NL193135C - Pleister met een gehalte aan een micro-geëncapsuleerd geneesmiddel. - Google Patents
Pleister met een gehalte aan een micro-geëncapsuleerd geneesmiddel. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193135C NL193135C NL8103753A NL8103753A NL193135C NL 193135 C NL193135 C NL 193135C NL 8103753 A NL8103753 A NL 8103753A NL 8103753 A NL8103753 A NL 8103753A NL 193135 C NL193135 C NL 193135C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- nitroglycerin
- mixture
- matrix
- pads
- solvent system
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 9
- 239000011505 plaster Substances 0.000 title claims description 8
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 63
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- DMBSFYPSHNCYAR-RJMJUYIDSA-N 1,3-dinitrooxypropan-2-yl nitrate (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O DMBSFYPSHNCYAR-RJMJUYIDSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 16
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 16
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 claims description 3
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 13
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 12
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920003182 Surlyn® Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 239000002685 polymerization catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 193135
Pleister met een gehalte aan een micro-geëncapsuleerd geneesmiddel
De uitvinding heeft betrekking op een pleister met een gehalte aan een micro-geëncapsuleerd geneesmiddel geschikt voor percutane toediening van genoemd geneesmiddel, welke pleister een beschermende laag 5 verbonden aan een matrix, gemaakt van biologisch aanvaardbaar, verknoopt silicoonpolymeer met daarin een veelvoud aan micro-geëncapsuleerde cellen met een afmeting van 10-200/^m, bevat, welke cellen een waterig hydrofiel oplosmiddelsysteem gebaseerd op polyethyleenglycol bevatten.
Een dergelijke pleister is bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.946.106. De bekende pleister is een micro-gesloten farmaceutisch afgifteorgaan, dat geschikt is voor transdermaal gebruik. Daarnaast worden 10 vergelijkbare afgifteorganen beschreven voor implantatie, alsmede voor vaginaal of intra-uterus gebruik. Vermeld wordt dat het afgifteorgaan geschikt is voor een diversiteit aan in vetten oplosbare farmaceutica.
Ondanks deze bekende toedieningsvorm is de enige topicale toedieningsvorm voor nitroglycerine, die tot dusver in de praktijk wordt toegepast, een zalf of crème gebleven, die een verkleuring geeft en betrekkelijk vaak moet worden toegediend over een ongewenst groot oppervlak.
15 De uitvinding beoogt nu een transdermaal afgiftesysteem te verschaffen voor de toediening van nitroglycerine en meer in het bijzonder een nitroglycerinekussentje dat wordt aangebracht op de huid waardoor een transdermale toediening van nitroglycerine gedurende een vrij lange tijdsperiode plaatsvindt.
De uitvinding betreft derhalve een pleister van de in de aanhef vermelde aard, met het kenmerk, dat - het geneesmiddel nitroglycerine is, 20 - een gehalte, betrokken op het totaal van de componenten van de matrix en de daarin aanwezige cellen, van 6-22 gew.% van een nitroglycerine-lactose mengsel met 10 gew.% nitroglycerine, betrokken op dat mengsel, aanwezig is, - het polyethyleenglycol aanwezig is in een hoeveelheid, betrokken op het waterig hydrofiel oplosmiddelsysteem, van 10-30 vol.% en 25 - tevens een hydrofoob oplosmiddelsysteem, bestaande uit een minerale olie, een triglyceride van een verzadigd kokosnootoliezuur, isopropylpalmitaat, of een mengsel daarvan, aanwezig is in een hoeveelheid van 5-25 gew.%, betrokken op het totaal van de componenten van de matrix en de daarin aanwezige cellen.
Gevonden is, dat bij nitroglycerine als geneesmiddel het geneesmiddeltransport aanmerkelijk wordt 30 verbeterd en de geneesmiddelafgifte wordt verbeterd, indien triglyceriden van verzadigde kokosnootolie-zuren, zoals miglyololie 812 en isopropylpalmitaat op zichzelf, of in combinatie met een minerale olie worden toegevoegd als complement aan een hydrofiel systeem in een polymeermatrix.
Overigens zijn er onlangs diverse geneesmiddelafgiftesystemen ontwikkeld, die een vertraagde afgiftetherapie via een subdermale inlegging opleveren. Systemen zijn ontwikkeld, die tevens geneesmiddel-35 afgiftesystemen opleveren die geschikt zijn voor een transdermale geneesmiddeltoediening.
Amerikaans octrooischrift 3.996.934 geeft tevens een medisch verband weer met een achterkant en een voorkant met ten minste één reservoir met daarin een systemisch actief geneesmiddel ofwel als aparte laag ofwel als een reeks microcapsules, die verdeeld zijn door een silicoonpolymeermatrix. Voorbeeld 1 geeft een nitroglycerolkussentje weer.
40 De Britse octrooiaanvrage 2.021.950 geeft een nitroglycerolverband weer met 1-10 delen nitroglycerol per 100 delen drager. Minerale olie en lanoline kunnen daarbij het transport en de resorptie van nitroglycerine verbeteren, wanneer de drager uit polyetheen, polypropeen, polybuteen of polymethylbuteen bestaat.
