DK162876B - Mikroforseglet nitroglycerolpude til transdermal indgivelse af nitroglycerol - Google Patents
Mikroforseglet nitroglycerolpude til transdermal indgivelse af nitroglycerol Download PDFInfo
- Publication number
- DK162876B DK162876B DK354981A DK354981A DK162876B DK 162876 B DK162876 B DK 162876B DK 354981 A DK354981 A DK 354981A DK 354981 A DK354981 A DK 354981A DK 162876 B DK162876 B DK 162876B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- nitroglycerol
- pad
- mineral oil
- mixture
- pads
- Prior art date
Links
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 title claims description 73
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 23
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 16
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 16
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 16
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 12
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- VYZCPJCKGBFTOR-RJMJUYIDSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol 1-nitropropane-1,2,3-triol Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO.[N+](=O)([O-])C(O)C(O)CO VYZCPJCKGBFTOR-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102100035188 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit P Human genes 0.000 description 1
- 101710109728 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit P Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920003182 Surlyn® Polymers 0.000 description 1
- 239000005035 Surlyn® Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000002685 polymerization catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 162876 B
Den foreliggende opfindelse angår en mikroforseglet nitroglycerolpude beregnet til transdermal indgivelse af nitroglycerol.
I de senere år er der blevet udviklet forskellige 5 systemer til præparatafgivelse, der ved hjælp af indlæg under huden tilvejebringer terapi med "forsinket frigivelse". Der er også blevet omtalt systemer, der tilvejebringer præparatafgivelsessystemer, der er egnet til transdermal medikamentindgivelse .
10 US patentskrift nr. 3.946.106 omtaler en mikrofor seglet farmaceutisk afgivelsesanordning, der er egnet til implantation eller transdermal anvendelse samt til vaginal eller intrauterin anvendelse.
Det har nu vist sig, at når det drejer sig om nitro-15 glycerol som det præparat, der skal afgives, forøges præparatoverførslen stærkt, og præparatafgivelsen forøges, hvis der tilsættes triglycerider af mættede kokosnøddeoliesyrer, f.eks. "Migloyl®" olie 812, og isopropylpalmitat alene eller kombineret med mineralolie til supplering af det hydrophile 20 opløsningsmiddelsystem i polymermatrixen.
US patentskrift nr. 3.996.934 omhandler ligeledes en medicinsk bandage, der indbefatter en bagside og en forside med mindst ét reservoir indeholdende systemisk aktivt præparat enten som et særskilt lag eller som flere mikrokapsler 25 fordelt i en siliconepolymermatrix. Eksempel 1 angår en nitroglycerolpude.
GB offentliggørelsesskrift nr. 2.021.950 angår en nitroglycerolbandage indeholdende 1-10 dele nitroglycerol pr. 100 dele bærestof. Det omtales, at mineralolie og lanolin 30 fremmer transporten og adsorptionen af nitroglycerol, når bæreren vælges blandt polyethylen, polypropylen, polybutylen eller polymethylbutylen.
Til trods for denne kendte teknik er den eneste topiske form for nitroglycerol, der forhandles for øjeblikket, 35 salver eller cremer, der pletter og kræver.forholdsvis hyppige påføringer på langt større overfladearealer, end nitro- 2
DK 162876 B
glycerolpuden ifølge den foreliggende opfindelse kræver.
Den foreliggende opfindelse angår i overensstemmelse hermed en mikroforseglet nitroglycerolpude til transdermal indgivelse af nitroglycerol, der passende anbringes på hu-5 den til tilvejebringelse af transdermal nitroglycerolindgi-velse over et længere tidsrum.
Den her omhandlede nitroglycerolpude er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav l angivne.
Puden ifølge den foreliggende opfindelse kan variere 10 med hensyn til størrelse afhængigt af den enkelte patients doseringsbehov. Den foretrukne størrelse er 2 x 4 cm. Puden indbefatter en af biologisk acceptabel siliconepolymer fremstillet matrix, i hvis hele udstrækning der er mikrofor-seglede rum, der indeholder nitroglycerol i et hydrophilt 15 opløsningsmiddelsystem, hvor forholdet mellem fordelingskoefficienten for nitroglycerol samt den af biologisk acceptabel siliconepolymer fremstillede matrix og nitroglycerols opløselighed i det hydrophile opløsningsmiddelsystem ligger mellem 1 og 10-4 ml/pg. Der er ligeledes inkorporeret et 20 hydrophobt opløsningsmiddelsystem for at fremme diffusionen af nitroglycerol gennem matrixen. Nitroglycerol dispergeres over hele matrixen, af hensyn til let og sikker håndtering fortrinsvis som en blanding af nitroglycerol og lactose, der kan diffundere gennem den af biologisk acceptabel sili-25 conepolymer fremstillede matrix med en terapeutisk effektiv hastighed, når puden er i berøring med huden. Puden er konstrueret således, at væsken på pudens overflade fungerer både som en primær kontakt mellem hud og pude og som igangsætter og fremmer diffusion og adsorption fra puden ind i 30 huden.
De materialer, der anvendes til dannelse af den biologiske acceptable matrix, er sådanne, der er i stand til at danne tynde vægge, hvorigennem farmaceutiske præparater kan passere med reguleret hastighed. Egnede polymere er 35 biologisk og farmaceutisk forligelige, ikke-allergene og uopløselige og ikke-irritationsfremkaldende i legémsvæsker 3
DK 162876 B
eller væv, som puden kommer i berøring med. Anvendelse af opløselige polymere bør undgås, eftersom opløsning eller erosion af anordningen vil påvirke præparatafgivelsens hastighed tillige med pudens mulighed for at forblive på plads, 5 indtil den skal fjernes. Eksempler på materialer til fremstilling af den biologisk acceptable matrix omfatter sili-conepolymere, herunder siliconegummiarter, især polydime-thylsiloxaner, af medicinsk kvalitet. For at opnå de bedste resultater skal det materiale, hvor matrixen fremstilles, 10 vælges blandt polymere med glasovergangstemperaturer under stuetemperatur. Polymeren kan, men behøver ikke nødvendigvis, have en krystallinitetsgrad ved stuetemperatur.
