ES2219037T3 - Formulaciones para la administracion transdermica de fenoldopam. - Google Patents
Formulaciones para la administracion transdermica de fenoldopam.Info
- Publication number
- ES2219037T3 ES2219037T3 ES99935613T ES99935613T ES2219037T3 ES 2219037 T3 ES2219037 T3 ES 2219037T3 ES 99935613 T ES99935613 T ES 99935613T ES 99935613 T ES99935613 T ES 99935613T ES 2219037 T3 ES2219037 T3 ES 2219037T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fenoldopam
- skin
- penetration enhancer
- administration
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
Abstract
Composición de materia para la administración de Fenoldopam a través de la piel intacta, que comprende Fenoldopam y un potenciador de penetración en la piel en un excipiente, estando presente el potenciador de penetración en la piel en una cantidad suficiente para aumentar el flujo transdérmico de Fenoldopam en comparación con el flujo transdérmico de Fenoldopam de una composición similar que no tiene potenciador de penetración en la piel, estando caracterizada la composición eficaz para la administración prolongada de Fenoldopam a través de la piel en una cantidad terapéuticamente eficaz porque la composición comprende: (a) 1 a 50% en peso de Fenoldopam; (b) 1 a 50% en peso de potenciador de penetración en la piel; y (c) 30 a 90% en peso de un excipiente polimérico.
Description
Formulaciones para la administración transdérmica
de Fenoldopam.
La presente invención se refiere a formulaciones
de liberación lenta para la administración segura y eficaz de
Fenoldopam, entre otras cosas, para el tratamiento de la
hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y la
insuficiencia renal aguda y crónica. Más particularmente, la
invención se refiere a nuevos procedimientos, composiciones y
dispositivos para administrar por vía transdérmica Fenoldopam a un
paciente durante un periodo de tiempo prolongado.
Se ha propuesto la vía transdérmica de
administración parenteral de fármacos y de otros agentes
biológicamente activos ("agentes") para una amplia variedad de
agentes de actuación generalizada y de actuación local sobre una
base controlada por el flujo o no controlada por el flujo y se
describe en numerosas publicaciones técnicas tales como las
siguientes: patentes U.S. nº 3.598.122; nº 3.598.123; nº
3.731.683; nº 3.797.494; nº 4.031.894; nº 4.201.211; nº 4.286.592;
nº 4.314.557; nº 4.379.454; nº 4.435.180; nº 4.559.222; nº
4.573.995; nº 4.588.580; nº 4.645.502; nº 4.698.062; nº 4.704.282;
nº 4.725.272; nº 4.781.924; nº 4.788.062; nº 4.816.258; nº
4.849.226; nº 4.904.475; nº 4.908.027; nº 4.917.895; nº 4.938.759;
nº 4.943.435; nº 5.004.610; nº 5.071.656; nº 5.122.382; nº
5.141.750; nº 5.284.660; nº 5.314.694; nº 5.342.623; y nº 5.635.203,
cuyas descripciones se incorporan integridad a la presente memoria
como referencias.
Cuando se investigó al principio con profundidad
en los últimos años 60, la vía de administración transdérmica
parecía ofrecer muchas ventajas, en particular con respecto a los
agentes que presentaban vidas medias cortas y por lo tanto requerían
dosificación repetida, frecuente o se sometían a un alto grado de
metabolismo en el primer paso por el hígado. Los picos y los valles
de concentración en la sangre, procedentes de las dosis periódicas
frecuentes de los agentes con vida media corta se eliminarían y
sustituirían por la concentración sustancialmente constante en el
plasma. Esto no solamente mejoraría la adaptabilidad individual sino
que además eliminaría los periodos alternos de efectos secundarios
elevados y concentraciones en sangre ineficaces relacionadas con la
dosificación periódica. La administración del agente a través de la
piel directamente en el torrente sanguíneo eliminaría también el
metabolismo en el primer paso de los agentes administrados por vía
oral.
Se supuso al principio, teóricamente, que
cualquier agente de vida media corta de gran potencia y
permeabilidad en la piel sería adecuado para la administración
transdérmica segura y eficaz. Esta suposición, sin embargo, no se ha
demostrado que sea cierta.
La insuficiencia de la vía transdérmica para
satisfacer las expectativas iniciales de su potencial como puerta de
administración fue debida principalmente a la increíble variedad de
propiedades con las que la naturaleza ha dotado a la piel para
permitir que realice su función como barrera primaria para impedir
la entrada de sustancias extrañas en el cuerpo. Véase Transdermal
Drug Delivery: Problems and Possibilities, B. M. Knepp, et
al., CRC Critical Reviews and Therapeutic Drug Carrier Systems,
Vol. 4, Edición 1 (1987) y Transdermal Delivery Systems: A Medical
Rationale, Gary W. Cleary, Topical Drug Bioavailability,
Bioequivalence, and Penetration, Plenum Press, 1993. De este
modo, la vía transdérmica de administración, en lugar de estar
disponible para cada agente de vida media corta de gran potencia y
permeabilidad en la piel, se observó que estaba disponible solamente
para aquellos pocos agentes que poseen la combinación adecuada de un
huésped de características, la mayoría de las cuales son
imprevisibles, requeridas para hacer adecuado al agente para la
administración transdérmica segura y eficaz.
