CN106075698B - 药物释放医用导管、管和装置 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及医用导管、管和其它医疗器械、系统和方法。所述导管、管或其它医疗器械能释放药物持续延长的时期。可用装载溶液将药物装载到其壁中。器材壁中和装载溶液中的药物可处于动态平衡，产生稳定的和容易制造的产品。

Description

药物释放医用导管、管和装置
本申请是申请号为201180026732.2，申请日为2011年03月30日，发明名称为“药物释放医用导管、管和装置”的专利申请的分案申请(其中，申请号为201180026732.2的该专利申请是国际申请号为PCT/US2011/030563，国际申请日为2011年03月30日的PCT国际申请的中国国家阶段申请，且该PCT国际申请要求2010年03月30日提交的美国临时专利申请号61/318,881的权益，其全部通过引用被并入该PCT国际申请的全文中)。
背景
医用导管、引流管如导尿(福利(Foley))管和其它管如气管导管和中央静脉导管常常用于敏感的粘膜或伤口表面并可引起疼痛、不适和/或感染。例如，福利导管——其是软的、薄的橡胶管，在一端有一气囊把它保持在膀胱内的合适位置——常常用于从膀胱排尿。它可在短时期或长时期里保持在合适的位置，并插入通过泌尿管(尿道)和进入膀胱。由于当正常排尿被感染、肿大的前列腺、膀胱结石、损伤等等中断时通常使用福利导管，该装置在这种已经敏感的区域的插入和使用可能是不舒服的或变成外来表面，生物膜或其它微生物可在该表面上生长。生物膜——特别是细菌可隐藏其中的生物膜——可在导管、管和其它医疗器械——其与哺乳动物粘膜、伤口或其它组织接触几天以上——的表面上形成。因此，福利导管的长期使用常常与泌尿道感染相关。此外，中央静脉导管的使用有时引起危险的感染。由于这种和其它缺点，需要提供具有降低的不适度和/或降低的感染可能性的医疗器械和使用其的方法。
附图简述
图1是可根据本公开的实施方式使用的尿(福利)导管的示意图；和
图2是本公开的实施方式的示意图，包括导管、封闭容器、装载溶液和密封装置；和
图3是本公开的另一个实施方式的示意图，包括导管、容器、装载溶液和当导管在合适位置时辅助封闭容器的流体保留环(fluid retention ring)。
详细描述
现在将参考示例性实施方式，并且本文将使用特定语言来描述示例性实施方式。然而应当理解，本公开的范围不意欲因此受到限制。相关领域和掌握本公开的技术人员将想到的本文阐述的发明特征的改变和另外修改和如本文所阐述的本公开的原理的另外应用将被认为在本公开的范围之内。还应当理解，本公开不限于本文公开的特定的结构、处理步骤和材料，因为这些可在一定程度上改变。另外，应当理解，本文使用的术语仅仅用于描述特定实施方式的目的，而不意欲被限制为本公开的范围。
应该指出，如该说明书和所附权利要求所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”、“所述(the)”包括复数指代，除非该内容另外清楚地指出。
“医用导管(medical catheter)”、“医用管(medical tube)”、“导管”和“管”可互换使用，并被定义为在人类或其它哺乳动物中用于医学目的的任何导管或管。这些导管和管包括——没有限制——泌尿道导管(福利导管)、引流管、饲管、气管导管、静脉内导管、中央静脉导管、动脉导管、脐(动脉和静脉)导管、胃管、子宫导管(其英文全称为“uterinetube”，所述子宫导管属于医疗器械的管子，其并不属于人体部分)、胸导管、腹膜导管、肾导管、透析导管、组织引流管或具有当使用时与哺乳动物粘膜、伤口或未被皮肤保护的其它组织接触的表面的任何医用导管或管。
“福利导管”和“导尿管”可互换地使用。
“药物”或“多种药物”是可用于在人类或其它哺乳动物中治疗或预防疾病、疼痛、感染或不舒适的物质。实例包括可减少或消除疼痛或减少感染的可能性或严重性的物质，例如，局部麻醉剂、抗感染剂——包括抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗生物膜形成剂等。
“局部麻醉剂(一种或多种)”包括酰胺类局部麻醉剂如利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、罗哌卡因、三甲卡因，以及酯类局部麻醉剂如苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、丙对卡因和丁卡因。在一个实施方式中，使用的局部麻醉剂可以是其碱形式。
当用于描述医用导管或管的壁材料时，“橡胶”指通常用于制备医用导管或管的壁或壁的部分的任何有弹性的或柔软的材料，包括——没有限制——硅氧烷、乳胶、聚氨基甲酸酯、具有氨基甲酸酯单体单元的共聚物和其组合。在本公开中，“橡胶”可与“聚合物”可互换地使用。
“抗感染剂(一种或多种)”包括能预防病毒、真菌或细菌感染或减小这样的感染的严重性的所有物质，如——没有限制——抗生素、金属抗感染剂如银化合物等等。“抗感染剂(一种或多种)”还包括防止或抑制生物膜在医用导管、管和器械的表面上形成的物质。因此，抗感染剂包括——没有限制——氯己定、磺胺嘧啶银、氯化银、氧化银、胶体银、三氯生、硝基糠腙、米诺环素、利福平、环丙沙星、磷霉素、万古霉素、妥布霉素、头孢孟多、先锋霉素、羧苄西林、阿莫西林、庆大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑(flucanazole)、呋喃酮(furanone)、棘球白素(echinocandins)、两性霉素、gendine、壳聚糖、IgG、头孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金属结合螯合剂和/或生物膜抑制肽。
“银化合物”是含有元素银的物质，并可包括在包括水的溶液中产生银离子的物质。银化合物包括——没有限制——硝酸银、磺胺嘧啶银、氧化银和包括银和其合金的元素胶体的胶体银。
“装载溶液(负载溶液，loading solution)”是用于将药物装载(负载)进导管或管的壁的溶液。在通常的使用中，药物可置于(但不必完全溶解于)装载溶液中。导管或管(或意图用于药物释放的至少部分它的表面)可浸入装载溶液一段时间，以便装载溶液中的药物可被导管或管的壁被吸收。在一个实施方式中，随着药物被导管或管的壁被吸收，装载溶液中另外的未溶解药物可变得溶解于装载溶液，由此为在导管或管的壁中进一步吸收提供另外的溶解药物。