Det foretrukne biologisk acceptable siliconepolymer-materiale til matrixen vælges blandt siliconegummi, der 15 tværbindes ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur (polydimethylsiloxan), såsom siliconepolymere med formlen
R
— CI!3— — CF3- 20 — -o - Si--o - Si - 0--Si - 0- — i l , -CH3— n o —CH3 — n Γ i Ί CH3 - Si - 04-
25 L I J
CH3 ” hvor R er C^y-alkoxy, vinyl eller allyl, og n er ca. 100-5000.
30 Egnede polymere skal være i stand til at danne tynde vægge, hvorigennem nitroglycerol kan passere med reguleret ' hastighed, skal være biologisk og farmaceutisk forligelige, ikke-allergene og uopløselige i og ikke-irriterende for huden og har fortrinsvis følgende parametre: 35
DK 162876B
4
Parameter Værdi
Durometerhårdhed 30-100 shore A enheder
Trækbrudstyrke 35,15-49,21 kg/cm2, form C
Brudforlængelse 100-400%, form C
5 Rivestyrke 49,21-70,3 kg/cm2, form B
Det hydrophile opløsningsmiddelsystem, der anvendes i nitroglycerolpuden ifølge den foreliggende opfindelse, udgøres af 10 til 30 volumen% polyethylenglycol, fortrinsvis 10 polyethylenglycol 400, i destilleret vand. Det hydrophile opløsningsmiddel indlejres sammen med det hydrophobe opløsningsmiddelsystem inden i siliconematrixen. De kombinerede opløsningsmiddelsystemer, der inkorporeres i matrixen, tjener det ene foraål at opdele og forøge diffusionen af nitrogly-15 cerol i hele matrixen og derved tillade afgivelse af nitro-glycerol med reguleret hastighed, når puden er blevet anbragt på huden. Nitroglycerol kan derefter diffundere gennem puden ind i huden til absorbering og til opnåelse af den ønskede farmakologiske virkning.
20 Det hydrophobe opløsningsmiddelsystem udgøres af 5 til 25 vægt% af en forbindelse valgt blandt isopropylpal-mitat, mineralolie, et triglycerid af en mættet kokosnødde-oliesyre, såsom en ,lMiglyol®"-olie, og en blanding heraf. Inkorporeringen af isopropylpalmitat alene eller kombineret 25 med f.eks. mineralolie fremmer transporten og absorptionen af nitroglycerol.
Der blandes fra 6 til 22 vægt% af en i handelen værende 10%'s nitroglycerol-lactose-blanding i det hydrophile opløsningsmiddelsystem før fremstillingen af puden ifølge 30 den foreliggende opfindelse.
En foretrukket udførelsesfora for den foreliggende opfindelse er en mikroforseglet transderaal nitroglyerolpude med en bagbeklædning, der er uigennemtrængelig for nitrogly-cerolabsorption og transport, og en siliconepolymermatrix 35 fastgjort dertil, idet siliconepolymermatrixen består af tværbundet siliconegummi med fra 10-200 μια mikroforseglede
DK 162876B
5 rul, der er dannet in situ ved tværbinding af siliconegum-miet, efter at det er blandet med det hydrophile opløsningsmiddelsy stem, der indeholder nitroglycerol, og det hydrophobe opløsningsmiddelsystem, der fremmer nitroglyceroltransporte-5 ringen og dispergeringen. Nitroglycerol kan diffundere gennem den af biologisk acceptabel siliconepolymer fremstillede matrix med en terapeutisk effektiv konstant hastighed, når den mikroforseglede nitroglycerolpude er fastgjort på huden, idet det hydrophile opløsningsmiddel ikke kan diffundere 10 gennem den af biologisk acceptabel polymer fremstillede matrix.
Til fremstilling af den transdermale nitroglycerolpude ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles en mættet opløsning af en 10%·s nitroglycerol-lactose-blanding i et 15 passende hydrophilt opløsningsmiddelsystem, såsom 10-30% (volumen/volumen) polyethylenglycol 400, i destilleret vand. Dette præparat skal indeholde et overskud af nitroglycerol-lactose-blandingen, således at der fås en ensartet pasta efter manuel eller mekanisk blanding i ca. 5-10 minutter.
20 Denne ensartede pasta sættes til siliconeelastomeren, f.eks.
"MDX 4-4210" elastomer, Dow Corning, Midland, Michigan, sammen med den nødvendige mængde af et hydrophobt opløsningsmiddel eller en lignende opløsningsmiddelblanding, såsom mineralolie, isopropylpalmitat eller blandinger deraf. Alle 25 disse bestanddele blandes 5-15 minutter i en eksplosionssikret blandebeholder, som har lav forskydning, og som holdes under et vakuum på 45-70 cm. Der tilsættes en polymerise-ringskatalysator, og blandingen fortsættes under vakuum i 15 til 30 minutter. Den endelige blanding er viskos og hældes 30 ved hjælp af blandeudstyret i rene tørre forme af rustfrit stål. Dersom der skal fremstilles puder på 2 x 4 cm, hældes passende mængder af slutblandingen i 30 x 30 cm rustfristålf orme udstyret med en ramme af ønsket tykkelse fra 5,0 til 1,2 mm. Et passende materiale, såsom aluminiumfolie, 35 anbringes på det udhældte materiale, og topplader med samme dimensioner som bundpladerne, men uden rammer, presses ned, 6
DK 162876 B
så at de fylder formene med polymersammensætningen. Formene holdes på plads med skruer i de fire hjørner og anbringes i en luftcirkuleringsovn ved ca. 60eC. Efter to timers forløb fjernes formene, afkøles, og det hærdede pudemateriale, der 5 klæber til aluminiumfolien, trækkes af, skæres i puder med passende størrelse, f.eks. 2x4 cm, med en bagside af aluminiumfolie. Derefter opbevares puderne i lufttætte beholdere.
