SE450338B - Transdermal nitroglycerindyna - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 35 450 338 2 Bortsett från de tidigare kända kunskaperna är de för närvarande enda kommersiellt tillgängliga, to- piska formerna av nitroglycerinssalvor eller krämer, vilka förorsakar nedfläckning och erfordrar relativt ofta förekommande påföringar över en mycket större yt- area än vad som erfordras med nitroglycerindynan enligt föreliggande uppfinning.

Sammanfattning av uppfinningen _Föreliggande uppfinning ger ett transdermalt utpor- tioneringssystem för administration av nitroglycerin,i och_ger mera specifikt en nitroglycerindyna, vilken bekvämt anbringas på huden för att tillhandahålla trans- dermal nitroglycerinadministration under en prolongerad tidsperiod.

Dynan enligt uppfinningen kan variera ifråga om storlek beroende på den individuella patientens dosbehov.

Den föredragna storleken är 2 x 4 cm. Dynan omfattar en biologiskt acceptabel silikonpolymermatris, som har mikroförslutna rum alltigenom, varvid de mikroförslutna rummen innehåller glycerin i ett hydrofilt lösnings- medelssystem, i vilket förhållandet av fördelningskoef- ficienten av nitroglycerin och den biologiskt accep- tabla silikonpolymermatrisen till lösligheten av nitro- glycerin i det hydrofila lösningsmédelssystemet är mel- lan l och 10-4 ml/ng. Även ett hydrofobt lösningsmedels- system införlivas för att förbättra diffusion av nitro- glycerinet alltigenom matrisen. Nitroglycerinet disper- geras alltigenom matrisen, företrädesvis i form av en nitroglycerin-laktosblandning för enkelhet och trygg- het vid hantering, eftersom den är diffunderbar genom den biologiskt acceptabla silikonpolymermatrisen vid en terapeutiskt effektiv takt, när dynan är i kontakt med huden. Dynan är så utformad att vätskan på dynans yta verkar både som en primär kontakt mellan huden och dynan och som en utlösare, och främjar diffusion samt 10 15 20 25 30 35 450 338 3 absorption från dynan och in i huden.

I De material som användes för att bilda den biologiskt acceptabla polymerbehàllaren är de som har förmåga att bilda tunna väggar eller överdrag, genom vilka farma- ceutiska medel kan passera vid en kontrollerad hastig- het. Lämpliga polymerer är biologiskt och farmaceutiskt kompatibla, icke allergiframkallande och olösliga i samt icke irriterande för kroppsvätskor eller vävnader med vilka anordningen kommer i kontakt. Användningen av lösliga polymerer måste undvikas, eftersom upplösning eller erosion av anordningen skulle påverka det farma- ceutiska medlets frisättningshastighet samt anordningens förmåga att förbli på plats för att med lätthet kunna avlägsnas. Exempel på material för tillverkning av den biologiskt acceptabla polymerbehàllaren inbegriper poly- eten, polypropen, eten/propen-sampolymerer, eten/etyl- akrylatsampolymerer, eten/vinylacetatsampolymerer, sili- kongummin, särskilt polydimetylsiloxaner av medicinsk renhetsgrad, neoprengummi, klorerad polyeten, polyvi- nylklorid; vinylkloridsampolymerer med vinylacetat, polymetakrylatpolymer (hydrogel), vinylidenklorid, eten och propen; polyetylentereftalat; butylgummi; epiklor- hydringummi; eten/vinylalkoholsampolymerer; eten/vinyl- oxietanolsampolymerer; och liknande. För bästa resultat bör den biologiskt acceptabla polymerbehållaren väljas bland polymerer som hör till de ovan angivna_klasserna med glasövergångstemperaturer under rumstemperatur.

Polymeren kan, men behöver inte nödvändigtvis, ha en grad av kristallinitet vid rumstemperatur.

