MX2014008906A - Sistema para la administracion de farmacos. - Google Patents

Abstract

Un sistema para la administración de fármacos para la liberación controlada de sustancias terapéuticamente activas a una tasa de liberación predeterminada, esencialmente constante durante un período de tiempo prolongado. El sistema de administración comprende al menos un núcleo que comprende dicha(s) sustancia(s) terapéuticamente activa(s), al menos una membrana que encierra el núcleo y una capa intermedia de un material sustancialmente inerte, en donde la capa intermedia se aplica entre el núcleo y la membrana o entre las dos capas de membrana.

Description

SISTEMA PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un novedoso sistema para la administración de fármacos para la liberación controlada de sustancias terapéuticamente activas a una tasa de liberación predeterminada, esencialmente constante durante un período prolongado de tiempo. El sistema de administración comprende al menos un núcleo que comprende dicha(s) sustancia(s) terapéuticamente activa(s), al menos una membrana que encierra el núcleo y una capa intermediaria de un material sustancialmente inerte, en donde la capa intermediaria se aplica entre el núcleo y la membrana o entre las dos capas de membrana.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la literatura se han presentado varios tipos de polímero en base a sistemas de liberación controlados y un amplio rango de aplicaciones de los mismos. En la mayoría de los sistemas el mecanismo de control de la tasa de liberación se basa en la difusión, reacción química o activación por solvente.

Los sistemas controlados por difusión pueden dividirse típicamente en dispositivos de reservorio, matriz e híbridos.

Los dispositivos de administración de fármacos tipo reservorio tienen una membrana de polímero encerrando el agente activo. El agente activo puede estar en estado sólido o líquido, y la membrana puede ser microporosa o no porosa. Con la activación, la sustancia activa difunde a través de la membrana a una tasa que puede controlarse. Si el núcleo del fármaco puede mantenerse en un estado sólido o en suspensión saturado, la tasa de liberación del fármaco será constante respecto al tiempo hasta que se agote el exceso de sustancia activa.

El estado saturado podría ser difícil de mantener para fármacos que tienen baja solubilidad en fluidos. Adicionalmente, a pesar de que los requerimientos para la liberación constante puedan cumplirse, la liberación generalmente no será constante en el período inicial y final. Cuando el sistema se coloca en un medio de liberación, le toma cierto tiempo al sistema alcanzar el estado estacionario y se observa un tiempo de retraso o una salida fuerte inicial. Si la membrana no contiene moléculas de fármaco en el momento que se la coloca, se necesitará un período de inducción para saturar la membrana. La liberación brusca generalmente se observa en los sistemas de reservorio almacenados durante algún tiempo antes del uso. Durante el almacenamiento el agente satura la membrana completa. Cuando se coloca en un medio de liberación, el agente que ha difundido a la superficie de la membrana se libera inmediatamente, provocando un efecto de liberación brusca. El vaciamiento rápido de la dosis debido a fallas menores en el recubrimiento puede llevar a una liberación brusca incluso antes de la administración al paciente.

Hacia el final del período de liberación la concentración del fármaco disuelto en el núcleo disminuirá por debajo del punto de saturación y por ello disminuirá la tasa de liberación.

En el sistema de matriz el fármaco se disuelve o dispersa en una matriz de polímero. La tasa de liberación con frecuencia es proporcional a la raíz cuadrada del tiempo transcurrido. El comportamiento de estos sistemas depende de las propiedades físicas del fármaco, carga del fármaco, tamaño de la partícula, solubilidad del fármaco en el polímero y la difusividad en la matriz de polímero. Adicionalmente, la forma del dispositivo, el área de la superficie y la longitud de la trayectoria de difusión también son parámetros importantes. Con estos sistemas la tasa de liberación disminuirá en el tiempo como resultado del aumento de la longitud de la trayectoria para que los solutos de fármaco difundan desde el centro del dispositivo a la superficie. Un método propuesto para mejorar la consistencia en la liberación es usar sistemas con distribuciones iniciales de fármaco desiguales, con mayores concentraciones de carga hacia el centro del dispositivo (Lee, Polymer 25 (1984), pp. 973-978).

En un sistema híbrido, otro tipo de dispositivo de matriz, la sustancia activa está homogéneamente dispersa en la matriz de polímero, que es recubierta por una membrana limitante de la velocidad. La liberación de fármaco es controlada por la membrana de polímero y la matriz. El fármaco se disuelve primero en el polímero del núcleo, el fármaco disuelto viaja por difusión hacia la superficie interna de la membrana, se disuelve en la membrana, difunde a través de la membrana hacia la superficie externa de la membrana y se disocia finalmente en el medio circundante. La tasa de liberación puede ajustarse en forma precisa con este sistema, pero la liberación brusca inicial puede tener lugar y hacia el final del período de liberación la tasa de liberación comúnmente disminuye.