Las características más significativas son las
siguientes:
1. Permeabilidad de la piel. La
permeabilidad de la piel al agente puede ser suficientemente alta,
de modo que el agente se puede administrar en una cantidad
terapéuticamente eficaz a través de un área de la piel no mayor de
aproximadamente 200 cm^{2} y preferentemente no mayor de 50
cm^{2}. La variación de una persona a otra en la permeabilidad de
la piel en zonas similares también debería ser considerada. Las
patentes U.S. nº 4.568.343, nº 4.746.515, nº 4.764.379, nº
4.863.738, nº 4.865.848, nº 4.888.354, nº 4.900.555, nº 5.378.730,
nº 5.629.019, nº 5.641.504, nº 5.686.097 y los documentos WO
95/09006, WO 95/01167, WO 96/37231 y WO 96/40259 se refieren a
varias composiciones y procedimientos para aumentar la permeabilidad
de los fármacos a través de la piel y se incorporan en la presente
memoria en su totalidad como referencia.
2. Unión a la piel. La piel bajo el
dispositivo de administración transdérmica posee la capacidad de
crear un fármaco de liberación lenta en la piel absorbiendo,
adsorbiendo, o uniéndose a determinada cantidad del agente. La
cantidad de agente unida de este modo se puede suministrar a la piel
antes de que el agente se pueda liberar en el torrente sanguíneo en
cantidades constantes, terapéuticamente eficaces. Si se ponen
grandes cantidades del agente en la piel, se observarán retardos
significativos en el comienzo del efecto terapéutico ("periodo de
demora") junto con los retardos correspondientes a la terminación
del efecto en el momento de la retirada del dispositivo. El
potencial también existe para cantidades tóxicas de agentes potentes
que están contenidos dentro de la piel bajo el dispositivo. La
fijación a la piel no está relacionada con la permeabilidad de la
piel. Los agentes que son muy permeables pueden estar también muy
unidos produciendo un periodo de demora suficientemente prolongado
como para hacerles inadecuados para su utilización deseada.
3. Irritación. La piel reacciona con
muchas sustancias aplicadas por vía tópica, particularmente aquellas
que se mantienen bajo la oclusión, produciéndose ampollas o
enrojeciéndose, acompañadas por sensaciones de quemadura, prurito y
escozor. Se utilizan modelos animales para detectar la irritación.
Los modelos animales, sin embargo, producen con frecuencia tanto
falsos positivos como falsos negativos. Existe también una amplia
variación interpersonal a la susceptibilidad a la irritación. Un
agente debe ser mínimamente irritante en un gran porcentaje de la
población destinataria para que sea adecuado para la administración
transdérmica segura y eficaz. Las patentes U.S. nº 4.552.872, nº
4.756.710, nº 5.028.431, nº 5.130.139, nº 5.160.741, nº 5.304.379, y
nº 5.451.407 se refieren a los problemas de irritación de la piel
superados, asociados a la administración transdérmica del fármaco y
se incorporan por lo tanto en su totalidad como referencias.
4. Sensibilización. La sensibilización es
una reacción alérgica que se produce cuando se aplica en primer
lugar un agente a la piel y se produce en la exposición continua que
puede tener lugar inmediatamente o después de un periodo prolongado
de exposición aparentemente inofensiva.
La sensibilización puede ser local, producida por
la exposición tópica, que se manifiesta como dermatitis de contacto
acompañada de ampollas, prurito, enrojecimiento y quemaduras en la
zona de la aplicación. De forma más grave, la sensibilización puede
ser generalizada, producida por la aplicación tópica, pero que se
manifiesta por reacciones alérgicas más generales en otras zonas
distintas de la zona de aplicación. De forma más grave, la
sensibilización generalizada se puede producir por administración
oral o intravenosa del fármaco. Si tiene lugar esta última, el
paciente será incapaz de tomar el fármaco por cualquier vía de
administración.
Se utilizan modelos animales para detectar la
sensibilización. Los modelos animales, sin embargo, producen tanto
falsos positivos como falsos negativos. Existe además una amplia
variación a la reacción alérgica entre individuos así como entre
sexos, razas y tipos de piel. Es obvio que un agente transdérmico
útil debe ser mínimamente sensible en un gran porcentaje de la
población destinataria. Las patentes U.S. nº 5.000.956, nº
5.049.387, nº 5.120.145 y nº 5.149.539 se refieren a problemas
superados de sensibilización relacionados con la administración
transdérmica del fármaco por la administración conjunta de un
corticoesteroide y se incorporan en la presente memoria en su
totalidad como referencia.
5. Propiedades farmacocinéticas. La vida
media de un agente es el periodo después de la administración en que
se ha eliminado del cuerpo la mitad de la cantidad administrada.
Debido a que las concentraciones en la sangre de los agentes
administrados siguen aumentando continuamente durante
aproximadamente cinco vidas medias antes de que se consigan
concentraciones constantes en la sangre en estado estacionario, un
agente debe tener una vida media relativamente corta para ser
adecuado para la administración transdérmica continua. No se han
determinado las vidas medias transdérmicas de la mayoría de los
agentes. Cuando las vidas medias de los agentes determinadas a
partir de la administración intravenosa se comparan con las vidas
medias determinadas a partir de la administración transdérmica, las
vidas medias transdérmicas son generalmente más prolongadas, pero
puede existir una amplia variación en la vida media entre los
individuos, basándose en factores tales como la edad, el sexo, la
salud y el tipo corporal.