Puderne indeholder fra 6 til ca. 22 vægtprocent af 10 en i handelen værende 10%'s nitroglycerol-lactose-blanding, hvilket giver en optimal transdermal dosering. Den optimale dosering bestemmes både ud fra en række.biotilgængelighedsundersøgelser med rent nitroglycerol og med puder ifølge den foreliggende opfindelse med varierende doseringer og 15 tykkelser som beskrevet detaljeret i nedenstående eksempler.
Eksempel 1 (sammenligningseksempel) 55 g af en 10%'s nitroglycerol-lactose-blanding mærket med C14-nitroglycerol, blandes i ca. 5 minutter med 25,0 g 20 af en 10%'s (volumen/volumen) polyethylenglycol 400-opløsning i deioniseret vand. Der tilsættes en homogen pasta af ovennævnte blanding til 157,5 g "MDX 4-4210" siliconeelastomer (Dow Corning, Midland, Michigan). Efter indledende blanding i ca. 10 minutter under luftning fås en homogen dispersion 25 i en blander med lav forskydning. Til denne dispersion sættes 12,5 g af hærdningsmidlet til "MDX 4-4210"-elastomeren, og blandingen fortsættes i yderligere 15 minutter. Den færdige blanding hældes i 30 x 30 cm forme af rustfrit stål med en 5 mm ramme til at holde på det hærdnende materiale. Der 30 anbringes aluminiumfolie (30 x 30 cm) på hver plade, og folien presses ned i formen med en 30 x 30 cm plade af rustfrit stål. Formene fastholdes med skruer i de fire hjørner og anbringes i en luftcirkulationsovn ved ca. 60°C i ca. 2 timer. Efter afkøling fjernes polymermatrixen, der klæber 35 til aluminiumfolien som bagklædning, fra formene og skæres i puder på 1,6 x 3,2 cm, der opbevares i lufttætte beholdere, 7
DK 162876 B
indtil de skal anvendes.
Eksempel 2 22 g af en 10%'s nitroglycol-lactose-blanding mærket 5 med C14-nitroglycerol blandes i ca. 5 minutter med 8 g af en 10%'s (volumen/volumen) polyethylenglycolopløsning i deioniseret vand. En homogen pasta af disse bestanddele og 20 g mineralolie tilsættes til 45 g "MDX 4-4210" silicone-elastomer. Efter indledende blanding i 10 minutter under 10 luftning fås en homogen dispersion i en blander med lav forskydning. Til denne blanding tilsættes 5 g hærdningsmiddel, og blandingen fortsættes i ca. 15 minutter under luftning. Den endelige blanding hældes i forme af rustfrit stål udstyret med en 5 mm ramme. Et stykke aluminiumfolie på 30 15 x 30 cm anbringes ovenpå, og formens øverste plader anbringes derpå, presses ned og fastholdes med skruer anbragt i de fire hjørner. Formene anbringes i en luftcirkulationsovn ved 60°C i ca. to timer. Efter afkøling fjernes polymermatrixen, der klæber til aluminiumbagklædningen, fra formen, 20 skæres i puder på 1,6 x 3,2 cm og opbevares i lufttætte beholdere, indtil de skal anvendes.
Eksempel 3
Der fremstilles nitroglycerolpuder (1,6 x 1,6 cm) 25 ved hjælp af den i eksempel 2 anførte metode af 11 g 10%’s nitroglycerol-lactose mærket med C14-nitroglycerol, 4,0 g 10%'s (volumen/volumen) polyethylenglycol 400 i deioniseret vand, 27,5 g "MDX 4-4210" siliconeelastomer, 5,0 g isopro-pylpalmitat og 2,5 g hærdningsmiddel. Puderne opbevares i 30 lufttætte beholdere.
Eksempel 4
Ved hjælp af den i eksempel 2 beskrevne metode fremstilles nitroglycerolpuder på 2 x 4 cm af 22 g 10%'s c14-35 mærket nitroglycerol-lactose, 8,0 g 10%'s (volumen/volumen) opløsning af polyethylenglycol 400 i deioniseret vand, 20,0 g 8
DK 162876 B
"Miglyol® 812,,-olie/ 45,0 "MDX 4-4210" siliconeelastomer og 5,0 g hærdningsmiddel. Puderne opbevares i lufttætte beholdere, indtil de skal anvendes.
5 Eksempel 5
Der fremstilles nitroglycerolpuder (2x4 cm) ved hjælp af den i eksempel 2 beskrevne metode af 11 g C14-mærket nitroglycerol-lactose-blanding, 7 g af en 10%'s (volumen/vo-lumen) opløsning af polyethylenglycol 400 i deioniseret vand.
10 En homogen pasta af ovennævnte bestanddele og en blanding af 13,0 g isopropylpalmitat og 6,0 g mineralolie tilsættes til 57 g "MDX 4-4210" siliconeelastomer, og efter den indledende blanding tilsættes der 6,0 g hærdningsmiddel, og herefter følges den i eksempel 2 beskrevne metode. Puderne op-15 bevares i lufttætte beholdere, indtil de skal anvendes.
