PT99340B

PT99340B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas anticoncepcionais contendo um estrogenio em mistura com 16-metileno-17 alfa-acetoxi-19-nor-4-pregneno-3,20-diona para administracao por via transdermica e dispositivo para a realizacao da administracao

Info

Publication number: PT99340B
Application number: PT99340A
Authority: PT
Inventors: Diane E Nedberge; Robert M Gale; Linda E Atkinson; Alfred Moo-Young; Horatio Bruno Croxatto; Ana Zepeda-Ortega
Original assignee: Population Council Inc
Priority date: 1990-10-29
Filing date: 1991-10-25
Publication date: 1999-02-26
Also published as: NO931209D0; NZ240361A; US5122382A; PT99340A; DE69130232D1; DE69130232T2; CA2088778C; IE913741A1; JP2975684B2; ZA918531B; AU9041991A; JPH06502429A; ES2123547T3; WO1992007589A1; MX9101784A; CA2088778A1; NO303527B1; EP0577602A1; EP0577602B1; NO931209L

Description

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de composições farmacêuticas anticoncepcionais contendo um estrogénio em mistura com 16-metileno-17 c<-nor-4-pregneno-3,20-diona(ST-1435) para administração por via transdérmica e a um dispositivo para a realização da citada administração.

A referida composição é constituída por uma quantidade anticoncepcionalmente eficaz de 16-metileno-17o<-nor-4-pregneno-3,20-diona(ST-1435) e um estrogénio em combinação e em conjunto com um agente auxiliar da permeação através da pele dispersos numa matriz polimérica empregando-se preferivelmente entre cerca de 50 a 90% em peso de matriz polimérica, 0,01 a 5% em peso de estrogénio, 0,1 a 20% em peso de ST-1435 e 10 a 50% em peso de agente auxiliar de permeação da pele.

Campo da Invenção

Esta invenção refere-se à administração de fármacos por via transdérmica.

Mais particularmente esta invenção refere-se à administra ção de anticoncepcionais e, ainda mais particularmente mas

sem limitação, esta invenção refere-se à administração por via transdérmica, em combinação, de ST-1435 e estrogénios, tal como etinil-estradiol, em dosagens anticoncepcionalmente eficientes.

Enquadramento Geral da Invenção

A administração parentérica de fármacos por via transdérmica proporciona muitas vantagens, e os sistemas transdérmicos para administração de uma vasta variedade de fármaco ou outros agentes descrevem-se nas Patentes Norte-Americanas N²s.

598 122, 3 598 123, 4 379 454, 4 286 592, 4 314 557 e

568 343 por exemplo, sendo todos aqui incorporados por ref erenc i a.

ST-1435 é uma conhecida 19-norprogestenona sintética ou seja (16-metileno-17oC^- acetoxi-19-nor-4-pregneno-3,20-diona)

Não só nos animais como também nos seres humanos, o ST-1435 é muito potente quando administrado parentericamente, enquanto que é praticamente inactivo, quando administrado por via oral.

Devido a este facto, o ST-1435 tem-se usado como um implante subcutâneo.

As pílulas de combinação por via oral, os dispositivos intrauterinos e os implantes para fins anticoncepcionais foram bem referidos pelos seus problemas tais como a inconveniência e os efeitos secundários. A administração por via transdérmica de anticoncepcionais, como foi referido neste contexto, é uma tentativa para eliminar ou reduzir aqueles problemas .

Contudo, há muitos factores que afectam a adequabilidade de um agente activo administrado por via transdérmica. Estes foram abordados poemenorizadamente por Knepp e outros. Transdernal Drug Delivery: Problems and Possibilities, CRC Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 4, Emissão 1 (1987). Quando se deseja administrar mais do que um agente activo, a partir de um único dispositivo de administração por via transdérmica, os problemas associados com a realização de um dispositivo transdérmico utilizável com múltiplos fármacos, com qualquer combinação específica de fármacos, são mesmo mais complexos e díficeis e podem muitas vezes, apresentarem-se como insuperáveis.

As formas de dosagem convencionais tais como os comprimidos e as injecções podem administrar uma combinação de dois ou mais agentes activos, cada um na sua apropriada, simplesmente mediante escolha apropriada da quantidade de cada agente incluída na forma de dosagem.

Nos dispositivos para a administração por via transdérmica, contudo, a dosagem total de cada agente não se estabelece mediante as quantidades de cada agente, que estão presentes no dispositivo. Em vez disso, a dosagem total de cada agente, é o roduto da sua velocidade média de administração por via transdérmica (jug/hr), e o tempo durante o qual se aplica o dispositivo, e a velocidade média de administração de um agente a partir de um dispositivo de administração por via transdérmica determina-se essencialmente, por meio de uma combinação de factores, diferente da quantidade do agente contido no dispositivo.

τ

A fim de que um dispositivo de administração por via transdérmica seja capaz de administrar dois ou mais agentes a partir de um reservatório comum durante o mesmo intervalo de tempo, as permeabilidades relativas de cada um dos agentes através da pele e os componentes do dispositivo devem suportar a mesma relação, tal como a sua relativa velocidade de administração ou dosagem. Assim, por exemplo, se a dosagem de cada agente for a mesma, por exemplo 15 μg/dia, cada agente teria que ter a mesma total permeabilidade. Se, contudo, um agente fosse para ser administrado com uma dosagem- de 20 μg/dia e o outro com uma dosagem de 1 μg/dia, a total permeabilidade de um teria que ser 20 vezes maior do que a do outro.