Det föredragna biologiskt acceptabla silikonpolymer- matrismaterialet väljes bland sådana silikongummin (poly- dimetylsiloxan) som tvärbinder vid rumstemperatur eller förhöjd temperatur, såsom silikonpolymerer som represen- teras av formeln: 450 338 4 _ CH _" R CH | 3 I | 3 ___--'o - si 0 - si - 0 si - 0 | | | ___- CH3 n AO CH3 n l 1 {:šH3 - S1 - 0_J I n CH3 vari R är Cl-C7-alkoxi, vinyl eller allyl och n är ca lO0-5000.

Lämpliga polymerer har förmåga att bilda tunna väggar eller överdrag genom vilka nitroglycerin kan passera vid en kontrollerad hastighet, och de är bio- logiskt samt farmaceutiskt kompatibla, icke allergifram- kallande och olösliga i samt ioke irriterande för huden, och har företrädesvis följande parametrar: Parameter Värde Durometer-hårdhet 30-100 shore A Draghäiifasthet 35 - soo kp/cmz (Die c) Töjning 100 - 400 % (Die C) Rivhåiifasthet 5 - 7 kp/cmz (Die B) Det hydrofila lösningsmedelssystemet som användes vid utövandet av föreliggande uppfinning omfattar i allmänhet från ca 10 till 30 vol% polyetylenglykol, företrädesvis polyetylenglykol 400 i destillerat vat- ten.

Det hydrofila lösningsmedelssystemet inbäddas med det hydrofoba lösningsmedelssystemet inom silikonmatri- sen. De kombinerade lösningsmedelssystemen som införli- 10 15 20 25 30 35 450 338 5 vats inom matrisen tjänar det unika ändamålet att för- dela och förbättra diffusionen av nitroglycerin allt- igenom matrisen, varigenom utportioneringen av nitro- glycerin låter sig ske vid en kontrollerad hastighet efter det att dynan anbringats på huden. Nitroglycerinet får sedan diffundera genom dynan in i huden för absorp- tion för att ge den önskade farmakologiska effekten.

Det hydrofoba lösningsmedelssystemet omfattar från ungefär 5 till 15 vikt% av en förening som valts bland isopropylpalmitat, mineralolja, kolesterol och en tri- glycerid av en mättad kokosnötoljesyra, såsom.Mig1yol@9- olja, eller en blandning därav. Införlivningen av iso- propylpalmitat ensamt, eller i kombination med exem- pelvis mineralolja eller kolesterol, förbättrar trans- porten och absorptionen av nitroglycerin. a Det är föredraget att inblanda från ca 6 till 22 vikt% av en kommersiellt tillgänglig lO % nitroglyce- rin-laktosblandning i det hydrofila lösningsmedelssy- stemet före framställningen av dynan enligt förelig- gande uppfinning.

Detaljerad beskrivning av föredragna utföringsformer En föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning är en mikroförseglad, transdermal nitroglycerin- dyna, som har ett bakstycke vilket är ogenomträngligt för nitroglycerinabsorption och transport, och en sili- konpolymermatris fäst därvid, varvid silikonpolymer- matrisen är av tvärbundet silikongummi med från ca 10 till 200 um mikroförseglade rum, vilka bildas genom in situ tvärbindning av silikongummit efter det att det blandats med det hydrofila lösningsmedelssystemet, som innehåller nitroglycerinet, och det hydrofoba lös- ningsmedelssystemet, som förbättrar nitroglycerintran- sport och dispersion, varvid nitroglycerinet är dif- funderbart genom den biologiskt acceptabla silikonpo- lymermatrisen vid en terapeutiskt effektiv, konstant hastighet, när den mikroförseglade nitroglycerindynan är fäst vid huden, och varvid det hydrofila lösningsmed- h.. 10 15 20 25 30 35 450 ass 6 let icke är diffunderbart genom den biologiskt accep- tabla polymermatrisen.