Het onderhavige kussentje kan wisselen qua grootte afhankelijk van de doseringsbehoefte van de betreffende patiënt. Een voorkeursafmeting is 2 x 4 cm. Het kussentje bevat een biologisch geschikte 45 silicoonpolymeermatrix met micro-gesloten compartimenten door deze hele matrix, welke micro-gesloten compartimenten nitroglycerine in een hydrofiel oplossingsmiddelsysteem bevatten, waarbij de verhouding van de verdelingscoëfficiënt van nitroglycerine en de biologisch geschikte silicoonpolymeermatrix tot de oplosbaarheid van nitroglycerine in het hydrofiele oplosmiddelsysteem is gelegen tussen 1 en 10'4 cm3/^g. Voorts wordt een hydrofoob oplosmiddelsysteem in dit geheel verwerkt om de diffusie van de nitroglycerine 50 over de matrix te verbeteren. De nitroglycerine wordt door de gehele matrix gedispergeerd, in de vorm van een nitroglycerine-lactose-mengsel voor het gemak en de veiligheid bij het hanteren. Dit mengsel is diffundeerbaar door de biologisch geschikte silicoonpolymeermatrix met een therapeutisch effectieve snelheid wanneer het kussentje in contact wordt gebracht met de huid. Het kussentje is zo bemeten, dat de vloeistof op het oppervlak van het kussentje zowel als een primair contact tussen huid en kussentje fungeert 55 alswel als een overdrachtslaag en de diffusie en resorptie uit het kussentje in de huid bevordert.
De meest geschikte biologische aanvaardbare silicoonpolymeer-matrixmaterialen worden gekozen uit bij kamertemperatuur of verhoogde temperaturen verknoopte silicoonrubbers (polydimethylsiloxan), zoals 193135 2 silicoonpolymeren met de formule 1 van het formuleblad, waarin R een C.,-C7-alkoxygroep, of een vinyl- of allylgroep voorstelt en n ongeveer 100-5000 is.
Geschikte polymeren zijn in staat tot het vormen van dunne wanden of bekledingen waardoorheen het nitroglycerine met een geregelde snelheid kan passeren en zijn biologisch en farmaceutisch verenigbaar, 5 niet allergeen en onoplosbaar in en niet irriterend voor de huid en voldoen bij voorkeur aan de volgende parameters:
Parameter Waarde
10 durometer hardheid 30-100 shore A
treksterkte 35- 50 kg/cm2 rek bij breuk 100-400% inscheursterkte 70-100 ppi.
15
Het hydrofiele oplosmiddelsysteem dat bij de uitvinding wordt gebruikt, omvat 10-30 vol.% polyethyleen-glycol, liefst polyethyleengiycol 400 in gedestilleerd water. Het hydrofiele oplosmiddelsysteem wordt met het hydrofobe oplosmiddelsysteem in de silicoonmatrix opgenomen. De gecombineerde oplosmiddelsystemen verwerkt in de matrix dienen een goede verdeling en een verbetering van de diffusie van het nitroglycerine 20 door de hele matrix, waardoor de afgifte van nitroglycerine met een geregelde snelheid na aanbrengen van het kussentje op de huid wordt gegarandeerd. Nitroglycerine laat men vervolgens door het kussentje in de huid diffunderen ter resorptie, waardoor het gewenste farmacologische effect wordt bereikt.
Het hydrofobe oplosmiddelsysteem omvat 5-25 gew.%, betrokken op het totaal van de componenten van de matrix en de daarin aanwezige cellen, van een verbinding in de vorm van isopropylpalmitaat, een 25 minerale olie of een triglyceride van een verzadigd kokosnootoliezuur zoals miglyololie of een mengsel daarvan. De verwerking van isopropylpalmitaat op zichzelf of in combinatie met b.v. een minerale olie verbetert het transport en de resorptie van de nitroglycerol.
Het verdient de voorkeur 6 tot 22 gew.%, betrokken op het totaal van de componenten van de matrix en de daarin aanwezige cellen, van een commercieel verkrijgbaar 10%’s nitrogiycerollactosemengsel in het 30 hydrofiele oplosmiddelsysteem toe te voegen alvorens het onderhavige kussentje te vervaardigen.
Een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is een micro-gesloten, transdermaal nitroglycerolkussen-tje met een achterkant die ondoorlatend is voor nitroglycerol en een silicoonpolymeermatrix daarop bevestigd, welke matrix een verknoopte silicoonrubber is met 0-200 micron micro-gesloten compartimenten, welke in situ worden gevormd door verknopen van de silicoonrubber na mengen met het hydrofiele 35 oplosmiddelsysteem met daarin de nitroglycerine en het hydrofobe oplosmiddelsysteem dat het transport en de dispersie van nitroglycerine bevordert, waardoor het nitroglycerine diffundeerbaar wordt door de biologisch geschikte silicoonpolymeermatrix bij een therapeutisch effectieve constante snelheid wanneer het micro-gesloten nitroglycerinekussentje op de huid wordt bevestigd, waarbij het hydrofiele oplosmiddel niet diffunderend is door de biologisch geschikte polymeermatrix.
40 Een uitvoeringsvorm van de uitvinding met nog grotere voorkeur is een micro-gesloten, transdermaal nitroglycerine-afgiftesysteem met daarin een biologisch geschikte silicoonpolymeermatrix vervaardigd van een silicoonpolymeer met de formule 2, waarin R een alkoxy-, alkyl-, fenyl-, vinyl- of allylgroep voorstelt en n 100-5000 is, waarin de biologisch geschikte silicoonpolymeermatrix micro-gesloten compartimenten bezit die door de gehele matrix zijn verdeeld, welke compartimenten 6-22 gew.% van een 10 gew.% nitroglyce-45 rine gemengd met lactose in een hydrofiel systeem met daarin water, 10-30 vol.% polyethyleengiycol en 5-15 gew.% van een hydrofoob oplosmiddel in de vorm van een minerale olie, een olie afgeleid van kokosnootolie of mengsels daarvan bevatten. Representatieve kokosnootoliederivaten omvatten isopropylpalmitaat en miglyololie (een mengsel van triglyceriden van verzadigde kokosnootolievetzuren met een middellange ketenlengte, zoals octaanzuur en capronzuur). De micro-gesloten compartimenten worden 50 gevormd door een in situ verknoping van het vloeibare silicoonpolymeer nadat dit is geëmulgeerd met het hydrofiele oplosmiddelsysteem met daarin de nitroglycerine en het hydrofobe oplosmiddel.