A situação forma-se ainda mais complicada, se os agentes auxiliares de permeação são necessários para fazer aumentar a permeabilidade inerente da pele, em relação a um ou mais dos agentes a ser administrados. A identificação de um agente auxiliar de permeação, que tem a capacidade de aumentar selectivamente a permeação da pele em relação, apenas, a um agente ou aumentar relativamente a permeabilidade da pele em relação a dois ou mais agentes na relação exigida, podia proporcionar muitas vezes um obstáculo insuperável, para qualquer combinação específica de agentes.

Se os problemas associados com a obtenção das desejadas velocidades relativas de administração dos agentes individuais na pele se podem resolver, outros factores requerem ser tratados. Os agentes, individualmente, em combinação uns com os outros, ou em combinação com um agente auxiliar de perme·. sção podem não provocar uma irritação ou sensibilização indevidas , quando se aplicar topicamente sob a oclusão. Materiais que individualmente não provocam irritação ou sensibilização, podem provocá-las quando se expõem na pele, em combinação uns com os outros.

Além disso, a pele tem-se reconhecido como o orgão mais metabolizante do corpo, mais do que o fígado.

Ver, A. Pannatier e outros, The Skin as a Druy Metabolizing Organ, Druy Metabolism Revinws, Vol. 8, N22, pp.319-343 (1978). A pele pode metabolizar agentes administrados por via transdérmica em metabolitos inactivos ou potencialmente noci-

Assinj, é necessário que a velocidade a que cada agente é metabolizado pela pele e os metabolitos se produzem, não impeçam a administração segura por via transdérmica e terapêuticamente eficaz de cada agente no fluxo sanguíneo, à velocidade de administração desejada.

Admitindo que estes obstáculos se podem ultrapassar, é também importante que a capacidade de ligação do agente da pele relativamente a cada um dos agentes tenha a relação apropriada. Antes que a administração de um agente por via transdérmica no fluxo sanguíneo, possa começar com uma velocidade de estado estacionário, a capacidade da pele debaixo do dispositivo, deve estar saturada, a fim de ligar o agente. 0 tempo necessário para realizar esta velocidade no estado estacionário, é conhecido como o período de retardamento e é uma função da velocidade, a que o agente penetra e a capacidade de ligação da pele por aquele agente. Para que o período de retardamento seja o mesmo para ambos os agentes, deve haver uma relação inversa entre a velocidade de administração de cada agente e a capacidade de ligação da pele por cada agente.

Assim, enquanto que há numerosas combinações de agentes benéficos que se consideram úteis para a administração por exemplo, por via oral ou por meio de injecção, não é de modo nenhum obvio, que uma combinação particular de estes agentes ou outros agentes possa ser também administrada de modo seguro e eficazmente por via transdérmica.

A Patente Norte-Americana N² 4 816 258 refere um sistema de administração por via transdérmica, para administrar etinil-estradiol e levonorgestrel, juntamente com um agente auxiliar de permeação, como anticoncepcional. Levonorgestrel é conhecido por ser rapidamente activo, quando tomado por via oral.

Contudo, foi agora descoberto pelos presentes invantores que levonorgestrel, mesmo na presença de um agente auxiliar de permeação, tal como monoobato de glicerol não se veicula suficientemente in vivo através da epiderme do ser humano, de modo a se obterem níveis anticoncepcionalmente eficazes do fármaco no sangue,a partir de sistemas com tamanho razoável ou aceitável, administrados por via transdérmica.

Verificou-se agora, que o ST-1435 reage de uma forma muito diferente do levonorgestrel, quando se aplica por via transdérmica. 0 ST-1435, que é oralmente inactivo, tem aumentado grandemente o fluxo através da epiderme, de modo imprevisível, em comparação com o levonorgestrel, cujo fluxo é suficiente quando se aplica por via transdérmica, de modo a proporcionar níveis de fármaco no sangue, a partir de sistemas com dimensões razoáveis, em quantidades que originem contracepção eficaz,em acentuado contraste com o levonorgestrel.

A Patente Australiana AU-A-15323/88 menciona um sistema de administração por via transdérmica, para a administração de estrogénios e gestogénios sintéticos, para o tratamento do síndroma climatérico (sintomas de eliminação associados com a menopausa e provocados pela deficiência dos estrogénios). A patente faz uma referência geral aos gestogénios naturais, tal como a progestona, a qual não passa através da pele em quantidades suficientes, de modo a produzir um efeito terapêutico adequado quando se usam sistemas de tamanho convencional por via transdérmica, no entanto que os gestogénios sintéticos têm fluxo suficiente. Levonorgestrel (ou d-norgestrel) designa-se na patente como um gestogénio sintético, que se pode usar no sistema por via transdérmica, e norgestrel e noretisterona-17-acetato designam-se como gestogénios sintéticos preferidos para se utilizarem no sistema. 0 ST-1435 não é mencionado como um possível gestogénio. Convém frisar aqui, que é necessária uma quantidade acentuadamente maior de um gestogénio e, consequentemente, um maior fluxo do fármaco por via transdérmica para uma contracepção eficaz do que é necessária para o tratamento do síndroma climatérico.Como foi referido anteriormente aqui, observou-se que o levonorgestrel, o enantíomero activo do norgestrel, gestogénio preferido, não possui, na verdade, um fluxo suficiente de modo a fornecer uma quantidade anticoncepcionalmente eficaz do fármaco quando se aplica por via transdérmica a partir de um. sistema com dimensões razoáveis .

