循环。由于角质层的致密结构，作为外源性物质的药物很难通过角质层起效。布洛芬透皮给药制剂现在主要是一些基质型贴片。因此，为了提高药物的透皮渗透量，就需要透皮贴片具有更高的载药量。除此之外，一些透皮促透剂也被引入贴片的制备中，作用在皮肤角质层以扩大细胞之间的间隙，以便于药物分子顺利地通过。而作为最常用的贴剂—基质型贴片通常将药物和促透剂直接负载在压敏胶基质中。这样的结构造成了贴片在热力学上的不稳定性，在存储过程中药物通常会从压敏胶基质中结晶析出。这些药物结晶会降低药物分子的运动能力最终阻碍其透过皮肤角质层，从而降低药物的治疗效果。另外，由于相分离作用使得透皮促透剂(如：氮酮、薄荷油等)易从压敏胶基质中分离出来，从而影响贴片的粘附性，更严重的是由于贴片的“封闭”结构，使得贴片在贴敷部位皮肤产生的汗液很难通过贴片挥发掉或者被贴片吸收，因而会造成贴敷部位的皮肤出现发白、红肿甚至是过敏反应，这些副作用直接影响了贴片的治疗效果。
静电纺丝技术是近年来发展较快的一种简单的制备纳米纤维的方法。其操作简单，适用于多种聚合物、共混聚合物及载药聚合物纳米纤维的制备。由于静电纺丝的三维立体结构使得制备出的纳米纤维膜具有较大的比表面积，可以提供与皮肤更多的接触机会，提高药物分子与皮肤接触的机会。更重要的是聚合物静电纺丝在电场力的作用下向接收板喷射过程中，溶剂挥发使电纺丝迅速固化，在固化过程中，药物分子通常被“冻结”在纳米纤维中，使得其“布朗运动”能力降低，从而减少了药物分子之间相互碰撞的几率，降低了药物结晶的可能性。通过药物分子与电纺丝基质之间的氢键及范德华力等，最终将药物分子锚定在纤维基质中，从而降低药物分子因碰撞形成二聚体的概率，最终长时间地抑制了药物结晶。此外，由于电纺丝纤维膜的特殊结构赋予他们不同的“润湿性”，使得电纺丝膜具有不同的透气性。
但是对于结晶性较强的药物如布洛芬，简单的共混静电纺丝很难抑制药物从静电纺丝基质中结晶析出。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种布洛芬透皮缓释制剂的制备方法，通过同轴静电纺丝的方法将布洛芬负载到纤维核层，制备核壳结构的载药纤维来抑制布洛芬的结晶，本发明制备过程简单，易调控结构，成本较低，载药纤维性质稳定。
术语说明：
室温：具有本领域公知的含义，一般是指25±2℃。
本发明的技术方案如下：
一种布洛芬透皮缓释制剂的制备方法，步骤如下：
(1)将聚乳酸溶于三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，所述三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为(5-12):1，制成质量体积百分比为4-10％的聚乳酸溶液作为静电纺丝壳层溶液；所述质量体积百分比的单位为g/mL；
(2)将聚乙烯吡咯烷酮溶于无水乙醇与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，所述无水乙醇与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为(1-5):1，制成质量体积百分比为2-10％的聚乙烯吡咯烷酮溶液；所述质量体积百分比的单位为g/mL；
(3)将布洛芬原料药加入到步骤(2)的聚乙烯吡咯烷酮溶液中，所述布洛芬原料药的加量为聚乙烯吡咯烷酮的5-40％质量百分比，室温下溶解得到静电纺丝核层溶液；
(4)室温下进行同轴静电纺丝，静电纺丝壳层溶液和静电纺丝核层溶液的推注速度之比为(1-5):1，将得到的纺丝纤维进行真空干燥，即得布洛芬透皮缓释制剂。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述聚乳酸的粘均分子量Mv为8 0000-20 0000；进一步优选的，所述聚乳酸的粘均分子量Mv为10 0000-15 0000。聚乳酸为可生物降解的疏水性高分子材料，可抑制布洛芬结晶，在生物降解的过程中，又可实现布洛芬的缓慢释放。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为9:1。三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺在静电喷射过程中均可挥发，两者按比例混合后，可保证纺丝溶液的电导率合适，使壳层溶液具有良好的可纺性，并保证纺丝后纤维具有自支撑性。