EA032208B1

EA032208B1 - Система доставки лекарств

Info

Publication number: EA032208B1
Application number: EA201400834A
Authority: EA
Inventors: Хейкки Лютикянен; Харри Йукарайнен
Original assignee: Байер Ой
Priority date: 2012-01-23
Filing date: 2013-01-22
Publication date: 2019-04-30
Also published as: TR201815247T4; IL233599A0; US20140350488A1; LT2806893T; MX2014008906A; MX355961B; BR112014017834A8; CU20140094A7; DK2806893T3; EP2806893A1; JP2015504083A; KR20140127262A; PE20141818A1; CY1120773T1; MY172812A; UY34583A; UA116197C2; DOP2014000171A; AR089765A1; CA2861947A1

Abstract

Данное изобретение обеспечивает новую систему доставки лекарств для регулируемого высвобождения терапевтически активных веществ с заданной, по существу, неизменной скоростью высвобождения в течение длительного периода времени. Система доставки включает по крайней мере одно ядро, включающее вышеупомянутое(ые) терапевтически активное(ые) вещество(а), по крайней мере одну оболочку, покрывающую ядро, и промежуточный слой, по существу, инертного материала, причем промежуточный слой применяют между ядром и оболочкой или между двумя слоями оболочки.

Description

032208 В1

Данное изобретение обеспечивает новую систему доставки лекарств для регулируемого высвобождения терапевтически активных веществ с заданной, по существу, неизменной скоростью высвобождения в течение длительного периода времени. Система доставки включает по крайней мере одно ядро, включающее вышеупомянутое(ые) терапевтически активное(ые) вещество(а), по крайней мере одну оболочку, покрывающую ядро, и промежуточный слой, по существу, из инертного материала, причем промежуточный слой применяют между ядром и оболочкой или между двумя слоями оболочки.

Уровень техники

В литературе было представлено несколько типов систем регулируемого высвобождения на полимерной основе и разные типы их применения. В большинстве систем механизм регулирования скорости высвобождения основывается на диффузии, химической реакции или активации растворителем.

Регулируемые диффузией системы обычно подразделяются на резервуарные, матричные и гибридные устройства.

Резервуарные устройства доставки лекарств имеют полимерную оболочку, покрывающую действующее вещество. Действующее вещество может быть в твердом или в жидком состоянии, и оболочка может быть микропористой или непористой. После активации активное вещество диффундирует через оболочку с регулируемой скоростью. Пока ядро из медикамента остается в насыщенном твердом или суспендированном состоянии, скорость высвобождения медикамента поддерживается на неизменном уровне до исчерпания излишка действующего вещества.

Насыщенное состояние тяжело поддается поддержанию для медикаментов, имеющих низкую растворимость в жидкостях. Кроме того, хотя и выполняются требования относительно постоянного высвобождения, высвобождение обычно не является постоянным в начальном и конечном периодах. Когда система помещается в среду высвобождения, системе требуется определенное время для достижения устойчивого состояния, и наблюдается или отставание, или начальный выброс. Если оболочка не содержит молекул медикамента на время помещения, требуется период индукции для насыщения оболочки. Высвобождение в форме выброса часто наблюдается в резервуарных системах, которые хранятся в течение определенного времени перед применением. Во время хранения действующее вещество насыщает всю оболочку. При помещении в среду высвобождения действующее вещество, которое диффундировало в поверхность оболочки, сразу высвобождается, вызывая эффект выброса. Кроме того, сбрасывание дозы из-за мелких трещин в покрытии может приводить к высвобождению в форме выброса, даже до введения пациенту.

Ближе к концу периода высвобождения концентрация растворенного медикамента в ядре снижается до уровня ниже точки насыщения, и в результате снижается скорость высвобождения.

В матричной системе медикамент растворяется или диспергируется в полимерной матрице. Скорость высвобождения часто пропорциональна квадратному корню прошедшего времени. Характер высвобождения в этих системах зависит от физических свойств медикамента, содержимого медикамента, размера частиц, растворимости медикамента в полимере и диффузивности в полимерной матрице. Кроме того, форма устройства, площадь поверхности и длина пути диффузии также являются важными параметрами. В этих системах скорость высвобождения со временем уменьшается в результате увеличения длины пути для растворенных медикаментов для диффузии от центра устройства до поверхности. Один из предложенных способов улучшения неизменности высвобождения состоит в применении систем с неравномерным начальным распределением медикамента, с большей концентрацией ближе к центру устройства (Ьее, Ро1утег 25 (1984), рр. 973-978).