Den mest föredragna utföringsformen av förelig- gande uppfinning är en mikroförseglad, transdermal nit- roglycerinutportioneringsanordning, vilken omfattar en biologiskt acceptabel silikonpolymermatris som kon- struerats av silikonpolymerer med formeln: v f rs in l t, CH3 - Si - O :H3 vari R är alkoxi, alkyl, fenyl, vinyl eller allyl och n är ca lOO till 5000, och vari den biologiskt accep- tabla silikonpolymermatrisen har mikroförseglade rum som är fördelade alltigenom, varvid de mikroförsegla- de rummen innehåller från 6 till 22 vikt% av lO vikt% nitroglycerin blandat med laktos i ett hydrofilt lös- ningsmedelssystem som omfattar vatten, från lO till 30 vol% polyetylenglykol och från 5 till 15 vikt% av ett hydrofobt lösningsmedel, som valts bland mineral- olja, oljor som härrör från kokosnötsolja, eller bland- ningar därav. Representativa kokosnötoljederivat inbe- griper isopropylpalmitat och Miglyolc) -olja. De mikroför- seglade rummen bildas genom in situ tvärbindning av den vätskeformiga silikonpolymeren efter det att den emulgerats med det hydrofila lösningsmedelssystemet som innehåller nitroglycerinet och det hydrofoba lös- ningsmedlet. l0 15 20 25 30 35 450 338 7 I stort sett gäller att för att framställa den transdermala nitroglycerindynan enligt föreliggande uppfinning framställes en mättad lösning av en 10 % nitroglycerin-laktosblandning i ett lämpligt hydrofilt lösningsmedelssystem, såsom 30-50 (vol/vol) % polyety- dlenglykol 400 i destillerat vatten. En överskottsmängd av nitroglycerin-laktosblandningen upprätthàlles i den- na preparation för att erhålla en likformig pasta efter manuell eller mekanisk blandning under ca 5 till 10 min. Denna likformiga pasta sättes till silikonelasten, dvs MDX 4-4210 elast, Dow Corning, Midland Michigan, tillsammans med den erfordrade mängden av ett hydrofobt lösningsmedel, eller en liknande lösningsmedelsbland- ning, såsom mineralolja, isopropylpalmitat eller en blandning därav. Alla dessa beståndsdelar blandas under 5 till 15 min i ett làgskjuvande, explosionssäkert bland- ningskärl som hålles under ett vakuum av från 45 till 70 cm. Polymerisationskatalysatorn tillsättes och bland- ningen fortsättes under vakuum från ca 15 till 30 min.

Den slutliga blandningen är viskös, och hälles, med hjälp av blandningsutrustning, i rena, torra, brickor av rostfritt stål. Ifråga om 2 x 4 cm dynor hälles lämp- liga mängder av den slutliga blandningen i 30:5 cm x 30,5 cm brickor av rostfritt stål som utrustats med en ram av en önskad tjocklek som sträcker sig från 5,0 mm till 1,2 mm. Ett lämpligt material, såsom aluminium- folie, placeras på det uthällda materialet och de övre brickorna som har samma dimensioner som bottenbrickorna, men är utan ramar, pressas för att fylla formarna med den polymeriserande beredningen, Formarna fastlåses på plats med skruvar i fyra hörn och placeras i en luft- cirkulerande ugn vid ca 60°C. Efter 2 h avlägsnas for- marna, kyles och det härdade dynmaterialet som vidhäftar vid aluminiumfolien drages bort, skäres till dynor av lämplig storlek, t ex 2 x 4 cm, med aluminiumfoliebak- stycke. Dynorna lagras sedan i lufttäta behållare. 10 15 20 25 30 35 450 338 8 Dynorna innehåller företrädesvis från ca 6 till ca 22 vikt% av en kommersiellt tillgänglig 10 % nitro- glycerin-laktosblandning för att ge den optimala, trans- dermala dosen. Den optimala dosen bestämdes både med hjälp av en serie biotillgänglighetsstudier med ren nitroglycerin och med dynor enligt föreliggande upp- finning av skiljaktliga doser och tjocklekar, såsom beskrives i detalj i de nedanstående exemplen.

Följande exempel belyser ytterligare föreliggande uppfinning.