另外，当提到用于将药物装载到医用导管或管(或其它医疗器械)的“装载溶液”时，应当理解，装载参数可具有非常宽的范围。在一个具体方面，有用的范围可以是每cm2的待装载药物的导管或管(或其它医疗器械)的壁表面面积0.2mL至10mL。例如，如果福利导管具有56cm2的外壁表面面积，那么装载溶液的体积可以是11.2mL至560mL。在一些方面，使用相对小体积的装载溶液可能是有利的，这是因为当药物装载过程基本上完成时，小体积的装载溶液可意味着较高百分比的药物已被装载到导管或管中。这可意味着在体系中(在导管中和在溶液中)较低总量的药物，这可意味着较低的药物暴露危险。因此，在一些实施方式中，装载溶液的体积每cm2欲装载药物
的导管或管的壁表面面积可低于0.3mL。
”治疗上有效的”被定义为对哺乳动物(通常是人)对象的效应，当在12个或更多个对象中测试时，其在统计学上是显著的(p<0.05)。
短语“缓解疼痛”和“临床上相关的疼痛减少”或减少“不舒适”或“敏感性”具有相同的意思并可以互换地使用，并可被定义为当利用至少12个对象测试时，与安慰剂相比，在11点(0-10)数字疼痛评定表上从基线起平均减少3点或更多。
单位“mcg/小时/cm2”指每平方厘米每小时的微克数。
“延长的时期”被定义为至少24小时的时期。
短语“能释放药物持续延长的时期”(或相似的短语)指能以在治疗上有效的速度释放药物持续延长的时期。对于局部麻醉剂，这被定义为能够以足以使靶向的哺乳动物组织失去知觉的速度释放局部麻醉剂持续该时期。对于利多卡因，这指大于1mcg/小时/cm2，通常大于5mcg/小时/cm2、大于10mcg/小时/cm2和常常大于15mcg/小时/cm2的速度。对于丁卡因，这指大于2.5mcg/小时/cm2，通常大于5mcg/小时/cm2，更通常大于10mcg/小时/cm2的速度。可利用提供相似的组织麻木的其它局部麻醉剂，这在考虑到本公开之后对本领域技术人员将是明显的。对于抗感染物质，该短语指以有效的速度释放抗病毒、抗细菌、抗真菌或抗生物膜形成剂持续至少2天、至少3天和常常至少5天或至少7天。
词“溶液”被定义为含有部分或全部溶解的固体(溶质)的液体(溶剂)。
术语“吸收”或“装载(负载，load)”指通过让药物扩散进壁材料中而将药物装载到导管或管的壁材料中(这与将含有药物的一层材料涂布到导管或管的表面上相反)。
“壁”描述当导管浸没在装载溶液时可暴露于装载溶液的导管或管的主体。“外壁表面”指当管或导管插入时通常接触身体的表面，“内壁表面”指流体通常流入或流出的功能表面。
“壁浓度”指吸收进导管或管的壁的每个单位表面面积(壁表面面积根据外壁表面来测量)的物质(例如药物)的量。例如，如果5mg利多卡因通过福利导管外壁表面一平方厘米面积吸收，那么壁的面积具有5mg/cm2利多卡因的壁浓度，不论利多卡因在壁材料内分布多深。例如，如果福利导管具有0.6cm的外径，并且236mg利多卡因已通过导管外壁表面的25cm长的区段被吸收进壁中，那么利多卡因在壁的25cm长的区段中的平均壁浓度是236mg/(0.6cm×π×25cm)＝5mg/cm2。如本公开中所用，药物的壁浓度只包括实际吸收进壁材料中的药物，不包括仅停留在壁表面上的药物(例如，其可通过简单的擦拭而去除)。
术语“浸没”当用于描述将导管或管的壁保持在装载溶液中时，不但包括导管或管浸没在装载溶液中，而且包括将导管或管的外壁的部分、大部分或全部保持在装载溶液中持续足够的时期，以允许药物装载到导管或管的壁中。
术语“动态平衡”当用于描述药物在溶液中和导管壁中分布时，包括这样的情况，其中在导管壁材料中的药物分布和装载溶液与壁材料之间的分布都已达到平衡(以便没有药物净流入或流出壁)。还可包括这样的情况，其中几乎达到溶液和壁表面之间的动态平衡，除了由于已在壁材料中的药物更深地扩散进壁材料中而仍有药物少量流入壁中。因此“动态平衡”可指这样的情况，其中溶液和壁中的药物处于“完全”平衡，或其中存在“基本上完全”平衡，只有极微或少量扩散进壁中。在“基本上完全”平衡中，少量药物流入被定义为在导管首次浸没在装载溶液中之后药物流入到导管或管的壁中，其速度小于流入速度峰值的10％。根据本公开的实施方式，在这两种情况中，其壁中装载药物的管将被有效使用。
当提到“粘膜”、“粘膜组织”或“粘膜表面”时，这包括哺乳动物粘膜和粘膜下组织。示例性粘膜部位包括泌尿道粘膜、气道粘膜、口腔和鼻腔粘膜、肛门粘膜、阴道粘膜、腹膜表面等。
当提到“伤口”或“伤口表面”时，所指的是不受皮肤或粘膜保护的身体表面，包括外科伤口、创伤伤口、由感染或疾病(例如，褥疮)引起的伤口等。
术语“患者”指人类和其它哺乳动物。
如本文所用，为了方便，多种药物和/或物质可呈现在共同的列表中。然而，这些列表应该被解释为好像列表中的每个成员被单独识别为分开的和独特的成员。因此，如果没有相反的指示，这样的列表的单个成员将不仅仅基于它们呈现在共同的组中而被解释为相同列表的任何其它成员事实上的等同物。
浓度、量和其它数值数据在本文可以以范围形式表示或呈现。应当理解，这样的范围形式仅仅出于方便和简洁的目的被使用，而且因此应当被灵活地解释为不仅包括作为范围的界限明确列出的数值，而且包括所有单个数值或者包括在所述范围内包括的下属范围。
应该指出，所有的百分比都是按重量计，除非另外说明。
记住该背景，当用于患者时，能释放药物持续至少24小时的医用导管或管可包括壁材料，该壁材料具有外壁表面和内壁表面，并具有药物壁浓度为至少1mg/cm2的壁面积。药物可通过装载溶液扩散进壁材料。例如，药物可包括局部麻醉剂和/或抗感染剂。
在另一个实施方式中，装载溶液和当用于患者时能释放药物持续至少24小时的医用导管或管的系统可包括医用导管或管和装载溶液。医用导管或管可包括具有外壁表面和内壁表面的壁材料。装载溶液可包括药物，至少部分壁材料浸没其中。第一部分药物可以在装载溶液中，第二部分药物可被吸收到至少部分壁材料中。在一个特定实例中，壁浓度可以是至少1mg/cm2。在另一个特定实例中，医用导管或管的壁材料和装载溶液可以处于动态平衡。
在另一个实施方式中，装载溶液和当用于患者时能释放局部麻醉剂持续至少24小时的医用导管或管的系统可包括医用导管或管和装载溶液。医用导管或管可包括具有外壁表面和内壁表面的壁材料。装载溶液可用于浸没医用导管或管至少30天，并可包括利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、丙对卡因或丁卡因。在该系统中，第一部分局部麻醉剂保持在装载溶液中，第二部分局部麻醉剂可被吸收到壁材料中。至少部分壁材料可具有至少1mg/cm2的局部麻醉剂的壁浓度，并且装载溶液的体积可以是每cm2暴露于装载溶液的导管或管的外壁表面面积0.2至10mL。