В гибридной системе, другом типе матричного устройства, активное вещество равномерно распределяется в полимерной матрице, которая покрывается ограничивающей скорость высвобождения оболочкой. Высвобождение медикамента регулируется и полимерной оболочкой, и матрицей. Медикамент сначала растворяется в полимер, растворенный медикамент перемещается путем диффузии в направлении внутренней поверхности оболочки, растворяется в оболочке, диффундирует через оболочку до внешней поверхности оболочки и в конце концов распадается в окружающей среде. Скорость высвобождения в этой системе может точно регулироваться, но может происходить начальный выброс, и до конца периода высвобождения скорость высвобождения обычно снижается.

Высвобождение в форме выброса может быть оптимальным механизмом доставки в редких случаях, но часто проблематично, поскольку оно непредсказуемо, и даже если выброс желателен, количество выброса не может существенно контролироваться. Начальная высокая скорость высвобождения может приводить к концентрации медикамента, приближенной к токсичному уровню ίη νίνο или превышающей его. Любой медикамент, высвобожденный во время этапа выброса, также может быть метаболизирован и экскретирован без его эффективного употребления. Даже при отсутствии вреда во время высвобождения в форме выброса это количество медикамента, по существу, бесполезно растрачивается, и неэффективное употребление может иметь терапевтические и экономические последствия.

Были описаны способы избежания или минимизации эффекта выброса в разных полимерных системах/системах высвобождения лекарств, к которым относятся, например, извлечение действующего вещества на поверхность перед использованием ίη νίνο, применение микросфер с двойными стенками со слоями, состоящими из разных инертных полимеров или полимеров, которые подвергаются эрозии, и

- 1 032208 модификация поверхностей матрицы, несущей медикамент, через внешний слой полимерного покрытия (см., например Χίαο Ниаид аиб Сйп81орйег 8 Вгахс1 1оигиа1 о£ Соп1го11сб Вс1са5с. 73, (2-3), 2001, 121-136). К сожалению, многие из этих способов включают дополнительные этапы, требующие больших затрат, которые не всегда приемлемы для фармацевтических препаратов, и в любом случае приводят к снижению процентного содержания медикамента или введению дополнительных материалов.

Традиционный способ регулирования скорости высвобождения лекарственного вещества в системе доставки на полимерной основе состоит в изменении разных параметров, таких как площадь устройства, толщина оболочки; содержание медикамента в ядре, материал, ядра и оболочки, кэппинг устройства или включение наполнителей в полимерную композицию оболочки. Из-за увеличения нагрузки наполнителя увеличивается стерическое препятствие или путь диффузии, замедляя высвобождение активного вещества. Для идеальной системы доставки заданная скорость высвобождения также должна оставаться максимально неизменной в течение всего срока службы устройства. Это может быть важным для поддержания дневной дозы медикамента в терапевтически эффективном окне достаточно долго при снижении общего количества медикамента, который вводится пациенту. Это также позволяет в разумных пределах снижать содержание медикамента в устройстве, таким образом, чтобы утилизация устройства по завершении периода лечения была менее проблематичной и соответствовала экологическим требованиям.

В документе И8 5660848 описывается имплантируемое устройство для доставки лекарств, включающее матричное ядро, внешний слой и промежуточный слой между ядром и внешним слоем. Промежуточный слой выполнен из пористого полимерного материала, в предпочтительном варианте - из целлюлозы или регенерированной целлюлозы. В документе \¥О 03/017971 описывается вариант осуществления, в котором система доставки лекарств включает ядро и два слоя эластомерной оболочки разной толщины для регулирования скорости высвобождения действующих веществ. Эластомерная оболочка в предпочтительном варианте является эластомером на основе силоксана, таким как поли(диметилсилоксан) (ΡΌΜ8) или поли(этиленоксид)-РЭМ8. В документе И8 2005/0214251 описываются лекарственные композиции для подъязычного и подкожного введения инсулина. В одном варианте осуществления композиция может быть в форме пленки, которая включает нижний слой и верхний слой, окружающие слой ядра, которое содержит действующее вещество.