Algemeen gesproken wordt voor het maken van het onderhavige transdermale kussentje een verzadigde oplossing van een 10%’s nitroglycerine-lactose-mengsel bereid in een passend hydrofiel oplosmiddelsysteem, zoals 10-30 vol.% polyethyleengiycol 400 in gedestilleerd water. Een overmaat van het 55 nitroglycerine-lactose-mengsel wordt in dit preparaat aangehouden om een uniforme pasta te verkrijgen na mechanisch mengen of mengen met de hand gedurende ca. 5-10 minuten. Deze homogene pasta wordt toegevoegd aan het silicoonelastomeer, b.v. MDX 4-4210 elastomeer van Dow Corning, tezamen met de 3 193135 benodigde hoeveelheid van een hydrofoob oplosmiddel of een overeenkomstig mengsel, zoals een minerale olie, isopropylpalmitaat of een mengsel daarvan. Al deze bestanddelen worden 5-15 minuten gemengd in een houder met een geringe wrijving, die tegen explosie bestand is en onder een vacuüm van 45-70 cm wordt gehouden. Een polymerisatiekatalysator wordt vervolgens toegevoegd en het mengsel onder vacuüm 5 nog 15-30 minuten geroerd. Het uiteindelijke mengsel is viskeus en wordt met behulp van de meng-inrichting uitgegoten in schone, droge roestvrij stalen platen. Bij kussentjes van 2 x 4 cm worden geschikte hoeveelheden van het uiteindelijke mengsel uitgegoten in roestvrij stalen platen van 30 bij 30 cm voorzien van een frame van de gewenste dikte van 5,0-1,2 mm. Een geschikt materiaal, zoals aluminiumfolie, wordt vervolgens op het uitgegoten materiaal aangebracht en bovenplaten met dezelfde afmetingen als de 10 bodemplaten, maar zonder frame opgedrukt, waardoor de matrijzen met polymeer preparaat worden opgevuld. De platen worden op elkaar bevestigd met schroeven in de vier hoeken en aangebracht in een geforceerd beluchte oven van 60°C. Na 2 uren worden de platen weer verwijderd, afgekoeld en het geharde kussenmateriaal dat aan de aluminiumfolie is gehecht, daar afgetrokken, in kussentjes van de gewenste afmetingen, b.v. 2x4 cm, met een aluminiumfolieachterkant gesneden en deze kussentjes opgeslagen in 15 luchtdichte houders.
De kussentjes bevatten 6-22 gew.% van een handels-10%’s nitroglycerine-lactosemengsel waardoor een optimale transdermale dosering wordt verkregen. De optimale dosering werd bepaald uit een reeks studies omtrent de biobeschikbaarheid met zuiver nitroglycerine alsmede kussentjes volgens de uitvinding bij verschillende doseringen en dikten als hieronder nader is beschreven.
20
Vergelijkingsvoorbeeld I:
Een 10% nitroglycerine-lactosemengsel (55 g), gemerkt met C14-nitroglycerine werd 5 minuten gemengd met 25,0 g 10%’s polyethyleenglycol 400 in gedemineraliseerd water. Een homogene pasta van dit mengsel werd toegevoegd aan 157,5 g MDX 4-4210 silicoon elastomeer (Dow Corning, Midland Michigan). Na 25 aanvankelijk 10 minuten onder deaereren te hebben gemengd, werd een uniforme dispersie verkregen in een menger met geringe wrijving. Aan deze dispersie werd 12,5 g van een hardingsmiddel voor het MDX
4-4210 elastomeer toegevoegd en daarna werd nog 15 minuten nagemengd. Het uiteindelijke mengsel werd uitgegoten in platen van 30 x 30 cm van roestvrij staal met een 5 cm frame voor het vasthouden van het hardingsmateriaal. Vervolgens werd een aluminiumfolie van 30 x 30 cm op elke plaat aangebracht en tot 30 een vorm geperst met een roestvrij stalen plaat van 30 x 30 cm. De vormen werden met schroeven aangebracht in de vier hoeken op elkaar bevestigd en in een luchtcirculatieoven bij ca. 60°C gedurende ca.
2 uren verhit. Bij afkoelen werd de polymeermatrix die op de aluminiumfoelie als achterkant was gehecht, uit de vormen verwijderd en tot kussentjes van 1,6 x 3,2 cm gesneden, die vervolgens werden opgeslagen in luchtdichte containers totdat zij werden gebruikt.
35
Voorbeeld I: 22 g van een 10%’s nitroglycerine-lactosemengsel, gemerkt met C14-nitroglycerine werd gemengd gedurende ca. 5 minuten met 8 g van een 10 vol.%'s polyethyleenglycoloplossing in gedemineraliseerd water. Een homogene pasta van deze bestanddelen en 20 g minerale olie werden toegevoegd aan 45 g 40 MDX 4-4210 silicoonelastomeer. Bij het aanvankelijk mengen gedurende 10 minuten onder deaereren werd een uniforme dispersie in een menger met lage wrijving verkregen. Aan dit mengsel werd 5 g van een hardingsmiddel toegevoegd en het mengsel nog 15 minuten onder deaereren verder geroerd. Het uiteindelijke mengsel werd uitgegoten in roestvrij stalen platen voorzien van een 5 mm dik frame. Een stuk aluminiumfolie van 30 x 30 cm werd hierboven opgelegd en daar weer boven op de vormtopplaten, waarna 45 werd aangedrukt en bevestigd met schroeven in de vier hoeken. De vormen werden in een luchtcirculatieoven van 60°C geplaatst en wel gedurende ca. 2 uren. Na koelen werd de polymeermatrix, die op de aluminiumondergrond was gehecht, uit de vorm verwijderd, in kussentjes van 1,6 x 3,2 cm gesneden en in luchtdichte houders opgeslagen tot ze werden gebruikt.