EXEMPEL l En 10 % nitroglycerin-laktosblandning (55 9), märkt med C14-nitroglycerin, blandades under ca 5 min med 25,0 g av en lO % (vol/vol) polyetylenglykol 400 lösning i avjoniserat vatten. En likformig pasta av den angivna blandningen sattes till 157,5 g av MDX 4-4210 silikon- -elast (Dow Corning, Midland Michigan). Efter begynnelse- blandning under ca lO min under avluftning erhölls en likformig dispersion i en lågskjuvande blandare. Till denna dispersion sattes 12,5 9 av vulkmedel för MDX 4-4210 elasten och blandning fortsattes under ytter- ligare l5 min. Den slutliga blandningen hälldes i 30,5 cm x 30,5 cm brickor av rostfritt stål med en 5 cm ram för att hålla vulkmedlet. Aluminiumfolie (30, cm x 30,5 cm) placerades på varje bricka och pressades in i formen med en 30,5 cm x 30,5 cm bricka av rostfritt stål. Formarna fastlåstes med skruvar fastsatta i fyra hörn och placerades i en luftcirkulerande ugn vid ca 60°C i ungefär 2 h. Efter kylning avlägsnades polymer- matrisen, som vidhäftade vid aluminiumfolien som ett bakstycke, från formarna och skars i 1,6 x 3,2 cm dynor, vilka lagrades i lufttäta behållare tills de användes.

EXEMPEL 2 En 10 % nitroglycerin-laktosblandning (22 g), märkt med C14-nitroglycerin, blandades under ca 5 min med 10 15 20 25 30 35 450 ass 9 8 q av en l0 % (vol/vol) polyetylenglykollösning i av- joniserat vatten. En likformig pasta av dessa bestånds- delar och 20 g mineralolja sattes till 45 g av MDX 4-4210 silikonelast. Efter begynnelseblandning i 10 min under avluftning erhölls en likformig dispersion i en lâgskju- vande blandare. Till denna blandning sattes 5 g av vulk- mcdlet och blandningen fortsattes i ungefär l5 min under avluftning. Den slutliga blandningen hälldes i brickor av rostfritt stål som utrustats med en 5 mm tjock ram.

Ett 30,5 cm x 30,5 cm stycke av aluminiumfolie place- rades överst och formarnas övre brickor placerades där- på, pressades och fastlåstes med skruvar fastsatta i fyra hörn. Formarna placerades i en luftcirkulerande ugn vid 60OC i ca 2 h. Efter kylning avlägsnades poly- mermatrisen, som vidhäftade vid aluminiumbakstycket, från formen och skars i 1,6 x 3,2 cm dynor och lagrades i lufttäta behållare tills de användes.

EXEMPEL 3 Nitroglycerindynor (l,6 x 1,6 cm) framställdes genom att följa metoden i exempel 2 från ll g av lO % nitroglycerin-laktos, märkt med Cl4 av 10 % vatten, 27,5 g av MDX 4-4210 silikonelast, 5,0 g iso- propylpalmitat och 2,5 g vulkmedel. Dynorna lagrades i lufttäta behållare.

EXEMPEL 4 Genom att följa förfarandet i exempel 2 framställ- l4 C _ -nitroglycerin, 4,0 g (vol/vol) polyetylenglykol 400 i avjoniserat des 2 x 4 cm nitroglycerindynor från 22 g av lO % (vol/vol) polyetylen lykol 400-avjoniserad vattenlösning, 20,0 g 812 Olja, 45,0 g av MDX 4-4210 silikcnelast -märkt nitroglycerin-laktos, 8,0 q av l0 % av miglyo och.5,0 g av vulkmedel. Dynorna laqrades i luftäta be- hållare, tills de användes.

EXEMPEL 5 Nitroglycerindynor (2 x 4 cm) framställdes genom ett följe förfarandet i exempel 2 från 11 g av cM-mätkt 10 15 20 25 30 35 450 338 10 nitroglycerín-laktosblandning, 7 g av 10 % (vol/vol) polyetylenglykol 400 i avjoniserat vatten. En likfor- mig pasta av de ovan angivna ingredienserna och en bland- ning av 13,0 g av isopropylpalmitat och 6,0 g av mine- ralolja sattes till 57 g av MDX 4-4210 silikonelast och, efter begynnelseblandning, tillsattes 6,0 g av vulkmedlet och förfarandet enligt exempel 2 följdes därefter. Dynorna lagrades i lufttäta behållare tills de användes.