Цель изобретения

Цель данного изобретения состоит в обеспечении новой системы доставки лекарств для регулируемого высвобождения по крайней мере одного терапевтически активного вещества с заданной, по существу, неизменной скоростью высвобождения в течение длительного периода времени. Система доставки включает по крайней мере одно ядро, включающее вышеупомянутое(ые) терапевтически активное(ые) вещество(а), по крайней мере одну оболочку, покрывающую ядро, и промежуточный слой инертного материала между ядром и оболочкой или между двумя оболочками. Промежуточный слой способен предотвращать прямой контакт между ядром и оболочкой или между двумя слоями оболочки, но без ковалентного связывания ни с одним из них. В предпочтительном варианте вышеупомянутый промежуточный слой включает твердые примеси, частицы, гранулы, кристаллы, микро- или наномасштабные кристаллы или порошок в твердой, суспендированной или гелеобразной форме.

Еще одна цель изобретения состоит в обеспечении системы доставки лекарств с отсутствием или только минимальным наличием начального выброса.

Краткое описание фигур

Изобретение в дальнейшем объясняется на представленных ниже примерах с описанием различных конструкций системы доставки лекарств согласно изобретению.

Фиг. 1 является схематическим изображением системы доставки, включающей ядро 1, которое включает терапевтически активное вещество, оболочку 2 и промежуточный слой 3, включающий инертные частицы и находящийся между внешней поверхностью ядра 1 и внутренней поверхностью слоя оболочки.

Фиг. 2 объясняет пример скорости высвобождения. Первая кривая высвобождения была построена для ядра существующего уровня техники, покрытого оболочкой (ромбы), вторая кривая высвобождения для ядра, поверхность которого была покрыта силиконовым маслом (квадраты), и третья кривая высвобождения - для ядра, покрытого частицами кремнезема с последующим покрыванием оболочкой (круги). Образцы изготовляли с нанесением экструзионного покрытия, и концы образцов запечатывали.

Фиг. 3 объясняет другой пример скорости высвобождения. Первая кривая высвобождения была построена для ядра существующего уровня техники, покрытого оболочкой (ромбы), вторая кривая высвобождения - для ядра, поверхность которого была покрыта частицами кремнезема (квадраты), и третья кривая высвобождения - для ядра, покрытого частицами кремнезема с последующим покрыванием оболочкой (круги). Образцы изготовляли с нанесением экструзионного покрытия, и концы образцов запечатывали.

Фиг. 4 объясняет еще один пример скорости высвобождения. Первая кривая высвобождения была построена для ядра существующего уровня техники, которое включало левоноргестрел и было покрыто оболочкой (круги), а вторая кривая высвобождения - для ядра, которое включало левоноргестрел, причем поверхность ядра была покрыта частицами талька, и вся система была покрыта оболочкой (квадраты).

- 2 032208

Образцы изготовляли с нанесением экструзионного покрытия, и концы образцов запечатывали. Кривую высвобождения рассчитывали на основе данных испытания с ускоренным высвобождением левоноргестрела при 60°С, и она соответствует показателям высвобождения за 5 лет.

Подробное описание изобретения

Преимущества изобретения достигаются благодаря системе доставки лекарств, включающей по крайней мере одно ядро, которое включает терапевтически активное(ые) вещество(а), по крайней мере одну оболочку, покрывающую ядро, и промежуточный слой, по существ, инертного материала между ядром и оболочкой или между двумя слоями оболочки. Промежуточный слой способен предотвращать прямой контакт между ядром и оболочкой или между двумя оболочками, но без ковалентного связывания ни с одним из них. В предпочтительном варианте вышеупомянутый промежуточный слой включает твердые примеси, частицы, гранулы, кристаллы, микро- или наномасштабные кристаллы или порошок в твердой суспендированной или гелеобразной форме.

Согласно варианту осуществления изобретения система доставки лекарств состоит из одного ядра, включающего по крайней мере одно терапевтически активное вещество, промежуточный слой, нанесенный на поверхность ядра, и оболочку, покрывающую ядро и промежуточный слой.

Согласно другому варианту осуществления изобретения система доставки лекарств состоит по крайней мере из двух ядер, причем по крайней мере одно из ядер включает терапевтически активное вещество, промежуточный слой, нанесенный на поверхность по крайней мере ядра (ядер), которое(ые) включает(ют) активное вещество, и оболочку, покрывающую ядра и промежуточный(е) слой(и).

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения система доставки лекарств состоит из одного ядра, включающего по крайней мере одно терапевтически активное вещество, оболочку, покрывающую ядро, внешнюю оболочку, покрывающую систему ядро-оболочка, и промежуточный слой между вышеупомянутой оболочкой и внешней оболочкой.