6. Propiedades farmacodinámicas. Las
concentraciones constantes en la sangre puede que no produzcan los
efectos terapéuticos deseados. Por ejemplo, un efecto terapéutico se
puede observar solamente en la concentración pico en la sangre
obtenido en la dosificación a emboladas, pero la concentración pico
en la sangre o en el plasma puede que no se mantenga debido a los
efectos secundarios relacionados con éste. Asimismo, la
administración continua de muchos agentes produce tolerancia que
puede necesitar algún intervalo exento de agente o aumentar
continuamente y por lo tanto las dosis de agente potencialmente
peligrosas.
7. Potencia. Aunque se necesita un
determinado grado de potencia para que el agente administrado por
vía transdérmica sea eficaz, también es posible para un agente que
sea muy potente. A medida que aumenta la potencia, se necesitan
concentraciones en sangre más bajas y se administran cantidades
mucho más pequeñas. Debido a las variaciones normales entre
individuos y a la permeabilidad de la piel, puede que no sea posible
controlar de forma precisa, por ejemplo, si un individuo está
recibiendo 1 \mug/h o 2 \mug/h. Para un agente muy potente, una
administración de 1 \mug/h puede resultar totalmente ineficaz y
una cantidad de 2 \mug/h puede resultar fatal. Por lo tanto, el
índice terapéutico de un agente, que es la relación de la
concentración tóxica en la sangre a la concentración terapéutica en
sangre, llega a ser extremadamente significativa. Un agente muy
potente debería tener también un umbral terapéutico relativamente
amplio para ser adecuado para su administración transdérmica.
8. Metabolismo. Una de las ventajas
percibidas de la administración transdérmica fue que impedía el
metabolismo en el "primer paso" del agente por el hígado que
está relacionado con la administración oral. Se ha reconocido
actualmente, sin embargo, que la piel es también un órgano
metabolizante importante en el cuerpo para algunos fármacos. De este
modo, aunque se puede evitar el metabolismo en el primer paso que
tiene lugar después de introducir un agente administrado por vía
oral en el torrente sanguíneo, no se puede impedir el metabolismo en
la piel, que tiene lugar antes de que el agente se introduzca en el
torrente sanguíneo. El metabolismo en la piel es capaz de crear
metabolitos que son inactivos, irritantes, tóxicos o comparables en
actividad biológica a la del agente. Para ser adecuado para su
administración transdérmica, un agente debe tener propiedades
metabólicas que sean acordes con su utilización terapéutica en la
administración continua.
Lo anterior resume las características
principales que efectúa la idoneidad de un agente para la
administración transdérmica que se ha reconocido hasta la fecha.
Existen otras indudablemente, algunas de las cuales no se han
reconocido todavía y, para un agente que ha de ser adecuado para la
administración transdérmica, deben poseer la combinación correcta de
todas esas características, cuya combinación es completamente rara e
imprevisible, como ilustran los muy pocos fármacos que son
actualmente adecuados para su administración en dispositivos de
administración transdérmica.
La patente WO 91/16041 describe las formas de
dosificación sublingual que comprenden suspensiones de almidón. Se
menciona Fenoldopam como un posible fármaco experimental para dichas
formas de dosificación.
La patente U.S. nº 5.656.286 describe una
composición que contiene polivinilpirrolidona, adhesivo, cosolvente,
potenciador de penetración y un agente activo. Se menciona
Fenoldopam como posible agente activo.
El documento U.S. nº 5.719.197 da a conocer una
composición que comprende un agente activo, un excipiente
bioadhesivo y un disolvente. Se menciona Fenoldopam como posible
agente activo.
La presente invención se refiere a la
administración transdérmica de Fenoldopam,
6-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1-(4-hidroxifenol)-1H-3-benzazapina-7,8
diol para el tratamiento, entre otras, de la hipertensión, la
insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal aguda y
crónica. Fenoldopam (Corlopam®) es un agonista DA1 vasodilatador
renal que produce reducción dependiente de la dosis en la presión
sanguínea sistólica y diastólica sin producir aumentos clínicamente
significativos de la frecuencia cardíaca. La vida media por
eliminación de Fenoldopam es aproximadamente de 5 minutos en
pacientes hipertensos leves a moderados, con poca diferencia entre
los isómeros R (activo) y S. La preparación de Fenoldopam se
describe en las patentes U.S. nº 4.197.297, nº 4.321.195 y nº
4.705.862, que se incorporan a la presente memoria en su integridad
como referencia.
