CN1973840A - 一种用于戒毒的长效缓释制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种纳曲酮缓释剂的制备和使用方法，用于阿片类毒品成瘾患者脱毒后防复吸治疗。该制剂所包裹的药物是阿片受体拮抗剂类药物纳曲酮(NTX)，基质是可生物降解的高分子材料聚乳酸(L－PLA)。采用乳液乳化溶剂挥发法制备微球，用适当的压力压成片剂，同时表面用聚乳酸(L－PLA)进行包衣处理后制成，载药量和包封率高，可维持有效血药浓度360天以上。利用定制注射器或专用套管针将NTX缓释剂注射到阿片类毒品成瘾患者的皮下组织脂肪层，持续缓慢释放NTX药物保持有效的血药浓度，防止复吸。
Description
技术领域
本发明涉及一种长效纳曲酮(NTX)缓释剂及其制备方法及使用方法，用于阿片类毒品成瘾患者的戒毒以及脱毒后的防复吸治疗。
技术背景
新型药物释放系统包括药物缓释技术的研究已成为药学领域的重要发展方向。药物缓释技术现广泛应用于：(1)首过作用强的药物；(2)半衰期很短或很长的药物；(3)需要长期服用的药物；(4)服药依从性差的药物等等。通过药物缓释技术制成的药品，不但药物的疗效得到了增强，而且使用起来更方便更安全，在保证药物疗效的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。
缓释药物在应用中非常有优势，但在技术上实现却是很不容易的。首先是药物的突释问题，再者就是缓释时间问题。药物突释会造成给药量过大，会对患者造成危险。而缓释药物缓释时间越长，对患者使用就会越方便，市场潜力就会越大。
纳曲酮(Naltrexone，NTX)是一种口服有效的阿片受体拮抗剂，1984年获美国FDA批准，作为海洛因成瘾患者脱毒后防复吸治疗的药物。纳曲酮能有效阻断阿片类毒品的作用，而本身没有任何成瘾性，副作用小，可以长期服用。纳曲酮作为μ受体拮抗剂，因其作用时间长，良好的药代动力学和代谢特性，在最初就被作为一种治疗阿片成瘾的有效药物。纳曲酮治疗的基本原理就是：纳曲酮作为阿片受体纯拮抗剂，服用后可以阻断阿片类毒品产生的欣快感，使患者因得不到欣快感而最终不再吸食毒品。
尽管纳曲酮治疗阿片成瘾是有效的，但它只是在非常想戒毒的部分人群中很有效。这主要是因为服药依从性差的原因，使得纳曲酮治疗效果没有达到它最初的目标。
为了改进纳曲酮服药依从性差的问题及其严重的肝首过代谢问题，从上世纪七十年代，医药专家就在进行NTX缓释剂的研究，但由于当时科技水平的限制，一直没能突破。近年来，随着生物医药技术的进步和毒品问题的日益严重，NTX缓释剂的研究再次成为研究的热点。
发明内容
本发明提供了一种含有纳曲酮的长效缓释药物制剂及其制备方法，很好的解决了药物突释问题，在人体内可以缓慢稳定的释放药物成份，维持有效血药浓度的时间可达360天左右。
本发明的目的是提供一种长效NTX缓释制剂及其制备方法，并提供一种可注射的方式将NTX缓释剂植入到人体皮下脂肪层，从而可以有效提高NTX药物的治疗效果，同时使用起来更方便更安全。
本发明的长效NTX缓释剂，是由可生物降解的高分子材料聚乳酸与NTX药物，采用乳液乳化溶剂挥发法制备微球，再用适当的压力压成片剂，表面采用可生物降解的高分子材料进行包衣处理制成，用于阿片类毒品成瘾患者脱毒后的防复吸治疗。
本发明的技术方案：微球制备采用O-W型乳液乳化溶剂挥发法，将聚乳酸和NTX同时溶于5mL有机溶剂中，形成油相乳液，将乳液缓慢加入PVA溶液中，在室温下持续机械搅拌到有机溶剂挥发完全，过滤收集微球并清洗，冷冻干燥。干燥后的微球用适当的压力压成片剂，制成的纳曲酮缓释剂。