Adicionalmente, a noretisterona-17-acetato(também conhecida como noretindrona-17-acetato e o único fármaco para o qual se apresenta dados concretos na Patente Australiana) tem-se considerado também por ter um fluxo insuficiente por via transdérmica a partir de um sistema com dimensões razoáveis, de modo a se obter uma contracepção eficaz. Estes factos mostram que a afirmação generalizada presente na Patente Austra-

= Η ^; liana, não é, de facto verdadeira na generalidade, é que o fluxo suficiente de gestogénios sintéticos, particularmente em relação à obtenção de um efeito anticoncepcional, é um pro blema que se mantém e não se pode prever.

Assim, não é de modo algum óbvio que um gestogénio particularmente sintético pudesse ser administrado por via transdérmica, com ou sem um agente auxiliar de permeação, e especialmente numa quantidade suficiente, de modo a se obter um efeito anticoncepcional.

Deseja-se especialmente e é ainda menos previsível ou óbvio, que um gestogénio pudesse administrar-se numa quantidade anticoncepcionalmente eficaz, a partir de um sistema com dimensões razoáveis.

A Patente Norte-Americana N² 4 863 738 menciona o monooleato de glicerol como um agente auxiliar de permeação adequado para os esteroides.

A Patente Norte-Americana N² 4 746 515 menciona o monola mato de glicerol como um agente auxiliar de permeação adequado para os esteroides.

ί

Sumário da Invenção

Um objeeto da presente invenção é proporcionar a administração de anticoncepcionais, por meio de dispositivos por via transdérmica.

Um outro objeeto da invenção é co-administrar estrogénios e ST-1435 por via transdérmica em dosagens anticoncepcionalmente eficazes.

Um outro objeeto da invenção, é providenciar um processo para a administração de estrogénios e ST-1435, em combinação, por via transdérmica.

Ainda um outro objeeto da invenção é co-administrar estrogénios e ST-1435 em doses anticoncepcionalmente eficazes, a partir de sistemas com dimensões razoáveis, administrados transdérmicamente.

Estes e outros objectos demonstram-se pela presente invenção, a qual proporciona um processo para a co-administração por via transdérmica de uma quantidade anticoncepcionalmente eficaz de um estrogénio, tal como o etinil-estradiol, e o ST-1435, conjuntamente com uma quantidade de agente auxiliar de permeação apropriada. 0 sistema da invenção consiste num dispositivo de administração do fármaco por via transdérmica,que compreende uma matriz adaptada para se colocar no local da pele, numa relação de transmissão com o fármaco e o agente auxiliar de permeação. A matriz contém quantidades suficientes de um agente de permeação e de um estrogénio e de ST-1435, em combinação, a fim de se co-administrar na pele, durante um intervalo de tempo previamente determinado, os fármacos e o agente auxiliar de permeação, de modo a se obter uma contrare.

cepção eficaz. 0 dispositivo de tamanho razoável utiliza-se para a aplicação dos fármacos e do agente auxiliar num corpo humano. Portamanho razoável, como se usa neste contexto, entende-se um dispositivo de tamanho convencional com uma área de superfície na base(em contacto com o local da pele) compre2 2 endida entre cerca de 1 cm e 50 cm , preferivelmente entre 2 2 cerca de 5 cm e 25 cm . Embora os dispositivos que tem um ta2 manho tao grande como 200 cm se podem considerar de tamanho convencional, estes tamanhos garndes nã são geralmente recomendáveis para es mulheres, para serem utilizados para contracepção.

Β ^Γ®_2.^e scri ção dos D e senhos

A Figura 1 representa uma vista em corte transversal, de uma forma de realização, de um dispositivo para administração terapêutica do fármaco por via transdérmica, o qual se pode usar de acordo com a presente invenção.

A Figura 2 representa uma vista em corte transversal de uma outra forma de realização de um dispositivo para administração terapêutica do fármaco por via transdérmica, o qual se pode usar de acordo com a presente invenção.

A figura 3 representa uma vista em corte transversal de ainda uma outra forma de realização de um dispositivo, para administração terapêutica do fármaco por via transdérmica, o qual se pode usar de acordo com esta invenção.

A Figura 4 representa graficamente o fluxo transdérmico in vitro e os níveis de plasma do ST-1435 in vivo, administrados a partir de um dispositivo transdérmico,:': de acordo com a invenção.

A Figura 5 representa graficamente o fluxo transdérmico in vitro e os níveis de plasma de 17p - estradiol in vivo, admiiistrados a partir de um dispositivo transdérmico de acordo com esta invenção.

A Figura 6 representa um gráfico, em que se comparam os fluxos transdérmicos do ST-1435 e do levonorgestrel em vitro, a partir de dispositivos de administração por via transdérmica.

Descrição pormenorizada da Invenção

Esta invenção utiliza princípios de administração de fármacos por via transdérmica, de modo a proporcionar eficazmente um novo sistema para a administração de anticoncepcionais. Particularmente, a presente invenção proporciona a co-administração contínua de um estrogénio, tal como o etinil-estradiol, e o ST-1435 através da pele ou mucosa durante até sete dias ou mais. Um agente auxiliar de permeação é apresentado juntamente com os fármacos. 0 fluxo da formulação do fármaco fornecido por esta invenção é suficiente, para se conseguir obter níveis de sangue do estrogénio e do ST-1435 anticoncepcionalmente eficientes a partir de sistemas transdérmicos de tamanho razoável.

