CN110742873B - 一种纳曲酮植入剂包膜工艺及其应用 - Google Patents

一种纳曲酮植入剂包膜工艺及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药品包膜工艺领域，具体提供一种纳曲酮植入剂包膜工艺，包括以下步骤：(1)将聚乳酸溶于有机溶剂中，形成包膜溶液，置于包膜池中，备用；(2)将纳曲酮植入剂浸泡于包膜溶液中，在植入剂表面包裹一层聚乳酸膜；(3)将包裹聚乳酸膜的纳曲酮植入剂进行悬空干燥。包膜池中设置有液池管道，均匀分布有细小的孔并浸泡于包膜液中，使得药片在通过液池管道时能均匀包裹药片，并采用悬空干燥的方式，避免了粘度较大的包膜液因为药片互相粘连或与其他物品接触而破坏包膜的完整性。本发明还提供了上述包膜工艺在制备纳曲酮植入剂中的应用。

Description

一种纳曲酮植入剂包膜工艺及其应用
技术领域
本发明涉及一种药物包膜工艺及其应用，具体涉及一种纳曲酮植入剂包膜工艺及其应用。
背景技术
海洛因等药物和酒精滥用是全球性公害，近年在我国重新蔓延，并有逐年上升的趋势。对于成瘾者的脱毒治疗，不论予以何种方式，其复吸率均高达90-95％。为了降低复吸率，目前在国际上常采用两种在药理作用上完全相反的措施：一种是用阿片受体激动剂如美沙酮、LAAM维持治疗；一种是用阿片受体抬抗剂如纳曲酮。前者实质上是以替代为目标的姑息措施，而后者方案则体现了生物医学方法预防复吸的积极努力。
纳曲酮，化学名为17-环丙甲基-4,5α-环氧-3,14二轻基吗啡喃-6-酮，为外源性阿片类物质的药效阻断剂。纳曲酮最初在1965年合成，70年代到80年代初的试验表明，纳曲酮可以帮助消除对毒品的渴求及觅药行为，从而防止复吸。纳曲酮在1984年获得美国FDA批准，用于阿片类成瘾患者防复吸治疗。中国在1995年由军事医学科学院毒物药物研究所仿制纳曲酮成功，已批准的口服剂型的盐酸纳曲酮片。虽然纳曲酮的口服吸收好，但是其易受明显的首过效应影响，而其口服的生物利用度大约在5％到40％之间。纳曲酮的活性由它的母体结构和6-β-纳曲醇代谢物而产生，其母体结构和代谢物主要经肾脏排出(剂量的53％到79％)。纳曲酮和6-β-纳曲醇的平均消除半衰期分别是4小时和13小时。并且据报道，大多数严重依赖阿片类药物的患者经常忘记或故意选择不服用药物，使其无法克服依赖性。
因此，为了避免上述问题，研制一种长效、缓释制剂具有显著的临床意义。Lance LGooberman在W01998030171中首次报道了纳曲酮植入片剂，将纳曲酮包埋在硬脂酸镁复合物中，可在5-6周内实现纳曲酮的缓释。俄罗斯上市的“Prodetoxone pellets”也是一种纳曲酮植入片，能在12至14周有效地阻断阿片类药物。GO-Medical Industries公司的GeorgeO'Neill博士开发了另一种纳曲酮植入剂，其中将纳曲酮包埋在可生物降解的聚合物微球基质中。据报道这些植入物可以在5-12个月或更长时间中持续释放纳曲酮。
在缓释纳曲酮植入剂的研究中，生物可降解材料的选择至关重要，聚乳酸是一种具有优良生物相容性和可降解的聚合物，在体内代谢的最终产物是水和二氧化碳，中间产物乳酸也是体内正常糖代谢产物，不会再器官聚集、是FDA批准使用的医用辅料。为了保证药物的兼容性，对纳曲酮植入剂包膜尽可能采用与缓释基质相同或相近的材料进行制备，但是聚乳酸的粘度非常大，包膜后的植入剂相互粘连，破坏包膜的成品率，不适合进行包膜操作。例如中国专利CN200610152903.7公开了一种纳曲酮的长效缓释制剂，其采用了聚乳酸将纳曲酮微球进行包膜，中国专利CN201110457641.6公开了一种长效纳曲酮植入剂同样DL-聚乳酸对压片后的纳曲酮微球进行了包膜。但是如前所述，由于聚乳酸粘度过大，包膜后微球或药片之间靠近或干燥时置于托盘时与托盘底面的接触都会引起包膜表面粘连而破裂，影响药物的完整性。
发明内容