Eksempel 6
Der fremstilles nitroglycerolpuder (2x4 cm) ved hjælp af den i eksempel 2 beskrevne metode af 11 g C^-mær-20 ket 10%'s nitroglycerol-lactose, 4 g 10%'s (volumen/volumen) opløsning af polyethylenglycol 400 i deioniseret vand, 5,0 g isopropylpalmitat og 5,0 g mineralolie, 22,5 g "MDX 4-4210" siliconeelastomer og 2,5 g hærdningsmiddel. Puderne opbevares i lufttætte beholdere, indtil de skal anvendes.
25
Eksempel 7
Ved hjælp af den i eksempel 2 beskrevne metode fremstilles der 1,6 x 1,6 cm nitroglycerolpuder af 5,5 g af en 14 C -mærket 10%'s nitroglycerol-lactose-blanding, 4,0 g poly-30 ethylenglycol 400 i deioniseret vand, 7,5 g isopropylpalmitat, 5,0 g mineralolie, 25,5 g "MDX 4-4210" siliconeelastomer og 2,5 g hærdningsmiddel. Puderne opbevares i lufttætte beholdere, indtil de skal anvendes.
35 9
DK 162876 B
O
Eksempel 8
Ved hjælp af den i eksempel 2 beskrevne metode fremstilles der 2 x 4 cm puder af 3 g C1-mærket nitroglyce-rol i en 10%'s nitroglycerol-lactose-blanding, 2,25 g af en 5 10%’s (volumen/volumen) opløsning af polyethylenglycol 400 i deioniseret vand, 5,0 g isopropylpalmitat, 5,0 g mineralolie, 31,5 g "MDX 4-4210" siliconeelastomer (Dow Corning, Midland, Michigan) og 3,25 g hærdningsmiddel. Puderne opbevares i lufttætte beholdere, indtil de skal anvendes.
10
Eksempel 9
Ved hjælp af den i eksempel 2 beskrevne metode 14 fremstilles der 2 x 4 cm nitroglycerolpuder af 3 g C --mærket nitroglycerol i en 10%'s nitroglycerol-lactose-15 blanding, 2,5 g 10%'s (volumen/volumen) opløsning af polyethylenglycol 400 i deoniseret vand, 7,5 g isopropylpalmitat, 5,0 g mineralolie, 29,5 g "MDX 4-4210" siliconeelastomer og 2,75 g hærdningsmiddel. Puderne opbevares i lufttætte beholdere, indtil de skal anvendes.
20
Eksempel 10
Der udføres undersøgelser in vivo til bestemmelse af den topiske optagelse af nitroglycerøl med rhesusaber (Ma-caca mulata). Percutan absorption ved denne dyreforsøgsmodel 25 har for en række forbindelser vist sig at ligne den, der gælder for mennesker.
Dyrene anbringes i metabolismestole, så længe dosis er' anbragt. Urinen opsamles, medens dyrene endnu befinder sig i metabolismestolene. Efter at dosis er fjernet, flyt-30 tes dyrene til et metabolismebur med henblik på stadig opsamling af urin.
14
Nitroglycerol mærket med C anbringes på huden. Anbringelsesstedet kan være en hvilken som helst del af kroppen, men den ventrale underarm eller den øverste del af ar-35 mens inderside anvendes for nemheds skyld. Anbringelsesom-rådet er i reglen lille, dvs. 2-10 cm , men der kan anven- 10
DK 162876 B
o des et område af en hvilken som helst størrelse. Den endelige koncentration udtrykkes som en mængde pr. arealenhed o hud (f.eks. mg/cm ).
Når det drejer sig om præparater, der er flydende 5 eller foreligger som creme eller salve, smøres dosis ud på det nøjågti'ge’hudareal. Når det drejer sig om puderne ifølge opfindelsen, fastgøres de med klæbestrimmel på huden. Når det drejer sig om væsker, creme eller salver^dækkes det behandlede område med aluminiumfolie og klæbestrimmel. I alle 10 tilfælde fjernes klæbestrimmel og folie og, når de anvendes, nitroglycerolpuden efter 24 timer, og anbringelsesstedet tørres tre gange med gaze gennemvædet med ethanol, hvorefter der vaskes med vand og sæbe.
Absorptionen udtrykkes i mængde på basis af den 15 procent radioaktivitet, der udskilles i urinen i 3 dage efter anbringelse af en kendt mængde af det mærkede ni troglycerol på huden. Værdier for den daglige udskillelse i urinen opsamles med henblik på udskillelse af radioaktivitet ad andre veje og tilbageholdelse i kroppen af radioak- 14 20 tivitet ved indgivelse af en intravenøs dosis C -mærket ni-troglycerol ifølge følgende formel o _____^__ % dosis radioaktivitet i urin fra topisk dosis % absorption = , dosis raaiiMUvm~n£IK"Fra iHtfåvenøi- xl0° 1 25 Når det drejer sig om C -mærket nitroglycerol ind givet ved hjælp af nitroglycerolpuden ifølge den foreliggende opfindelse, kan puden fjernes fra huden og analyseres for residualaktivitet. Den mængde radioaktivitet, der er afgået fra puden, anses ved hjælp af sammenlignende forsøg med pu-30 der, der ikke har været anbragt på hud, for at være frigivet in vivo i løbet af den tid, puden har været anbragt på huden. Analyse for radioaktivitet kan foretages ved hjælp af en hvilken som helst i handelen værende væskescintillations-tæller. Til bestemmelse af mængden af radioaktivitet ved 35 den foreliggende undersøgelse blandes 1,0 ml radioaktiv urin med scintillationsvæsken (10 ml "PCS"® opløser, Amersham Cor- 11
DK 162876 B
o poration, Arlington Height, Illinois). Urinen blandet med scintillationsvæsken tælles for radioaktivitet i en væske- scintillationstæller, og mængden af radioaktivitet bestemmes.