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量Mw为5 0000-1300000；进一步优选的，所述聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量Mw为40 0000-130 0000。聚乙烯吡咯烷酮对布洛芬具有增强溶解的作用，并且在纺丝过程中可抑制布洛芬结晶。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述无水乙醇与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1。无水乙醇和N,N-二甲基甲酰胺在静电喷射过程中均可挥发，两者按比例混合后，有利于聚乙烯吡咯烷酮和布洛芬原料药的溶解，并可保证同轴电纺的稳定性。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述布洛芬原料药的加量为聚乙烯吡咯烷酮的10-30％质量百分比。按比例添加布洛芬原料药，可在抑制布洛芬结晶的基础上，灵活控制布洛芬透皮缓释制剂的载药量。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述静电纺丝壳层溶液和静电纺丝核层溶液的推注速度之比为2:1。在静电纺丝壳层溶液和静电纺丝核层溶液推注过程中，可以保证壳层材料将核层材料包裹，壳层材料又不会太厚，影响布洛芬药物的缓释。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述同轴静电纺丝的条件为：纺丝电压在15-25kV，静电纺丝核层溶液的推注速度0.1-0.3mm/min，针头与接收器的喷射距离为14-18cm，纺丝箱内湿度为34～40％。根据静电纺丝壳层溶液和静电纺丝核层溶液的性质，调节同轴静电纺丝的条件，调节纤维丝的可纺性，制备得到可自支撑的防水透气布洛芬透皮缓释制剂。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述真空干燥的条件为：30-70℃真空干燥8-12h；进一步优选的，所述真空干燥的条件为：40-60℃真空干燥8-12h。
本发明未作详细描述的实验步骤均按照本技术领域常规操作进行。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明采用可生物降解的高分子材料聚乳酸作壳层材料，高分子材料聚乙烯吡咯烷酮作核层材料，布洛芬原料药可溶于聚乙烯吡咯烷酮溶液中形成共混液，在纺丝过程中，将布洛芬固定于聚乙烯吡咯烷酮中，降低药物结晶的可能性，其次，聚乳酸壳材料可进一步抑制布洛芬的结晶；另外，聚乳酸的可降解性使得制备的布洛芬透皮缓释制剂具有药物缓释性能。
2、本发明中的静电纺丝壳层溶液以三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，静电纺丝核层溶液以无水乙醇和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂有利于高分子材料聚乳酸的溶解，无水乙醇和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂有利于高分子材料聚乙烯吡咯烷酮和布洛芬原料药的溶解，制备得到的壳层溶液和核层溶液具有适宜的电导率和良好的可纺性，可以保证同轴静电纺丝的稳定性，制备出具有壳核结构的可自支撑的布洛芬透皮缓释制剂，而且溶剂在静电纺丝过程中完全挥发，不会残留于布洛芬透皮缓释制剂中。
3、本发明根据静电纺丝壳层溶液和静电纺丝核层溶液的性质，调节同轴静电纺丝的条件，调节纤维丝的可纺性，制备得到可自支撑的防水透气布洛芬透皮缓释制剂，该制备方法简单，成本较低，耗能较少。
4、基质型贴片的布洛芬透皮渗透效果较差，且布洛芬的结晶性较强，布洛芬药物结晶会阻碍其透过皮肤角质层，降低了药物的治疗效果，本发明利用同轴静电纺丝的方法将结晶性较强的药物布洛芬负载在纤维的核层，制备得到的布洛芬透皮缓释制剂具有核壳结构，利用同轴静电纺丝纤维特殊的核壳结构建立起来的双层屏蔽作用实现对布洛芬结晶的抑制，且同轴静电纺丝纤维具有较大的比表面积，改善了布洛芬的透皮渗透效果及药物治疗效果。