Actualmente, Fenoldopam se administra por
infusión en una cantidad máxima de hasta 1,6 \mug/kg min durante
periodos de hasta 48 horas. La administración oral no proporciona
ningún beneficio clínico, por lo tanto la administración
transdérmica ofrece varias ventajas. Por ejemplo, la administración
transdérmica de Fenoldopam aumenta de forma significativa la
adaptabilidad del paciente aliviando la incomodidad de las agujas
hipodérmicas y de los molestos equipos I.V., proporcionando una
forma de dosificación conveniente para una aplicación una o dos
veces a la semana. Se proporcionan asimismo otros beneficios
descritos anteriormente, asociados con la administración
transdérmica de Fenoldopam, tales como las concentraciones
prolongadas en la sangre.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "Fenoldopam" se refiere no solamente a la forma básica
de Fenoldopam sino también a las formas salinas farmacéuticamente
aceptables de Fenoldopam, a los enantiómeros R o S de Fenoldopam, ya
sea individualmente o como mezcla racémica y a las mezclas de los
mismos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "terapia de Fenoldopam" se refiere a todas las
enfermedades para las cuales Fenoldopam está o estará indicado,
incluyendo, sin limitación, el tratamiento de la hipertensión, de la
insuficiencia cardíaca congestiva y de la insuficiencia renal aguda
y crónica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "individuo" se refiere a un mamífero vivo e incluye,
sin limitación, al hombre y a otros primates, ganado y animales para
el deporte, tales como vacas, cerdos y caballos y animales
domésticos, tales como gatos y perros.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "monoglicérido" se refiere a un monoglicérido o mezcla
de monoglicéridos de ácidos grasos de C_{8-20} e
incluye, sin limitación, monolaurato de glicerol (GML), monooleato
de glicerol (GMO), monocaprato de glicerol (GMC), monocaprilato de
glicerol (GMCL) y monolinoleato de glicerol (GMLO).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "aumento de la penetración" se refiere al aumento de la
permeabilidad de la piel al Fenoldopam en presencia de un
potenciador de penetración comparado con la permeabilidad de la piel
al Fenoldopam en ausencia de un potenciador de penetración.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "potenciador de penetración" se refiere a un agente o a
una mezcla de agentes que actúa para aumentar la permeabilidad de la
piel al Fenoldopam.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "cantidad para aumentar la penetración" se refiere a la
cantidad de un potenciador de penetración que proporciona aumento de
penetración en toda una parte sustancial del periodo de
administración.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
frase "área predeterminada de la piel" se refiere a un área
definida de tejido cutáneo intacto no destruido. Esta área estará
comprendida normalmente en el intervalo de aproximadamente 5
cm^{2} a aproximadamente 100 cm^{2}.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "sal" se refiere, pero no está limitado a, sales
orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Las sales
inorgánicas típicas comprenden los haluros de hidrógeno, tales como
los hidrocloruros, carbonatos, fosfatos, sulfatos, bisulfatos,
hidrobromuros, nitratos y sulfuros. Las sales orgánicas comprenden,
pero no se limitan a sales ácidas de adición, incluyendo las sales
de los ácidos monocarboxílico y policarboxílico tales como el ácido
acético, ácido málico, ácido maleico, ácido propiónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
cinnámico, ácido tartárico y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
frase "periodo de tiempo prolongado" o "periodo de
administración" se refiere a aproximadamente por lo menos 8 horas
y se referirá típicamente a un periodo comprendido en el intervalo
entre aproximadamente uno a aproximadamente siete días.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la
dosis de Fenoldopam y/o de sus metabolitos activos que proporcionan
terapia de Fenoldopam, en el caso de personas adultas y jóvenes, el
intervalo de dosificación está comprendido entre aproximadamente 1 a
20 mg de Fenoldopam al día.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la
cantidad suministrada de Fenoldopam y/o a sus metabolitos activos
eficaces para conseguir concentraciones terapéuticas en la sangre o
en el plasma en un paciente durante el periodo de administración y
típicamente está comprendida dentro del intervalo entre
aproximadamente 0,01 y 1,6 \mug/kg/min.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "concentración terapéutica en la sangre o en el plasma"
se refiere a la concentración de Fenoldopam y/o de sus metabolitos
activos en la sangre o en el plama que consiguen un efecto
terapéutico para la terapia deseada de Fenoldopam. Para individuos
con hipertensión maligna leve a moderada, este intervalo está
comprendido aproximadamente entre 1 y 10 ng/ml.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "transdérmico" se refiere a la administración
percutánea, es decir el paso de Fenoldopam a través de la piel
intacta, no destruida en la circulación general.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar formulaciones de liberación lenta para administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de Fenoldopam y/o de sus
metabolitos activos, durante un periodo de administración.
Más específicamente, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar composiciones para la
administración transdérmica de Fenoldopam y/o de sus metabolitos
activos y de los sistemas de administración para efectuar la misma,
que son adecuados para la administración transdérmica de Fenoldopam
y/o de sus metabolitos activos continuamente a través de la piel en
una cantidad terapéuticamente eficaz para conseguir y mantener
concentraciones terapéuticas en la sangre o el plasma en un
individuo.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en mejorar la adaptabilidad de los pacientes que necesitan terapia
de Fenoldopam, proporcionando composiciones y dispositivos para la
administración transdérmica de Fenoldopam en una cantidad
terapéuticamente eficaz.
Se ha descubierto que Fenoldopam se puede
administrar con seguridad y eficacia por vía transdérmica en una
cantidad terapéuticamente eficaz para proporcionar, entre otras
cosas, tratamiento para la hipertensión, la insuficiencia cardíaca
congestiva y la insuficiencia renal aguda cuando se administra
conjuntamente con un potenciador de penetración adecuado.