Resultaterne af ren nitroglycerolabsorption er an- 5 ført i tabel I. Disse data viser, at hvis den topiske kon- 2 centration af nitroglycerol øges fra 0,1 til 1,0 mg/cm hudareal, forbliver nitroglycerols biotilgængelighed lig med eller mere end 40% ved en 24 timers påføring. Topiske kon- 2 centrationer på 7 og 10 mg/cm viser nedsat absorption, og 10 det konkluderes, at den optimale maksimumsdosis for god bio- 2 tilgængelighed er 5 mg/cm .
Tabel I 14 15 Percutan absorption af C nitroglycerol.: topisk koncentration vs/ absorption ved ren væskepåføring
Topisk koncentration % dosis absorberet 2 + _mg/cm_qen.sn. - SA_ 0,01 41,8 + 3,2 20 0-,l 43,5+3,3 1.0 36,6 + 3,7 7.0 22,6 + 4,2 10,0 7,8 + 0,7 (SA = Standardafvigelse) 25 Data for in vivo frigivelse og biotilgængelighed for nitroglycerol fra transdermale ni troglycerol puder fremstillet ifølge de i eksemplerne 1-9 beskrevne metoder er anført i tabel II, hvor de transdermale nitroglycerolpuder betegnes som MDD-N.G., og N.G. står for nitroglycerol.
30 35
DK 162876 B
12 m m m o in ^ *· »· *. «. *· * s« oo ό «3· o o ro in i in r~ cd o cm Η H cd ro ro in m m m co n ^ ·* - ·»>****! Ό c ίο <ί in o σι in i h in ιο o n 0 Η H in m1 in X! „ cm H «. «. ** Si •Η η H ro io h in i <\) o m o cm
Η Μ. H H m CO "Μ* H
0 lo in U> ID CM _j, a - - - ^
ffi IHOOOOOOO^VOI O O <N
tp j—j m H
η in H o m cm _« 4J - - - tj 0 t^HooinoHini -φ m id o cm
Ή H i—J r—( LO Γ0 00 H
rQ in 1 cm m nj 0 *► k * m
> I rH CO O O ID in I H CM ID O (Q
Η h η h in in in H
> in 1 CD CM w, P - ^ - S!
-H I ri CO in 1 O ID I O ID O CM
H H ID CO "tf H
W
0 H -3< ID v
0 - “* *" ID CM
0 m cm co o i tn in i oo -tf o
ri CM H Ln CM CM Ό H CO
Ό r- r- co w
51 · “* " ID CM
o <x> co cm co o o in in i r^H^o»·.
H p -p cm Η H "5f cm ro ίο H ro H H 0 tr , C Λ fB ^ CD 'D v ’TjPØ!^ ' ' ‘ iS cm øø \ cm cm oo i o m in i 01 m o ·. ^
Λ O Μ +1 CM CM H ID HCO
ø >i O tr EH H Xi g ID CTl CD m
H1 > - - “ ID CM
0 cm oo i i in in o m’cm^o»·.
P CM M* CM Η Ό H ro •Η λ «> Si
7* _ ID CM
1 cm o i i ro in i m’ E-ι o ^ CM H ID 2 ID H ro
H
u ^ t3 I -3 Q ^ Q ω S do 5-1 dP 0 *H φ - >
0 W - Q O
_ 0 p Q
σ’ +J ‘Hg« c! O P o
•H 0 3 0 CM
P H o i—I PI -P
+J \ CM 0 = -rH m O i-i 93 r-r a 1¾ CM g «0 ω \ = t3 h 4-> -p + g ϋ g P PH o φ O -H CO 0 0 w u 0 β O o H I-Η g(2> > » 0 1 h cm 0)^ d h tr - ø x!
« Η O Ό1 tJ> H Ptngøw M
ø (P (!) U i—I I 0 O >-H 10 H H
03 Oj.pt] 0 'Φ -H >i tJP-HØ
g 2 ft P fir-H ØlptQØP
ø øX>dtr Η ,ϋ P Eh ØeiPdPftiiQP-H M< *3< ω,ΜΌι 2 ^400Pj-hSWS HH O >1 +*
ptlHHHS=K= UOQEHW
θη; 9ppuBq.se a Bq.Bpj9q.9Ui
-BJBd ΟΛΤΛ XXI
DK 162876B
13
O
Beretninger i litteraturen vedrørende topisk ni-troglycerolsalve angiver en effektiv klinisk reaktion af ca. 20-40 mg nitroglycerol (Cardiology, 63, 337, 1978; American Heart J. 96, 578, 1978).
5 Det vil være indlysende for fagmanden/ at nitrogly- 14 cerolpuderne ifølge eksemplerne 1-9 er fremstillet med C --mærket nitroglycerol med henblik på undersøgelser af biotilgængelighed, og at puderne normalt fremstilles med umærket nitroglycerol. Det vil også være indlysende for fagman-10 den, at lactoseblandingén anvendes for sikkerheds og nemheds skyld.
Eksempel 11 275 g 10%'s nitroglycerol-lactose-blanding blandes 15 med 175 g 10%'s (volumen/volumen) opløsning af polyethylen-glycol 400 i deioniseret vand. En homogen pasta af disse bestanddele, 325 g isopropylpalmitat, 150 g mineralolie og 150 g hærdningsmiddel til "MDX 4-4210" sættes til 1425 g "MDX 4-4210" siliconeelastomer. Blandingen blandes i 5 mi-20 nutter under luftning i en "Helicon" 4 CV-blander (Atlantic Research Corporation, Gainesville, Virgina), og blandingen fortsættes under et vakuum på ca. 60-70 cm i 30 minutter.