La liberación brusca puede ser el mecanismo óptimo para la administración en raras circunstancias, pero con frecuencia es problemático porque no es predecible, incluso cuando se desea la liberación brusca, la cantidad de liberación brusca no puede ser controlada significativamente. Las altas tasas de liberación iniciales pueden llevar a concentraciones del fármaco cercanas o por encima del nivel tóxico in vivo. Cualquier fármaco liberado durante el estadio de liberación brusca también puede ser metabolizado y excretado sin ser utilizado eficazmente. Incluso si no se hace daño durante la liberación brusca, esta cantidad de fármaco esencialmente se desperdicia, y el uso ineficaz del fármaco puede tener efectos terapéuticos y económicos.

Se han descrito métodos para prevenir o minimizar el efecto de la liberación rápida en un amplio rango de sistemas de polímero/fármaco e incluyen por ejemplo ia extracción del agente activo de la superficie antes del uso in vivo, usando microesferas de doble pared con capas hechas de diferentes polímeros inertes o erosionables, y por modificación de las superficies de la matriz cargada con fármaco por medio de una capa externa de recubrimiento de polímero [véase por ejemplo Xiao Huang y Christopher S Brazel Journal of Controlled Reléase, 73, (2-3), 2001 , 121-136]. Desafortunadamente, muchos de los métodos involucran pasos costosos adicionales, que no son necesariamente adecuados para los fármacos y en cualquier caso da como resultado porcentajes reducidos de carga de fármaco o la introducción de materiales adicionales.

La forma tradicional de ajusfar la tasa de liberación de una sustancia farmacéutica en un polímero en base al sistema de administración ha sido cambiar diferentes parámetros, tales como el área del dispositivo, el espesor de la membrana; la carga del fármaco en el núcleo, material del núcleo y de la membrana, proteger el extremo del dispositivo o incorporar rellenos en la composición del polímero de la membrana. El aumento de la carga del relleno, aumenta el obstáculo estérico o la trayectoria de difusión para enlentecer la liberación de la sustancia activa. Para un sistema de administración ideal la tasa de liberación predeterminada debe también permanecer tan constante como sea posible durante la vida útil completa del dispositivo. Esto podría ser importante para mantener la dosificación diaria del fármaco en una ventana terapéuticamente eficaz lo suficiente, y aún menor que la cantidad total de fármaco administrado al paciente. También permitiría una carga de fármaco razonablemente baja en el dispositivo de forma que la eliminación del dispositivo luego del período de tratamiento sea menos problemático y pueda satisfacer los requerimientos ambientales.

La US 5.660.848 describe un dispositivo de administración de fármaco que puede implantarse comprende un núcleo de matriz, una capa externa, y una capa intermedia entre el núcleo y la capa externa. La capa intermedia está hecha de material polimérico poroso, preferentemente celulosa o celulosa regenerada. En WO 03/017971 se describe una forma de realización en donde un sistema para la administración de fármacos comprende un núcleo y dos capas de membrana elastomérica de diferente espesor para controlar la tasa de liberación de los agentes activos. La membrana elastomérica preferentemente es un elastómero en base a siloxano, tal como poli(dimetilsiloxano) (PDMS) o poli(óxido de etileno)-PDMS. En US 2005/0214251 , se describen las formulaciones de fármaco para administración sublingual y subcutánea de insulina. En una forma de realización la formulación puede estar en la forma de una película que comprende una capa inferior y una capa superior que rodea una capa núcleo que contiene el agente activo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proveer un sistema para la administración de fármacos para la liberación controlada de al menos una sustancia terapéuticamente activa a una tasa de liberación predeterminada, esencialmente constante durante un período prolongado de tiempo. El sistema de administración comprende al menos un núcleo que comprende dicha o dichas sustancias terapéuticamente activas, al menos una membrana que encierra el núcleo y una capa intermedia de un material inerte aplicada al núcleo y la membrana o entre las dos membranas. La capa intermedia tiene la capacidad de prevenir el contacto directo entre el núcleo y la membrana o entre las dos capas de membrana pero no está unida covalentemente a ninguno de ellos. Preferentemente dicha capa intermedia comprende materia particulada, partículas, gránulos, cristales, cristales a micro o nanoescala o polvo en forma de un sólido, suspendido o gel.