Según un aspecto de la presente invención, se ha
proporcionado una composición de materia para la administración de
Fenoldopam a través de la piel intacta, composición que comprende
Fenoldopam y un potenciador de penetración en la piel en un
excipiente, estando presente el potenciador de penetración en la
piel en una cantidad suficiente para aumentar el flujo transdérmico
de Fenoldopam en comparación con el flujo transdérmico de Fenoldopam
de una composición similar que no tiene potenciador de penetración
en la piel, estando caracterizada la composición eficaz para la
administración prolongada de Fenoldopam a través de la piel en una
cantidad terapéuticamente eficaz, porque la composición
comprende:
- (a)
- 1 a 50% en peso de Fenoldopam;
- (b)
- 1 a 50% en peso de potenciador de penetración en la piel; y
- (c)
- 30 a 90% en peso de un excipiente polimérico.
El potenciador de penetración puede ser cualquier
potenciador de penetración conocido en la técnica que aumente la
permeabilidad de los fármacos a través de la piel e incluye, pero no
se limita a los descritos en las patentes citadas anteriormente. El
potenciador de penetración puede comprender, pero no se limita a
monoglicéridos, ésteres de ácidos grasos de
C_{10}-C_{20} incluyendo el palmitato de etilo y
el miristato de isopropilo; lactilatos de acilo, tales como el ácido
caproil lactílico y el ácido lauroil lactílico; dimetil lauramida;
acetato de dodecilo (laurilo); ésteres de lactato, tales como el
lactato de laurilo y el lactato de miristilo; monoalquil éteres de
polietilenglicol y sus alquil o aril ésteres del ácido carboxílico y
éteres de carboximetilo tales como lauril éter de
polietilenglicol-4 (Laureth-4) y
lauril éter de polietilenglicol-2
(Laureth-2); Myreth-3, miristil
sarcosina y laurato de metilo.
Preferentemente, el flujo transdérmico de
Fenoldopam es de por lo menos 1 \mug por hora por cm^{2} de piel
y el periodo de administración es al menos de 6 horas.
Fenoldopam comprende de forma conveniente una sal
farmacéuticamente aceptable. Más preferentemente, la sal es el
mesilato de Fenoldopam.
En las formas de realización preferidas, el
potenciador de penetración comprende un monoglicérido, miristil
sarcosina o una mezcla de los mismos. Convenientemente, la
composición comprende además un cosolvente seleccionado de entre
ésteres de ácidos grasos, ácido caproil lactílico, ácido lauroil
lactílico y dimetil lauramida. Preferentemente el monoglicérido es
el monolaurato de glicerol y el cosolvente se selecciona de entre
acetato de dodecilo, lactato de laurilo, miristato de isopropilo,
palmitato de etilo y laurato de metilo.
Más preferentemente la composición comprende
entre 5 y 40% en peso de Fenoldopam base y entre 5 y 50% en peso de
un potenciador de penetración en la piel que comprende un
monoglicérido y un éster de ácido graso.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un dispositivo para la administración transdérmica de
Fenoldopam en una cantidad terapéuticamente eficaz, que
comprende:
- (a)
- un depósito que comprende una composición que comprende Fenoldopam y un potenciador de penetración en la piel en un excipiente, estando presente el potenciador de penetración en la piel en una cantidad suficiente para aumentar el flujo transdérmico de Fenoldopam en comparación con el flujo transdérmico de Fenoldopam de una composición similar que no posee potenciador de penetración en la piel, siendo la composición eficaz para la administración prolongada de Fenoldopam a través de la piel en una cantidad terapéuticamente eficaz;
- (b)
- un soporte del depósito en la superficie distal de la piel; y
- (c)
- medios para mantener el depósito en la transmisión de Fenoldopam y relación de transmisión en la piel del potenciador de penetración en la piel;
caracterizado porque la composición
comprende:
- (i)
- 1 a 50% en peso de Fenoldopam;
- (ii)
- 1 a 50% en peso de potenciador de penetración en la piel; y
- (iii)
- 30 a 90% en peso de un excipiente polimérico.
Preferentemente, el flujo transdérmico de
Fenoldopam es de por lo menos 1 \mug por hora por cm^{2} de piel
y el periodo de administración es de por lo menos 6 horas.
El dispositivo puede comprender una composición
tal como se definió anteriormente.
La Figura 1 es una sección transversal a través
de una vista esquemática en perspectiva de una forma de realización
de un sistema terapéutico transdérmico según la invención.
La Figura 2 es una vista en sección transversal a
través de otra forma de realización de la presente invención antes
de la aplicación a la piel.
La Figura 3 es una vista en sección transversal a
través de otra forma de realización de la presente invención antes
de la aplicación a la piel.
La Figura 4 es una vista en sección transversal a
través de otra forma de realización de la presente invención antes
de la aplicación a la piel.
La Figura 5 representa el flujo de liberación de
Fenoldopam base de las formulaciones de la matriz del polímero que
contienen varios potenciadores de penetración.
La Figura 6 representa el flujo de liberación de
mesilato de Fenoldopam de las formulaciones de la matriz del
polímero que contienen varios potenciadores de penetración.
Las Figuras 7 y 8 representan el flujo de
Fenoldopam base y de mesilato de las formulaciones de la matriz del
polímero que contienen varios potenciadores de penetración.
La Figuras 9 representa el flujo de Fenoldopam
base de las formulaciones de la matriz del polímero que contienen
GML y acetato de dodecilo (acetato de laurilo).