EXEMPEL 6 Nitroglycerindynor (2 x 4 cm) framställdes genom att följa förfarandet i exempel 2 från ll g av C14-märkt 10 % nitroglycerin-laktos, 4 g av 10 % (vol/vol) poly- etylenglykol 400 i avjoniserat vatten, 5,0 g av isopro- pylpalmitat, 5,0 g av mineralolja, 22,5 g av MDX 4-4210 silikonelast och 2,5 g av vulkmedel. Dynorna lagrades i lufttäta behållare tills de användes.

EXEMPEL 7 Genom att följa förfarandet i exempel 2 framställ- des 2 x 4 och 1,6 x 1,6 cm nitroglycerindynor från 5,5 9 av en C14-märkt 10 % nitroglycerin-laktosblandning, 4,0 g av polyetylenglykol 400 i avjoniserat vatten, 7,5 g av isopropylpalmitat, 5,0 g av mineralolja, 25,5 g av MDX 4-4210 silikonelast och 2,5 g av vulkmedel. Dynor- na lagrades i lufttäta behållare tills de användes.

EXEMPL 8 Genom att följa förfarandet i exempel 2 framställ- des 2 x 4 cm dynor från 3 g av C14 -märkt nitroglycerin i en 10 % nitroglycerin-laktosblandning, 2,25 g av 10 % (vol/vol) polyetylenglykol 400 i avjoniserat vatten, 5,0 g av isopropylpalmitat, 5,0 g av mineralolja, 31,5 9 av MDX 4-4210 silikonelast (Dow Corning, Midland Michigan) och 3,25 g av vulkmedlet. Dynorna lagrades i lufttäta lbehàllare tills de användes.

EXEMPEL 9 Genom att följa förfarandet i exempel 2 framställ- 14 des 2 x 4 cm nitroglycerindynor från 3 9 av C -märkt f; ,~ 10 15 20 25 30 35 450 338 ll nitroglycerin i en 10 % nitroglycerin-laktosblandning, 2,5 g av lO % (vol/vol) polyetylenglykol 400 i avjoni- serat vatten, 7,5 g av isopropylpalmitat, 5,0 g av miner ralolja, 29,5 9 av MDX 4-4210 silikonelast och 2,75 9 av vulkmedel. Dynorna lagrades i luftätta behållare tills de användes.

EXEMPEL lO Undersökningar för att bestämma den topiska till- gängligheten av nitroglycerin utfördes in vivo med resus apa (Macaca mulata). Perkutan absorption i denna djur- modell har visats vara lika den i människa för ett antal föreningar.

Djuren placerades i metabolismstolar under tids- perioden av dosapplikation. Urin uppsamlades medan djuren fortfarande var i metabolismstolarna. Efter det att dosen avlägsnats flyttades djuren till en metabolismbur för fortsatt urinuppsamling. .

Nitroglycerin, märkt med kol-14, anbringades på huden. Applikationssätet kan vara vilken som helst del av kroppen; av bekvämlighetsskäl användes emellertid ventrala underarmen eller övre delen av innerarmen.

Appiikationsytan är i allmänhet Liten, dvs 2 x 10 cmz; vilken som helst yta kan emellertid användas. Den slut- liga koncentrationen uttryckes som en mängd per ytenhet av hud (dvs 1,0 mg/l cmz).

I fråga om vätske-, kräm- eller salvaberedningar utspreds dosen över den exakta hudytan. Ifrâga om dynor- na enligt föreliggande uppfinning tejpades de på huden.

Ifråga om vätskor, krämer eller salvor täcktes den be- handlade ytan med aluminiumfolie och tejp. I samtliga fall avlägsnades tejpen och folien, och där det var tilllämpligt nitroglycerindynan, efter 24 h och appli- kationssätet torkades 3 ggr med gasväv som var nedblött med etanol, varpå det tvättades med tvål och vatten.