Конечно, возможна любая приемлемая конструкция системы доставки или любая комбинация конструкции, охватываемая объемом изобретения. Таким образом, система может принимать разнообразные формы для введения терапевтически активного вещества с регулируемой скоростью в разные участки организма.

Изобретение может применяться к любому типу композиции при условии, что он включает ядро, содержащее терапевтически активное вещество, по крайней мере одну оболочку и промежуточный слой, регулирующий высвобождение терапевтически активного вещества. Система доставки, например, может иметь форму имплантата, внутриматочной системы (ГО8), внутришеечного устройства (1СИ), вагинального кольца, спирали или пружины и т.п.

Согласно данному изобретению промежуточный слой включает подходящий инертный материал, нанесенный между внешней поверхностью ядра и внутренней поверхностью оболочки или в случае двух или большего количества оболочек между двумя слоями оболочки. Термин инертный или по существу, инертный в данном случае обозначает материал, который не является ковалентно связанным с материалом ядра или оболочки и не является полимерной оболочкой. Промежуточный слой предотвращает прямой контакт между ядром (ядрами) и оболочкой(ами) или по крайней мере уменьшает его и создает дополнительный диффузионный слой с двумя пограничными поверхностями, образованными между ядром (ядрами) и оболочкой или между двумя оболочками. Диффузия не происходит, пока промежуточный слой не станет увлажненным, например, когда внешняя жидкость организма поглощается через оболочку(и) в определенном органе. По этой причине лекарственное вещество не может перемещаться от ядра к слою(ям) оболочки во время хранения. Это исключает или уменьшает начальный выброс и дополнительно способствует регулированию скорости высвобождения терапевтически активного вещества.

Типичный инертный материал или комбинация материалов, которая включает твердые примеси, частицы, гранулы, кристаллы, микро- или наномасштабные кристаллы или порошок в твердой суспендированной или гелеобразной форме и на практике может использоваться в качестве промежуточного слоя в системе доставки лекарств согласно данному изобретению, включает неорганические соли, например сульфат кальция, сульфат магния, карбонат натрия, карбонат кальция и сульфат бария, органические соли, такие как лактат натрия, и другие органические соединения, такие как сахариды, например моно- и полисахариды, такие как крахмал, метилцеллюлоза, кроскармеллоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, декстрин, лактоза, сахароза, фруктоза, трегалоза, сахарные спирты, полиолы и кристаллические сахара, манит, сорбит, ксилит, карбоксиметилцеллюлоза и их соли, органические несахариды, например повидон, полимеры, кремнезем и летучие и осажденные кремнеземы с большой площадью поверхности, тальк, бариты, литопон, оксиды металлов, такие как оксид цинка, оксид железа, оксид алюминия и диоксид титана, глины, такие как каолин, измельченный кварц, диатомиты, полиалкиленгликоль и т.п. В предпочтительном варианте материал является ненабухающим или только в незначительной степени набухающим в биологических жидкостях. В системе доставки лекарств согласно данному изобретению, по существу, инертный материал выбирают из группы, состоящей из кремнезема, летучего и осажденного кремнезема и талька.

Ядро системы доставки в основном состоит из полимерной композиции, т.е. ядро является полимерной матрицей, в которой терапевтически активное вещество или вещества растворены или дисперги

- 3 032208 рованы. Полимерная композиция ядра проницаема для терапевтически активного вещества. В зависимости от системы доставки ядро(а) могут быть сплошными или пустыми. Пустые ядра могут быть легко собраны, например, на корпусе внутриматочной системы. Кроме того, при применении пустых ядер непрерывная пустота, образованная внутри вагинального кольца, уменьшает общую массу устройства и имеет благотворное влияние на упругость, гибкость и мягкость, которые могут способствовать удобству ношения для пользовательницы. Ядра также могут включать несущий элемент, состоящий из инертного материала, например полимерный стержень или металлический провод, для изменения упругости или гибкости ядра. Система доставки согласно данному изобретению также может применяться, например, на поверхности медицинского устройства, такого как стент или катетер.

Согласно варианту осуществления, в котором система доставки состоит из двух или большего количества ядер, вышеупомянутые ядра в предпочтительном варианте располагаются друг за другом. Протяженность отделений может быть одинаковой или разной. Ядра могут быть или не быть отделены друг от друга раздельной оболочкой или инертным ядром с плацебо.