Otro objetivo de la invención es proveer un sistema para la administración de fármacos que no tiene o solo mínima liberación brusca inicial.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La invención además se ilustra por los siguientes ejemplos, que describen las diferentes construcciones del sistema para la administración de fármacos de acuerdo a la invención.

La Figura 1 es una vista esquemática de un sistema de administración que comprende un núcleo 1 que comprende un agente terapéuticamente activo, una membrana 2 y una capa intermedia 3 que comprende partículas inertes y se aplica entre la superficie externa del núcleo 1 y la superficie interna de una capa de membrana.

La Figura 2 ilustra un ejemplo de las tasas de liberación. El perfil de la primera liberación ha derivado de un núcleo del arte previo encerrado por una membrana (rombos), el segundo perfil de liberación para un núcleo cuya superficie ha sido recubierta por aceite de silicona (cuadrados) y el tercer perfil de liberación para un núcleo recubierto por partículas de sílice y luego encerradas por una membrana (círculos). Las muestras han sido fabricadas por extrusión de recubrimiento y las puntas de las muestras han sido selladas.

La Figura 3 ilustra otro ejemplo de las tasas de liberación. El perfil de la primera liberación ha sido derivado de un núcleo de arte previo encerrado por una membrana (rombos), el segundo perfil de liberación para un núcleo cuya superficie ha sido recubierta por aceite de silicona (cuadrados) y el tercer perfil de liberación para un núcleo recubierto por partículas de sílice y luego encerradas por una membrana (círculos). Las muestras han sido fabricadas por extrusión de recubrimiento y las puntas de las muestras han sido selladas.

La Figura 4 ilustra otro ejemplo de las tasas de liberación. El primer perfil de liberación ha sido derivado de un núcleo del arte previo que comprende levonorgestrel y encerrado por una membrana (círculos), y el segundo perfil de liberación para un núcleo que comprende levonorgestrel, en donde la superficie del núcleo ha sido recubierta por partículas de talco y el sistema completo ha sido encerrado por una membrana (cuadrados). Las muestra han sido fabricadas por extrusión por recubrimiento y los extremos de las muestras han sido selladas. El perfil de liberación ha sido calculado a partir de los datos de la prueba de liberación acelerada de levonorgestrel a 60° C y corresponde a la tasa de liberación de 5 años.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las ventajas de la invención se obtienen por el sistema para la administración de fármacos que comprende al menos un núcleo que comprende la o las sustancias terapéuticamente activas, al menos una membrana que encierra el núcleo y una capa intermedia de un material sustancialmente inerte aplicado entre el núcleo y la membrana o entre las dos capas de membrana. La capa intermedia tiene la capacidad de prevenir el contacto directo entre el núcleo y la membrana o entre las dos membranas pero no está unido a ninguno de ellos. Preferentemente dicha capa intermedia comprende material particulado, partículas, gránulos, cristales a micro o nanoescala o polvo en forma de sólido, suspendido o en gel.

De acuerdo a una forma de realización de la invención, el sistema para la administración de fármacos consiste de un núcleo que comprende al menos una sustancia terapéuticamente activa, una capa intermedia aplicada sobre la superficie del núcleo, y una membrana que encierra el núcleo y la capa intermedia.

De acuerdo a otra forma de realización de la invención, el sistema para la administración de fármacos consiste en al menos dos núcleos, al menos uno de los núcleos comprende una sustancia terapéuticamente activa, una capa intermedia aplicada a la superficie de al menos el o los núcleos que comprenden la sustancia activa, y una membrana que encierra los núcleos y la o las capas intermedias.

De acuerdo a otra forma de realización de la invención, el sistema para la administración de fármacos consiste en un núcleo que comprende al menos una sustancia terapéuticamente activa, una membrana que encierra el núcleo, una membrana externa que encierra el sistema núcleo-membrana y una capa intermedia aplicada entre dicha membrana y la membrana externa.

Cualquier diseño adecuado del sistema de administración o cualquier combinación de estructura es naturalmente posible y se encuentra dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, el sistema puede tomar una variedad de formas y maneras de administrar el agente terapéuticamente activo a una velocidad controlada a diferentes áreas del cuerpo. La invención puede aplicarse a cualquier tipo de formulación siempre que comprenda un núcleo que contiene el agente terapéuticamente activo, al menos una membrana y una capa intermedia que controla la liberación de un agente terapéuticamente activo. El sistema de administración puede por ejemplo tener forma de un implante, un sistema intrauterino (IUS), un dispositivo intracervical (ICD), un anillo vaginal, una espiral helicoidal o un resorte y similares.