根据纳曲酮药代动力学和推荐临床用量，纳曲酮缓释剂的药物释放比例大小应控制在0.1％～1％之间、每天药物释放量的大小应在1～35mg之间，药物释放比例大小在0.2～0.3％之间时最佳，每天药物释放量的大小在3～12mg之间时最佳。纳曲酮作为防复吸治疗药物，为保证治疗效果，人体血浆中游离纳曲酮含量应维持在0.5～28ng/ml之间，血浆中游离纳曲酮含量在1～6ng/ml之间时最佳。
根据有效药物成份和缓释要求的不同，缓释药物制剂中的可生物降解的高分子材料可选自：左旋聚乳酸(L-PLA)、右旋聚乳酸(D-PLA)、消旋聚乳酸(DL-PLA)、聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)以及明胶、阿拉伯胶等等。在本发明中可生物降解的高分子材料选用了左旋聚乳酸(L-PLA)。
聚乳酸(L-PLA)的粘度系数和相对分子量是其两个重要指标，粘度系数越大，则其相对分子量越大，降解的越慢。本发明中聚乳酸(L-PLA)要求其粘度系数应在1.0～3.8dl/g(氯仿，30℃时测得)之间，粘度系数在2.8～3.2dl/g(氯仿，30℃时测得)之间最佳；要求其相对分子量应在15万～35万道尔顿之间，在20万～24万道尔顿之间最佳；降解周期应在6～14月之间，在8～12月之间时最佳。
纳曲酮缓释剂的制备工艺，纳曲酮与聚乳酸的投放重量比例应在30/70～70/30(W/W)之间、采用乳液乳化溶剂挥发法制备微球，微球的大小为30～300微米、用适当的压力压成片剂，片剂直径大小为3～10mm、硬度测试大小为3～12kg，可以进行一次或多次包衣处理，包衣的厚度在0.01～1mm之间。
经过多次实验和测试，纳曲酮缓释剂的制剂工艺，纳曲酮与聚乳酸的投放重量比例在45/55～55/45(W/W)之间时最佳、采用乳液乳化溶剂挥发法制备微球，微球的大小为50～100微米时最佳、用适当的压力压成片剂，片剂直径大小为3～6mm、硬度测试大小为4～8kg，可以进行1～2次包衣处理，包衣的厚度在0.1～013mm时最佳。
纳曲酮缓释剂可以包装在定制的3mL注射器中(如图1)，被注射植入到人体的一处位置或二处位置或三处位置。作为防治毒品复吸的药物，纳曲酮缓释剂在人体内缓慢释放，血药浓度维持在2ng/ml以上的时间可达360天左右，在这段时间内，可以有效阻断阿片类毒品产生的欣快感，减小正性强化效果，使吸毒患者不再吸毒。在血药浓度低于2ng/ml时，可以再给吸毒患者注射植入一支，直至吸毒患者建立起新的生活习惯，彻底摆脱毒品。
纳曲酮缓释剂注射到人体内的方法为：
1.注射的位置可以选择在人体的腋下、下腹部、大腿内侧等位置，可以选择一处或二处或三处。
2.出于安全和美观的考虑，纳曲酮缓释剂注射植入的位置选择在人体中线下腹部脐下3cm处。
3.消毒局麻后，手术刀破口，可以直接将装有药物的注射器穿入到皮下组织，并将药物推入皮下脂肪层；
4.或使用直径为4～8mm的专用穿刺针(如图2)，穿入皮下脂肪层组织。将穿刺针中针芯拔出，将纳曲酮缓释剂放入套管中，用推杆将药物推入皮下组织，边推边退套管，直至退出。
5.使用胶布粘合或缝合伤口。
具体实施方式
实施例一：
纳曲酮缓释剂中可降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)，粘度系数2.8dl/g(氯仿，30℃时测得)，平均分子量约20万道尔顿。将聚乳酸(0.6g)和纳曲酮(0.5g)溶于二氯甲烷(5mL)中，形成油相乳液，采用乳液乳化挥发法，将该乳液缓慢加入到500mL 2.5％的PVA溶液中，常温下持续机械搅拌至二氯甲烷挥发完全，搅拌速度2500转/分。过滤收集微球并清洗，冷冻干燥。收集的微球大小在50～100微米、用适当的压力将微球压成片剂，片剂直径大小为3.6mm、硬度测试大小为6kg，进行二次包衣处理，包衣的厚度在0.1～0.3mm之间。利用体外释放度测试方法，连续测量266天，每天的释放量稳定，共释放了总药量的60％，见图3。理论上计算，其平均释放度为0.24％，可以缓慢释放422天左右。