Según la presente invención se ha descubierto que
Fenoldopam puede ser administrado de forma segura y eficaz en una
formulación de liberación lenta. Más específicamente se ha observado
que Fenoldopam se puede administrar de manera segura y eficaz por
vía transdérmica en una cantidad terapéuticamente eficaz para
proporcionar, entre otras cosas, tratamiento para la hipertensión,
la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal aguda
cuando se administra conjuntamente con un potenciador de penetración
adecuado. La presente invención proporciona nuevas composiciones,
dispositivos y procedimientos para la terapia con Fenoldopam con la
adaptabilidad mejorada del paciente para un individuo que necesita
dicha terapia.
Los niveles terapéuticos en la sangre o en el
plasma se pueden obtener a partir de las cantidades de
administración comprendidas en el intervalo entre 20 y 1.500
\mug/h, preferentemente entre aproximadamente 60 y 1.000 \mug/h.
Los flujos representativos en la piel in vitro de Fenoldopam
a través de la piel humana están comprendidos en el intervalo entre
aproximadamente 5 ng/cm^{2}:h y 5,5 \mug/cm^{2}:h, dependiendo
de la forma del fármaco, del potenciador de penetración y del
adhesivo.
La presente invención encuentra utilidad
particular en administrar Fenoldopam a través de la piel. Según la
invención, Fenoldopam se coloca en la relación que transmite
Fenoldopam a una zona apropiada de la piel, preferentemente en un
excipiente farmacéuticamente aceptable de ésta y se mantiene en su
lugar durante el periodo de administración deseado.
El Fenoldopam y el potenciador de penetración se
dispersan típicamente dentro de una matriz o excipiente
fisiológicamente compatibles, como se describe con más detalle más
adelante, que se puede aplicar directamente a la piel como pomada,
gel o crema. Cuando se utiliza en forma de líquido, pomada, loción,
crema o gel, es preferible, aunque no necesario, ocluir la zona de
administración. Dichas composiciones pueden contener también otros
potenciadores de penetración, estabilizantes, colorantes,
diluyentes, pigmentos, vehículos, cargas inertes,
anti-irritantes, excipientes, agentes de
gelificación, vasoconstrictores, vasodilatadores y otros componentes
de composiciones tópicas como se conocen en la técnica.
En otras formas de realización, Fenoldopam se
administraría en un dispositivo de administración transdérmica, como
se describe con más detalle más adelante. Ejemplos de dispositivos
de administración transdérmica adecuados se ilustran en las Figs. 1
a 4. En las figuras, se utilizan los mismos números de referencia en
todas las diferentes figuras para denominar los mismos o similares
componentes. Las figuras no están dibujadas a escala.
Con referencia ahora a la Figura 1, una forma de
realización preferida de un sistema terapéutico transdérmico según
la presente invención comprende el dispositivo de administración
transdérmica 10, que comprende un depósito 12, preferentemente en
forma de una matriz que contiene Fenoldopam y un potenciador de
penetración dispersado en ella. El depósito 12 está comprendido
entre un soporte 14 y una capa de adhesivo de contacto en línea 16.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie de la piel 18 por medio
de una capa adhesiva 16. La capa adhesiva 16 puede contener
opcionalmente el potenciador de penetración y/o Fenoldopam. Se
proporciona un revestimiento que se puede quitar (no mostrado en la
Fig. 1) normalmente a lo largo de la superficie expuesta de la capa
adhesiva 16 y se quita antes de la aplicación del dispositivo 10 a
la piel 18. Opcionalmente, puede estar presente una membrana que
controla el flujo (no mostrada) entre el depósito 12 y la capa
adhesiva 16. Además, puede estar presente una membrana en la capa de
unión que no controla el flujo tal como la descrita en la patente
U.S. nº 5.635.203, incorporada en la presente memoria en su
totalidad como referencia, entre el depósito 12 y el adhesivo 16 en
cualquiera de las formas de realización representadas en las Figuras
1 a 4.
Aunque las formas de realización preferidas de la
presente invención utilizan un adhesivo en línea como se muestra en
la Figura 1, se pueden emplear otros medios para mantener el sistema
en la piel. Tales medios incluyen un anillo periférico de adhesivo
fuera del paso del fármaco desde el sistema a la piel o la
utilización de otros medios de sujeción tales como hebillas, correas
y bandas de brazo elástico.
Como alternativa, el depósito 12 puede ser en
forma de una matriz que contiene Fenoldopam y potenciador de
penetración dispersado dentro de un adhesivo adecuado,
preferentemente un adhesivo sensible a la presión. Dichos adhesivos
sensibles a la presión comprenden, pero no se limitan a,
polisiloxanos, poliacrilatos, poliuretanos, adhesivos acrílicos
incluyento copolímeros acrílicos reticulados o no reticulados,
adhesivos de acetato de vinilo, copolímeros de vinilacetato de
etileno y cauchos naturales o sintéticos incluyendo polibutadienos,
poliisopronos y adhesivos de poliisobutileno y mezclas y copolímeros
de injertos de los mismos. Las formulaciones de la matriz según esta
forma de realización comprenden el adhesivo que contiene Fenoldopam
y el potenciador de penetración, si está presente, se lamina a un
soporte sobre una superficie y a un revestimiento aflojable sobre la
otra. Además de Fenoldopam y del potenciador de penetración, la
matriz o el excipiente pueden contener también colorantes,
pigmentos, cargas inertes, anti-irritantes,
excipientes y otros componentes convencionales de los productos
farmacéuticos o de los dispositivos transdérmicos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, la matriz puede también estar provista de
polímeros absorbentes de agua hidrofílicos y solubles en agua
conocidos en la técnica, tales como alcohol polivinílico y
polivinilpirrolidona solos o en combinación. Otros polímeros
solubles en agua y que absorben agua adecuados son conocidos en la
técnica, tales como los descritos en la patente U.S. nº 5.176.916,
que se incorpora en la presente memoria en su totalidad como
referencia.