Absorption kvantifieras på basis av procent av radioaktivitet som utsöndras i urin under 3 dygn efter lO 15 20 25 30 35 450 538 12 applikationen av en känd mängd av det märkta nitroglyce- rinet på huden. Dagliga urinutsöndringsvärden korrige- ras för utsöndring av radioaktivitet genom andra vägar och retention av radioaktivitet i kroppen genom admini- stration av en intravenös dos av C14-märkt nitroglyce- rin enligt följande formel: D % absorption = % dos av radioaktivitet i urin från topisk x lOO _% dos av radioaktivitet i urin från i.v.

Ifråga om C14-märkt nitroglycerin som påförts via nitroglycerindynan enligt föreliggande uppfinning kan anordningen avlägsnas från huden och analyseras för kvarvarande radioaktivitet. Mängden av radioaktivitet som har avlägsnats från anordningen, vid jämförande analys med anordningar som inte pàförts huden, anses ha frigjorts in vivo under tiden för hudpåföring. Ana- lys för radioaktivitet kan utföras med användning av vilken som helst kommersiellt tillgänglig vätskescin- tillationsräknare. För att bestämma mängden av radio- aktivitet i denna undersökning blandades 1,0 ml radio- aktivt urin med scintillationsvätska (10 ml av PCSGD -solubiliseringsmedel, Amersham Corporation, Arling- ton Heights, Illinois). Det med scintillationsmedlet blandade urinet räknas för radioaktivitet i en vätske- scintillationsräknare och mängden av radioaktivitet bestämmes.

Resultaten av ren nitroglycerinabsorption visas i tabell I. Data visar om den topiska koncentrationen av nitroglycerin ökar från 0,1 till 1,0 mg/cmz hudyta, nitroglycerinets biotillgänglighet förblir lika med eller större än 40 % för en 24 h applikation. Topiska koncentrationer av 7 och lO mg/cmz visade minskad ab- sorption och man drog den slutsatsen att den maximala optimala dosen för god biotillgänglighet är 5 mg/cmz, 5") f» 450 338 13 TABELL I Perkutan absorption av C14-Nitroglycerin: Topisk kon- 5 centration kontra absorption för ren vätskeapplikation !Topisk koncentration % absorberad døs mg/cm2 medelvärde i standardav- lO ' vikelse 0,01 41,8 1 3,2 O,l 43,5 I 3,3 1,0 36,6 1 3,7 15 7,0 22,6 i 4,2 10,0 _ 7,8 1 0,7 Data för in vivo frisättningen och biotillgänglig- 29 heten av nitroglycerin från transdermala nitroglycerin- dynor framställda enligt föreliggande förfarande en- ligt exemplen l-9 visas i tabell II. I tabellen II an- ges de transdermala nitroglycerindynorna som MDD-N.G.Ä Nitroglycerin har förkortats med N.G. 25 .450 338 JA ÉN ÉN ÉN mxN mxN mxN mxN Nå N_m Nå N_m Nå EQ 333m xmå xm; xmå xmå xmå . a mN_o mNd N_o mNd mN.o mNd mN_o m6 md md m.o m.o EQ xwflxoomp æw im ïm . 3 3 3 3 3 mm mm mm mm mm fiubxmmgm m oN1o i Rš mon m mšm mmm Qom ïä m_mm m.Nm möm mšN »Jm m_3 QS 1 m å: m. nmë mfifipmmmum 30 m omm mšm N.Nm mdm oJm Nåm mšm flmN üNN ïm m4 må m fiä 3 »mäššwpm 30 1 .. 1 1 1 1 1 1 1 1 1 oN 1 NS flomdmš mmm m.m m m m m m m m m m m fiwømñnuNw mm mm mm mm Hm mm om. mm mm mm mm mm 331m ä: 3 3 m m 3 3 1 1 3 oN 1 1 mmfløflmäqš m. 3 3 3 m 3 3 3 3 3 1 1 1 mmm m m; m; N m m m m m m m m 3 oNåoom mmm m 3 m m m 3 3 .S 3 3 NN NN NN NN NN mopäïräum .mä m 3 mfifipmmnäëmmmpmm f 9 .wáåå wušNww uvfl> mmm H »mšmflmnmmfiflmpomn 9,915 mmmwø m8 mfifipmmcënæmmpmmfiäomflmoäflzå 38 13.: HH Émå 10 15 20 25 30 35 450 338 l5 Litteraturrapporter om topisk nitroglycerinsalva föreslår en effektiv klinisk respons från ca 20 till 40 mg nitroglycerin §Cardiology:§§, 337, 1978; American Heart J. 2§: 578, 1978).