50 Voorbeeld II:
Nitroglycerinekussentjes van 1,6 x 1,6 cm werden analoog voorbeeld II vervaardigd uit 11 g 10% nitroglycerine-lactose, gemerkt met C14-nitroglycerine, 4,0 g 10 vol.%’s polyethyleenglycol 400 in gedemineraliseerd water, 27,5 g NDX 4-4210 silicoonelastomeer, 5,0 g isopropylpalmitaat en 2,5 g van een hardingsmiddel. De kussentjes werden opgeslagen in luchtdichte houders.
193135 4
Voorbeeld III:
Analoog voorbeeld I werden nitroglycerinekussentjes van 2 x 4 cm vervaardigd uit 22 g 10% met C14 gemerkte nitroglycerine-lactose, 8,0 g 10 vol.% polyethyleenglycol 400 in gedemineraliseerd water, 20,0 g miglyol 812 (caprylzuur/caprimazuur triglyceride) olie, 45,0 g MDX-4-4120 silicoonelastomeer en 5,0 g 5 hardingsmiddel. De kussentjes werden in luchtdichte houders opgeslagen tot ze werden gebruikt.
Voorbeeld IV:
Nitroglycerinekussentjes van 2 x 4 cm werden analoog voorbeeld I vervaardigd uit 11 g met C14 gemerkt nitroglycerine-lactosemengsel, 7 g 10 vol.% polyethyleenglycol 400 in gedemineraliseerd water. Een 10 uniforme pasta van deze bestanddelen en een mengsel van 13,0 g isopropylpalmitaat en 6,0 g minerale olie werden toegevoegd aan 57 g MDX-4210 silicoonelastomeer en na een aanvankelijk mengen 6,0 g hardingsmiddel toegevoegd, waarna de handelingen van voorbeeld II opnieuw verder werden gevolgd. De kussentjes werden opgeslagen in luchtdichte houders tot ze werden gebruikt.
15 Voorbeeld V:
Nitroglycerinekussentjes van 2 x 4 cm werden analoog voorbeeld I vervaardigd uit 11 g met C14 gemerkt 10%'s nitroglycerine-lactose, 4 g 10 vol.%’s polyethyleenglycol 400 in gedemineraliseerd water, 5,0 g isopropylpalmitaat, 5,0 g minerale olie, 22,5 g MDX 4-4210 silicoonelastomeer en 2,5 g hardingsmiddel. De kussentjes werden opgeslagen in luchtdichte houders tot ze werden gebruikt.
20
Voorbeeld VI:
Analoog voorbeeld I werden nitroglycerinekussentjes van 2 x 4 en 1,6 x 1,6 cm vervaardigd uit 5,5 g van een met C14 gemerkt 10%’s nitroglycerine-lactosemengsel, 4,0 g 10 vol.%’s polyethyleenglycol 400 in gedemineraliseerd water, 7,5 g isopropylpalmitaat, 5,0 g minerale olie, 25,5 g MDX 4-4210 silicoon-25 elastomeer en 2,5 g hardingsmiddel. De verkregen kussentjes werden in luchtdichte houders opgeslagen tot ze werden gebruikt.
Voorbeeld VII:
Analoog voorbeeld I werden kussentjes van 2 x 4 cm vervaardigd uit 3 g met C14 gemerkt nitroglycerine in 30 een 10%'s nitroglycerine-lactosemengsel, 2,25 g van een opd van 10 vol.% polyethyleenglycol 400 in gedemineraliseerd water, 5,0 g isopropylpalmitaat, 5,0 g minerale olie, 31,5 g MDX 4-4120 silicoon-elastomeer (Dow Corning) en 3,25 g hardingsmiddel. De kussentjes werden opgeslagen in luchtdichte houders tot ze werden gebruikt.
35 Voorbeeld VIII:
Analoog voorbeeld I werden nitroglycerinekussentjes vervaardigd van 2 x 4 cm en wel uit 3 g met C14 gemerkt nitroglycerine in een 10%’s nitroglycerine-lactosemengsel, 2,5 g 10 vol.% polyethyleenglycol 400 in gedemineraliseerd water, 7,5 g isopropylpalmitaat, 5,0 g minerale olie, 29,5 g MDX 4-4210 silicoonelastomeer en 2,75 g hardingsmiddel. De kussentjes werden opgeslagen in luchtdichte houders tot ze 40 werden gebruikt.
Voorbeeld IX:
Onderzoekingen ter bepaling van de topicale beschikbaarheid van het nitroglycerine werden in vivo uitgevoerd bij de rhesus-aap. (Macaca mulata). De percutane resorptie bleek bij dit diermodel gelijk te zijn 45 aan die bij de mens voor een reeks verbindingen.
De dieren werden in metabolisme-stoelen geplaatst gedurende de gehele tijd van toediening van de dosis. De urine werd volledig opgevangen terwijl dieren nog in deze metabolisme-stoelen waren. Nadat de dosis was verwijderd, werden de dieren overgebracht naar een metabolisme-kooi voor een verdere urineopvang.
50 Nitroglycerine gemerkt met C14 werd op de huid aangebracht. De plaats van aanbrengen kan elk deel van het lichaam wezen maar de ventrale voorarm of het bovenstuk van de binnenarm werd bij voorkeur gebruikt. Het oppervlak van toedienen was gewoonlijk klein, t.w. 2-10 cm2, maar elk oppervlak kan worden toegepast. De uiteindelijke concentratie wordt uitgedrukt als een hoeveelheid per eenheid oppervlak huid (d.w.z. 1,0 mg/1 cm2).