Den endelige blanding hældes i passende mængder (100-140 g) i 30 x 30 cm forme af rustfrit stål med 1,3 mm rammer. Der 25 anbringes aluminiumfolie oven på det udhældte materiale i hver form, og det presses nec. i formene med 30 x 30 cm plader. Formene fastholdes med skruer fastgjort i de fire hjørner og anbringes derefter i en luftcirkulationsovn ved 60°C i ca. 2 timer. Efter afkøling fjernes den hærdede polymerma-30 trix, der klæber til aluminiumfolien, fra formene, opbevares natten over dækket med aluminiumfolie og skæres i puder på 5 x 10 cm med en tykkelse på ca. 2 mm. Puderne emballeres i "Surlyn® laminatfolie (Ludlow Co., Lombard, Illinois) og opbevares i egnede beholdere.
35
Claims (6)
1. Mikroforseglet nitroglycerolpude til transdermal indgivelse af nitroglycerol, kendetegnet ved, at den indbefatter en bagbeklædning, en af biologisk acceptabel 5 siliconepolymer fremstillet matrix fastgjort til bagbeklædningen, idet siliconepolymermatrixen består af tværbundet siliconegummi, som har mange 10-200 μια mikroforseglede rum, og hvori der er indeholdt a) 10-30 volumen% af et vandigt hydrophilt opløsningsmiddel-10 system, der indbefatter fra 6 til 22 vægtprocent af en blanding indeholdende 10 vægt% nitroglycerol og 90 vægt% lactose og b) fra 5 til 15 vægt% af et hydrophobt opløsningsmiddelsystem, der er valgt blandt isopropylpalmitat, mineralolie, 15 cholesterol, et triglycerid af en mættet kokosnøddeolie-syre og blandinger deraf, idet det hydrophile opløsningsmiddelsystem udgøres af en polyethylenglycol.
2. Nitroglycerolpude ifølge krav 1, kendeteg-20 net ved, at det hydrophile opløsningsmiddelsystem er en vandig opløsning af polyethylenglycol 400.
3. Nitroglycerolpude ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det hydrophobe opløsningsmiddel er isopropylpalmitat.
4. Nitroglycerolpude ifølge krav 2, kendeteg net ved, at det hydrophobe opløsningsmiddel er mineralolie.
5. Nitroglycerolpude ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det hydrophobe opløsningsmiddel er isopropyl- 30 palmitat og mineralolie.
6. Nitroglycerolpude ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det hydrophobe opløsningsmiddel er mineralolie og et triglycerid af kokosnøddeoliesyre.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17704280A | 1980-08-11 | 1980-08-11 | |
| US17704280 | 1980-08-11 | ||
| US26051781 | 1981-05-04 | ||
| US06/260,517 US4336243A (en) | 1980-08-11 | 1981-05-04 | Transdermal nitroglycerin pad |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK354981A DK354981A (da) | 1982-02-12 |
| DK162876B true DK162876B (da) | 1991-12-23 |
| DK162876C DK162876C (da) | 1992-05-18 |
Family
ID=26872869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK354981A DK162876C (da) | 1980-08-11 | 1981-08-10 | Mikroforseglet nitroglycerolpude til transdermal indgivelse af nitroglycerol |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4336243A (da) |
| AU (1) | AU552363B2 (da) |
| CA (1) | CA1166960A (da) |
| CH (1) | CH650672B (da) |
| DE (1) | DE3131610A1 (da) |
| DK (1) | DK162876C (da) |
| FR (1) | FR2488134B1 (da) |
| GB (1) | GB2081582B (da) |
| IE (1) | IE51490B1 (da) |
| NL (1) | NL193135C (da) |
| SE (1) | SE450338B (da) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL61721A (en) * | 1980-12-16 | 1984-03-30 | Blank Izhak | Nitroglycerin preparations |
| JPS57116011A (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-19 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation |
| CA1218604A (en) * | 1981-07-08 | 1987-03-03 | Alec D. Keith | Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparations therefrom |
| WO1986000532A1 (en) * | 1984-07-07 | 1986-01-30 | Flexcon Company, Inc. | Silicone pressure sensitive adhesive and uses |
| US4460371A (en) * | 1981-11-24 | 1984-07-17 | Dennison Manufacturing Company | Silicone pressure sensitive adhesive and uses |
| DE3305689A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-08-23 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische zubereitung mit retardwirkung |
| DE3333240A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| US4696821A (en) * | 1983-10-11 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery system for administration of nitroglycerin |
| US4615972A (en) * | 1983-11-04 | 1986-10-07 | Immuno Concepts, Inc. | Stabilization of indicators for detecting enzyme activity |
| JPS60174716A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | パツチ剤 |
| US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| US4655767A (en) * | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US4638043A (en) * | 1984-11-13 | 1987-01-20 | Thermedics, Inc. | Drug release system |
| USRE32991E (en) * | 1984-11-13 | 1989-07-18 | Thermedics, Inc. | Drug dispensing wound dressing |
| US4751133A (en) * | 1984-11-13 | 1988-06-14 | Thermedics, Inc. | Medical patches and processes for producing same |
| US4727868A (en) * | 1984-11-13 | 1988-03-01 | Thermedics, Inc. | Anisotropic wound dressing |
| US4880690A (en) * | 1984-11-13 | 1989-11-14 | Thermedics, Inc. | Perfume patch |
| US4614787A (en) * | 1984-11-13 | 1986-09-30 | Thermedics, Inc. | Drug dispensing wound dressing |
| EP0184910B1 (en) * | 1984-11-15 | 1992-09-30 | Hercon Laboratories Corporation | Device for controlled release drug delivery |
| US4605399A (en) * | 1984-12-04 | 1986-08-12 | Complex, Inc. | Transdermal infusion device |
| US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
| US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
| DE3685895T2 (de) * | 1985-02-25 | 1992-12-24 | Univ Rutgers | Dosierungssystem fuer transdermale absorption von arzneimittelwirkstoffen. |