Det är uppenbart för fackmännen på området att nitrogåycerindynan enligt exemplen 1-9 framställdes med C gänglighetsundersökningar och att dynorna normalt fram- -märkt nitroglycerin med anledning av biotill- ställs med omärkt nitroglycerin. Det är även uppenbart för fackmännen att laktosblandningen användes för lätt- het och trygghet vid hantering.

EXEMPEL ll 275 g av 10 % nitroglycerin-laktosblandning blanda- des med l75,0 g av 10 % (vol/vol) polyetylenglykol 400 i avjoniserat vatten. En likformig pasta av dessa ingre- dienser, 325,0 g av isopropylpalmitat, 150,0 g av mine- ralolja och l50 g av vulkmedel för MDX 4-4210 sattes till l425,0 g av silikonelast MDX 4-4210. Blandningen blandades i 5 min utan avluftning i en Helicone 4 CV- -blandare (Atlantic Research Corporation, Gainesville, VA) och blandningen fortsattes under ett vakuum av 60-70 cm i 30 min. Den slutliga blandningen hälldes i lämpliga mängder (100-140 g) i 30,5 x 30,5 cm brickor av rost- fritt stål med 1,3 mm ramar. Aluminiumfolie placerades på det i varje bricka ihällda materialet och pressades in i formarna med 30,5 x 30,5 cm brickor. Formarna fast- làstes med skruvar fastsatta i fyra hörn och placerades sedan i en luftcirkulerande ugn vid 60°C i ca 2 h. Efter kylning avlägsnades den härdade polymermatrisen, som vidhäftade vid aluminiumfolien, från formarna, lagrades över natten täckt med aluminiumfolie och skars i 5 x 10 cm dynor av ca 2 mm tjocklek. Dynorna packades i suRLYN® laminatfoiio (Ludlow co., Lombard, Illinois) och lagrades i lämpliga behållare.

Claims (6)

10 15 20 25 30 450 338 l6 PATENTKRAV
1. l. Mikroförseglad nitroglycerindyna lämplig för transdermal administration av nitroglycerin, k ä nyn e - t e c k n a d därav, att den omfattar ett bakstycke och en biologiskt acceptabel silikonpolymermatris fäst vid bakstycket, varvid silikonpolymermatrisen är av, tvärbundet silikongummi med ett flertal av 10 till 200 um mikroförseglade rum däri och innehåller däri från lO till 30 vol% av vattenhaltigt, hydrofilt lösnings- medelssystem som inbegriper från ca 6 till 22 vikt% av en blandning innehållande lO vikt% nitroglycerin blandat med laktos och från 5 till l5 vikt% av ett hyd- rofobt lösningsmedelssystem, varvid det hydrofoba lös- ningsmedelssystemet valts bland mineralolja, en tri- glycerid av en mättad kokosnötoljesyra och blandningar därav, och det hydrofila lösningsmedlet är en polyety- lenglykol. I
2. 2. Nitroglycerindyna enligt kravet l, k ä n n e - t e c k n a d systemet är en vattenhaltig polyetylenglykol 400 lös- därav, att det hydrofila lösningsmedels- ning.
3. 3. Nitroglycerindyna enligt kravet 2, k ä n n e - t e c k n a d let är isopropylpalmitat. därav, att det hydrofoba lösningsmed-
4. 4. Nitroglycerindyna enligt kravet 2, k ä n n e - t e c k n a d därav, att det hydrofoba lösningsmedlet är en mineralolja.
5. 5. Nitroglycerindyna enligt kravet 2, k ä n n e - t e c k n a d därav, att det hydrofoba lösningsmedlet omfattar isopropylpalmitat och mineralolja.
6. 6. Nitroglycerindyna enligt kravet 2, k ä n n e - t e c k n a d därav, att det hydrofoba lösningsmedlet är mineralolja och en triglycerid av en mättad kokos- nötoljesyra.