在另一实施方式中，制备能释放药物持续至少24小时的医用导管或管的方法可包括以下步骤：将至少部分医用导管或管置于装载溶液中以便医用导管或管的壁接触装载溶液，装载溶液包括药物和按重量计超过50％的水；和将装载溶液的药物扩散到壁中直到达到动态平衡。
在另一实施方式中，制备能释放局部麻醉剂持续至少24小时的医用导管或管的方法可包括以下步骤：将至少部分医用导管或管置于装载溶液中以便外壁表面接触装载溶液，装载溶液具有高于约7.0的pH和包括局部麻醉剂和按重量计超过50％的水。另外的步骤包括在为医疗目的使用医用导管或管之前，使外壁表面与装载溶液接触，等待至少15天。
在另一实施方式中，用于浸没在装载溶液中而不允许装载溶液进入导尿管内部的导尿管组件可包括导尿管和密封装置。导尿管可包括患者端、排出端、更接近患者端的气囊、气囊与患者端之间的导管上的患者端开口和排出端上的排出端开口。导尿管可被配置以便患者端和患者端开口可插入到排出端上的排出端开口中，形成插入区。密封装置可被配置以在两端之间密封插入区以便当导管浸没到装载溶液中时，没有溶液可接触到导尿管的内部。
在另一实施方式中，导尿管系统可包括导尿管和装载溶液。导尿管可包括具有外壁表面和内壁表面的壁材料。可使用装载溶液——其可包括利多卡因，以便至少部分外壁表面已浸没至少30天。装载溶液的pH可高于约7.0，装载溶液的粘度可大于约300厘泊，并且至少一部分导尿管可具有至少1mg/cm2的利多卡因壁浓度。装载溶液的体积也可以是每cm2浸没在装载溶液中的外壁表面面积0.2至10mL的范围。
在另一实施方式中，导尿管系统可包括具有壁材料——具有外壁表面和内壁表面——的导尿管、至少部分外壁表面浸没其中的装载溶液和在装载溶液中并被吸收到壁材料中的局部麻醉剂。装载溶液的pH可高于约7.0，装载溶液的粘度可大于约300厘泊，并且至少一部分导尿管可具有至少5mg/cm2的局部麻醉剂壁浓度。
在另一实施方式中，公开了导尿管，其具有内壁表面和外壁表面，外壁表面具有壁面积，该壁面积具有至少1mg/cm2的丁卡因壁浓度，在一些实施方式中至少5mg/cm2的丁卡因壁浓度。
在另一实施方式中，公开了导尿管，其具有内壁表面和外壁表面，外壁表面具有壁面积，该壁面积具有至少1mg/cm2的利多卡因壁浓度，在一些实施方式中至少5mg/cm2的利多卡因壁浓度。
在另一实施方式中，公开了当用于患者时能释放局部麻醉剂持续至少24小时的引流管，其中引流管具有内壁表面和外壁表面，外壁表面具有局部麻醉剂壁浓度为至少5mg/cm2的壁面积。
在另一实施方式中，引流管系统可包括引流管，该引流管包括具有外壁表面和内壁表面的壁材料。还包括装载溶液，至少部分外壁表面浸没其中。局部麻醉剂存在于装载溶液中并被吸收进壁材料中。至少部分壁材料具有至少1mg/cm2的局部麻醉剂的壁浓度。
在另一实施方式中，引流管系统可包括具有壁材料的引流管——其具有外壁表面和内壁表面——和装载溶液——至少部分外壁表面已浸没其中至少30天。利多卡因或丁卡因至少之一可存在于装载溶液中并被吸收进壁材料中。溶液的pH可高于约7.0，并且引流管的至少一部分壁材料可具有至少1mg/cm2的利多卡因或丁卡因壁浓度。
在另一实施方式中，公开了具有内壁表面和外壁表面的医疗引流管，外壁表面具有至少1mg/cm2或甚至至少5mg/cm2的丁卡因壁浓度的壁面积。
在另一实施方式中，公开了具有内壁表面和外壁表面的医疗引流管，外壁表面具有至少1mg/cm2或甚至至少5mg/cm2的利多卡因壁浓度的壁面积。
在另一实施方式中，医用导管或管系统可包括医用导管或管和具有流体保留环的容器。当医用导管或管被放置在流体保留环中时，容器被密封。该系统还可包括用于将药物装载到容器内的医用导管或管中的装载溶液。
在另一实施方式中，将药物装载到医疗器械的表面壁中的方法可包括将医疗器械的表面保持在包括药物的装载溶液中至少15天，其中超过50％的药物分子在装载溶液中以未电离的形式存在。
在另一实施方式中，医用导管或管系统可包括医用导管或管——包括具有外壁表面和内壁表面的壁材料——和包括银化合物的装载溶液——至少部分外壁表面已浸没其中至少30天。
在另一实施方式中，当用于患者时能释放药物持续至少24小时的医疗器械可包括外壁表面，该外壁表面具有药物壁浓度为至少1mg/cm2的壁面积，其中药物通过装载溶液扩散到壁材料中。
在以下实施方式——其与以上和本文别处公开的实施方式相关——的每个中，参考医用导管或管或医疗器械。为了示例性目的，尿(福利)导管通过图1中图解的方式而显示，根据本公开的实施方式的系统显示在图2和3中。然而，其它医用导管和管可同样被相似地制备，并且应该指出，显示福利导管只是图解根据本公开的实施例的一个可能性。
导尿管10具体显示在图1中，其包括患者端12和排出端14。接近患者端的是患者端开口16和气囊18。一旦患者端插入到患者的膀胱中，通过通道20用空气使气囊膨胀或用液体填充气囊，这保持装置以免被不注意地去除。当在合适的位置时，尿可从膀胱排出通过患者端开口16、尿通道22和排出端开口。导尿管具有壁24、外壁表面26和内壁表面28。根据本公开的实施方式还可利用这种类型导管的其它修改。例如，有具有三个通道而不是两个通道的导管系统，有各种配置的气囊和各种配置的开口和通道等。在每个实施方式中，特定导管的机械结构不必是发明的部分，因为本公开的药物可用于许多不同配置的医用导管和管甚至装置。因此指出，根据本公开的实施方式，可使用许多不同类型的管。
图2显示卷曲构造并包含在密封容器30中的导尿管10。在本文中详尽描述的装载溶液32位于密封容器中。还显示密封装置34的示意图，特别是它的定位和目的是保护尿通道不被填充装载溶液(指出，在一些实施方式中，为了更快和/或更均匀地将药物装载到壁中，尿通道可填充有装载溶液。在那些实施方式中，在导管用于患者之前，装载溶液可从尿通道排出)。在该具体实施方式中，患者端12插入到在排出端14的尿通道22，覆盖患者端开口(未显示)。密封装置可用于密封在两端之间的插入点，以便当导管浸没到溶液中时，很少到没有溶液可进入导管内部。也可利用其它系统，主要目的是防止装载溶液大量进入尿通道，由此在使用之前变阻塞。
现在参考图3，导尿管10显示为卷曲的构造并部分包含在密封容器30中。密封容器中的是装载溶液32。还显示密封导管末端开口的密封装置34的示意图。除了密封装置，该实施方式还包括流体保留环36。具体而言，装载溶液可装载在容器中，并且导管可通过流体保留环来放置并部分位于容器中。在该构造中，流体保留在密封容器内，因为导管结合流体保留环提供暂时的密封。为了使用而移动导管，使用者可只需从密封容器拉动导管的暴露端(通过流体保留环)，并且导管备用，需要很少或无需另外的准备。