基于上述现有技术的缺陷，本发明提供一种纳曲酮包膜工艺，该工艺过程中通过液池管道浸泡包膜，可以将聚乳酸均匀的包裹在药片外层，然后通过悬空干燥使得包膜膜定型，再进行进一步干燥，避免了药片之间的粘连和药片与托盘之间接触而破坏包膜的完整性。
本发明提供一种纳曲酮植入剂包膜工艺，包括以下步骤：
(1)将聚乳酸溶于有机溶剂中，形成包膜溶液，置于包膜池中，备用；
(2)将纳曲酮植入剂浸泡于包膜溶液中，在植入剂表面包裹一层聚乳酸液；
(3)将包裹聚乳酸液的纳曲酮植入剂进行悬空干燥。
进一步地，所述步骤(1)中聚乳酸分子量为5-9万。
更进一步地，所述步骤(1)中聚乳酸分子量为5-7万。
进一步地，所述步骤(1)中有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或两种。
进一步地，所述步骤(1)中包膜溶液的浓度为5-9％。
进一步地，所述步骤(1)中包膜池内侧设置带有小孔的液池管道，液池管道浸泡于所述包膜溶液中。
更进一步地，所述液池管道的小孔密度至少为100个/30cm管长，以便包膜溶液进入液池管道内部对植入剂进行包膜。
进一步地，所述步骤(2)中纳曲酮植入剂通过在外部驱动力从液池管道一端移动至另一端实现浸泡包膜。
更进一步地，所述液池管道入口处比出口处直径大0.5-1.5mm，所述液池管道出口处直径比纳曲酮植入剂直径大1.5-2mm。
更进一步地，所述液池管道入口处比出口处直径大0.8-1.2mm，所述液池管道出口处直径比纳曲酮植入剂直径大1.5-1.8mm。
更进一步地，所述液池管道入口处比出口处直径大0.9mm，所述液池管道出口处直径比纳曲酮植入剂直径大1.5mm。
进一步地，所述步骤(2)中纳曲酮植入剂在液池管道中通过包膜溶液的时间为15-50s。
更进一步地，所述步骤(2)中纳曲酮植入剂在液池管道中通过包膜溶液的时间为30s。
进一步地，所述步骤(2)中包膜过程温度为33-40℃。
更进一步地，所述步骤(2)中包膜过程温度为37℃。
更进一步地，所述步骤(3)中悬空干燥温度为18-24℃。
更进一步地，所述步骤(3)中悬空干燥温度为20℃。
更进一步地，所述步骤(3)中悬空干燥时间为15-45s。
更进一步地，所述步骤(3)中悬空干燥的时间为30s。
更进一步地，所述步骤(3)在悬空干燥后，还需在30-50℃下真空干燥48-50h。
更进一步地，所述步骤(3)在悬空干燥后，还需在40℃下真空干燥48h。
本发明还提供上述包膜工艺在纳曲酮植入剂中的应用。
进一步地，所述纳曲酮植入剂经上述包膜工艺形成的包膜厚度0.002-0.003mm，包膜完整度99％以上。
本发明的有益效果为：
(1)本发明通过植入剂通过液池管道包膜以及悬空干燥的方式，使得粘度较大的PLA能均匀包裹在纳曲酮植入剂表面，有效避免了互相之间的粘连引起的包膜不完整问题。
(2)同时，本发明包膜温度和包膜时间对包膜的质量有较大影响，由于PLA粘度较大，很难在植入剂表面形成均匀的薄膜，因此严格控制包膜的温度和时间有利于形成较薄的包膜，且包膜的完整度达到99％以上。
(3)本发明药片包膜后在悬空状态下迅速形成包膜定型，避免与其他物体接触而破坏包膜的完整性。
(4)本发明包膜工艺选用的聚乳酸分子量为5-9万，聚乳酸的分子量对包膜后植入剂的释放度有较大影响，分子量过小会导致释放过快，分子量过大则会导致药物难以释放，在体内2-3天后，血液中才能检测到药物，且药物释放速度无法治疗最低剂量，治疗效果较差。
附图说明
图1是包膜工艺所用包膜池和干燥装置设备示意图。
其中，1-包膜池2-液池管道3-植入剂4-悬空干燥装置
具体实施方式
实施例1纳曲酮植入剂包膜工艺
如附图1所示，纳曲酮植入剂包膜工艺具体为：
(1)将分子量为6万的聚乳酸溶于二氯甲烷中，形成浓度为6％的包膜溶液，置于包膜池1中，备用；
(2)将纳曲酮植入剂3推入包膜池1内部设置的均匀分布小孔的液池管道2中，通过外力将植入剂3从液池管道2一端移至另一端进行包膜，包膜时间为30s，温度为37℃。