实施例二：
纳曲酮缓释剂中可降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)，粘度系数2.85dl/g(氯仿，30℃)，平均分子量约21万道尔顿。将聚乳酸(0.5g)和纳曲酮(0.6g)溶于二氯甲烷(5mL)中，形成油相乳液，采用乳液乳化挥发法，将该乳液缓慢加入到500mL1.5％的PVA溶液中，常温下持续机械搅拌至二氯甲烷挥发完全，搅拌速度2000转/分。过滤收集微球并清洗，冷冻干燥。收集的微球大小在80～120微米、用适当的压力将微球压成片剂，片剂直径大小为3.6mm、硬度测试大小为6kg，进行二次包衣处理，包衣的厚度在0.1～0.2mm之间。利用体外释放度测试方法，连续测量222天，每天的释放量稳定，共释放了总药量的64％，见图4。理论上计算，其平均释放度为0.29％，可以缓慢释放345天左右。
实施例三：
纳曲酮缓释剂中可降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)，粘度系数3.0dl/g(氯仿，25℃时测得)，平均分子量约22万道尔顿。将聚乳酸(0.5g)和纳曲酮(0.5g)溶于二氯甲烷(5mL)中，形成油相乳液，采用乳液乳化挥发法，将该乳液缓慢加入到500mL 1.5％的PVA溶液中，常温下持续机械搅拌至二氯甲烷挥发完全，搅拌速度2000转/分。过滤收集微球并清洗，冷冻干燥。收集的微球大小在80～150微米、用适当的压力压成片剂，片剂直径大小为5.5mm、硬度测试大小为8kg，进行一次包衣处理，包衣的厚度在0.1～0.3mm之间。利用体外释放度测试方法，连续测量224天，每天的释放量稳定，共释放了总药量的45％，见图5。通过计算，其平均释放度为0.2％，可以缓慢释放500天左右。
实施例四：
纳曲酮缓释剂中可降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)，粘度系数3.2dl/g(氯仿，25℃时测得)，平均分子量约24万道尔顿。将聚乳酸(0.6g)和纳曲酮(0.4g)溶于二氯甲烷(5mL)中，形成油相乳液，采用乳液乳化挥发法，将该乳液缓慢加入到500mL 3％的PVA溶液中，常温下持续机械搅拌至二氯甲烷挥发完全，搅拌速度3000转/分。过滤收集微球并清洗，冷冻干燥。收集的的微球大小在50～100微米、用适当的压力压成片剂，片剂直径大小为5.5mm、硬度测试大小为7kg，进行一次包衣处理，包衣的厚度在0.1～0.3mm之间。利用体外释放度测试方法，连续测量198天，每天的释放量稳定，共释放了总药量的34％，见图6。通过计算，其平均释放度为0.17％，可以缓慢释放580天左右。
实施例五：
纳曲酮缓释剂中可降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)，粘度系数3.0dl/g(氯仿，25℃时测得)，平均分子量约22万道尔顿。将聚乳酸(0.75g)和纳曲酮(0.75g)溶于二氯甲烷(5mL)中，形成油相乳液，采用乳液乳化挥发法，将该乳液缓慢加入到500mL 2％的PVA溶液中，常温下持续机械搅拌至二氯甲烷挥发完全，搅拌速度2800转/分。过滤收集微球并清洗，冷冻干燥。收集的的微球大小在50～100微米、用适当的压力压成片剂，片剂直径大小为5.5mm、硬度测试大小为7kg，进行一次包衣处理，包衣的厚度在0.1～0.3mm之间。利用体外释放度测试方法，连续测量212天，每天的释放量稳定，共释放了总药量的47％，见图7。通过计算，其平均释放度为0.22％，可以缓慢释放455天左右。