转向更具体的实施方式，根据以下过程制备本公开的系统：将导管，如福利导管(其全部或部分壁材料是硅氧烷或胶乳橡胶并且阻塞其开口)浸没到含有大部分未电离的利多卡因的基于水的溶液中。溶液的pH高于6.5，通常高于约7.0，最通常高于约7.5。例如，对于水溶液中的利多卡因，随着pH增加，电离的分子的溶解度和百分比降低。由于导管的橡胶壁吸收溶解在溶液中未电离的利多卡因，所以未溶解(固体)形式的利多卡因继续溶解到溶液中。因此，由于溶解的药物被吸收到导管壁中，另外的未溶解的药物可进入到溶液中，由此在溶液中提供更多的药物以使它连续被抽到导管壁中。溶液的温度可被升高(例如，60℃)一段时期(例如12至48小时)，以增加利多卡因吸收到导管壁中的速度，虽然这不是必需的。
在期望量的利多卡因吸收到导管壁中之后，将导管从溶液中取回、干燥和储存。当使用时，将其以与普通的福利导管相同的方式插入到患者的泌尿道(通常在没有药物释放功能的普通润滑剂的帮助下)。一旦导管位于泌尿道中，橡胶壁中的利多卡因缓慢地从壁扩散出并扩散进与导管壁接触的粘膜表面。利多卡因的连续存在使粘膜表面失去知觉直到导管壁中的利多卡因耗尽到利多卡因释放速度降到治疗上有效的速度以下的点。
在另一个更具体的实施方式中，根据以下过程制备本公开的系统：将福利导管浸没到含有利多卡因碱固体的基于水的溶液(粘性的或水样粘度)(所以溶液中的利多卡因碱量超过溶液可溶解的量)。具有利多卡因的该溶液的pH通常高于约7.0或甚至高于7.5，以便溶液中大部分利多卡因以未电离的形式存在。然后将导管处于其中的溶液密封到密闭容器，然后将该密闭容器置于储存(例如，仓库)中。导管的橡胶壁开始吸收溶解在溶液中的利多卡因。随着溶解的利多卡因吸收进导管壁中，溶液中未溶解形式的利多卡因继续溶解到溶液中。足够的时间(通常几天或几周)之后，为利多卡因的延长释放的目的，福利导管的壁已吸收足够的利多卡因。然而，在使用之前导管继续保持在溶液(其处于密封容器中)中持续全部或大部分储存期间。有时在储存期间(通
常在室温许多天至几周)，溶液中的利多卡因和导管壁中的利多卡因达到动态平衡(意味着利多卡因从溶液扩散到导管壁的速度等于利多卡因从导管壁扩散出进入溶液中的速度)。所以，达到动态平衡之后，没有净利多卡因渗透进或渗透出导管壁。当然，当已吸收进导管壁中的利多卡因更深地扩散进壁材料中时，溶液和导管壁之间的该动态平衡可被改变。最后，壁材料内部的利多卡因分布也将达到平衡。在那个点，壁材料和溶液中的利多卡因分布将不再变化。最初溶液中利多卡因固体的量可以是这样的，当达到动态平衡时，溶液中不再有固体利多卡因。任选地，最初溶液中利多卡因固体的量可以是这样的，当达到动态平衡时，溶液中不再有固体利多卡因，并且溶液中溶解的利多卡因的浓度在饱和点或非常接近饱和点(于25℃所测量的)。当溶液中溶解的未电离的利多卡因的浓度接近未电离的利多卡因的饱和点时(即大于饱和浓度的90％)，达到动态平衡，装载进导管壁中的利多卡因的量接近该方法可装载的最大量，因此当导管用于患者时，导管可提供药物释放的最大或接近最大持续时间。
任选地，装载溶液还可具有适当的粘度和其它性质，以便它可用作促进导管插入到患者的泌尿道中的润滑剂。例如，溶液的粘度可以是300至600,000厘泊，并且常常是3,000至150,000厘泊。当使用这样的系统时，在将导管插入到患者的泌尿道之前开放开口(如果它们被阻塞)并且可无需将另外的润滑剂涂到导管上，因为当从装载溶液取回导管时，已在导管壁表面上的粘性溶液可执行润滑剂功能。一旦导管处于泌尿道中，壁中的利多卡因缓慢地从壁扩散出并进入与导管壁接触或与导管壁紧密接近的粘膜表面。利多卡因的连续存在使粘膜表面失去知觉，直到壁中的利多卡因耗尽到不能保持治疗上有效释放速度的点。该实施方式中的导管可降低部分或全部泌尿道的敏感性持续至少24小时，并且常常至少72小时。如上所述，将药物装载进导管壁的该方法可被称作动态平衡装载方法(或技术)。
达到动态平衡需要的时间取决于几个因素，包括装载溶液中最初的药物浓度、装载溶液温度、导管壁材料等。然而，该时间通常是几天或几周。在一个实施方式中，动态平衡装载方法的一个优势是达到动态平衡的过程可自动发生，无需制造人员做任何工作。对于多数，如果不是所有的医疗器械和药物产品，当制造产品时和当实际上使用产品时之间的时间是至少30天，并且可能长的多。当提到“当制造产品时”，指的是，完成产品的有效制造操作。产品释放试验工作不包括在对该产品的有效制造操作的定义中。允许药物变得吸收进壁中表示在大部分完成了有效制造之后的被动制造。因此，在使用之前，导管可浸没在装载溶液至少30天，并且甚至至少90天。那将是系统达到或至少非常接近动态平衡的足够时间。为了缩短达到动态平衡的时间，可将系统置于较高的温度环境一定的时期(例如，40℃，15天)。在更一般的实施方式中，较高的温度范围可以是35℃至70℃，时间范围可独立地是从12小时至30天。
与以上福利导管的制备相似，在一个具体实施方式中，引流系统可根据以下过程来制备：将引流管浸没到基于水的溶液中，该溶液具有这样的pH以使溶液中大多数利多卡因是未电离的形式。然后将管和溶液密封到密闭容器中。该容器具有开口以容纳密封圈，密封圈的大小和形状与管的横截面匹配。引流管的一端通过密封圈(在上面的图3中被称作流体保留环)在容器的外部，所以通过流体保留环在容器的外部的管的部分没有暴露于溶液。应该指出，如本公开中所用，“流体保留环”不必指圆形物体。它可以是一些其它形状但必须能够没有缝隙地容纳管的横截面。将装载溶液(在密封容器中)中的导管的系统置于储存(例如，仓库)中。随着管的橡胶壁吸收溶解在溶液中的利多卡因，溶液中固体形式的利多卡因继续溶解到溶液中。足够的时间(通常几天或几周)之后，为利多卡因的延长释放的目的，引流管的壁已吸收足够的利多卡因。然而，在一个实施方式中，管继续保持在溶液中。最后，溶液中的利多卡因和管壁中的利多卡因达到动态平衡。最初溶液中利多卡因固体的量可以是这样的，当达到动态平衡时，溶液中没有固体利多卡因。任选地，最初溶液中利多卡因固体的量可以是这样的，当达到动态平衡时，溶液中没有固体利多卡因，并且溶液中溶解的未电离的利多卡因的浓度处于饱和点或非常接近饱和点，例如，大于溶液中未电离的利多卡因的溶解度的90％(于20℃所测量的)。当使用引流管时，通过流体保留环将管从容器拉出，流体保留环从管表面“擦掉”溶液，以便从容器拉出的管是干的或在其壁上只具有少量溶液(小于1mm层)并可用作普通的“干燥”管。使用之前开启管的开口。一旦引流管用于患者，其壁与伤口表面接触。橡胶壁中的利多卡因缓慢地从壁扩散出并扩散到伤口表面上。利多卡因的连续存在使伤口表面失去知觉持续延长的时期。可减少控制全身疼痛的药物的使用。