55 Bij vloeibare, crèmevormige of zalfvormige preparaten werd de dosis over het hele huidoppervlak uitgespreid. Bij de onderhavige kussentjes werden deze op het huidoppervlak geplakt. Bij vloeistoffen, crèmes of zalven werd de behandelde oppervlakte bedekt met een aluminiumfolie en een strook. In al 5 193135 deze gevallen werden stroken folie en waar toegepast het nitroglycerinekussentje na 24 uren verwijderd en de plaats van toediening driemaal schoongemaakt met ethanolwatten, waarna met zeep en water werd gewassen.
De resorptie werd gekwantificeerd op basis van het percentage radioactiviteit dat 3 dagen na de 5 toediening van een bekende hoeveelheid gemerkt nitroglycerine op de huid aan de urine werd afgegeven.
De dagelijkse urine-excretiewaarden werden gecorrigeerd voor excretie van radioactiviteit via andere wegen en de retentie van de radioactiviteit in het lichaam door de toediening van een intraveneuze dosis Ongemerkt nitroglycerine volgens de volgende formule: percentageresorptie - % dosis radioactiviteit in urine van de topicale χ100 10 % dosis radioactiviteit in urine van de i.v.
Bij C1 “-gemerkt nitroglycerine toegediend via een nitroglycerinekussentje volgens de uitvinding kan het kussentje van de huid worden verwijderd en worden geanalyseerd op residu-radioactiviteit. De hoeveelheid radioactiviteit die uit het kussentje is verwijderd bij vergelijkende proeven met kussentjes die niet op de huid 15 waren aangebracht, wordt beschouwd in vivo te zijn afgegeven tijdens het aanbrengen op de huid. Een analyse op radioactiviteit kan worden uitgevoerd onder toepassing van elke commercieel verkrijgbare vloeistofscintillatieteller. Om de hoeveelheid radioactiviteit bij dit onderzoek te bepalen werden 1,0 cm3 radioactieve urine gemengd met scintillatievloeistof (10 cm3 PCS solubilizer, Amersham Corporation, Arlington Heights te Illinois).
20 De met scintillant gemengde urine werd geteld wat betreft zijn radioactiviteit in een vloeistofscintillatieteller en aldus de hoeveelheid radioactiviteit bepaald.
De resultaten aan netto nitroglycerineresorptie zijn weergegeven in tabel A. De cijfers tonen aan dat indien de topicale concentratie aan nitroglycerine toeneemt van 0,1 tot 1,0 mg/cm2 huidoppervlak, de biobeschikbaarheid aan nitroglycerine gelijk blijft of groter wordt dan 40% bij een 24-uurs toediening.
25 Topicale concentraties van 7 en 10 mg/cm2 vertoonden een verminderde absorptie en daaruit werd geconcludeerd dat de maximale optimale dosis voor een goede biobeschikbaarheid 5 mg/cm2 bedraagt.
TABEL A
Percutane resorptie van met C14-gemerkt nitroglycerine: Topicale concentratie vergeleken met de resorptie 30 voor netto vloeistoftoediening
Topicale concentratie percentage dosis gesorbeerd
mg/cm2 gemiddelde ± SEM
35 0,01 41,8 ±3,2 0,1 43,5 ± 3,3 1.0 36,6 + 3,7 7.0 22,6 ± 4,2 10.0 7,8 ±0,7 40 -
De cijfers voor de in vivo afgifte en biobeschikbaarheid van nitroglycerine uit de transdermale nitroglycerine-kussentjes vervaardigd volgens de voorbeelden I—IX zijn weergegeven in tabel B.
In tabel B worden de transdermale nitroglycerinekussentjes aangeduid als MDD-N.G.. N.G. is nitroglyce-45 rine.
193135 6
TABEL B
MDD-(C14)-nitrogiycerine chargesamenstelling en hun in vivo biobeschikbaarheid bij de aap gew/gew.% MDD-NG (C14) chargesamenstelling 5 j 10% N.G.(C14)/ § lactose 22 22 22 22 22 11 11 11 11 11 6 6
© 10% PEG
g 400/H20 10 8 8 8 8 8 8 8 8 7 4,5 4,5 % IPP* 10 10 15 10 15 8 13 15 10 10 5 minerale olie 20 10 10 10 8 6 10 10 t MDX 4-4210 63 45 45 45 55 60 56 51 59 57 59 63 2 hardingsmiddel 5 5 5 5 5 6 5 5 6 6 5,5 6,5 & miglyol 812 -20-- - _______ fc C14 terugge-15 "S wonnen in i urine % 4,9 4,6 9,4 27,7 28,1 37,4 51,2 34,0 40,6 32,2 47,9 35,0 S. C14 afgegeven uit MDD % - 12,9 14,6 31,7 27,4 40,6 52,5 36,5 47,4 40,3 55,8 37,5 dosis (mg) (+ 20 0-20% overmaat) 64 64 64 64 64 16 16 16 16 16 6,4 6,4 dikte (cm) 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,25 0,25 0,25 0,25 0,2 0,25 0,25
1,6x 1,6X 1,6x 1,6X 1,6X
grootte (cm) 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 2X4 2X4 2X4 2X4 2X4 2X4 2X4
25 ABODE FGH IJKL
* IPP = isopropylpulmitaat A ter vergelijking B komt overeen met voorbeeld I 30 e komt overeen met voorbeeld II H komt overeen met voorbeeld VI J komt overeen met voorbeeld IV
Literatuurgegevens omtrent topicale nitroglycerinezalven suggereren een effectieve klinische respons bij ca.
35 20-40 mg nitroglycerine (Cardiology 63, 337 (1978) en American Heart J. 96, 578 (1978).
De nitroglycerinekussentjes volgens vergelijkings voorbeeld I en de voorbeelden 11—VI11 werden vervaardigd met het C14-gemerkt nitroglycerine voor de biobeschikbaarheidonderzoekingen. De kussentjes zullen gewoonlijk worden vervaardigd met ongemerkt nitroglycerine. Het lactosemengsel werd uitsluitend voor het gemak en de veiligheid van hanteren toegepast.