附图说明
图1定制注射器示意图
图2专用套管针示意图
图3实施例一之体外释放曲线图
图4实施例二之体外释放曲线图
图5实施例三之体外释放曲线图
图6实施例四之体外释放曲线图
图7实施例五之体外释放曲线图
Claims (17)
1.一种用于戒毒的长效缓释制剂，其特征在于是由纳曲酮(NTX)药物和可生物降解的高分子材料聚乳酸(L-PLA)组成的。
2.根据权利要求书1所述的戒毒长效缓释制剂，其中药物与可生物降解的高分子材料的重量比例应在30/70～70/30之间。
3.根据权利要求书2所述的戒毒长效缓释制剂，其中药物与可生物降解的高分子材料的重量比例应在45/55～55/45之间。
4.根据权利要求书1～3任一项所述的戒毒长效缓释制剂，该缓释剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将聚乳酸(L-PLA)和纳曲酮药物溶于有机溶剂内，形成油相乳液；
(2)将乳液缓慢加入PVA水相分散介质溶液中，在室温下持续机械搅拌至有机溶剂挥发完全；
(3)过滤收集微球并清洗，冷冻干燥；
(4)干燥后的微球用适当的压力压成片剂，经表面聚乳酸(L-PLA)包衣处理后，制成纳曲酮缓释剂；
5.根据权利要求书1中所述的长效缓释制剂，其中聚乳酸的粘度系数应在1.0～3.8dl/g(氯仿，30℃时测得)之间。
6.权利要求书5中中所述的长效缓释制剂，其中聚乳酸的粘度系数在2.8～3.2dl/g(氯仿，30℃时测得)之间。
7.根据权利要求书1中所述的长效缓释制剂，其中聚乳酸的平均分子量应在15万～35万道尔顿之间。
8.根据权利要求书7中所述的长效缓释制剂，其中聚乳酸的平均分子量在20万～24万道尔顿之间。
9.根据权利要求书1中所述的长效缓释制剂，其中聚乳酸的降解周期应在6～14月之间。
10.根据权利要求书9中所述的长效缓释制剂，其中聚乳酸的降解周期在8～12月之间。
11.根据权利要求书4中所述的长效缓释制剂，其中水相分散介质聚乙烯醇(PVA)溶液的浓度为1.5％～3％，PVA的分子量为85,000道尔顿，水解度为67～69％。
12.根据权利要求书4中所述的长效缓释制剂，其中采用乳液乳化溶剂挥发法制备微球，微球的大小为30～300微米、用适当的压力压成片剂，片剂直径大小为3～10mm、硬度测试大小为3～12kg，可以进行一次或多次包衣处理，包衣的厚度在0.01～1mm之间。
13.根据权利要求书12中所述的长效缓释制剂，其中采用乳液乳化溶剂挥发法制备微球，微球的大小为80～150微米时最佳、用适当的压力压成片剂，片剂直径大小为3～6mm、硬度测试大小为4～8kg，进行1～2次包衣处理，包衣的厚度为0.1～0.3mm之间。
14.根据权利要求书1～4中任一项所述的长效缓释制剂在制备用于阿片类毒品成瘾患者脱毒后防复吸治疗的药物中的应用。
15.一种用于戒毒的长效缓释制剂的包装组件，其特征在于是由权利要求1所述的长效缓释制剂和特制的3mL注射器及说明书组成。
16.根据权利要求书15所述的包装组件，其中注射器安装针头的一端定制为45°的斜口。
17.根据权利要求书15所述的包装组件，其中说明书中记载的该缓释制剂的使用方法为：①在人体下腹部中线脐下3cm处，使用尖锐的手术刀切开皮肤，形成微小开口；②可以直接将装有缓释剂的注射器穿入皮下，将药剂推入皮下脂肪层；③或使用直径为4～8mm的金属穿刺针，穿入皮下脂肪层组织；将穿刺针中针芯拔出，将药剂放入套管中，用推杆将药剂推入皮下组织，同时后退穿刺针套管；④拔出注射器或穿刺针，使用胶布粘合或缝合伤口。
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