Оболочка включает полимерную композицию, которая проницаема для терапевтически активного вещества, но в предпочтительном варианте менее проницаема, чем полимерная композиция ядра. Хотя оболочка может покрывать только часть системы доставки, в предпочтительном варианте она покрывает всю систему доставки. Толщина оболочки зависит от используемых материалов и действующих веществ, а также от нужных профилей высвобождения, но обычно ее толщина меньше толщины ядра.

Оболочка может состоять из более чем одного слоя, и в этом случае каждый слой имеет определенную толщину, и толщина слоев может быть одинаковой или разной. Комбинация разных слоев оболочки по конструкции, толщине, или по материалу, или по всем признакам, обеспечивает дополнительную возможность регулирования скорости высвобождения действующих веществ.

Полимерные композиции ядра, оболочки и возможной раздельной оболочки или инертного отделения из плацебо могут быть одинаковыми или разными и могут означать один полимер, смесь полимеров, или композиция полимеров может состоять из полимеров, смешанных друг с другом.

В принципе, может применяться любой полимер, подвергаемый или не подвергаемый биологическому разложению, при условии его биологической совместимости. Полисилоксаны, в частности поли(диметилсилоксан) (ΡΌΜ8) и модифицированные поли(диметилсилоксаны), являются оптимально подходящими для применения в качестве материала оболочки или ядра. Другими примерами подходящих материалов являются, кроме прочих, сополимеры диметилсилоксанов и метилвинилсилоксанов, сополимеры этилена/винилацетата (БУЛ), полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена/пропилена, полимеры акриловой кислоты, сополимеры этилена/этилакрилата, политетрафтороэтилен (РТЕЕ), полиуретаны, термопластические полиуретаны, полиуретановые эластомеры, полибутадиен, полиизопрен, поли(метакрилат), полиметилметакрилат, блок-сополимеры стирол-бутадиен-стирол, сополимеры стирол-изобутилен-стирол, поли(гидроксиэтилметакрилат) (рНЕМА), поливинилхлорид, поливинилацетат, полиэфиры, полиакрилонитрилы, полиэтиленгликоли, полиметилпентен, полибутадиен, полигидроксиалканоаты, поли(молочная кислота), поли(гликолевая кислота), полиангидриды, полиортоэфиры, гидрофильные полимеры, такие как гидрофильные гидрогели, сшитый поливиниловый спирт, неопреновый каучук, бутилкаучук, органополисилоксаны с конечными гидроксильными группами, вулканизирующиеся при комнатной температуре и затвердевающие до эластомеров при комнатной температуре после добавления сшивающих агентов в присутствии катализаторов вулканизации, одно- или двухкомпонентные диметилполисилоксановые композиции, которые отверждаются путем гидросилилирования при комнатной температуре или при повышенных температурах, а также их смеси.

Структурная целостность материала, в частности материала оболочки, может повышаться путем добавления наполнителя, такого как кремнезем или диатомит.

Полимеры также могут смешиваться с другими примесями, например, для регулирования их гидрофильных или гидрофобных свойств, с учетом того, что все примеси должны быть биологически совместными и безвредными для пациента.

Ядро или оболочка также могут включать дополнительный материал дополнительного регулирования скорости высвобождения одного или нескольких терапевтических веществ. Также могут добавляться вспомогательные вещества, например тенсиды, противовспенивающие средства, солюбилизаторы или замедлители поглощения, или смесь любых двух или большего количества таких веществ с целью обеспечения нужных физических свойств корпуса системы доставки. Кроме того, примеси, такие как пигменты, средства, придающие блеск, матирующие средства, красители, слюда или другие равноценные вещества, могут добавляться к корпусу системы доставки или оболочки или и к тому, и к другому с целью обеспечения системы доставки с требующимся внешним видом.

Количество терапевтически активного вещества, включенного в систему доставки, может колебаться в зависимости от конкретного терапевтически активного вещества, предусмотренного применения вещества, ожидаемой скорости высвобождения и времени, в течение которого система может обеспечивать терапевтическое действие. Поскольку могут быть изготовлены различные устройства с различными размерами для введения доз, не существует критического верхнего предела относительно количества терапевтически активного вещества, включенного в устройство.

- 4 032208

Нижний предел зависит от активности терапевтически активного вещества и ожидаемого времени высвобождения. Специалист в данной области сможет легко определить количество терапевтически активного вещества, необходимого для каждого конкретного случая применения системы доставки.