De acuerdo a la presente invención la capa intermedia comprende un material inerte adecuado aplicado entre la superficie externa del núcleo y la superficie interna de la membrana o cuando hay dos o más membranas, entre las dos capas de membrana. El término "inerte" o "sustancialmente inerte" se refiere a un material que no está covalentemente unido al núcleo o material de la membrana y no es una membrana de polímero. La capa intermedia previene o al menos disminuye el contacto directo entre el o los núcleos y la o las membranas y crea una capa de difusión adicional con dos interfaces formadas entre el o los núcleos y la membrana o entre dos membranas. La difusión no tendrá lugar hasta que la capa intermedia se humedezca, por ejemplo cuando el fluido corporal externo se absorbe a través de la o las membranas en el órgano blanco. Por esta razón la sustancia fármaco no puede migrar desde el núcleo a la o las capas de membrana durante el almacenamiento. Esto eliminará o disminuirá la liberación brusca y ayudará adicionalmente a ajustar la tasa de liberación de la sustancia terapéuticamente activa.

El material inerte ejemplificativo o combinación de materiales que comprenden materia particulada, partículas, gránulos, cristales, cristales a micro o nanoescala o polvo en una forma en sólido, suspendido o en gel que en la práctica puede ser usado como una capa intermedia en el sistema para la administración de fármacos de acuerdo a la presente invención incluye sales inorgánicas, por ejemplo sulfato de calcio, sulfato de magnesio, carbonato de sodio, carbonato de calcio y sulfato de bario, sales orgánicas tal como lactato de sodio y otros compuestos orgánicos tal como sacáridos, por ejemplo mono y polisacáridos tal como almidón, metilcelulosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina, lactosa, sacarosa, fructosa, trehalosa, alcoholes de azúcar, polioles y azucares cristalinos, manitol, sorbitol, xilitol, carboximetilcelulosa y sales de los mismos, no sacáridos orgánicos, por ejemplo povidona, polímeros, sílice y sílices pirógenas de alta área de superficie y precipitadas, talco, baritas, litopón, óxidos metálicos tales como óxido de cinc, óxido de hierro, óxido de aluminio y dióxido de titanio, arcillas tales como caolín, cuarzo triturado, tierras de diatomeas, polialquilenglicol y similares. Preferentemente el material no puede humectarse o es solo levemente humectable en fluidos biológicos. En el sistema para la administración de fármacos de acuerdo a la presente invención el material sustancialmente inerte se selecciona del grupo que consiste en sílice, sílice pirógena y precipitada y talco.

El núcleo del sistema de administración consiste esencialmente de una composición de polímero, que es, el núcleo es una matriz de polímero en donde la o las sustancias terapéuticamente activas se disuelven o dispersan. La composición de polímero del núcleo es permeable a la sustancia terapéuticamente activa. Dependiendo del sistema de administración, el o los núcleos pueden ser sólidos o huecos. Los núcleos huecos pueden ser fácilmente ensamblados por ejemplo en el cuerpo por un sistema intrauterino. Adicionalmente, con el uso de núcleos huecos una cavidad continua formada dentro de un anillo vaginal reduce el peso total del dispositivo e influye beneficiosamente en la elasticidad, flexibilidad y suavidad del anillo que dan un mejor confort al utilizarlo el usuario. Los núcleos también pueden comprender un miembro soporte que consiste de un material inerte, por ejemplo una vara de polímero o un cable metálico, para modificar la elasticidad o flexibilidad del núcleo. El sistema de administración de la presente invención también puede ser aplicado por ejemplo en la superficie de un dispositivo médico, tal como un dispositivo intraluminal o un catéter.

De acuerdo a la forma de realización en la cual el sistema de administración consiste en dos o más núcleos, dichos núcleos preferentemente se posicionan uno al lado del otro. La longitud de los compartimentos puede ser la misma o diferente. Los núcleos pueden o no estar separados entre sí por una membrana de separación o por un núcleo placebo inerte.

La membrana comprende una composición de polímero que es permeable para la sustancia terapéuticamente activa pero preferentemente menos permeable que una composición de polímero del núcleo. A pesar de que la membrana puede recubrir solo una parte del sistema de administración, ventajosamente encierra el sistema de administración completo. El espesor de la membrana depende de los materiales y agente activos usados así como de los perfiles de liberación deseados, pero generalmente el espesor es menor que el espesor del miembro núcleo.