Como alternativa, tal como se muestra en la Fig.
2, el dispositivo 20 terapéutico transdérmico puede estar unido a la
piel de un paciente por medio de un adhesivo 22 superpuesto. El
dispositivo 20 se compone del depósito 12, preferentemente en forma
de una matriz que contiene Fenoldopam y un potenciador de
penetración dispersado en ésta. Una capa soporte 14 está provista
junto a una superficie del depósito 12. La capa adhesiva 22 mantiene
el dispositivo sobre la piel y se puede fabricar junto con, o estar
provista por separado de, los elementos restantes del dispositivo.
En determinadas formulaciones, la capa adhesiva 22 puede ser
preferible al adhesivo 16 de contacto en línea, como se muestra en
la Fig. 1. La capa soporte 14 preferentemente es ligeramente mayor
que el depósito 12 y de esta forma impide que los materiales en el
depósito 12 interactúen desfavorablemente con el adhesivo en la capa
22. Opcionalmente, una membrana que controla el flujo (no mostrada
en la Fig. 2) puede estar provista sobre la cara más próxima a la
piel del depósito 12. Se proporciona también con el dispositivo 20
un revestimiento separable 24 y se separa precisamente antes de la
aplicación del dispositivo 20 a la piel.
En la Fig. 3, el dispositivo 30 de administración
transdérmica comprende Fenoldopam y un depósito potenciador de
penetración ("depósito de Fenoldopam") 12, sustancialmente como
se describe con respecto a la Fig. 1. El depósito del potenciador de
penetración ("depósito de potenciador") 26 comprende el
potenciador de penetración dispersado totalmente y contiene
Fenoldopam a o por debajo de la saturación, en equilibrio con el
depósito 12 de Fenoldopam. El depósito 26 de potenciador está hecho
preferentemente de la misma matriz sustancialmente que se utiliza
para formar el depósito 12 de Fenoldopam. Se coloca entre los dos
depósitos una membrana 28 que controla el flujo, para controlar el
flujo de liberación desde el potenciador de penetración del depósito
26 de potenciador hasta el depósito 12 de Fenoldopam. Se puede
utilizar también opcionalmente una membrana que controla el flujo
(no mostrada en la Fig. 3) para controlar el flujo de liberación del
potenciador y/o Fenoldopam desde el depósito 12 de Fenoldopam hasta
la piel y estaría presente entre la capa adhesiva 16 y el depósito
12.
La membrana que controla el flujo se puede
fabricar de materiales permeables, semipermeables o microporosos que
son conocidos en la técnica para controlar el flujo de agentes en y
fuera de los dispositivos de administración y que tiene una
permeabilidad al potenciador de penetración inferior a la del
depósito 12 del fármaco. Los materiales adecuados comprenden, pero
no se limitan a, polietileno, acetato de polivinilo y copolímeros de
etileno y acetato de n-butilo y de etileno y acetato
de vinilo.
Un soporte 14 está sobrepuesto sobre un depósito
26 de potenciador de penetración del dispositivo 30. En la parte
próxima a la piel del depósito 12 está una capa adhesiva 16 y un
revestimiento 24 separable que se podría separar antes de la
aplicación del dispositivo 30 a la piel.
En las formas de realización de la Figs. 1, 2 y
3, el excipiente o el material de la matriz de los depósitos tiene
viscosidad suficiente para mantener su forma sin rezumar o fluir. Si
la matriz o el excipiente, sin embargo, es un material de baja
viscosidad que puede fluir, tal como un líquido o un gel, la
composición se puede encerrar completamente en una bolsa o bolsillo,
como se conoce en la técnica, por ejemplo, en la patente U.S. nº
4.379.454 (indicada anteriormente) y como se ilustra en la Fig. 4.
El dispositivo 40 mostrado en la Fig. 4 comprende un elemento
soporte 14 que sirve como tapa protectora para el dispositivo,
comunica soporte estructural y sustancialmente no deja salir los
componentes del dispositivo 40 por el escape del dispositivo. El
dispositivo 40 comprende también el depósito 12, que contiene el
Fenoldopam y el potenciador de penetración y lleva en su superficie
distante del elemento soporte 14, una membrana 28 que controla el
flujo para controlar la liberación de Fenoldopam y/o del potenciador
de penetración en el dispositivo 40. Los bordes externos del
elemento soporte 14 se apoyan en los bordes del depósito 12 y están
unidos a lo largo del perímetro con los bordes externos de la
membrana 28 que controla el flujo en una disposición hermética para
el fluido. Este depósito hermético se puede efectuar por presión,
fusión, adhesión, un adhesivo aplicado a los bordes, u otros
procedimientos conocidos en la técnica. De esta forma, el depósito
12 está contenido totalmente entre el elemento soporte 14 y la
membrana 28 que controla el flujo. En el lado más próximo a la piel
de la membrana 28 que controla el flujo están una capa adhesiva 16 y
un revestimiento 24 separable que se podría separar antes de la
aplicación del dispositivo 40 a la piel.