| US4818540A (en) * | 1985-02-25 | 1989-04-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal fertility control system and process |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
| CA1288698C (en) * | 1985-08-30 | 1991-09-10 | Yie W. Chien | Transdermal anti-anginal pharmaceutical dosage |
| US4698062A (en) * | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
| EP0224981A3 (en) * | 1985-11-04 | 1988-08-10 | Paco Research Corporation | Nitroglycerin transdermal delivery system |
| US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
| US4797284A (en) * | 1986-03-12 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Transdermal drug delivery system |
| US5145682A (en) * | 1986-05-30 | 1992-09-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration |
| US5560922A (en) * | 1986-05-30 | 1996-10-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process |
| HU196317B (en) * | 1986-09-26 | 1988-11-28 | Muanyagipari Kutato Intezet | Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis |
| US5227157A (en) * | 1986-10-14 | 1993-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery of therapeutic agents |
| US5422118A (en) * | 1986-11-07 | 1995-06-06 | Pure Pac, Inc. | Transdermal administration of amines with minimal irritation and high transdermal flux rate |
| US4906169A (en) * | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| CN1021196C (zh) * | 1986-12-29 | 1993-06-16 | 新泽西州州立大学(鲁杰斯) | 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法 |
| US4917688A (en) * | 1987-01-14 | 1990-04-17 | Nelson Research & Development Co. | Bandage for transdermal delivery of systemically-active drug |
| JPH0696529B2 (ja) * | 1987-03-31 | 1994-11-30 | 積水化学工業株式会社 | ニトログリセリン貼付剤およびその製造方法 |
| US4861644A (en) * | 1987-04-24 | 1989-08-29 | Ppg Industries, Inc. | Printed microporous material |
| US4833172A (en) * | 1987-04-24 | 1989-05-23 | Ppg Industries, Inc. | Stretched microporous material |
| IL86170A (en) * | 1987-05-01 | 1992-12-01 | Elan Transdermal Ltd | Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration |
| EP0290262A3 (en) * | 1987-05-08 | 1990-12-12 | EASTMAN KODAK COMPANY (a New Jersey corporation) | Improved nitrate therapy for angina pectoris |
| HU197519B (en) * | 1987-06-22 | 1989-04-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing medicine form capable for penetrating through epidermis and suitable for intaking the agent through epidermis by kinetics of zero-grade |
| IE64726B1 (en) | 1987-11-20 | 1995-08-23 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulations for preventing drug tolerance |
| US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
| US4994278A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Breathable backing |
| US5019395A (en) * | 1988-03-08 | 1991-05-28 | Warner-Lambert Company | Compositions with enhanced penetration |
| US4840796A (en) * | 1988-04-22 | 1989-06-20 | Dow Corning Corporation | Block copolymer matrix for transdermal drug release |
| US4951657A (en) * | 1988-04-22 | 1990-08-28 | Dow Corning Corporation | Heat sealable membrane for transdermal drug release |
| US4942037A (en) * | 1988-06-02 | 1990-07-17 | Merck & Co., Inc. | Transdermal delivery systems |
| US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
| US5262165A (en) * | 1992-02-04 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers |
| DE4007705C1 (da) * | 1990-03-10 | 1991-09-26 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De | |
| US5340585A (en) * | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders |
| US5340586A (en) * | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| WO1993008809A1 (en) | 1991-11-08 | 1993-05-13 | The University Of Southern California | Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity |
| US5698589A (en) * | 1993-06-01 | 1997-12-16 | International Medical Innovations, Inc. | Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof |
| DE19654468C1 (de) * | 1996-12-27 | 1998-01-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US6121289A (en) * | 1998-10-09 | 2000-09-19 | Theramax, Inc. | Method for enhanced brain delivery of nicotinic antagonist |
| US6794536B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-09-21 | Aesqen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6383511B1 (en) * | 1999-10-25 | 2002-05-07 | Epicept Corporation | Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds |
| US6974588B1 (en) | 1999-12-07 | 2005-12-13 | Elan Pharma International Limited | Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs |
| US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
| CA2478065C (en) | 2002-03-08 | 2013-01-08 | Eisai Co. Ltd. | Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals |
| US20040029959A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-12 | John Devane | Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use |
| DE10340428B4 (de) | 2003-09-02 | 2015-02-12 | Acino Ag | Opioides Analgetikum enthaltende transdermale Formulierung |
| DE10348046A1 (de) * | 2003-10-16 | 2005-05-19 | Beiersdorf Ag | Verfahren zur Herstellung von Matrizes für transdermale oder topicale Wirkstoffsysteme |
| US20060029654A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Cassel R D | Analgesic patch for sports injury rehabilitation medicine and method to alleviate pain |
| GT200600396A (es) * | 2005-09-07 | 2007-04-23 | Dispositivos para la aplicacion de medicamentos transdermicos conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales | |
| GB0524961D0 (en) * | 2005-12-07 | 2006-01-18 | Pharmakodex Ltd | Transdermal administration of active agents for systemic effect |
| EP2024406B1 (en) * | 2006-06-06 | 2012-08-01 | Dow Corning Corporation | A silicone acrylate hybrid composition |