40
Voorbeeld X: 275 g 10%’s nitroglycerine-lactosemengsel werd gemengd met 175 g 10 vol.% polyethyleenglycol 400 in gedemineraliseerd water. Een homogene pasta van deze bestanddelen, 325 g isopropylpalmitaat, 150 g minerale olie en 150 g hardingsmiddel voor MDX 4-4210 werden toegevoegd aan 1425 g silicoonelastomeer 45 MDX 4-4210. Dit mengsel werd 5 minuten zonder desereren gemengd in een helicone 4 CV-menger van Atlantic Research Corporation en dit mengen voortgezet onder een vacuüm van ca. 60-70 cm gedurende 30 minuten. Het uiteindelijke mengsel werd uitgegoten in passende hoeveelheden (100-140 g) in roestvrij stalen platen van 30 x 30 cm met 1,3 mm frames. Een aluminium folie werd over het uitgegoten materiaal aangebracht en in de vormen gedrukt met platen van 30 x 30 cm. De vormen werden met schroeven in de 50 vier hoeken op elkaar bevestigd en daarna in een luchtcirculatieoven 2 uren bij 60°C bewaard. Na afkoelen werd de polymere matrix, die aan de aluminiumfolie was gehecht, uit de vormen verwijderd, een nacht bedekt met aluminium folie opgeslagen en daarna gesneden tot kussentjes van 2 x 4 cm en een dikte van ca. 2 mm. Deze kussentjes werden verpakt in Surlyn laminaat folie van Ludlow Co. te Lombard, Illinois, en opgeslagen in passende houders.
Claims (2)
- 7 193135
- 1. Pleister met een gehalte aan een micro-geëncapsuleerd geneesmiddel geschikt voor percutane toediening van genoemd geneesmiddel, welke pleister een beschermende laag verbonden aan een matrix, 5 gemaakt van biologisch aanvaardbaar, verknoopt silicoonpolymeer met daarin een veelvoud aan micro-geëncapsuleerde cellen met een afmeting van 10-200 ^m, bevat, welke cellen een waterig hydrofiel oplosmiddelsysteem gebaseerd op polyethyleenglycol bevatten, met het kenmerk, dat - het geneesmiddel nitroglycerine is, - een gehalte, betrokken op het totaal van de componenten van de matrix en de daarin aanwezige 10 cellen, van 6-22 gew.% van een nitroglycerine-lactosemengsel met 10 gew.% nitroglycerine, betrokken op dat mengsel, aanwezig is, - het polyethyleenglycol aanwezig is in een hoeveelheid, betrokken op het waterig hydrofiel oplosmiddelsysteem, van 10-30 vol.% en - tevens een hydrofoob oplosmiddelsysteem, bestaande uit een minerale olie, een triglyceride van een 15 verzadigd kokosnootoliezuur, isopropylpalmitaat, of een mengsel daarvan, aanwezig is in een hoeveelheid van 5-25 gew.%, betrokken op het totaal van de componenten van de matrix en de daarin aanwezige cellen. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17704280A | 1980-08-11 | 1980-08-11 | |
| US17704280 | 1980-08-11 | ||
| US26051781 | 1981-05-04 | ||
| US06/260,517 US4336243A (en) | 1980-08-11 | 1981-05-04 | Transdermal nitroglycerin pad |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8103753A NL8103753A (nl) | 1982-03-01 |
| NL193135B NL193135B (nl) | 1998-08-03 |
| NL193135C true NL193135C (nl) | 1998-12-04 |
Family
ID=26872869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8103753A NL193135C (nl) | 1980-08-11 | 1981-08-10 | Pleister met een gehalte aan een micro-geëncapsuleerd geneesmiddel. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4336243A (nl) |
| AU (1) | AU552363B2 (nl) |
| CA (1) | CA1166960A (nl) |
| CH (1) | CH650672B (nl) |
| DE (1) | DE3131610A1 (nl) |
| DK (1) | DK162876C (nl) |
| FR (1) | FR2488134B1 (nl) |
| GB (1) | GB2081582B (nl) |
| IE (1) | IE51490B1 (nl) |
| NL (1) | NL193135C (nl) |
| SE (1) | SE450338B (nl) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL61721A (en) * | 1980-12-16 | 1984-03-30 | Blank Izhak | Nitroglycerin preparations |
| JPS57116011A (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-19 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation |
| CA1218604A (en) * | 1981-07-08 | 1987-03-03 | Alec D. Keith | Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparations therefrom |
| US4460371A (en) * | 1981-11-24 | 1984-07-17 | Dennison Manufacturing Company | Silicone pressure sensitive adhesive and uses |
| DE3305689A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-08-23 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische zubereitung mit retardwirkung |
| DE3333240A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| US4696821A (en) * | 1983-10-11 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Transdermal delivery system for administration of nitroglycerin |
| US4615972A (en) * | 1983-11-04 | 1986-10-07 | Immuno Concepts, Inc. | Stabilization of indicators for detecting enzyme activity |
| JPS60174716A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | パツチ剤 |
| EP0186660A4 (en) * | 1984-07-07 | 1987-01-22 | Flexcon Co Inc | PRESSURE SENSITIVE SILICONE ADHESIVE AND USES THEREOF. |
| US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| US4655767A (en) * | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US4614787A (en) * | 1984-11-13 | 1986-09-30 | Thermedics, Inc. | Drug dispensing wound dressing |
| US4751133A (en) * | 1984-11-13 | 1988-06-14 | Thermedics, Inc. | Medical patches and processes for producing same |
| US4638043A (en) * | 1984-11-13 | 1987-01-20 | Thermedics, Inc. | Drug release system |
| USRE32991E (en) * | 1984-11-13 | 1989-07-18 | Thermedics, Inc. | Drug dispensing wound dressing |
| US4880690A (en) * | 1984-11-13 | 1989-11-14 | Thermedics, Inc. | Perfume patch |
| US4727868A (en) * | 1984-11-13 | 1988-03-01 | Thermedics, Inc. | Anisotropic wound dressing |
| DE3586713T2 (de) * | 1984-11-15 | 1993-05-13 | Hercon Lab | Vorrichtung zur kontrollierten abgabe von arzneimittelwirkstoffen. |
| US4605399A (en) * | 1984-12-04 | 1986-08-12 | Complex, Inc. | Transdermal infusion device |
| US4818540A (en) * | 1985-02-25 | 1989-04-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal fertility control system and process |