La membrana puede consistir de más de una capa, en cuyo caso cada una de las capas tiene un cierto espesor, y el espesor de las capas puede ser igual o diferente. La combinación de diferentes capas de membrana en el diseño, espesor o en el material o en ambos, da una posibilidad adicional para el control de las tasas de liberación de los agente activos.

Las composiciones de polímero del núcleo, la membrana y la posible membrana de separación o el compartimento placebo inerte, pueden ser el mismo o diferentes y puede ser para un polímero simple, una mezcla de polímeros o la composición de polímero puede ser hecha de polímeros que son mezclados entre sí.

En principio cualquier polímero, biodegradable o no biodegradable, puede usarse siempre que sea biocompatible. Los polisiloxanos, en particular el poli(dimetilsiloxano) (PDMS) y poli(dimetilsiloxanos) modificados, son muy adecuados para usar como una membrana o material núcleo. Otros ejemplos de materiales adecuados incluyen, a título enunciativo, copolímeros de dimetilsiloxanos y metilvinilsiloxanos, copolímeros de etilen/vinil acetato (EVA), polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, polímeros de ácido acrílico, copolímeros de etileno/etil acrilato, politetrafluoroetileno (PTFE), poliuretanos, poliuretanos termoplásticos, elastómeros poliuretánicos, polibutadieno, poliisopreno, poli(metacrilato), polimetilmetacrilato, copolímeros en bloque de estireno-butadieno-estireno, copolímeros de estireno-isobutileno-estireno, poli(hidroxietilmetacrilato) (pHEMA), cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, poliéteres, poliacrilonitrilos, polietilenglicoles, polimetilpenteno, polibutadieno, polihidroxialcanoatos, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), polianhídridos, poliortoésteres, polímeros hidrofílicos tales como los hidrogeles hidrofílicos, polivinil alcohol entrecruzado, goma de neopreno, goma butilo, organopolisiloxanos terminados en hidroxilo del tipo vulcanizante a temperatura ambiente que endurece a elastómero a temperatura ambiente después del agregado de agentes de entrecruzamiento en presencia de catalizadores curadores, composiciones de dimetilpolisiloxano de uno o dos componentes curadas por hidrosililación a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, así como mezclas de los mismos.

La integridad estructural del material, especialmente el de la membrana, puede ser mejorada por el agregado de relleno tal como sílice o tierras de diatomeas. Los polímeros también pueden mezclarse con otros aditivos, por ejemplo para ajustar sus propiedades hidrofílicas o hidrofóbicas, a la vez que tiene en cuenta que todos los aditivos necesitan ser biocompatibles y no dañinos para el paciente.

El núcleo o membrana también puede comprender material adicional para ajustar adicionalmente la tasa de liberación de una o varias de las sustancias terapéuticas. Las sustancias auxiliares, por ejemplo tales como tensioactivos, agentes antiespumantes, solubilizantes o retardadores de absorción, o una mezcla de dos cualquiera o más de dichas sustancias, también pueden agregarse con el objetivo de modificar las propiedades físicas deseadas al cuerpo del sistema de administración. Adicionalmente, los aditivos tales como pigmentos, agentes abrillantadores, agentes opacos, colorantes, mica o similares pueden agregarse al cuerpo del sistema de administración o a la membrana o a ambos con el objetivo de proveer el sistema de administración con una apariencia visual deseada.

La cantidad del agente terapéuticamente activo incorporado en el sistema de administración varía dependiendo del agente terapéuticamente activo particular, uso pretendido de la sustancia, tasa de liberación esperada y el tiempo en el cual se espera que el sistema provea terapia. Dado que una variedad de dispositivos con tamaños que varían en tamaño pueden formularse para administrar dosificaciones, no hay límite superior crítico en la cantidad de agente terapéuticamente activo incorporado en el dispositivo.

El límite inferior depende de la actividad del agente terapéuticamente activo y del tiempo de liberación esperado. A una persona con experiencia en el arte le resultará fácil determinar la cantidad del agente terapéuticamente activo necesario para cada solicitud específica del sistema de administración.

Preferentemente, la cantidad de un agente terapéuticamente activo en el sistema de administración varía entre casi cero y 60 % en peso, cuando se mezcla con el polímero, siendo la cantidad preferida entre 10 y 40 % en peso del peso del sistema de administración. Otros rangos posibles de la cantidad del agente terapéuticamente activo son entre 0,5 y 60 % en peso, entre 5 y 55 % en peso, entre 10 y 45 % en peso, entre 25 y 60 % en peso, entre 40 y 50 % en peso y entre 15 y 35 % en peso. Dado que la tasa de liberación es relativamente constante durante todo el tiempo de uso, una cantidad menor del fármaco será suficiente para cubrir el período necesario de administración en comparación a los sistemas tradicionales de administración, en donde la carga del fármaco es parcialmente consumida por la liberación brusca.