Uma forma de realização de um dispositivo de administração por via transdérmica da presente invenção, está representado na Figura 1. Na Figura I, o dispositivo (1) está compreendido num reservatório que contém ST-1435, estrogénio e o agente auxiliar de permeação (o reservatório do fármaco) (2), o qual contém preferivelmente com a forma de uma matriz, os fármacos e o agente auxiliar nele disperso. Dispõe-se uma camada posterior impermeável (3) adjacentemente a uma superfície do reservatório do fármaco (2). A camada superior adesiva (4) mantém o dispositivo (1) na pele e pode-se fabricar juntamente com , ou colocando-se separadamente a partir dos restantes elementos do dispositivo.

Com certas formulações, a camada superior adesiva (4) pode ser preferível a um adesivo em série para originar o contacto, tal como a camada adesiva (28) representada na Figura 3. Isto é verdadeiro por exemplo, quando o reservatório do fármaco contém um material (tal como, por exemplo, um agente auxiliarde permeação com camada oleosa), o qual afecta contrariamente as propriedades adesivas da camada adesiva em série, para originar o contacto (28).A camada posterior impermeável (3) é de preferência, ligeiramente maior do que o reservatório do fármaco (2), e desta maneira evita que os materiais contidos no reservatório do fármaco (2) actuem contrariamente em relação ao adesivo na camada superior (4). Aplica -se também um revestimento removível no dispositivo (1) e re move-se precisamente antes da aplicação do dispositivo (1) na pele.

A Figura 2 representa uma outra forma de realização da invenção, o dispositivo (10) representado no local sobre a pe le (17). Nesta forma de realização, o dispositivo de administração terapêutica por via transdérmica (10) compreende um ri reservatório do agente auxiliar / formulação do fármaco (11) com pelo menos duas zonas (12) e (14). A zona (12) consiste substancialmente num reservatório do fármaco, como se descreveu em relação à Figura 1. A zona (14) compreende um reservatório do agente auxiliar de permeação, o qual é, de preferência, feito a partir substancialmente da mesma matriz, como se utilizou para formar a zona (12). A zona (14) compreende um agente auxiliar de permeação totalmente disperso e é substancialmente isenta de qualquer estrogénio ou ST-1435 indissolúvel. Uma membrana de controlo de velocidade (13), coloca-se entre as duas zonas a fim de controlar a velocidade de libertação do agente auxiliar da zona (14) para a zona (12).

Uma membrana de controlo (não representada) também se pode usar opcionalmente e colocar-se-á entre a pele (17) e a zona (12), para controlar a velocidade de libertação do agente auxiliar da zona (12) até à pele. A membrana de controlo de velocidade pode-se fabricar a partir de materiais permeáveis, semipermeáveis ou microporosos, os quais são conhecidos na técnica, para controlar a velocidade dos agentes dentro e fora dos dispositivos de administração e têm uma permeabilidade, em relação ao agente auxiliar de permeação, inferior àquela da zona (12). Os materiais adequados incluem, mas não se limitam aos copolímeros de polietileno, acetato de polivinilo e etileno/acetato de vinilo.

Uma vantagem do dispositivo descrito na Figura 2, é que a zona coberta de fármacos (12) concentra-se na superfície da pele, de preferência através de toda a massa contida no reservatório (11). Isto funciona, de modo a reduzir a quantidade de fármacos no dispositivo, enquanto se mantém uma alimentação do agente auxiliar de permeação adequada. Sobreposta ao reservatório do dispositivo (10) que contém o agente auxiliar/for15 mulação do fármaco , encontra-se uma camada posterior impermeável (15) e uma camada superior adesiva (16), como se descreveu anteriormente em relação à Figura 1. Além disso, dever-se-á colocar, de preferência, um revestimento removível (não representado) no dispositivo, antes de se utilizar , como se descreveu relativamente à Figura 1, e retirar-se antes da aplicação do dispositivo (10) na pele (17).

Nas formas de realização das Figuras 1 e 2, o dispositivo veicular ou material da matriz tem viscosidade suficiente para manter a sua forma sem se infiltrar ou passar. Se, contudo, a matriz ou dispositivo veicular tem um material escoável de baixa viscosidade, a composição pode-se fechar numa bolsa, que se forma entre a camada posterior impermeável e uma membrana permeável ou microporosa que faz o contacto com a pele, como é conhecido na técnica a partir da Patente Norte-Americana N^e 4 379 454(indicada anteriormente, por exemplo).

Um exemplo de um presente / dispositivo preferido de administração por via transdérmica está representado na Figura 3. Na Figura 3 o dispositivo de administração por via transdérmica (20) compreende um reservatório (22) que contém conjuitamente o ST-1435, o estrogénio e o agente ausiliar de permeação. 0 reservatório (22) tem preferivelmente a forma de uma matriz, que contém os fármacos e o agente auxiliar nele dispersos. 0 reservatório (22) está seirsanduichado entre a camada posterior (24), que é impermeável tanto em relação aos fármacos como ao agente auxiliar, e a uma membrana de controlo de velocidade (26). Na Figura 3, o reservatório (22) é formado por um material, tal como um polímero de borracha, que é suficientemente viscoso para manter a sua forma. Se se utilizar um material com uma viscosidade inferior para o reservatório (22) tal como um gel aquoso, a camada posterior (24) e a membrana de controlo de velocidade (26) deverão ser vedadas conjuntamente, em volta da sua periferia para evitar a fuga.

dispositivo (20) ader à superfície da pele (17) por meio de uma camada adesiva em serie para originar o contacto (28). O adesivo para a camada (28) dever-se-â escolher de modo a que seja compatível e não actue recíprocamente com qualquer estrogénio ou ST-1435 ou, em particular, com o agente auxiliar de permeação. A camada adesiva (28) pode conter opcionalmente, agente auxiliar e/ou fármacos. Geralmente coloca-se um revestimento removível (não representado) ao longo da superfície exposta da camada adesiva (28) e remove-se antes da aplicação do dispositivo (20) na pele (17). Numa forma de realização alternada, a membrana de controlo de velocidade (26) não estápresente e o reservatório (22) está ensanduichado entre a camada posterior (24) e a camada adesiva (28).