在另一实施方式中，根据以下过程制备系统：将开口阻塞的福利导管置于含有丁卡因(碱)固体的基于水的装载溶液(所以溶液中丁卡因碱量超过溶液可溶解的量)。具有丁卡因固体的该溶液的pH高于约7.0。随着导管的橡胶壁吸收溶液中溶解的丁卡因，固体形式的丁卡因继续溶解到溶液中。任选地，溶液的温度可上升[例如，45℃，(丁卡因的熔点是约41℃)以增加丁卡因吸收到导管壁中的速度。期望量的丁卡因吸收进导管壁中之后，将导管从溶液中取回、干燥和储存。当使用时，将其以与普通福利导管相同的方式(通常在不具有药物释放功能的普通润滑剂的帮助下)插入到患者的泌尿道中。一旦导管处于泌尿道中，橡胶壁中的丁卡因缓慢地从壁扩散出并进入与导管壁接触的粘膜表面。丁卡因的连续存在使粘膜表面失去知觉，直到壁中的丁卡因耗尽到不能保持治疗性丁卡因释放速度的点。在该实施方式中的系统和利多卡因用作局部麻醉剂的实施方式中的系统之间存在显著差别。丁卡因较利多卡因更疏水(更亲脂)，并因此与橡胶导管壁具有较好的亲和性。这意味着：(1)一旦装载到橡胶壁中，丁卡因具有较低的从壁扩散出和在壁表面上呈现为粉末的趋势，和(2)由于它与导管壁材料较好的亲和性，当在患者的泌尿道中时，丁卡因以比利多卡因更慢的速度从壁释放。然而，丁卡因还比利多卡因具有与粘膜组织更好的结合(失去知觉效应的较长持续时间)，所以甚至丁卡因较低的释放速度仍然足以使粘膜失去知觉持续延长的时期。
虽然实施方式中的系统——其中期望量的药物已吸收到壁中之后将导管或管从装载溶液取回并在储存之前将其干燥——可如所描述的良好工作，但是在储存期间橡胶壁中的利多卡因可从橡胶材料扩散出并在壁表面上呈现为粉末(利多卡因晶体)。这不是有害的，但是它可显著减少和改变实际上储存在壁中的药物的量，导致缩短和可变的药物释放持续时间。因此，比较各个实施方式中本公开的系统，利用导管或管在全部或大部分贮存期期间浸没其中的装载溶液，和任选地，利用还可起润滑剂作用的装载溶液的实施方式具有以下优势：(1)它更容易制造，因为其吸收过程(将药物装载进导管壁中的过程)大部分自动发生，而不是利用有效的制造操作。(2)制造过程期间装载的导管不需要干燥。(3)导管可在导管壁中容纳越来越多稳定量的药物——系统的动态平衡特征提供的优势。(4)导管系统更容易使用，因为装载溶液还可充当润滑剂以便科医师可节省在将导管插入患者的泌尿道之前施用润滑剂的步骤。
在本公开的许多实施方式中，福利导管浸没在溶液中持续延长的时期(例如全部储存或货架期期间)。密封导管上的开口可以是有益的，以便没有溶液可进入导管内部(虽然这是任选的而不是必需的)。有许多方法密封开口，如利用溶液不可渗透的胶带来覆盖开口，利用塞子来阻塞开口等。可使用的一个方法(组件)如下：将在气囊和患者端之间具有开口的导管的部分插入到排出端上的开口中。密封装置用于密封两端之间的插入点，以便当导管浸没到溶液中时，没有溶液可进入导管内部。密封装置可以是环形塑料塞子，具有适合阻塞排出端上的开口的外径和内径，以便当塞子置于气囊和患者端之间(虽然导管在环中间)时，塞子和导管之间没有间隙。当患者端——这样的塞子置于气囊和患者端之间——插入到排出端的开口中时，导管内部与外部环境隔离。密封装置需要在导管插入到患者的泌尿道中之前去除。以上示意性地讨论的图2描述这些密封装置实施方式的方面。
在本公开的另一个实施方式中，系统与前面提到的实施方式之一的系统相似，除了有银化合物作为唯一的药物，或除了前面提到的局部麻醉剂在溶液中。银化合物最初可或可不完全溶解。在本公开的另一个实施方式中，系统与前面提到的实施方式之一的系统相似，除了溶液中有化合物，该化合物选自氯己定、磺胺嘧啶银、硝酸银、氧化银、胶体银三氯生、硝基糠腙、米诺环素、利福平、环丙沙星、磷霉素、万古霉素、妥布霉素、头孢孟多、先锋霉素、羧苄西林、阿莫西林、庆大霉素、氟氯西林、ceragenins、氟康唑、呋喃酮、棘球白素、两性霉素、gendine、壳聚糖、IgG、头孢菌素、乙二胺四乙酸(EDTA)、金属结合螯合剂、生物膜抑制肽和其组合。
在另一实施方式中，系统与前面提到的实施方式之一的系统相似，除了将含有导管和溶液的容器密封之后，系统暴露于高压灭菌温度。这可使溶液和导管灭菌，以及加速药物装载过程。可选地，密封的系统可暴露于辐射源以灭菌。
在另一实施方式中，系统与前面提到的实施方式——导管壁内利多卡因或其他局部麻醉剂壁浓度为至少1mg/cm2——中的系统相似。任选地，利多卡因壁浓度可以是至少5mg/cm2、至少10mg/cm2或甚至至少15mg/cm2。
在本公开的还有另一个实施方式中，系统与前面提到的实施方式中的系统相似，并且当浸没在0.9％氯化钠水溶液中时，导管(达到动态平衡之后)能以大于1mcg/小时/cm2的速度持续释放利多卡因至少24小时。0.9％氯化钠水溶液用于表征药物释放速度和持续时间。虽然释放的药物的真正靶点是泌尿道粘膜或伤口表面或其它组织，但是释放速度由药物从导管或管壁材料扩散出的速度控制。因此，为了表征释放速度和持续时间，0.9％氯化钠水溶液是哺乳动物组织如人类组织的相当接近和简单的代用品。除非另外指出，用于表征药物释放速度和/或持续时间的0.9％氯化钠水溶液的体积是每平方厘米将要测试的导管或管壁表面为10mL，并且溶液温度是35℃和37℃。例如，为了测试外表面面积是56cm2的福利导管的利多卡因释放速度，使用560mL的0.9％氯化钠水溶液。不同组成和体积的溶液也可用于该测试，并且以上组成和体积只意味使试验标准化。
在另一个实施方式中，系统与前面提到的实施方式中的系统相似，并且当浸没在0.9％氯化钠水溶液中时，至少部分导管壁(达到动态平衡之后)能以大于5mcg/小时/cm2、大于10mcg/小时/cm2或甚至大于15mcg/小时/cm2的速度持续释放利多卡因或其它局部麻醉剂至少24小时。
在另一实施方式中，当浸没在0.9％氯化钠水溶液中时，至少部分导管壁(达到动态平衡之后)能以大于5mcg/小时/cm2、大于10mcg/小时/cm2或甚至大于15mcg/小时/cm2的速度持续释放利多卡因或其它局部麻醉剂持续至少72小时。
在另一实施方式中，当与泌尿道粘膜，例如，人泌尿道粘膜接触时，至少部分导管壁(达到动态平衡之后)能以大于5mcg/小时/cm2、大于10mcg/小时/cm2或甚至大于15mcg/小时/cm2的速度持续释放利多卡因或其它局部麻醉剂持续至少24小时，常常至少72小时。
在另一实施方式中，系统与前面提到的实施方式中的系统——包括利多卡因作为局部麻醉剂——相似，除了利多卡因被局部麻醉剂替换或与局部麻醉剂混合，该局部麻醉剂如丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、丙对卡因、丁卡因和其混合物。
在另一个实施方式中，系统与上面描述的系统相似，除了福利导管由医疗引流管替换和/或利多卡因由丁卡因或另一个适当的局部麻醉剂替换，并且该系统将用于患者的伤口而不是泌尿道。