5、本发明制备的布洛芬透皮缓释制剂可以通过调节加入的药物质量灵活调控载药率，且不含有促透剂，可直接应用于皮肤，使用舒适度良好，药物缓释性能良好，从而有利于药物透皮渗透与治疗。
附图说明
图1为实施例1制备的布洛芬透皮缓释制剂的透射电子显微镜(TEM)照片；
图2为实施例2制备的布洛芬透皮缓释制剂的扫描电子显微镜(SEM)照片；
图3为实施例3制备的布洛芬透皮缓释制剂的SEM照片；
图4为实施例1-4的布洛芬透皮缓释制剂的累计释药量图；
图5为实施例1的布洛芬透皮缓释制剂缓释后的SEM照片；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
聚乳酸、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、聚乙烯吡咯烷酮和无水乙醇国药集团化学试剂有限公司有售，布洛芬原料药上海美仑生物技术有限公司有售。
实施例中的质量体积百分比(w/v)的单位为g/mL。
实施例1：
一种布洛芬透皮缓释制剂的制备方法，步骤如下：
(1)将聚乳酸(PLA，粘均分子量Mv为10 0000)溶于三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中，所述三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为9:1，制成浓度为8％(w/v)的聚乳酸溶液作为静电纺丝壳层溶液；
(2)将聚乙烯吡咯烷酮(PVP，重均分子量Mw为130 0000)溶于无水乙醇与DMF的混合溶剂中，所述无水乙醇与DMF的体积比为1:1，制成浓度为4％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮溶液；
(3)将布洛芬原料药加入到步骤(2)的聚乙烯吡咯烷酮溶液中，所述布洛芬原料药的加量为聚乙烯吡咯烷酮的20％质量百分比，室温下磁力搅拌至溶解得到静电纺丝核层溶液；
(4)室温下进行同轴静电纺丝，纺丝电压为20.0kV，静电纺丝壳层溶液的推注速度为0.4mm/min，静电纺丝核层溶液的推注速度为0.2mm/min，即静电纺丝壳层溶液和静电纺丝核层溶液的推注速度之比为2:1，使用固定接收器接收纺丝纤维，针头与接收器的喷射距离为16cm，纺丝箱内湿度维持在38％，将得到的纺丝纤维放置在表面皿里，40℃真空干燥8h，即得布洛芬透皮缓释制剂。
图1为所得布洛芬透皮缓释制剂的TEM照片，从图1可以看到制备的布洛芬透皮缓释制剂中负载布洛芬的纤维为核壳结构，且载药的内层未发现布洛芬药物结晶颗粒，说明核壳结构建立起来的双层屏蔽作用有效的抑制了布洛芬的结晶。
实施例2：
一种布洛芬透皮缓释制剂的制备方法，步骤如下：
(1)将聚乳酸(PLA，粘均分子量Mv为10 0000)溶于三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中，所述三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为10:1，制成浓度为6％(w/v)的聚乳酸溶液作为静电纺丝壳层溶液；
(2)将聚乙烯吡咯烷酮(PVP，重均分子量Mw为130 0000)溶于无水乙醇与DMF的混合溶剂中，所述无水乙醇与DMF的体积比为2:1，制成浓度为6％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮溶液；
(3)将布洛芬原料药加入到步骤(2)的聚乙烯吡咯烷酮溶液中，所述布洛芬原料药的加量为聚乙烯吡咯烷酮的15％质量百分比，室温下磁力搅拌至溶解得到静电纺丝核层溶液；
(4)室温下进行同轴静电纺丝，纺丝电压为22.0kV，静电纺丝壳层溶液的推注速度为0.6mm/min，静电纺丝核层溶液的推注速度为0.2mm/min，即静电纺丝壳层溶液和静电纺丝核层溶液的推注速度之比为3:1，使用固定接收器接收纺丝纤维，针头与接收器的喷射距离为16cm，纺丝箱内湿度维持在36％，将得到的纺丝纤维放置在表面皿里，40℃真空干燥8h，即得布洛芬透皮缓释制剂。
图2为所得布洛芬透皮缓释制剂的SEM照片，从图2可以看到制备的布洛芬透皮缓释制剂中负载布洛芬的纤维表面未发现布洛芬药物结晶颗粒，说明核壳结构建立起来的双层屏蔽作用有效的抑制了布洛芬的结晶。
实施例3：
一种布洛芬透皮缓释制剂的制备方法，步骤如下：