Vários materiais adequados para o fabrico das várias camadas dos dispositivos transdérmicos representados nas Figuras 1 , 2 e 3 são conhecidas na técnica ou mencionados nas patentes dos dispositivos transdérmicos anteriormente referidos e foram incorporados aqui por referência A matriz da composição do reservatório que contém o agente auxiliar de permeação/estrogénio/ST-1435 pode ser um gel ou um polímero. Os materiais adequdos deverão ser compatíveis como ST-1435, o estrogénio, o agente auxiliar de permeação e quaisquer outros componentes contidos no sistema. Os materiais adequados para a matriz incluem , sem limitação, as borrachas sintéticas e naturais, ou outro material polimérico, óleo mineral espesso e mais preferivelmente um polímero anídrico. Uma forma de realização preferida de acordo com esta invenção é fabricada a partir de um copolímero de etileno/acetato de vinilo (EVA), do tipo descrito na Patente Norte-Americana N2 4 144 317, e é preferivelmente escolhido a partir destes copolímeros de etileno/acetato de vinilo, com um teor de acetato de vinilo (VA) compreendido entre cerca de 9 e 60% por cento, preferivelmente entre cerca de 28 e 60% por cento de acetato de vinilo. Particularmente, podem-se obter bons resultados quando se utiliza etileno/ acetato de vinilo (EUA) com um teor de acetato de vinilo de 40% por cento. Além do ST-1435, um estrogénio e um agente auxiliar de permeação, que são essenciais para a invenção, a matriz pode também conter estabilizadores, corantes, pigmentos cargas inertes, agentes para a tornar pegajosa, excipientes e outros componentes convencionais que constituem os dispositivos de administração por via transdérmica, como são conhecidos na técnica.

As quantidades do estrogénio e do ST-1435 que estão presentes no dispositivo terapêutico, e que são necessários para se obter um efeito anticoncepcional, dependem de muitos factores, tal como a dosagem mínima necessária de cada fármaco; a permeabilidade da matriz, da camada adesiva e da membrana de controlo de velocidade, se estiver presente; e o intervalo de tempo durante o qual o dispositivo se deverá fixar na pele. Uma vez que os fármacos têm de se libertar durante um intervalo de tempo maior que um dia, não existe, de facto, nenhum limite superior em relação às quantidades máximas dos fármacos presentes no dispositivo. A quantidade mínima de cada fármaco determina-se, pela necessidade de quantidades suficientes do fármaco terem de estar presentes no dispositivo a fim de se manter a velocidade de libertação desejada, durante um determinado intervalo de tempo de aplicação.

ST-1435 dispersa-se geralmente através da matriz a uma concentração excessiva de saturação, isto é, a uma actividade unitária. A quantidade excessiva determina-se mediante a duração útil do sistema.

fármaco, contudo, pode estar presente a níveis iniciais abaixo da saturação sem se afastar do âmbito desta invenção. Quando o estrogénio é o natural estrogénio 17 β-estradiol está também, geralmente presente na matriz a uma concentração com excesso de saturação. Contudo, a concentração de um estrogénio sintético, tal como etinil-estradil, na matriz está geralmente presente numa quantidade abaixo de saturação, uma vez que o fluxo do estrogénio através da epiderme do ser humano se considerou como proporcional à concentração do estrogénio no reservatório do fármaco.

agente auxiliar de permeação dispersa-se através da matriz, preferivelmente com uma concentração suficiente, de modo a se obter concentrações do agente auxiliar no reservatório, mediante o período antecipado de administração.

agente auxiliar de permeação utilizado na presente invenção é escolhido a partir daqueles compostos, que são compartíveis com o ST-1435 e com o estrogénio e que proporcionam a permeação destes dois fármacos na pele, quando se administra conjuntamente com os fármacos na pele de um utente. Estes agentes auxiliares de permeação podem-se escolher a partir, mas não se limitam a , C^_4 alcóois, tais como etanol e isopropanol mono/aurato de polietilenoglicol, polietilenoglicol-3-lauramido, dimetilo lauramida, ésteres de ácidos Gordos com cerca de 10 a 20 átomos de carbono e monoglicéridos ou misturas de monoglicéridos de ácidos gordos, com um teor total de monoésteres de pelo menos 51%, em que os monoestéres são aqueles com cerca de 10 a 20 átomos de carbono. Os ácidos gordos são, por exemplo, ácido laurico, ácido miristico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico e ácido palmítico.

Os agentes auxiliares de permeação dos monoglicéridos incluem monooleato de glicol, monolaurato de glicerol e monolinoleato, por exemplo.