(3)纳曲酮植入剂3转移至悬空干燥装置4，于20℃进行悬空干燥30s，再于40℃进行真空干燥48h。
其中，液池管道2的孔径密度为150个/30cm管长，液池管道2入口处管道直径和出口处管道直径逐渐变小，入口处比出口处直径大0.9mm，所述液池管道2出口处直径比纳曲酮植入剂3直径大1.5mm。
经测定，通过上述工艺包膜得到的纳曲酮植入剂的薄膜厚度为0.0023±0.0003mm，包膜完整度100％；包膜后形成的植入剂植入人体内，第100天，累计释放度为24％。
实施例2纳曲酮植入剂包膜工艺
如附图1所示，纳曲酮植入剂的包膜工艺为：
(1)将分子量为5万的聚乳酸溶于二氯甲烷中，形成浓度为5％的包膜溶液，置于包膜池1中，备用；
(2)将纳曲酮植入剂3推入包膜池1内部设置的均匀分布小孔的液池管道2中，通过外力将植入剂3从液池管道2一端移至另一端进行包膜，包膜时间为50s，温度为33℃。
(3)纳曲酮植入剂转移至悬空干燥装置4，于24℃进行悬空干燥15s，再于30℃进行真空干燥50h。
其中，液池管道2的小孔密度为100个/30cm管长，液池管道2入口处比出口处直径大0.5mm，所述液池管道2出口处直径比纳曲酮植入剂3直径大1.5mm。
经测定，通过上述工艺包膜得到的纳曲酮植入剂的薄膜厚度为0.0025±0.0001mm，包膜完整度99％，包膜后形成的植入剂植入人体内，第100天，累计释放度为22％。
实施例3纳曲酮植入剂包膜工艺
如附图1所示，纳曲酮植入剂的包膜工艺为：
(1)将分子量为7万的聚乳酸溶于乙酸乙酯中，形成浓度为7％的包膜溶液，置于包膜池1中，备用；
(2)将纳曲酮植入剂3推入包膜池1内部设置的均匀分布小孔的液池管道2中，通过外力将植入剂3从液池管道2一端移至另一端进行包膜，包膜时间为15s，温度为40℃。
(3)纳曲酮植入剂3转移至悬空干燥装置4，于18℃进行悬空干燥45min，再于50℃进行真空干燥50h。
其中，液池管道2的孔径密度为200个/30cm管长，液池管道2入口处管道直径和出口处管道直径逐渐变小，入口处比出口处直径大0.8mm，所述液池管道2出口处直径比纳曲酮植入剂3直径大1.8mm。
经测定，通过上述工艺包膜得到的纳曲酮植入剂的薄膜厚度为0.0028±0.0003mm，包膜完整度100％，包膜后形成的植入剂植入人体内，第100天，累计释放度为25％。
实施例4纳曲酮植入剂包膜工艺
如附图1所示，纳曲酮植入剂的包膜工艺为：
(1)将分子量为9万的聚乳酸溶于二氯甲烷中，形成浓度为9％的包膜溶液，置于包膜池1中，备用；
(2)将纳曲酮植入剂3推入包膜池1内部设置的均匀分布小孔的液池管道2中，通过外力将植入剂3从液池管2道一端移至另一端进行包膜，包膜时间为35s，温度为38℃。
(3)纳曲酮植入剂3转移至悬空干燥装置4，于25℃进行悬空干燥35min，再于34℃进行真空干燥48h。
其中，液池管道2的小孔密度为300个/30cm管长，液池管道2入口处比出口处直径大1.2mm，所述液池管道2出口处直径比纳曲酮植入剂3直径大1.8mm。
经测定，通过上述工艺包膜得到的纳曲酮植入剂的薄膜厚度为0.0020±0.0004mm，包膜完整度99％，包膜后形成的植入剂植入人体内，第100天，累计释放度为20％
实施例5纳曲酮植入剂包膜工艺
如附图1所示，纳曲酮植入剂的包膜工艺为：
(1)将分子量为8万的聚乳酸溶于二氯甲烷中，形成浓度为8％的包膜溶液，置于包膜池1中，备用；
(2)将纳曲酮植入剂3推入包膜池1内部设置的均匀分布小孔的液池管道2中，通过外力将植入剂3从液池管道2一端移至另一端进行包膜，包膜时间为40s，温度为36℃。
(3)纳曲酮植入剂3转移至悬空干燥装置4，于23℃温度条件下，进行悬空干燥40min，再于48℃进行真空干燥49h。