值得注意的是大部分——如果不是全部——通常使用的局部麻醉剂是碱。它们在具有低pH的基于水的(水性)溶液中具有高的溶解度，在具有高pH的溶液中具有低溶解度。例如，当水的pH低于5时，水中利多卡因的溶解度大于20％，但是当pH高于8时，溶解度降到0.5％以下。同样，未电离形式的利多卡因部分——其在水中较电离的分子更不溶解——随着渐增的pH而增加。在本公开中，用于将局部麻醉剂装载到导管或管壁中的装载溶液具有这样的pH，以至于溶液中大部分局部麻醉剂以未电离的形式(大部分未溶解)存在。该方法是反直觉的，因为只有溶解在装载溶液中的局部麻醉剂可被橡胶壁吸收，本领域普通技术人员将自然地设法使实际上溶解于装载溶液中的药物的浓度最大化以使装载速度和量最大化。对于碱性药物如利多卡因，该
方法将意味利用局部麻醉剂的盐形式(即，利多卡因HCl)或其它方法来使溶液的pH显著低于药物的pKa。实际上，几乎所有商业上可用的利多卡因溶液具有低于约5.5的pH。(利多卡因的pKa是约7.9)。通过使用低pH(例如5.5或更低)，人们可在水溶液中容易地溶解超过20％的利多卡因。然而，根据本文公开的，得到相反的结论。具体而言，已发现利用高的溶液pH(低的溶解度)更有效地将局部麻醉剂装载到导管或管壁中。一些原因可包括以下原因：硅氧烷和胶乳橡胶是疏水材料。电离的药物分子，如具有比利多卡因的pKa低的多的pH的溶液中的多数利多卡因分子是亲水的。通常的商业上可用的利多卡因凝胶或溶液具有5.5或更低的pH，所以实际上通常的凝胶或溶液中所有的利多卡因分子被电离和溶解。然而，亲水物质不可能渗透到疏水材料中。因此，即使溶液中有高浓度的溶解的药物(即电离的利多卡因)，橡胶壁也将不非常吸收。另一方面，未电离的药物分子通常比电离的药物分子更不亲水并因此与橡胶具有更好的亲和性，虽然它们通常具有低得多的(但不是零)水溶解度。例如，溶解于装载溶液中——虽然小于0.5％——的未电离的利多卡因分子比电离的利多卡因分子与硅氧烷或胶乳橡胶具有好得多的亲和性。该较好亲和性的因素超过抵销较低浓度的因素，使高pH装载溶液成为比较低pH装载溶液更好的选择。
当导管或管的橡胶壁浸没在pH足够高以至于多数利多卡因分子被电离的装载溶液中时，橡胶壁以高速度吸收溶解的未电离的利多卡因，不管未电离的利多卡因的浓度非常低(受未电离的种类的低溶解度的限制)。随着溶解的未电离的利多卡因离开溶液和进入橡胶壁，未溶解的利多卡因继续溶解到溶液中和保持溶解的未电离的利多卡因的饱和浓度。如果允许继续该过程，那么橡胶壁中的利多卡因和溶液中的利多卡因将最后达到动态平衡。在那点，如果装载溶液最初含有足够量的利多卡因(即使多数利多卡因处于未溶解的形式)，那么橡胶壁将含有比较低pH溶液可装载的多得多的药物。
以上说明也适用于除了利多卡因的药物。考虑与其它药物的因素将使用这样的装载溶液pH，以至于溶液中多数药物最初是未电离的。因此，本公开考虑其它局部麻醉剂和药物的使用。
在本公开的实施方式中，为了将局部麻醉剂与导管或管结合的目的，局部麻醉剂被吸收或装载到导管或管的壁材料中而不是在壁表面上涂布的另外材料层中。这是本公开的实施方式与仅将一层含有药物的材料涂布到这些类型的装置的壁表面上的其它方法之间的具体区别。
前面提到的实施方式是通过将医疗器械的表面浸没到包括药物的溶液中持续期望的时期，例如，在加热下至少12小时或至少15天或具有或没有加入的热下至少30天而将药物装载到医疗器械表面上的本公开的更一般的方法的应用。通常，对于医疗器械产品，由于经济和其它原因，30天制造时间将是不可行的。然而，对于本公开的方法，将产品浸没在装载溶液中持续全部储存期间——通常长于30天。因此，药物装载过程可在储存期间自动完成。换言之，除了最后步骤(通过将产品表面浸没到装载溶液中持续30天或更长时间而将药物装载到表面中)的所有制造步骤都可在短时间(例如，小于一天)里完成，最后步骤可在储存期间自动完成，无需任何另外的工作。
实施例
以下实施例说明本公开的实施方式。然而，应当理解，以下只是示例性或例证性的本公开的原理的应用。本领域技术人员可想到许多修改和替代的组分、方法和系统，不背离本公开的精神和范围。所附权利要求意欲覆盖这样的修改和排列。因此，虽然本公开已在上面被详细描述，但是以下实施例结合本公开的实际实施方式目前认为的提供另外的细节。
实施例1
材料：
1.装载溶液：10％利多卡因(碱)、90％水。
2.具有硅橡胶壁的福利导管。
将玻璃容器中50毫升装载溶液加热并保持在70℃，以便溶液中的利多卡因碱熔化(但大部分不溶解)。阻塞福利导管的开口以便当将其置于溶液中时，溶液不能进入导管内部。将导管完全浸没在定期搅拌的溶液中。溶液中的利多卡因渗透到导管的硅橡胶壁中。48小时之后，导管已吸收大量利多卡因并将其从溶液取回。擦掉导管表面上的溶液。然后将导管置于密封袋中并通过高压灭菌或辐射而灭菌。为了使用该装载有利多卡因的导管，将其从密封袋取出并将操作中通常使用的润滑剂涂到表面上。然后将导管插入到患者的泌尿道中。一旦位于其中，导管的表面与泌尿道粘膜接触。然后导管壁中的利多卡因缓慢地从壁渗透出并进入粘膜，导致从壁延长释放利多卡因。患者的粘膜失去知觉持续延长的时期(例如72小时)。
实施例2
尿(福利)导管具有包括两层弹性材料的壁，外层材料是约1mm厚的硅氧烷弹性体。导尿管长约30cm，外径约0.6cm。两端的导管开口由适当形状和大小的塑料塞子阻塞。导管完全浸没在50mL具有以下成分的溶液中：1％利多卡因碱、0.4％Cabopol981、0.2％NaOH和98.4％水。所有的百分比都是按重量计。最初，溶液中大部分(超过90％)利多卡因不溶解并以固体颗粒形式存在。然后将含有溶液和导管的容器紧密密闭并置于室温。当观察约90天之后，所有的利多卡因固体已消失，提示最初存在为颗粒的所有利多卡因都被吸收到导管的壁中(首先通过逐渐地溶解到溶液中)。那时，溶液中的利多卡因和导管壁中的利多卡因已达到动态平衡。溶液澄清，没有可见的颗粒，并具有适当的粘度以用作润滑剂，促进导管插入到患者的泌尿道中。
导管外壁的表面面积是约56cm2。最初溶液中有500mg利多卡因。如果当达到动态平衡时，超过约90％的利多卡因被吸收到导管壁中，那么当达到动态平衡时，每cm2导管壁含有约8mg利多卡因。
使用导管之前，将其从容器取出并去除阻塞开口的塑料塞子。当从溶液取回时已在导管壁上的装载溶液用作润滑剂，促进导管插入到患者的泌尿道。一旦导管处于患者的泌尿道中，壁中的利多卡因从壁缓慢扩散出并进入与壁接触的粘膜。由于利多卡因从壁扩散出是缓慢和可控的过程，所以利多卡因渗透到粘膜中和失去知觉效应可持续延长的时期(即，长于24小时，或甚至长于72小时)。
实施例3