| US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
| US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
| DE3685895T2 (de) * | 1985-02-25 | 1992-12-24 | Univ Rutgers | Dosierungssystem fuer transdermale absorption von arzneimittelwirkstoffen. |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
| CA1288698C (en) * | 1985-08-30 | 1991-09-10 | Yie W. Chien | Transdermal anti-anginal pharmaceutical dosage |
| US4698062A (en) * | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
| EP0224981A3 (en) * | 1985-11-04 | 1988-08-10 | Paco Research Corporation | Nitroglycerin transdermal delivery system |
| US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
| US4797284A (en) * | 1986-03-12 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Transdermal drug delivery system |
| US5145682A (en) * | 1986-05-30 | 1992-09-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration |
| US5560922A (en) * | 1986-05-30 | 1996-10-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process |
| HU196317B (en) * | 1986-09-26 | 1988-11-28 | Muanyagipari Kutato Intezet | Process for producing layered medicine form of prolonged effect containing agent resorpting through epidermis |
| US5227157A (en) * | 1986-10-14 | 1993-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery of therapeutic agents |
| US5422118A (en) * | 1986-11-07 | 1995-06-06 | Pure Pac, Inc. | Transdermal administration of amines with minimal irritation and high transdermal flux rate |
| CN1021196C (zh) * | 1986-12-29 | 1993-06-16 | 新泽西州州立大学(鲁杰斯) | 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法 |
| US4906169A (en) * | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4917688A (en) * | 1987-01-14 | 1990-04-17 | Nelson Research & Development Co. | Bandage for transdermal delivery of systemically-active drug |
| JPH0696529B2 (ja) * | 1987-03-31 | 1994-11-30 | 積水化学工業株式会社 | ニトログリセリン貼付剤およびその製造方法 |
| US4861644A (en) * | 1987-04-24 | 1989-08-29 | Ppg Industries, Inc. | Printed microporous material |
| US4833172A (en) * | 1987-04-24 | 1989-05-23 | Ppg Industries, Inc. | Stretched microporous material |
| IL86170A (en) * | 1987-05-01 | 1992-12-01 | Elan Transdermal Ltd | Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration |
| JPS6425717A (en) * | 1987-05-08 | 1989-01-27 | Eastman Kodak Co | Method and apparatus for preventing organic nitric acid ester resistance |
| HU197519B (en) * | 1987-06-22 | 1989-04-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing medicine form capable for penetrating through epidermis and suitable for intaking the agent through epidermis by kinetics of zero-grade |
| IE64726B1 (en) | 1987-11-20 | 1995-08-23 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulations for preventing drug tolerance |
| US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
| US4994278A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Breathable backing |
| US5019395A (en) * | 1988-03-08 | 1991-05-28 | Warner-Lambert Company | Compositions with enhanced penetration |
| US4840796A (en) * | 1988-04-22 | 1989-06-20 | Dow Corning Corporation | Block copolymer matrix for transdermal drug release |
| US4951657A (en) * | 1988-04-22 | 1990-08-28 | Dow Corning Corporation | Heat sealable membrane for transdermal drug release |
| US4942037A (en) * | 1988-06-02 | 1990-07-17 | Merck & Co., Inc. | Transdermal delivery systems |
| US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
| US5262165A (en) * | 1992-02-04 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers |
| DE4007705C1 (nl) * | 1990-03-10 | 1991-09-26 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De | |
| US5340586A (en) * | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| US5340585A (en) * | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders |
| CA2123096A1 (en) | 1991-11-08 | 1993-05-13 | Beat J. Knusel | Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity |
| US5698589A (en) * | 1993-06-01 | 1997-12-16 | International Medical Innovations, Inc. | Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof |
| DE19654468C1 (de) * | 1996-12-27 | 1998-01-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US6121289A (en) * | 1998-10-09 | 2000-09-19 | Theramax, Inc. | Method for enhanced brain delivery of nicotinic antagonist |
| US6794536B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-09-21 | Aesqen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6383511B1 (en) * | 1999-10-25 | 2002-05-07 | Epicept Corporation | Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds |
| US6974588B1 (en) | 1999-12-07 | 2005-12-13 | Elan Pharma International Limited | Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs |
| US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
| EP1507773B1 (en) | 2002-03-08 | 2015-09-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals |
| US20040029959A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-12 | John Devane | Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use |
| DE10340428B4 (de) | 2003-09-02 | 2015-02-12 | Acino Ag | Opioides Analgetikum enthaltende transdermale Formulierung |
| DE10348046A1 (de) * | 2003-10-16 | 2005-05-19 | Beiersdorf Ag | Verfahren zur Herstellung von Matrizes für transdermale oder topicale Wirkstoffsysteme |
| WO2006017632A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Cassel Douglas R | An analgesic patch for sports injury and rehabilitation medicine and method to alleviate pain |
| GT200600396A (es) * | 2005-09-07 | 2007-04-23 | Dispositivos para la aplicacion de medicamentos transdermicos conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales | |
| GB0524961D0 (en) * | 2005-12-07 | 2006-01-18 | Pharmakodex Ltd | Transdermal administration of active agents for systemic effect |