Numa forma de realização preferida, o agente auxiliar de permeação é polietilenoglicol-3-lauramida (PEG-3-LR) monooleato de glicerol (GMO), monolinoleato de glicerol ou monolaurato de Glicerol (GML), mais preferivelmente monooleato de glicerol.

sistema anticoncepcional da invenção contém uma formulação de fármaco que compreende um estrogénio e o ST-1435.

termo estrogénio inclui não só o 17 jjà-estradiol natural como também os derivados semi-sintéticos do estrogénio, tal como os ésteres do estrogénio natural, tal como o estradiol-17 -enantato, estradiol-17 p-valerato, estradiol-3-benzoato, estradiol-17 p-undecenoato , estardiol-16,17-henrisucinato ou estradiol-17 p-cipionato; 17-alquilato de estrogénios, tais como etinil-estradiol, etinil-estradiol-3-isopropilsulfonato, quinestrol, mestranol ou metil-estradiol; e compostos de não esteroides com actividade de estrogénio, tais como o dietilstilbestrol, dienestrol, clorotrianisceno ou ciclofenil. A formulação do fármaco da invenção contém preferivelmente 17^- estradiol ou etinil-estradiol como o estrogénio.

Na presente invenção, o ST-1435 e um estrogénio, tal como o etinil-estradiol, libertam-se em combinação, a uma velocidade anticoncepcionalmente eficaz( isto é, uma velocidade que proporciona um aumento de permeabilidade do local de aplicação não só do estrogénio como também do ST-1435) durante um intervalo de tempo previamente determinado.

fluxo transdérmico necessário para a contracepção eficaz, como foi estabelecido por esta invenção é de pelo menos de etinil-estradiol ou 50 gg/dia de 17 p~estradiol e pelo menos 80 μ£/άϊη de ST-1435. Para um dispositivo de 10 2 cm , estes valoes de fluxo por dia traduzem-se pelo menos em

2 0,04 μg/cm /hora para o etinil-estradiol ou 0,2 μ§/οπι /hora para 17 p~estradiol e pelo menos 0,33 μ§/οπι /hora para o ST-1435.

Numa forma preferida da invenção é um monolito, tal como aquele que está representado na Figura 3 ( ou com ou sem a membrana de controlo de velocidade (26) ) em que o reservatório (22) compreende, um polímero entre 50-90% de peso (preferivelmente EVA), estrogénio com 0,01-5%.(preferivelmente etinil-estradiol, ST-1435 com 0,1-20%, e agente de permeação com 10-50% em peso (preferivelmente GMO). A camada adesiva em série (28) contém um adesivo que é compatível com o agente auxiliar de permeação.

Os dispositivos esta invenção podem-se conceber para administrar eficazmente um estrogénio e o ST-1435 durante um período prolongado até 7 dias ou mais. Sete dias é geralmente o limite máximo de tempo para a plicação de um único dispositivo, devido ao local da pele ser contrariamente afectado quando ocluído durante um intervalo de tempo superior a 7 dias. A administração do fármaco deve ser contínua a fim de se obter uma contracepção eficaz. Por conseguinte, quando se coloca um dispositivo na pele durante um intervalo de tempo efectivo, substitui-se por um novo dispositivo, preferivelmente num local diferente da pele. Por exemplo, para um dispositivo de 7 diaç, a manutenção deverá incluir a substituição do dispositivo todos os 7 dias, por um outro dispositivo e a continuação da referida substituição enquanto se desejar a contracepção.

Num processo alternativo para se obter uma concepção eficaz, pode-se desejar aplicar dispositivo que contenha gestodeno e estrogénio durante um período de 3 semanas, seguido pela aplicação de um dispositivo durante uma semana, como se referiu aqui, mas contendo apenas o estrogénio.

Os dispositivos terapêuticos da presente invenção administrados por via transdérmica, preparam-se de uma maneira conhecida na técnica, tal como, mediante aqueles processos, por exemplo, descritos nas patentes dos dispositivos transdérmicos, mencionados aqui anteriormente.

Os seguintes exemplos fornecidos, servem para ilustrar a prática da presente invenção, e não têm, de qualquer maneira, a intenção de limitar a invenção.

Os dispositivos referidos nos Exemplos 1 e 2 preparam-se daseguinte maneira:

A. Formulação de Controlo (sem agente auxiliar de permeação ) .

Preparaou-se uma formulação de controlo, que contém 2 w% de ST-1435 numa matriz de EVA 40, mediante a dissolução de ST-1435 e de EVA 40 em cloreto de metileno. Despejou-se a solução num revestimento de libertação feito de poliester /FCD, a fim de se evaporar. 0 material seco foi comprimido até uma espessura de 5 mil (Ca.0,1 mm) entre duas folhas de revestimento de libertação de poliester /FCD à temperatura de 752C.

A película resultante foi laminada a quente até se ohter uma camada posterior impermeável (Medpar or Scotchepak, por exem22 pio) e os discos de 1,6 e 0,97 cm foram cortados com punção ou cunho a partir do laminado.

B. Formulações que contêm agentes auxiliares de permeação

Prepararam-se formulações que contêm várias concentrações de ST-1435, vários agentes auxiliares de permeação (GMO polietilenoglicol-3-lauramido (PEG-3-LR) e (GML), e várias concentrações do agente auxiliar de permeação numa matriz de EVA 40, mediante a dissolução dos componentes necessários contidos no cloreto de metileno e seguiram-se os mesmos processos como para a formulação de controlo, referida anteriormente.

GMO utilizado foi monodeato de Glicerol(M-GMO) 1899 K Myverol (Eastman Chemical Products) com um teor de monooleato de glicerol igual a 61% e um teor total de monoestéres igual a 93%.