La dosificación diaria de las sustancias terapéuticamente activas para una condición definida a ser tratada y para una sustancia definida puede lograrse con el sistema de administración de acuerdo a la invención particularmente variando la composición del polímero del núcleo o membrana o ambas y por variación del material de la capa intermedia, la cantidad y/o las propiedades de la capa, por ejemplo espesor, tamaño y forma del cristal de las partículas, etc. Para el rendimiento óptimo el tamaño de partícula es menor de 300 micrones, preferentemente entre 5 y 250 micrones o entre 20 y 200 micrones. Adicionalmente, otros parámetros tales como el tamaño y forma del dispositivo y la carga del fármaco influirán en la dosis diaria liberada de dicho dispositivo. Para alguna, pero no indebida, experimentación no se necesitará encontrar los parámetros más adecuados para cada combinación.

Dependiendo del tipo y el uso del dispositivo, el tiempo de uso práctico esperado del dispositivo varía entre una semana a varios años, por ejemplo entre un año y 7 años, preferentemente entre 1 año y 5 años, o entre una semana y 12 meses, preferentemente entre una semana y 6 meses y más preferentemente entre 21 días y 3 meses.

El sistema para la administración de fármacos de acuerdo a esta invención puede ser fabricado por cualquier técnica conocida en el arte. El agente terapéuticamente activo puede mezclarse con el material núcleo, procesado hasta una forma deseada por moldeado, moldeado por inyección, rotación/ moldeado por inyección, colado, extrusión, tal como coextrusión, extrusión por recubrimiento, extrusión secuencial y/o extrusión por mezcla u otros métodos apropiados.

La capa intermedia puede producirse por encerrado, recubrimiento, espolvoreado o suavizado de la superficie del núcleo o la membrana con el material inerte. Por ejemplo, pueden adherirse granulos, partículas, cristales, microcristales, polvo o suspensión de un material inerte sobre la superficie pegajosa o gomosa del núcleo, el núcleo o una parte del mismo puede ser rociado con el material o con una suspensión de dicho material en un solvente adecuado, el núcleo puede ser sumergido en dicha suspensión, o la superficie del núcleo puede ser humectado con un líquido adecuado, por ejemplo un solvente o aceite de silicona y luego el núcleo se sumerge en el material inerte, dejando finalmente que se evapore el solvente, si hay presente. El sólido inerte puede mezclarse o suspenderse en un material transportador conocido en el arte, por ejemplo aceite de silicona o grasa dura u otro material de encapsulación, que luego se aplica sobre la superficie del núcleo.

La capa de membrana puede aplicarse sobre el núcleo y sobre la capa intermedia de acuerdo a métodos conocidos, por ejemplo por estiramiento o expansión mecánica de una membrana prefabricada formada en tubo con el uso de gas presurizado como aire o por hinchamiento en un solvente adecuado como ciclohexano, diglima, propanol, isopropanol o una mezcla de solventes, o preferentemente por extrusión, moldeado, aspersión o sumergida. Los extremos del sistema para la administración de fármacos pueden combinarse por métodos conocidos para producir un dispositivo de administración vaginal. Cuando el sistema de administración tiene como intención tener la forma de una vara o una cápsula de medicamento, por ejemplo un implante o un sistema intrauterino, los extremos de la vara núcleo-membrana pueden sellarse durante el proceso de extrusión o con el uso de un adhesivo.

Experimental La capacidad para controlar y ajustar finamente la tasa de liberación y para controlar el efecto de liberación brusca inicial se demostró con implantes que contienen levonorgestrel. Se hizo un núcleo que comprende una capa intermedia y un núcleo que comprende una capa intermedia y una membrana y los resultados se compararon con un núcleo correspondiente con una membrana pero sin ninguna capa intermedia. Las muestras han sido fabricadas por extrusión por recubrimiento y los extremos de las muestras se han sellado.

El contenido del agente terapéuticamente activo en el núcleo es 50 % en peso (por ciento en peso), y el agente se mezcló en el elastómero con una mezcladora antes de la extrusión.

El diámetro de los núcleos usados en experimentos es 2,0 mm y la longitud es 20 mm. El espesor de la membrana es 0,3 mm.