其中，液池管道2的孔径密度为500个/30cm管长，液池管道2入口处比出口处直径大1.5mm，所述液池管道2出口处直径比纳曲酮植入剂3直径大2mm。
经测定，通过上述工艺包膜得到的纳曲酮植入剂的薄膜厚度为0.0029±0.0004mm，包膜后形成的植入剂植入人体内，第100天，累计释放度为22％。
对比例1纳曲酮植入剂包膜工艺
除纳曲酮植入片在包膜池中浸泡时间为10s外，其余同实施例1。
经测定，通过上述工艺包膜得到的纳曲酮植入剂的薄膜厚度为0.0011±0.012mm，包膜完整度95％，包膜后形成的植入剂植入人体内，100天后，累计释放度为48％。
对比例2纳曲酮植入剂包膜工艺
除纳曲酮植入片在包膜池中浸泡时间为50s外，其余同实施例1。
经测定，通过上述工艺包膜得到的纳曲酮植入剂的薄膜厚度为0.010±0.007mm，包膜完整度82％，包膜后形成的植入剂植入人体内，100天后，累计释放度为20％
对比例3纳曲酮植入剂包膜工艺
除纳曲酮植入片在包膜池中浸泡温度为30℃外，其余同实施例1。
经测定，通过上述工艺包膜得到的纳曲酮植入剂的薄膜厚度为0.0069±0.008mm，包膜完整度89％，包膜后形成的植入剂植入人体内，第100天，累计释放度为14％
对比例4纳曲酮植入剂包膜工艺
除纳曲酮植入片在包膜池中浸泡温度为45℃外，其余同实施例1。
经测定，通过上述工艺包膜得到的纳曲酮植入剂的薄膜厚度为0.0012±0.008mm，包膜完整度81％，包膜后形成的植入剂植入人体内，第100天，累计释放度为46％
对比例5纳曲酮植入剂包膜工艺
除聚乳酸分子量为4万外，其余同实施例1。
经测定，通过上述工艺包膜得到的纳曲酮植入剂的薄膜厚度为0.009±0.017mm，包膜完整度83％，包膜后形成的植入剂植入人体内，第100天，累计释放度为37％。
对比例6纳曲酮植入剂包膜工艺
除聚乳酸分子量为10万外，其余同实施例1。
经测定，通过上述工艺包膜得到的纳曲酮植入剂的薄膜厚度为0.017±0.027mm，包膜完整度76％，包膜后形成的植入剂植入人体内，第100天，累计释放度为9％。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种纳曲酮植入剂包膜工艺，包括以下步骤：
（1）将聚乳酸溶于有机溶剂中，形成包膜溶液，置于包膜池中，备用；
（2）将纳曲酮植入剂浸泡于包膜溶液中，在植入剂表面包裹一层聚乳酸膜；
（3）将包裹聚乳酸膜的纳曲酮植入剂进行悬空干燥；
所述步骤（1）中聚乳酸分子量为5-9万；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或两种；所述包膜溶液的浓度为5-9％；
步骤（1）中包膜池内侧设置带有小孔的液池管道，液池管道浸泡于所述包膜溶液中；所述液池管道的小孔密度至少为100个/30cm管长；所述液池管道入口处比出口处直径大0.5-1.5mm，所述液池管道出口处直径比纳曲酮植入剂直径大1.5-2mm；
所述步骤（2）中纳曲酮植入剂通过外部驱动力从液池管道一端移动至另一端实现浸泡包膜；所述步骤（2）中纳曲酮植入剂在液池管道中通过包膜溶液的时间为15-40s；
所述步骤（2）中包膜过程温度为33-40℃；
所述步骤（3）中悬空干燥温度为18-24℃；悬空干燥时间为15-45s。
2.根据权利要求1所述的纳曲酮植入剂包膜工艺，其特征在于，所述步骤（2）中纳曲酮植入剂在液池管道中通过包膜溶液的时间为30s。
3.根据权利要求1所述的纳曲酮植入剂包膜工艺，其特征在于，所述步骤（2）中包膜过程温度为37℃。
4.根据权利要求1所述的纳曲酮植入剂包膜工艺，其特征在于，所述悬空干燥温度为20℃。
5.根据权利要求1所述的纳曲酮植入剂包膜工艺，其特征在于，所述悬空干燥时间为45s。
6.权利要求1-5任一项所述纳曲酮植入剂包膜工艺在制备纳曲酮植入剂中的应用。
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