C. Dispositivos com camada adesiva em série

Dividiram-se ao meio cada um dos laminados da camada posterior impermeável/matriz do fármaco, e cada uma das suas metades foram laminadas num adesivo de transferência MSP 32 589 com 3 M de acrilato (1,6 mil; um: adesivo de acrilato com 2-5% de funcionalidade ácida).Antes da análise, cada laminado final foi equilibrado durante, pelo menos, 5 dias de modo a permitir que, o agente auxiliar e os fármacos se separassem na camada adesiva que origina o contacto.

Os rebordos dos dispositivos com camada adesiva em série foram cobertos com fita poliéster, para que os rebordos do reservatório que contêm o fármaco não se expusessem à epiderme ou às soluções quando fossem analisados.

E_X_E_M_P_L_O___1

Compararam-se fluxos de ST-1435 in vitro por via transdérmica, através da epiderme de dadores A, B e C de pele humana, a partir de dispositivos que contêm 2,5 Wt% de ST-1435 e o agente auxiliar de permeação M-GMO, PEG-3-LR ou GML com uma carga de 30wt%, em oposição a um controlo que não continha agente auxiliar, com e sem uma camada adesiva em série.

Para cada dispositivo analisado, o revestimento de libertação removeu-ee β a superfície de libertação do fármaco colocou-se de encontro ao lado do Stratum correm de um disco de epiderme humana, o qual se removeu a seco, precisamente antes da utilização. A epiderme em excesso foi coberta em volta do dispositivo, para que nenhum rebordo do dispositivo se expusesse â solução do receptor. Ligou-se o dispositivo coberto com a epiderme ao lado plano do suporte Teflon de uma vareta com velocidade de libertação, usando-se rede de nylon e arame de níquel. Foi imprimido às varetas um movimento de vaivém num volume fixo da solução do receptor (5% de etanol em água destilada). Toda a solução do receptor se alterou em cada período de tempo de amostragem. A temperatura da solução do receptor na água, manteve-se à temperatura de 37^c. Cada formulação foi analisada duas vezes com cada dador de pele.

Um sumário dos resulatdos, é apresentado na Tabela I em 2 baixo , com o fluxo transdérmico de ST-1435 de gg/cm /hora durante 0=4 dias ( para dadores A e B) ou 0-3 dias ( para o dador C).

TABELA 1

Agente Auxiliar de Permeação

DADOR A DADOR B

DADOR C

Nenhum

San adesivo

6cm adesivo

M-GMO

Sem adesivo

Som adesivo

GML

San adesivo

Ccm adesivo

PE 6-3-LR

San adesivo

Ccm adesivo

0,55 0,55

1,30

0,94

2,06

1,55

1,22

0,98

4,10

2,75

4,15

1,95

1,56

1,32

0,16

0,11

0,70

0,67

1,18

0,53

1,58

0,28

EXEMPLO 2

Analisaram-se os fluxos transdérmicos de ST-1435 in vitro através da epiderme de dadores A, B e C de pele humana a partir de dispositivos que, contêm 30 wt% M-GMO e várias cargas de ST-1435, seguindo-se os processos do Exemplo 1.

Um sumário dos resultados, é apresentado na Tabela II em baixo, com o fluxo médio transdérmico de ST-1435 em μg/cm / hora durante 0-4 dias ( para os dadores A e B ) ou 0-3 dias ( para o dador C).

TABELA 2

Wt% ST - 1435	DADOR A	DADOR B	DADOR ι
2,6 wt%
Sem adesivo	1,30	4,10	0,70
Com adesivo	0,94	2,75	0,67
4, lwt%
Sem adesivo	1,69	4,43	1,00
Com adesivo	1,45	3,36	0,82
7,8wt%
Sem adesivo	1,84	4,77	0,67
Com adesivo	1,29		0,64

Λ (:

Como é evidente nos Exemplos 1 e 2, considerou-se que além da sua função adesiva, a camada adesiva que origina o contacto MSP 32589 também funciona como uma membrana de controlo de velocidade, para controlar a velocidade de libertação de ST-1435 e, num grau menor, o etinil .- estradiol a partir do reservatório do fármaco. Este adesivo é compatível com os agentes auxiliares de permeação; isto é, o agente auxiliar não destrói as características adesivas do material adesivo.

Ε X Ε Μ P L 0___3

Um dispositivo terapêutico transdérmico, como se descreveu em relação à Figura 3 (mas sem a memebrana de controlo de velocidade ) para a administração de 17 ^3-estradiol e ST-1435 formulou—se a partir de : 4wt% (peso em percentagem) de ST-1435, 2wt% 17 p-estradidL , 64 wt% EVA 40 e 30wt% M-GMO. Expôs-se uma camada adesiva em série de adesivo 3M MSP 32589 com 1,6 de espessura, na superfície do reservatório do fármaco mais próximo da pele.

fluxo na pele in vitro do 17{3- estradiol e do ST-1435, a partir do dispositivo, através da epiderme de um cadáver humano (um dador, n² 3) mediu-se em vários intervalos de tempo, seguindo-se os processos do Exemplo I. 0 fluxo médio in vitro do ST-1435 está apresentado na Figura 4 e o fluxo médio do estradiol está apresentado na Figura 5.

E_X_E_M_P_L_O___4

Dispositivos preparados como no Exemplo 3, colocaram-se em dois sujeitos humanos e mediu-se em vários intervalos de tempo o nível do 17 -es tradiol e de ST-1435 no soro sanguíneo dos indivíduos. 0 nível de soro (como uma média dos dois sujeitos) do ST-1435 está representado na Figura 4 e do estradid, na Figura 5.