可制备与实施例2相似的系统，除了装载溶液最初具有以下成分：1％利多卡因碱、99％商业上可用的基于水的润滑剂凝胶——通常用于促进福利导管插入到患者的泌尿道中。许多商业上可用的基于水的润滑剂凝胶可用于该实施例，没有限制地包括Surgilubebrand和KY Jelly brand Jelly和具有相似成分的产品。
实施例4
可制备与实施例2或3相似的系统，除了装载溶液最初还含有0.5％磺胺嘧啶银作为抗感染剂[和少于0.5％的水(实施例2)或少于0.5％的凝胶(实施例3)]。
实施例5
可制备与实施例2相似的系统，除了装载溶液具有3％利多卡因和96.4％水(加上0.4％Cabopol 981、0.2％NaOH)，并使用16mL装载溶液。
实施例6
可制备与实施例2-5相似的系统，以便当导管浸没到0.9％氯化钠水溶液中时，导管外壁表面至少一些面积以大于5mcg/小时/cm2的速度持续释放利多卡因至少48小时。
实施例7
可制备与实施例2-5相似的系统，以便当导管浸没到0.9％氯化钠水溶液中时，导管壁至少一些面积以大于10mcg/小时/cm2的速度释放利多卡因至少48小时。
实施例8
可制备与实施例2-5相似的系统，以便当导管浸没到0.9％氯化钠水溶液中时，导管壁至少一些面积以大于10mcg/小时/cm2的速度释放利多卡因至少72小时。
实施例9
可制备与实施例2-5相似的系统，以便当导管浸没到0.9％氯化钠水溶液中时，导管壁至少一些面积可以以大于10mcg/小时/cm2的速度释放利多卡因至少120小时。
实施例10
可制备与实施例2-5相似的系统，除了代替利多卡因，局部麻醉剂是丙胺卡因(相同的重量百分比)。
实施例11
可制备与实施例2-5相似的系统，除了代替利多卡因，局部麻醉剂是布比卡因(相同的重量百分比)。
实施例12
可制备与实施例2-5相似的系统，除了代替利多卡因，局部麻醉剂是选自以下的化合物(相同的重量百分比)：阿替卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、丙对卡因、丁卡因和其混合物。
实施例13
材料：
1.装载溶液：3％丁卡因碱、97％水。
2.具有硅橡胶壁的福利导管。
将玻璃容器中30毫升装载溶液加热并保持在45℃，以便溶液中的丁卡因碱熔化(但不溶解)。阻塞福利导管的开口以便当将其置于溶液中时，溶液不能进入导管内部。将导管浸没在定期搅拌的溶液中。溶解在溶液中的丁卡因渗透到导管的硅橡胶壁中。24小时之后，导管已吸收期望量的丁卡因并将其从溶液取回。擦掉导管表面上的溶液。然后将导管置于密封袋中并通过高压灭菌或辐射而灭菌。为了使用装载有丁卡因的导管，将其从密封袋取出。将操作中通常使用的润滑剂涂在表面上。然后将导管插入到患者的泌尿道中。一旦位于其中，导管的表面与泌尿道粘膜接触。然后导管壁中的丁卡因缓慢地从壁渗透出并进入粘膜，导致从壁延长释放利多卡因。患者的粘膜失去知觉持续延长的时期(例如72小时)。
实施例14
材料:
1.装载溶液：2％丁卡因碱，98％水。
2.具有硅橡胶壁的引流管。
将引流管浸没到装载溶液中。溶液的体积通过如下确定：V＝S×0.5，其中V是用毫升表示的溶液的体积，S是以平方厘米表示的引流管外壁的总外表面面积。换言之，每平方厘米外壁表面有0.5mL溶液。例如，如果引流管具有1cm的外径和80cm的长度，那么它的总外表面面积是约251cm<2>。对于这样的引流管，使用约126mL装载溶液。将玻璃容器中带有引流管的装载溶液加热并保持在45℃，以便溶液中的丁卡因碱熔化(但不溶解)。阻塞引流管的开口以便当将其置于溶液中时，溶液不能进入管内部。溶液中的丁卡因渗透到管的硅橡胶壁中。48小时之后，管已吸收了期望量的丁卡因并将其从溶液取回。擦掉管上的溶液。然后将管置于密封袋中并通过高压灭菌或辐射而灭菌。为了使用装载有丁卡因的引流管，将其从密封袋取出并插入到患者的手术开口中。一旦引流管的壁与伤口表面接触，管壁中的丁卡因就缓慢地从壁渗透出并来到伤口表面上，导致伤口表面失去知觉持续延长的时期(例如72小时)。
实施例15
可制备与实施例13相似的系统，除了装载溶液具有5％丁卡因和95％水，使用的溶液的体积通过V＝S×0.4来确定(每cm2外壁表面面积0.4mL装载溶液)。
实施例16
可制备与实施例2至15中描述的系统相似的系统，除了装载溶液还含有0.5％银化合物(或在实施例4的情况下第二银化合物)作为抗感染剂(并去除成比例量的水或凝胶的)。
实施例17
材料：
1.装载溶液：2％利多卡因碱，98％水。
2.具有硅橡胶壁的引流管。
将开口阻塞的引流管浸没到装载溶液中。溶液的体积通过：V＝S×0.5来确定，其中V是用毫升表示的溶液的体积，S是以平方厘米表示的引流管外壁的总外表面面积。将玻璃容器中带有引流管的装载溶液加热并保持在70℃，以便溶液中的利多卡因碱熔化(但不溶解)。溶液中的利多卡因渗透到管的硅橡胶壁中。48小时之后，管已吸收了期望量的利多卡因并将其从溶液取回。擦掉管上的溶液。然后将管置于密封袋中并通过高压灭菌或辐射而灭菌。为了使用装载有利多卡因的引流管，将其从密封袋取出并作为普通的引流管。一旦引流管的壁与伤口表面接触，管壁中的利多卡因就缓慢地从壁渗透出并来到伤口表面上，导致伤口表面失去知觉持续延长的时期(例如72小时)。
实施例18
具有胶乳橡胶壁的引流管长约60cm并具有约0.48cm的外径。在将其完全浸没到50mL具有以下成分——1％利多卡因碱、0.4％Cabopol 981、0.2％NaOH和98.4％水——的装载溶液中之前，阻塞管的开口。最初，溶液中大部分(超过70％)利多卡因不溶解并以固体颗粒的形式存在。将具有溶液和其中的管的容器紧密封闭并置于室温。当观察约30天之后，所有的利多卡因固体颗粒已消失，表示最初以颗粒存在的所有的利多卡因吸收到管壁中。那时，溶液中的利多卡因和管壁中的利多卡因已达到动态平衡。
管外壁的表面面积是约90cm2。最初溶液中有500mg利多卡因。由于当达到动态平衡时，超过70％的利多卡因吸收到管壁中，所以这时每cm2管壁含有至少约3.8mg利多卡因(大于3.8mg/cm2的利多卡因的壁浓度)。
使用管之前，将其从容器中取出并打开开口。一旦管处于患者的手术伤口中，壁中的利多卡因缓慢地从壁扩散出并进入到与壁接触的伤口表面中。由于利多卡因从壁扩散出是缓慢和可控的过程，利多卡因渗透进伤口和使其失去知觉的效应可持续延长的时期(即长于24小时，或甚至长于72小时)。
实施例19
可制备与实施例17和18中描述的系统相似的系统，除了将引流管和装载溶液密封到具有流体保留环的密闭容器中，并在使用之前，通过流体保留环将管从容器中拉出。流体保留环显示在图3中。
实施例20
可制备与实施例17-19中描述的系统相似的系统，除了由丁卡因代替利多卡因。
实施例21