(1)将聚乳酸(PLA，粘均分子量Mv为12 0000)溶于三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中，所述三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为8:1，制成浓度为8％(w/v)的聚乳酸溶液作为静电纺丝壳层溶液；
(2)将聚乙烯吡咯烷酮(PVP，重均分子量Mw为100 0000)溶于无水乙醇与DMF的混合溶剂中，所述无水乙醇与DMF的体积比为3:1，制成浓度为8％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮溶液；
(3)将布洛芬原料药加入到步骤(2)的聚乙烯吡咯烷酮溶液中，所述布洛芬原料药的加量为聚乙烯吡咯烷酮的30％质量百分比，室温下磁力搅拌至溶解得到静电纺丝核层溶液；
(4)室温下进行同轴静电纺丝，纺丝电压为19.0kV，静电纺丝壳层溶液的推注速度为0.4mm/min，静电纺丝核层溶液的推注速度为0.2mm/min，即静电纺丝壳层溶液和静电纺丝核层溶液的推注速度之比为2:1，使用固定接收器接收纺丝纤维，针头与接收器的喷射距离为15cm，纺丝箱内湿度维持在36％，将得到的纺丝纤维放置在表面皿里，40℃真空干燥12h，即得布洛芬透皮缓释制剂。
图3为所得布洛芬透皮缓释制剂的SEM照片，从图3可以看到制备的布洛芬透皮缓释制剂中负载布洛芬的纤维表面未发现布洛芬药物结晶颗粒，说明核壳结构建立起来的双层屏蔽作用有效的抑制了布洛芬的结晶。
实施例4：
一种布洛芬透皮缓释制剂的制备方法，步骤如下：
(1)将聚乳酸(PLA，粘均分子量Mv为12 0000)溶于三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中，所述三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为7:1，制成浓度为10％(w/v)的聚乳酸溶液作为静电纺丝壳层溶液；
(2)将聚乙烯吡咯烷酮(PVP，重均分子量Mw为100 0000)溶于无水乙醇与DMF的混合溶剂中，所述无水乙醇与DMF的体积比为4:1，制成浓度为8％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮溶液；
(3)将布洛芬原料药加入到步骤(2)的聚乙烯吡咯烷酮溶液中，所述布洛芬原料药的加量为聚乙烯吡咯烷酮的5％质量百分比，室温下磁力搅拌至溶解得到静电纺丝核层溶液；
(4)室温下进行同轴静电纺丝，纺丝电压为20.0kV，静电纺丝壳层溶液的推注速度为0.6mm/min，静电纺丝核层溶液的推注速度为0.2mm/min，即静电纺丝壳层溶液和静电纺丝核层溶液的推注速度之比为3:1，使用固定接收器接收纺丝纤维，针头与接收器的喷射距离为16cm，纺丝箱内湿度维持在40％，将得到的纺丝纤维放置在表面皿里，40℃真空干燥9h，即得布洛芬透皮缓释制剂。
实施例5：
布洛芬透皮缓释制剂的透皮实验
1、实验方法：
利用和人皮肤结构相像的猪皮，通过透皮扩散试验仪进行表征。
(1)猪皮的处理：将猪皮铺于干净的玻璃板上，角质层朝下，用蘸有生理盐水的脱脂棉除去皮下脂肪(或用刀刮去)，用生理盐水清洗干净后在生理盐水中浸泡半个小时，取出后用滤纸吸干，用剪刀剪出圆形的直径约20mm的猪皮。
(2)布洛芬透皮缓释制剂累计释药量的测定
在布洛芬透皮缓释制剂上剪出直径约14mm的圆形电纺膜，使用透皮扩散试验仪进行实验。在直径约20mm的猪皮上放置直径约14mm的电纺膜，然后在上述电纺膜上覆盖一层直径约20mm的滤纸；最后将上述三层结构放置在Franz扩散池的供给池和接收池之间。在接收池中加入pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS，加满无气泡)；将Franz扩散池放置在透皮扩散试验仪上，设置温度为37℃，恒速600rpm的转速下进行实验；每次在设定的取样时间点取出1mL释放液，然后补充相同体积的新鲜PBS溶液。收集完释放液后统一将释放液用磷酸盐缓冲溶液稀释至4mL(最后的设定时间点不需要稀释)，之后用紫外可见分光光度仪在最大吸收波长264nm处测定吸光度，依据布洛芬磷酸盐缓冲溶液标准曲线得出释放液中布洛芬的浓度。
第n次取样时，布洛芬的累计释放量按下式计算：
式中：Qn为第n次取样时的布洛芬累计释放量，mg；