В предпочтительном варианте количество терапевтически активного вещества в системе доставки варьируется от почти нулевого до 60 мас.%, если его добавляют в полимер, причем предпочтительное количество составляет 10-40 мас.% от массы системы доставки. Другими возможными диапазонами количества терапевтически активного вещества является 0,5-60 мас.%, 5-55 мас.%, 10-45 мас.%, 25-60 мас.%, 40-50 мас.% и 15-35 мас.%. Поскольку скорость высвобождения относительно неизменна в течение всего времени применения, часто бывает достаточно меньшего количества медикамента для достижения необходимого периода введения по сравнению с традиционными системами доставки, в которых содержимое медикамента частично расходуется из-за начального выброса.

Дневная доза терапевтически активных веществ для определенного состояния, подлежащего лечению, и для определенного вещества может быть достигнута благодаря системе доставки в соответствии с изобретением, в частности, путем варьирования полимерной композиции ядра или оболочки или и того, и другого, и варьирования материала промежуточного слоя, количества и/или свойств слоя, например толщины, размера и формы кристаллических частиц и т.п. Для оптимальной эффективности размер частиц составляет менее 300 мкм, в предпочтительном варианте от 5 до 250 мкм или от 20 до 200 мкм. Кроме того, другие параметры, такие как размер и форма устройства и содержимое медикамента, также влияют на дневную дозу, высвобождаемую из вышеупомянутого устройства. Требуются определенные обоснованные эксперименты для определения наиболее подходящих параметров для каждой комбинации.

В зависимости от типа и применения устройства ожидаемый практический срок службы устройства может составлять от одной недели до нескольких лет, например от одного года до 7 лет, в предпочтительном варианте от 1 года до 5 лет или от одной недели до 12 месяцев, в предпочтительном варианте от одной недели до 6 месяцев и в самом предпочтительном варианте от 21 дня до 3 месяцев.

Система доставки лекарств в соответствии с этим изобретением может быть изготовлена любым способом, известным специалистам в данной области. Терапевтически активное вещество смешивают с материалом ядра, обрабатывают до нужной формы путем прессования, инжекционного формования, центробежного/инжекционного формования, литья, экструзии, например совместной экструзии, нанесения экструзионного покрытия, последовательной экструзии и/или смешанной экструзии или другими приемлемыми способами.

Промежуточный слой может быть изготовлен путем вставки в оболочку, покрытия, напыления или шлифования поверхности ядра или оболочки инертным материалом. Например, гранулы, частицы, кристаллы, микрокристаллы, порошок или суспензия инертного материала могут приклеиваться к липкой или клейкой поверхности ядра, на ядро или его часть распыляют материал или суспензию вышеупомянутого материала в приемлемом растворителе, ядро может быть погружено в такую суспензию, или поверхность ядра может быть увлажнена подходящей жидкостью, например растворителем или кремнийорганическим маслом, а потом ядро погружают в инертный материал для выпаривания растворителя при его наличии. Инертный твердый материал может быть смешан или суспендирован в материале носителя, известном специалистам в данной области, например кремнийорганическом масле или твердом жире или другом материале для инкапсуляции, который потом наносят на поверхность ядра.

Слой оболочки может быть нанесен на ядро или на промежуточный слой в соответствии с известными способами, например путем механического растяжения или расширения предварительно изготовленной оболочки трубчатой формы с применением сжатого газа, такого как воздух, или путем обеспечения набухания в подходящем растворителе, таком как циклогексан, диглим, пропанол, изопропанол или смесь растворителей, или в предпочтительном варианте путем экструзии, прессования, напыления или погружения. Концы системы доставки лекарств могут комбинироваться известными способами для создания вагинального устройства для доставки. Если система доставки предполагается в форме стержня или капсулы с медикаментом, например имплантата или внутриматочной системы, концы покрытого оболочкой ядра в форме стержня могут быть запечатаны во время процесса экструзии или с помощью адгезива.

Эксперименты.

Способность к контролированию и точному регулированию скорости высвобождения и для контролирования эффекта начального выброса была продемонстрирована на имплантатах, содержащих левоноргестрел. Изготовляли ядро, включающее промежуточный слой, и ядро, включающее промежуточный слой и оболочку, и результаты сравнивали с показателями соответствующего ядра с оболочкой, но без какого-либо промежуточного слоя. Образцы изготовляли с нанесением экструзионного покрытия и концы образцов запечатывали.