可如下制备用抗感染剂氯己定浸透的中央静脉导管。装载溶液是基于水的溶液，含有2％氯己定游离碱(游离碱可通过首先溶解盐如氯己定二氯化物，然后升高pH来产生)和保持溶液的pH在约10的量的氢氧化钠。将由聚氨基甲酸酯聚合物制成的中央静脉导管浸没在装载溶液中。在该pH，大部分氯己定游离碱未溶解并以颗粒存在于溶液中，但是溶解的部分高度渗透到中央静脉导管的壁中。将导管浸没在装载溶液中，将其温度升高到80℃持续至少8小时。然后将导管从装载溶液中取回、干燥和包装。在装载过程期间，足够量的氯己定已扩散到导管壁中。当将导管插入到患者的静脉中时，氯己定在许多天或甚至数周里缓慢地从导管壁扩散出，因此显著地减小感染和/或生物膜形成的概率。
实施例22
可如下制备用抗感染剂氯己定浸透并处于动态平衡的中央静脉导管。装载溶液是基于水的溶液，含有2％氯己定游离碱(游离碱可通过首先溶解盐如氯己定二氯化物，然后升高pH来产生)和保持溶液的pH在约10的量的氢氧化钠。将由聚氨基甲酸酯聚合物制成的中央静脉导管浸没在装载溶液中，并将温度升高到60℃持续至少8小时。然后将温度恢复到室温。在储存通常至少30天期间，导管保持在装载溶液中。在最初10的pH，大部分氯己定游离碱未溶解并以颗粒存在于溶液中，但是溶解的部分高度渗透到中央静脉导管的壁中。随着更多的氯己定渗透到壁中，更多未溶解的氯己定变得溶解到溶液中以保持溶液饱和。最后大部分或全部最初未溶解的氯己定吸收到壁中。使用前，在插入到患者的静脉中之前，将导管从装载溶液中取回和干燥。氯己定在许多天或甚至数周里缓慢地从导管壁扩散出，因此显著地减小感染和/或生物膜形成的概率。
虽然本公开已参考某些实施方式被描述，但是本领域技术人员将理解，可进行各种修改、改变、省略和替换而不背离本公开的精神。因此目的是本公开只受限于所附权利要求的范围。

Claims (21)

1.当用于患者时能释放药物持续至少24小时的医用导管的系统，包括：
医用导管，其包括具有外壁表面和内壁表面的壁材料；
和，装载溶液，其具有高于7.0的pH，至少部分所述外壁表面已浸没其中至少15天，所述装载溶液包括药物和按重量计至少90％的水，其中一部分所述药物在所述装载溶液中，另外部分所述药物被扩散并被吸收进所述外壁表面中，并且其中至少部分所述外壁表面具有所述药物的壁浓度为至少1mg/cm2的壁区域。
2.权利要求1所述的系统，其中所述药物选自抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗生物膜形成剂、氯己定、磺胺嘧啶银、胶体银三氯生、硝基糠腙、米诺环素、利福平、环丙沙星、磷霉素、万古霉素、妥布霉素、头孢孟多、先锋霉素、羧苄西林、阿莫西林、庆大霉素、氟氯西林、氟康唑、呋喃酮、棘球白素、两性霉素、壳聚糖、IgG、头孢菌素、乙二胺四乙酸、金属结合螯合剂、生物膜抑制肽、利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、丙对卡因、丁卡因和其组合。
3.权利要求1所述的系统，其中所述医用导管和所述装载溶液被密封在容器中。
4.权利要求1所述的系统，其中所述医用导管选自导尿管、动脉导管和周围插入的中央导管。
5.权利要求1所述的系统，其中所述医用导管是导尿管，其中所述药物是利多卡因，其中所述溶液的pH高于7.5，并且其中所述导尿管当用于患者时能治疗有效地降低至少部分患者的泌尿道的敏感性持续至少72小时。
6.权利要求1所述的系统，其中在所述医用导管的所述外壁表面和所述装载溶液中的所述药物是动态平衡的。
7.权利要求1所述的系统，其中所述药物是局部麻醉剂，并且其中至少部分所述壁材料从所述装载溶液吸收进足够量的所述局部麻醉剂从而具有至少1mg/cm2的所述局部麻醉剂的外壁浓度。
8.权利要求1所述的系统，其中所述装载溶液的粘度为300至600000厘泊。
9.权利要求1所述的系统，其中所述装载溶液还包含抗感染剂。
10.权利要求1所述的系统，其中所述医用导管的至少一些表面区域当从所述装载溶液取出并浸没在0.9％氯化钠水溶液中时将以大于10mcg/小时/cm2的速度持续释放局部麻醉剂至少72小时。
11.权利要求1所述的系统，其中所述药物是局部麻醉剂，并且其中至少部分所述壁材料从所述装载溶液吸收进足够量的所述局部麻醉剂从而具有至少5mg/cm2的所述局部麻醉剂的外壁浓度。
12.当用于患者时能释放药物持续至少24小时的医用管的系统，包括：
医用管，其包括具有外壁表面和内壁表面的壁材料；
和，装载溶液，其具有高于7.0的pH，至少部分所述外壁表面已浸没其中至少15天，所述装载溶液包括药物和按重量计至少90％的水，其中一部分所述药物在所述装载溶液中，另外部分所述药物被扩散并被吸收进所述外壁表面中，并且其中至少部分所述外壁表面具有所述药物的壁浓度为至少1mg/cm2的壁区域。
13.权利要求12所述的系统，其中所述药物选自抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗生物膜形成剂、氯己定、磺胺嘧啶银、胶体银三氯生、硝基糠腙、米诺环素、利福平、环丙沙星、磷霉素、万古霉素、妥布霉素、头孢孟多、先锋霉素、羧苄西林、阿莫西林、庆大霉素、氟氯西林、氟康唑、呋喃酮、棘球白素、两性霉素、壳聚糖、IgG、头孢菌素、乙二胺四乙酸、金属结合螯合剂、生物膜抑制肽、利多卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、丙对卡因、丁卡因和其组合。
14.权利要求12所述的系统，其中所述医用管和所述装载溶液被密封在容器中。
15.权利要求12所述的系统，其中所述医用管是医疗引流管。
16.权利要求12所述的系统，其中在所述医用管的所述外壁表面和所述装载溶液中的所述药物是动态平衡的。
17.权利要求12所述的系统，其中所述药物是局部麻醉剂，并且其中至少部分所述壁材料从所述装载溶液吸收进足够量的所述局部麻醉剂从而具有至少1mg/cm2的所述局部麻醉剂的外壁浓度。
18.权利要求12所述的系统，其中所述装载溶液的粘度为300至600000厘泊。
19.权利要求12所述的系统，其中所述装载溶液还包含抗感染剂。
20.权利要求12所述的系统，其中所述医用管的至少一些表面区域当从所述装载溶液取出并浸没在0.9％氯化钠水溶液中时将以大于10mcg/小时/cm2的速度持续释放局部麻醉剂至少72小时。
21.权利要求12所述的系统，其中所述药物是局部麻醉剂，并且其中至少部分所述壁材料从所述装载溶液吸收进足够量的所述局部麻醉剂从而具有至少5mg/cm2的所述局部麻醉剂的外壁浓度。
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