Los resultados se muestran en las Figuras 2 y 3 para la tasa de liberación ¡n vitro diaria, mostrada en el eje de las ordenadas y los días mostrados en el eje de las abscisas, en donde los rombos representan los resultados para un núcleo encerrado del arte previo por una membrana, los cuadrados ilustran los resultados para un núcleo cuya superficie ha sido recubierta por partículas de sílice, y los círculos representan los resultados para un núcleo recubierto por partículas de sílice y encerrado por una membrana.

La presente invención también se ensayó usando talco como capa intermedia. Los resultados se muestran en la Figura 4 para la tasa de liberación in vitro diaria, mostrada en el eje ordenadas y los días mostrados en el eje de las abscisas, en donde los rombos representan los resultados de un núcleo del arte previo que comprende levonorgestrel y encerrado por una membrana, y los cuadrados representan los resultados de un núcleo que comprende levonorgestrel, cuya superficie ha sido recubierta por partículas de talco y cuyo sistema ha sido encerrado por una membrana. Las muestras han sido fabricadas por extrusión por recubrimiento y los extremos de las muestras han sido sellados. El perfil de liberación ha sido calculado a partir de los datos de la prueba de liberación acelerada de levonorgestrel a 60° C y corresponde a la tasa de liberación de 5 años.

Los resultados muestran que en comparación a las muestras de referencia, las muestras que comprenden la capa intermedia tienen menor dosis inicial y menor dosis diaria durante un período relativamente largo de tiempo, y la disminución es más pronunciada con las muestras que comprenden una capa intermedia y una membrana que encierra el núcleo y dicha capa intermedia. Adicionalmente, como puede verse en las Figuras 2-4 las muestras que comprenden la capa intermedia y la membrana tienen una tasa de liberación de la sustancia fármaco activo sorprendentemente constante en comparación a las muestras de referencia.

La invención se describe a continuación con mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1 Preparación del núcleo Se mezclaron 50 partes en peso de levonorgestrel y 50 partes en peso de poli(dimetilsiloxano-có-vinilmetilsiloxano) y 1 ,2 partes en peso de pasta de diclorobenzoilperóxido-polidimetilsiloxano (50 % de diclorobenzoilperóxido) con un molino de 2 rollos. La mezcla se extrusó hasta una forma similar a una vara que tiene un diámetro externo de 2,0 mm y se curó por calor a + 150 °C durante 15 minutos, mientras ocurrió el entrecruzamiento. La vara resultante se cortó en núcleos que tienen una longitud de 20 mm.

Parte de los núcleos se trataron con una capa delgada de aceite de silicona y se recubrió con una capa de partículas de sílice, mientras que otra parte de los núcleos se recubrieron con una capa de talco. Los núcleos de referencia permanecieron intactos, sin ningún recubrimiento.

Preparación de la membrana Se mezclaron 9 partes de PEO-b-PDMS, 89 partes de poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) relleno con sílice, 10 ppm de catalizador Pt (de la especie de reacción), 0,03 partes de inhibidor (etinil ciclohexanol), y aproximadamente 2 partes de entrecruzador poli-(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano) en un molino de dos rodillos. El material membrana se extrusó por recubrimiento en los núcleos preparados como anteriormente, es decir la mitad de los núcleos se recubrieron con una capa de sílice, capa de talco y núcleos sin ninguna capa intermedia, insertándolos sucesivamente a través de una boquilla interna en el molde. El espesor de la pared de la membrana resultante fue 0,3 mm.

Ejemplo 2. Preparación del sistema de administración intrauterino Se mezclaron 50 partes en peso de levonorgestrel y 50 partes en peso de poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) y 1 ,2 partes en peso de pasta de diclorobenzoilperóxido-polidimetilsiloxano (50 % de diclorobenzoilperóxido) con un molino de 2 rodillos. La mezcla se extrusó hasta una forma similar a un tubo que tiene un diámetro externo de 2,0 mm y un espesor de pared de 0,5 mm. El extrusado se curó por calor a +150 °C durante 15 minutos, mientras ocurrió el entrecruzamiento. El tubo resultante se cortó en núcleos que tienen una longitud de 20 mm.

El núcleo se trató con una capa delgada de aceite de silicona y se recubrió con una capa de talco. El material de la membrana preparado de acuerdo al ejemplo 1 se extrusó por recubrimiento en el núcleo. El espesor de la pared de la membrana resultante fue 0,3 mm.