Cn为第n次取样时的溶液浓度，mg/mL；
V为扩散池中的溶液体积，mL；
V1为每次的取样体积，mL；
(3)累计释放率的确定
i.用剪刀剪下布洛芬透皮缓释制剂的一小部分，进行称重并记录；
ii.将步骤i剪下的布洛芬透皮缓释制剂置于50mL容量瓶中，加入三氯甲烷溶液，定容，然后超声至布洛芬透皮缓释制剂完全溶解(溶液澄清透明无沉淀)；
iii.用紫外可见分光光度仪在最大吸收波长264nm处测定吸光度，依据布洛芬三氯甲烷标准曲线算出药物浓度。根据m＝cv得出这一小部分布洛芬透皮缓释制剂所含布洛芬的质量，再根据这一小部分布洛芬透皮缓释制剂与14mm圆形布洛芬透皮缓释制剂的质量比例得出14mm圆形布洛芬透皮缓释制剂所含布洛芬的质量，即实际载药量；然后根据以下公式计算累计释药率：
2、实验数据：布洛芬透皮缓释制剂的累计释药率如图4所示，从图4可以看出，透皮释药4h后，实施例1-4中布洛芬透皮缓释制剂中的药物布洛芬透皮效果好，释药率在50％以上，且药物缓慢释放而未发生突释现象。释药后的纤维在40℃真空干燥12h后观察其SEM图(图5)，从SEM图上可以看出，药物缓释后纤维无断裂，且表面未有布洛芬药物结晶，说明载药纤维性质稳定。

Claims (9)

1.一种布洛芬透皮缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将聚乳酸溶于三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，所述三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为(5-12):1，制成质量体积百分比为4-10％的聚乳酸溶液作为静电纺丝壳层溶液；所述质量体积百分比的单位为g/mL；
(2)将聚乙烯吡咯烷酮溶于无水乙醇与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，所述无水乙醇与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为(1-5):1，制成质量体积百分比为2-10％的聚乙烯吡咯烷酮溶液；所述质量体积百分比的单位为g/mL；
(3)将布洛芬原料药加入到步骤(2)的聚乙烯吡咯烷酮溶液中，所述布洛芬原料药的加量为聚乙烯吡咯烷酮的5-40％质量百分比，室温下溶解得到静电纺丝核层溶液；
(4)室温下进行同轴静电纺丝，静电纺丝壳层溶液和静电纺丝核层溶液的推注速度之比为(1-5):1，将得到的纺丝纤维进行真空干燥，即得布洛芬透皮缓释制剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述聚乳酸的粘均分子量Mv为8 0000-20 0000。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述三氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为9:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量Mw为5 0000-130 0000。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述无水乙醇与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述布洛芬原料药的加量为聚乙烯吡咯烷酮的10-30％质量百分比。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述静电纺丝壳层溶液和静电纺丝核层溶液的推注速度之比为2:1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述同轴静电纺丝的条件为：纺丝电压在15-25kV，静电纺丝核层溶液的推注速度0.1-0.3mm/min，针头与接收器的喷射距离为14-18cm，纺丝箱内湿度为34～40％。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述真空干燥的条件为：30-70℃真空干燥8-12h。
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