| US8614278B2 (en) | 2006-06-06 | 2013-12-24 | Dow Corning Corporation | Silicone acrylate hybrid composition and method of making same |
| US8569416B2 (en) | 2006-06-06 | 2013-10-29 | Dow Corning Corporation | Single phase silicone acrylate formulation |
| EP2089010A1 (en) * | 2006-10-24 | 2009-08-19 | The John Hopkins University | Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals |
| DE102007021549A1 (de) | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Novosis Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend mindestens zwei Opioide |
| DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
| EP2584016A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-24 | Dow Corning Corporation | Single phase silicone acrylate formulation |
| JP2013139554A (ja) | 2011-11-29 | 2013-07-18 | Dow Corning Corp | シリコーンアクリレートハイブリッド組成物及び該組成物の製造方法 |
| ITMI20121654A1 (it) * | 2012-10-03 | 2014-04-04 | Dipharma Francis Srl | Composizioni farmaceutiche |
| US10472334B2 (en) | 2014-03-14 | 2019-11-12 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Small molecules for inhibiting male fertility |
| WO2016196256A2 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | University Of North Carolina At Greensboro | Non-aromatic difluoro analogues of resorcylic acid lactones |
| CN111936593B (zh) | 2018-04-05 | 2022-08-02 | 3M创新有限公司 | 包含聚二有机硅氧烷和丙烯酸类聚合物的交联共混物的凝胶粘合剂 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3964482A (en) * | 1971-05-17 | 1976-06-22 | Alza Corporation | Drug delivery device |
| US3731683A (en) * | 1971-06-04 | 1973-05-08 | Alza Corp | Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin |
| US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
| US3992518A (en) * | 1974-10-24 | 1976-11-16 | G. D. Searle & Co. | Method for making a microsealed delivery device |
| US4053580A (en) * | 1975-01-01 | 1977-10-11 | G. D. Searle & Co. | Microsealed pharmaceutical delivery device |
| US3972995A (en) * | 1975-04-14 | 1976-08-03 | American Home Products Corporation | Dosage form |
| FR2435950A1 (fr) * | 1978-06-05 | 1980-04-11 | Riker Laboratories Inc | Pansement medical comprenant une composition a base de nitroglycerine, sa fabrication et son application |
| FR2437830A1 (fr) * | 1978-10-04 | 1980-04-30 | Ethypharm Sarl | Nouvelle forme galenique de la trinitroglycerine |
| DE2902183A1 (de) * | 1979-01-20 | 1980-07-31 | Geb Schmidt Beate D Ringwelski | Vorrichtung zum aufbringen bzw. halten von nitrit- und/oder nitratverbindungen auf der haut |
| US4291015A (en) * | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
-
1981
- 1981-05-04 US US06/260,517 patent/US4336243A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-08-10 IE IE1819/81A patent/IE51490B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 AU AU73938/81A patent/AU552363B2/en not_active Expired
- 1981-08-10 DK DK354981A patent/DK162876C/da active
- 1981-08-10 NL NL8103753A patent/NL193135C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 CA CA000383561A patent/CA1166960A/en not_active Expired
- 1981-08-10 SE SE8104764A patent/SE450338B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 CH CH512481A patent/CH650672B/xx unknown
- 1981-08-10 DE DE19813131610 patent/DE3131610A1/de active Granted
- 1981-08-11 GB GB8124481A patent/GB2081582B/en not_active Expired
- 1981-08-11 FR FR8115547A patent/FR2488134B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4336243A (en) | 1982-06-22 |
| SE450338B (sv) | 1987-06-22 |
| IE51490B1 (en) | 1987-01-07 |
| NL8103753A (nl) | 1982-03-01 |
| FR2488134B1 (fr) | 1986-04-25 |
| DE3131610A1 (de) | 1982-06-16 |
| IE811819L (en) | 1982-02-11 |
| CH650672B (da) | 1985-08-15 |
| GB2081582A (en) | 1982-02-24 |
| NL193135C (nl) | 1998-12-04 |
| GB2081582B (en) | 1984-08-15 |
| FR2488134A1 (fr) | 1982-02-12 |
| DK162876C (da) | 1992-05-18 |
| NL193135B (nl) | 1998-08-03 |
| AU552363B2 (en) | 1986-05-29 |
| AU7393881A (en) | 1982-02-18 |
| SE8104764L (sv) | 1982-02-12 |
| DK354981A (da) | 1982-02-12 |
| CA1166960A (en) | 1984-05-08 |
| DE3131610C2 (da) | 1991-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162876B (da) | Mikroforseglet nitroglycerolpude til transdermal indgivelse af nitroglycerol | |
| US5500222A (en) | Transdermal administration of oxybutynin | |
| FI79467B (fi) | Nytt bandage foer administrering av ett laekemedel. | |
| KR102014565B1 (ko) | 부프레노르핀을 포함하는 경피 전달 시스템 | |
| CN1036836C (zh) | 制备含有孕二烯酮的透皮治疗系统的方法 | |
| JPS63190823A (ja) | 経皮薬剤投与のための拡散マトリックスおよびそれを有する経皮薬剤供給デバイス | |
| EP0328524A1 (en) | SYSTEM AND METHOD FOR TRANSCUTANEOUS FERTILITY CONTROL. | |
| AU784196B2 (en) | Improved transdermal contraceptive delivery system and process | |
| PT86426B (pt) | Dispositivo resiliente para a administracao de um medicamento por via transdermica, e dispositivos empregando esteres/eteres de acidos gordos de alcanodiois como estimuladores da absorcao percutanea | |
| WO1989005663A1 (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
| AU7489587A (en) | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration | |
| CN103596560A (zh) | 薄层和液体结合的透皮给药系统 | |
| EP0760656A1 (en) | Transdermal delivery of anti-epileptic drugs | |
| US20090048567A1 (en) | Patch | |
| KR100192149B1 (ko) | 경피 투여형 제제 | |
| JPH0226602B2 (da) | ||
| JP2781016B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| JP4119502B2 (ja) | 新規な経皮吸収促進剤を含有する外用剤組成物 | |
| OA13331A (en) | Patch. | |
| DE102021128912A1 (de) | Okklusives pflaster mit flexibler backing | |
| AU2003240942A1 (en) | Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith | |
| CN1633995A (zh) | 一种透皮避孕药传送体系及方法 | |
| NZ626535B2 (en) | Transdermal delivery system comprising buprenorphine |