El reservorio similar a un tubo se humectó en ciclohexano y se ensambló en la varilla vertical de un cuerpo IUS con forma de T. Se dejó evaporar el ciclohexano. Los extremos del reservorio se sellaron usando pegamento de silicona.

Ejemplo 3. Preparación de un sistema de administración vaginal Se mezclaron 50 partes en peso de levonorgestrel, 50 partes en peso dé poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) y 1 ,2 partes en peso de pasta de diclorobenzoilperóxido-polidimetilsiloxano (50 % de diclorobenzoilperóxido) con un molino de 2 rodillos. La mezcla se extrusó a un núcleo que tiene un diámetro externo de 2,8 mm y se curó por calor a +150 °C durante 15 minutos, mientras ocurrió el entrecruzamiento. El núcleo entrecruzado se cortó con una longitud de 167 mm.

Se mezclaron 99 partes de poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) relleno con sílice, 10 ppm de catalizador de Pt (de la especie de la reacción) y 0,03 partes de inhibidor (etinil ciclohexanol) y aproximadamente 0,6 partes de entrecruzador poli(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano) en un molino de 2 rodillos. El material de la membrana se extrusó por recubrimiento sobre el núcleo preparado anteriormente. El espesor de la pared de la membrana resultante fue 0,23 mm.

Los extremos del núcleo recubierto con membrana se unieron en un sistema cerrado usando un adhesivo biocompatible o preferentemente usando una vara de polietileno largo de 10 mm que tiene un diámetro externo de 1 ,2 mm como medio para acoplamiento. Se esparció un adhesivo (Nusil Med 1-4213) en el otro extremo del medio para acoplamiento y la vara de polietileno se empujó aproximadamente 5 mm dentro del núcleo. Las superficies de sección transversal del tubo de núcleo-membrana y el otro extremo del medio para acoplamiento son untados con el mismo adhesivo y el otro extremo del sistema núcleo-membrana se empuja por encima de la vara de polietileno de forma que los extremos del sistema núcleo-membrana se encuentren. El adhesivo se cura a 100 °C durante 1 hora.

Prueba de liberación del fármaco La tasa de liberación del fármaco del implante se midió in vitro como a continuación: Los sistemas de administración intrauterinos se fijaron a un soporte de acero inoxidable en posición vertical y los soportes con los dispositivos se colocaron en botellas de vidrio conteniendo 250 mi de un medio de disolución. Las botellas de vidrio se agitaron en un baño con agitación a 100 rpm a 37 °C. El medio de disolución se quitó y se reemplazó por un medio de disolución fresco a intervalos de tiempo predeterminados, y la cantidad del fármaco liberado se analizó usando los métodos de HPLC estándar. La concentración del medio de disolución y el momento de cambio (retiro y reemplazo) del medio se seleccionaron de forma que las condiciones de sumergido se mantuvieran durante el ensayo.

A pesar de que la invención ha sido descrita en términos de formas de realización y aplicaciones particulares, una persona con experiencia en el arte puede a la luz de este contenido generará formas de realización adicionales y modificaciones sin apartarse del espíritu o excediendo el alcance de la invención reivindicada. En consecuencia, se debe entender que las figuras y descripciones en la presente se ofrecen a modo de ejemplo para facilitar la comprensión de la invención y no se deben interpretar como limitantes del alcance de los mismos.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Un sistema para la administración de fármacos que comprende al menos un núcleo que comprende una o más sustancias terapéuticamente activas y al menos una membrana encerrando el núcleo, que se caracteriza porque el sistema además comprende una capa intermedia de un material sustancialmente inerte que no está único covalentemente al material del núcleo o la o las membranas y en donde el material sustancialmente inerte se selecciona del grupo que consiste en sílice, sílices pirógena y precipitada y talco.

2. Un sistema para la administración de fármacos de acuerdo a la reivindicación 1 , que se caracteriza porque el material sustancialmente inerte comprende materia particulada, partículas, gránulos, cristales, cristales en micro o nanoescala o polvo en forma de sólido, suspendido o gel.

3. Un sistema para la administración de fármacos de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, que se caracteriza porque la capa intermedia de un material sustancialmente inerte se aplica entre el núcleo y la membrana.

4. Un sistema para la administración de fármacos de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, que se caracteriza porque la capa intermedia de un material sustanciaimente inerte se aplica entre dos capas de membrana.

5. Un sistema para la administración de fármacos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que se caracteriza porque el sistema es un sistema de administración vaginal, un implante, un sistema de administración intrauterino, un sistema de administración intracervical, una espiral helicoidal o un resorte.