| WO2007145996A2 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Dow Corning Corporation | A silicone acrylate hybrid composition |
| US8569416B2 (en) | 2006-06-06 | 2013-10-29 | Dow Corning Corporation | Single phase silicone acrylate formulation |
| US8614278B2 (en) | 2006-06-06 | 2013-12-24 | Dow Corning Corporation | Silicone acrylate hybrid composition and method of making same |
| EP2089010A1 (en) * | 2006-10-24 | 2009-08-19 | The John Hopkins University | Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals |
| DE102007021549A1 (de) | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Novosis Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend mindestens zwei Opioide |
| DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
| EP2584016A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-24 | Dow Corning Corporation | Single phase silicone acrylate formulation |
| JP2013139554A (ja) | 2011-11-29 | 2013-07-18 | Dow Corning Corp | シリコーンアクリレートハイブリッド組成物及び該組成物の製造方法 |
| ITMI20121654A1 (it) * | 2012-10-03 | 2014-04-04 | Dipharma Francis Srl | Composizioni farmaceutiche |
| WO2015138919A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Small molecules for inhibiting male fertility |
| US10434085B2 (en) | 2015-06-04 | 2019-10-08 | University Of North Carolina At Greensboro | Non-aromatic difluoro analogues of resorcylic acid lactones |
| EP3775086B1 (en) | 2018-04-05 | 2022-09-14 | 3M Innovative Properties Company | Gel adhesive comprising crosslinked blend of polydiorganosiloxane and acrylic polymer |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3964482A (en) * | 1971-05-17 | 1976-06-22 | Alza Corporation | Drug delivery device |
| US3731683A (en) * | 1971-06-04 | 1973-05-08 | Alza Corp | Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin |
| US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
| US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| US3992518A (en) * | 1974-10-24 | 1976-11-16 | G. D. Searle & Co. | Method for making a microsealed delivery device |
| US4053580A (en) * | 1975-01-01 | 1977-10-11 | G. D. Searle & Co. | Microsealed pharmaceutical delivery device |
| US3972995A (en) * | 1975-04-14 | 1976-08-03 | American Home Products Corporation | Dosage form |
| FR2435950A1 (fr) * | 1978-06-05 | 1980-04-11 | Riker Laboratories Inc | Pansement medical comprenant une composition a base de nitroglycerine, sa fabrication et son application |
| FR2437830A1 (fr) * | 1978-10-04 | 1980-04-30 | Ethypharm Sarl | Nouvelle forme galenique de la trinitroglycerine |
| DE2902183A1 (de) * | 1979-01-20 | 1980-07-31 | Geb Schmidt Beate D Ringwelski | Vorrichtung zum aufbringen bzw. halten von nitrit- und/oder nitratverbindungen auf der haut |
| US4291015A (en) * | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
-
1981
- 1981-05-04 US US06/260,517 patent/US4336243A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-08-10 NL NL8103753A patent/NL193135C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 DE DE19813131610 patent/DE3131610A1/de active Granted
- 1981-08-10 CA CA000383561A patent/CA1166960A/en not_active Expired
- 1981-08-10 CH CH512481A patent/CH650672B/xx unknown
- 1981-08-10 DK DK354981A patent/DK162876C/da active
- 1981-08-10 AU AU73938/81A patent/AU552363B2/en not_active Expired
- 1981-08-10 SE SE8104764A patent/SE450338B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 IE IE1819/81A patent/IE51490B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-11 GB GB8124481A patent/GB2081582B/en not_active Expired
- 1981-08-11 FR FR8115547A patent/FR2488134B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE51490B1 (en) | 1987-01-07 |
| AU7393881A (en) | 1982-02-18 |
| NL193135B (nl) | 1998-08-03 |
| GB2081582A (en) | 1982-02-24 |
| CH650672B (nl) | 1985-08-15 |
| AU552363B2 (en) | 1986-05-29 |
| DK162876B (da) | 1991-12-23 |
| DE3131610A1 (de) | 1982-06-16 |
| DE3131610C2 (nl) | 1991-10-02 |
| GB2081582B (en) | 1984-08-15 |
| DK354981A (da) | 1982-02-12 |
| CA1166960A (en) | 1984-05-08 |
| SE450338B (sv) | 1987-06-22 |
| NL8103753A (nl) | 1982-03-01 |
| FR2488134A1 (fr) | 1982-02-12 |
| US4336243A (en) | 1982-06-22 |
| IE811819L (en) | 1982-02-11 |
| DK162876C (da) | 1992-05-18 |
| FR2488134B1 (fr) | 1986-04-25 |
| SE8104764L (sv) | 1982-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193135C (nl) | Pleister met een gehalte aan een micro-geëncapsuleerd geneesmiddel. | |
| US10500215B2 (en) | Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith | |
| EP0275716B1 (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, and fertility control kit comprising said dosage unit. | |
| US5023084A (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
| US4470962A (en) | Polymeric diffusion matrix | |
| US4906169A (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
| AU2006201918B2 (en) | Improved transdermal contraceptive delivery system and process | |
| US7045145B1 (en) | Transdermal contraceptive delivery system and process | |
| EP0328524A1 (en) | SYSTEM AND METHOD FOR TRANSCUTANEOUS FERTILITY CONTROL. | |
| KR20000035800A (ko) | 침투증강제로써글리콜산지방산에스테르및이의염 | |
| NZ192532A (en) | Polymeric diffusion matrix and a transdermal drug delivery device | |
| WO1987007138A1 (en) | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration | |
| EP0224981A2 (en) | Nitroglycerin transdermal delivery system | |
| JPH0226602B2 (nl) | ||
| AU2003240942A1 (en) | Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith | |
| Shenai | In-vitro release/permeation studies of fluconazole from vaginal bases and its antifungal activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: GDS NEWCO INC. |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: SEARLE & CO. TE SKOKIE. G.D. - |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20010810 |