E_X_E_M_P_L_O___5

Comparaou-se o fluxo transdérmico in vitro de ST-1435 com o do levonorgestrel da seguinte maneira.

Prepararam-se dispositivos transdérmicos que contêm ST-1435, compreendendo este numa quantidade maior do que a saturação, e 30wt% Myverol 18-99K numa matriz com EVA 40 e com uma camada adesiva MSP 32589 em série.

Prepararam-se dispositivos transdérmicos que contêm levonorgestrel, compreendendo levonorgestrel, numa quantidade maior que saturação, e 30wt% Myverol 18-99K numa matriz com EVA 40 e com uma camada adesiva MSP 32589 em série.

Prepararam-se dispositivos transdérmicos contendo levonorgestrel, que compreende levonorgestrel numa quantidade maior do que saturação e 25wt% Myverol 18-99K numa matriz com EVA 40 e com uma camada adesiva em série de adesivo acrilato MSP121388 (com 2-5% funcionalidade ácida; 3M).

Cada dispositivo tinha o tamanho de 1,6 cm . Três de cada um dos dispositivos contendo levonorgestrel e ST-1435 colocaram-se na pele de cada um dos três cadáveres humanos dadores.

fluxo ( como uma média dos três dadores) de cada um dos dois fármacos através da epiderme determinou-se em vários intervalos de tempo, seguindo-o o processo apresentado no Exemplo I. Os resultados, representados na Figura 6, indicam que o levonorgestrel (L-NOG) tem um fluxo muito menor através da epiderme do cadáver humano, enquanto que o ST-1435 é substancialmente maior.

Esta invenção foi descrita pormenorizadamente, com referência particular a certas formas de realização, mas compreender-se-á que se podem fazer modificações e alterações dentro do espírito e do âmbito da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES l^â - Processo para a preparação de composições farmacêuticas anticoncepcionais contendo um estrogénio em mistura com 16-metileno-17o<-acetoxi-19-nor-4-pregneno-3,20-diona(ST-1435) para administração por via transdérmica, caracterizado pelo facto de se misturar um estrogénio e 16-metileno-17oíç-acetoxi-19-nor-4-pregneno-3,20-diona(ST-1435) numa quantidade eficaz como anticoncepcional e uma quantidade de agente auxiliar da permeção através da pele apropriado e se distribuir a mistura numa matriz polimérica, empregando-se de preferência, cerca de 50 a 90% em peso de matriz polimérica, 0,01 a 5% em peso de estrogénio, 0,1 a 20% em peso de ST-1435 e 10 a 50% em peso de agente auxiliar de permeação da pele.
2- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o mencionado estrogénio ser etinil-estradiol.
3§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente auxiliar da permeação ser um monoglicérido ou uma mistura de monoglicéridos de ácidos gordos com um teor total de monoésteres pelo menos igual a 51%.
4^â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido agente auxiliar da permeação ser monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol ou monolaurato de glicerol.
5â _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o estrogénio ser etinil-estradiol e o agente auxiliar da permeação ser monooleato de glicerol.
6^â - Processo para a administração por via transdérmica duma composição farmacêutica anticoncepcional contendo um estrogénio e ST-1435, caracterizado pelo facto de compreender as fases que consistem em (a) se administrar a formulação farmacêutica através duma área da pele de dimensões razoáveis compreendida de prefe2 2 rência entre cerca de lcm e cerca de 50cm com uma velocidade de passagem através da pele pelo menos igual a cerca de 0,04

2 2 [ig/cm /hora de etinil-estradiol ou cerca de 0,2 g/cm /hora de

17 ^>-estradiol e pelo menos cerca de 0,33 μg/cm /hora de ST-1435 e (b) se administrar simultaneamente um agente auxiliar da permeação apropriado em dosagens que sejam suficientes para aumentar substancialmente a permeabilidade da área da pele em que se efectua a administração aos respectivos ingredientes activos.
7^â - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o estrogénio ser etinil-estradiol e o referido etinil-estradiol ser administrado através da pele com uma dosagem igual a pelo menos lC^g/dia durante um intervalo de tempo pré-determinado.

r?·.
8^â - PrDcesso de acordo com qualquer das reivindicações anteriores , caracterizado pelo facto de se administrar o ST-1435 através da pele com uma dosagem diária mínima de 80 gg, durartte um intervalo de tempo pré-estabelecido.
9^ã - Dispositivo para a administração por via transdérmica duma dosagem anticoncepcional eficiente de uma composição farmacêutica anticoncepcional contendo um estrogénio e ST-1435, caracterizado pelo facto de compreender (a) um reservatório compreendendo uma matriz que contém uma quantidade anticoncepcionalmente eficaz da composição farmacêutica anticoncepcional e uma quantidade dum agente auxiliar da permeação através da pele apropriado;

(b) uma parede posterior impermeável na face do reservatório que fica afastada da pele; e (c) meios para manter o reservatório numa relação de transmissão do estrogénio, do ST-1435 e do agente auxiliar da permeação através da pele.
10ã _ Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o referido estrogénio ser etinil-estradiol, o agente auxiliar da permeação ser monooleato de glicerol e a matriz compreender um copolímero de etileno acetato de vinilo tendo entre cerca de 9 a 60% de acetato de vinilo.

llã _ Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de os meios para manter o reservatório numa relação de transmissão dos fármacos com a pele compreenderem uma camada adesiva sobre a face do reservatório encostada à pele .