Содержание терапевтически активного вещества в ядре составляет 50 мас.%, и это вещество перед экструзией смешивали в эластомере с помощью мешалки.

Диаметр ядер, использованных в экспериментах, составляет 2,0 мм, а длина составляет 20 мм. Толщина оболочки составляет 0,3 мм.

- 5 032208

На фиг. 2 и 3 показаны результаты скорости ежедневного ίη νίΐτο высвобождения, показанные на оси у, и дни, показанные на оси х, причем ромбы представляют результаты для ядра существующего уровня техники, помещенного в оболочку, квадраты показывают результаты для ядра, поверхность которого была покрыта частицами кремнезема, и круги представляют результаты для ядра, покрытого частицами кремнезема и помещенного в оболочку.

Данное изобретение также подвергли испытанию с использованием талька в качестве промежуточного слоя. На фиг. 4 показаны результаты скорости ежедневного ίη νίΐτο высвобождения, показанные на оси у, и дни, показанные на оси х, причем ромбы представляют результаты для ядра существующего уровня техники, включающего левоноргестрел и помещенного в оболочку, и квадраты представляют результаты для ядра, включающего левоноргестрел, поверхность которого была покрыта частицами талька, и вся система была покрыта оболочкой. Образцы изготовляли с нанесением экструзионного покрытия, и концы образцов запечатывали. Кривую высвобождения рассчитывали на основе данных испытания с ускоренным высвобождением левоноргестрела при 60°С, и она соответствует показателям высвобождения за 5 лет.

Результаты показывают, что по сравнению с контрольными образцами образцы, включающие промежуточный слой, имеют меньшую начальную дозу и меньшую дневную дозу в течение относительно длительного периода времени, и уменьшение более выразительно для образцов, включающих как промежуточный слой, так и оболочку, покрывающую ядро и вышеупомянутый промежуточный слой. Кроме того, как можно увидеть на фиг. 2-4, образцы, включающие промежуточный слой и оболочку, неожиданно демонстрируют неизменную скорость высвобождения активного лекарственного вещества по сравнению с контрольными образцами.

Изобретение более подробно описывается ниже на неограничивающих примерах.

Пример 1. Приготовление ядра.

мас.ч. левоноргестрела, 50 мас.ч. поли(диметилсилоксан-ко-винилметилсилоксана) и 1,2 мас.ч. дихлоробензоилпероксид-полидиметилсилоксановой пасты (50% дихлоробензоилпероксида) смешивали с помощью двухвальцевой мельницы. Смесь экструдировали в стержнеобразную форму с внешним диаметром 2,0 мм и отверждали путем нагревания при +150°С в течение 15 мин, за которые происходило сшивание. Образованный в результате стержень нарезали на ядра по 20 мм длиной.

Часть ядер обрабатывали тонким слоем силиконового масла и покрывали слоем частиц кремнезема, тогда как другую часть ядер покрывали слоем талька. Контрольные ядра оставляли неизменными, без какого-либо покрытия.

Приготовление оболочки.

частей РЕО-Ь-ΡΌΜδ, 89 частей наполненного кремнеземом поли(диметилсилоксан-ковинилметилсилоксана), 10 ррт платинового катализатора (реакционного типа), 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2 части сшивающего агента поли-(гидрометилсилоксан-кодиметилсилоксана) смешивали в двухвальцевой мельнице. Материал оболочки наносили в качестве экструзионного покрытия на вышеупомянутые ядра, то есть половину ядер, покрытых слоем кремнезема, слоем талька и ядер без какого-либо промежуточного слоя, путем их последовательной вставки через внутреннюю насадку в форму. Толщина стенок образованной в результате оболочки составляла 0,3 мм.

Пример 2. Приготовление внутриматочной системы доставки.

мас.ч. левоноргестрела, 50 мас.ч. поли(диметилсилоксан-ко-винилметилсилоксана) и 1,2 мас.ч. дихлоробензоилпероксид-полидиметилсилоксановой пасты (50% дихлоробензоилпероксида) смешивали с помощью 2-вальцевой мельницы. Смесь экструдировали в форму трубки с внешним диаметром 2,0 мм и толщиной стенок 0,5 мм. Экструдат отверждали путем нагревания при +150°С в течение 15 мин, за которые происходило сшивание. Образованную в результате трубку нарезали на ядра по 20 мм длиной.

Ядро обрабатывали тонким слоем силиконового масла и покрывали слоем талька. Материал оболочки, приготовленный в соответствии с примером 1, наносили на ядро в качестве экструзионного покрытия. Толщина стенок образованной в результате оболочки составляла 0,3 мм.

Трубчатый резервуар подвергали набуханию в циклогексане и собирали на вертикальном стержне Т-образного корпуса ГО8. Циклогексану давали испариться. Концы резервуара запечатывали силиконовым клеем.

Пример 3. Приготовление вагинальной системы доставки.

мас.ч. левоноргестрела, 50 мас.ч. поли(диметилсилоксан-ко-винилметилсилоксана) и 1,2 мас.ч. дихлоробензоилпероксид-полидиметилсилоксановой пасты (50% дихлоробензоилпероксида) смешивали с помощью двухвальцевой мельницы. Смесь экструдировали в ядро с внешним диаметром 2,8 мм и отверждали путем нагревания при +150°С в течение 15 мин, за которые происходило сшивание. Сшитое ядро нарезали по 167 мм.

частей наполненного кремнеземом поли(диметилсилоксан-ко-винилметилсилоксана), 10 ррт платинового катализатора (реакционного типа) и 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 0,6 частей сшивающего агента поли(гидрометилсилоксан-ко-диметилсилоксана) смешивали в 2-вальцевой мельнице. Материал оболочки наносили на ядро в качестве экструзионного покрытия, приготовленного, как указано выше. Толщина стенок образованной в результате оболочки составляла

- 6 032208

0,23 мм.

Концы покрытого оболочкой ядра соединяют в замкнутую систему или с помощью биологически совместимого адгезива, или в предпочтительном варианте с использованием 10 мм полиэтиленового стержня с внешним диаметром 1,2 мм в качестве соединительного средства. Адгезив (ИизИ Меб 1-4213) наносят на другой конец соединительного средства, и полиэтиленовый стержень проталкивают приблизительно на 5 мм в ядро. Поверхности поперечного сечения трубы ядро-оболочка и другой конец соединительного средства покрывают одинаковым адгезивом и другой конец системы ядро-оболочка проталкивают через полиэтиленовый стержень, таким образом, чтобы концы системы ядро-оболочка встречались друг с другом. Адгезив отвердевает при 100°С в течение 1 ч.

Испытание на высвобождение медикамента.

Скорость высвобождения медикамента из имплантата измеряли ίη νίΐΓΟ следующим образом:

Внутриматочные системы доставки присоединяли к держателю из нержавеющей стали в вертикальной позиции, и держатели с устройствами помещали в стеклянные бутылки, содержащие 250 мл растворителя. Стеклянные бутылки встряхивали во встряхивающей водяной ванне при 100 об/мин и 37°С. Растворитель удаляли и заменяли свежим растворителем с заданными интервалами времени, и количество высвобожденного медикамента анализировали путем применения стандартных способов НРБС. Концентрацию растворителя и момент изменения (удаления и замены) растворителя выбирали таким образом, чтобы во время испытания поддерживались условия достаточного разведения.

Хотя изобретение было описано на конкретных примерах осуществления и применения, специалист в данной области по ознакомлении с описанием сможет вывести дополнительные варианты осуществления и модификации без отклонения от существа и не выходя за пределы объема заявленного изобретения. Соответственно следует понимать, что фигуры и описание представлены для примера для облегчения понимания изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Система для вагинальной, внутриматочной или внутришеечной доставки лекарств, включающая по крайней мере одно ядро, которое включает одно или несколько терапевтически активных веществ, по крайней мере одну оболочку, покрывающую ядро, и промежуточный слой инертного материала, который не является ковалентно связанным с материалом ядра(ер) или оболочки(ек), причем инертный материал выбран из группы, состоящей из кремнезема, летучих и осажденных кремнеземов и талька, причем система доставки лекарств представляет собой вагинальную систему доставки, имплантат, внутриматочную систему доставки, внутришеечную систему доставки, спираль или пружину.
2. Система доставки лекарств по п.1, отличающаяся тем, что инертный материал представляет собой частицы, гранулы, кристаллы, микро- или наномасштабные кристаллы или порошок в твердой, суспендированной или гелеобразной форме.
3. Система доставки лекарства по п.1 или 2, отличающаяся тем, что промежуточный слой инертного материала нанесен между ядром и оболочкой.
4. Система доставки лекарств по п.1 или 2, отличающаяся тем, что промежуточный слой инертного материала нанесен между двумя слоями оболочки.