En una forma de realización alternativa del
dispositivo 40 de la Fig. 4, el depósito 12 contiene el potenciador
de penetración y contiene Fenoldopam a o por debajo de la
saturación. El Fenoldopam y una cantidad adicional de potenciador de
penetración están presentes en la capa adhesiva 16, que actúa como
un depósito independiente.
Fenoldopam se puede administrar a la piel humana
por aplicación directa a la piel, por ejemplo, en forma de pomada,
gel, crema o loción, pero se administra preferentemente en un parche
en la piel u otro dispositivo de administración transdérmica
conocido que contenga una formulación saturada o insaturada de
Fenoldopam y potenciador. La formulación puede ser acuosa o no
acuosa. La formulación se debería diseñar para administrar
Fenoldopam y cualquier anti-irritante y/o
potenciador en los flujos necesarios. Las formulaciones acuosas
comprenden típicamente agua o agua/etanol y aproximadamente 1 a 5%
p. de un agente gelificante, siendo un ejemplo un polímero
hidrófilo, tal como hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelusosa.
Cuando se usan formulaciones acuosas, es preferible mantener el pH a
menos de aproximadamente 5,5, más preferentemente aproximadamente
entre pH 2 y 4,5 para proporcionar una formulación estable de
Fenoldopam. Los geles no acuosos típicos se componen de fluido de
silicona o de aceite mineral. Los geles de aceite mineral contienen
típicamente también 1 a 2% p. de un agente gelificante, tal como
dióxido de silício coloidal. La idoneidad de un determinado gel
depende de la compatibilidad de sus constituyentes con Fenoldopam,
el anti-irritante y el potenciador de penetración
además de cualquier otro componente de la formulación.
La matriz del depósito debería ser compatible con
Fenoldopam, el potenciador de penetración y cualquier excipiente
para los mismos. El término "matriz", tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere a un compuesto de ingredientes
mezclados en el pocillo. Cuando se utiliza una formulación acuosa,
la matriz del depósito preferentemente es un polímero hidrófilo, p.
ej., un hidrogel.
Cuando se utiliza una formulación no acuosa, la
matriz del depósito se compone preferentemente de un polímero
hidrófobo. Las matrices poliméricas adecuadas son bien conocidas en
la técnica de administración transdérmica del fármaco y los ejemplos
se relacionan en las patentes citadas anteriormente, incorporadas
anteriormente en la presente memoria como referencia. Un sistema
laminado típico consistiría esencialmente en una membrana polimérica
y/o una matriz, como por ejemplo, copolímeros de etileno y acetato
de vinilo (EVA), tales como los descritos en la patente U.S. nº
4.144.317, que tienen preferentemente un contenido de acetato de
vinilo (VA) del orden de aproximadamente 9% hasta aproximadamente
60% y más preferentemente aproximadamente 9% a 40% de VA. Se pueden
también utilizar como material de la matriz los polímeros de
poliisobutileno/aceite que contienen del 4 al 25% de poliisobutileno
de alto peso molecular y entre el 20 y el 81% de poliisobutileno de
bajo peso molecular, estando en equilibrio un aceite tal como un
aceite mineral o polibuteno.
La cantidad de Fenoldopam presente en el
dispositivo terapéutico y requerido para conseguir un resultado
terapéutico eficaz depende de muchos factores, como por ejemplo, la
dosificación mínima necesaria de Fenoldopam para la indicación
particular de que se trate; la solubilidad y la permeabilidad de la
matriz, teniendo en cuenta la presencia del potenciador de
penetración, de la capa adhesiva y de la membrana que controla el
flujo, si está presente; y el periodo de tiempo para el que el
dispositivo se fijará a la piel. La cantidad mínima de Fenoldopam
se determina mediante el requisito de que deben estar presentes en
el dispositivo cantidades suficientes de Fenoldopam para mantener el
flujo de liberación deseada durante el periodo de aplicación dado.
La cantidad máxima con fines de seguridad se determina mediante el
requisito de que la cantidad de Fenoldopam presente no debe soportar
un flujo de liberación que alcance concentraciones tóxicas.
Fenoldopam puede estar presente en la matriz o en
el excipiente en una concentración de o por debajo de la saturación.
Una cantidad en exceso de Fenoldopam por encima de la saturación
puede estar incluida en la matriz o en el excipiente, siendo la
cantidad en exceso función de la duración deseada del periodo de
administración del sistema. Fenoldopam puede estar presente en una
concentración por debajo de la saturación sin apartarse de esta
invención mientras se administra en continuo a la zona de la piel en
una cantidad terapéutica y durante un periodo de tiempo suficiente
para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de Fenoldopam
que proporciona el resultado terapéutico deseado.
El potenciador de penetración útil en la presente
invención se selecciona de entre los compuestos que son compatibles
con Fenoldopam y que proporcionan aumento de penetración en la piel
para el fármaco cuando se administra junto con el fármaco a la piel
del usuario. Además, el potenciador de penetración no debe
interactuar desfavorablemente con el adhesivo de la capa adhesiva de
contacto en línea si uno está presente. En las patentes citadas
anteriormente incorporadas previamente como referencias se describen
ejemplos de potenciadores de penetración y se pueden seleccionar de
entre, pero sin limitarse a, ácidos grasos, monoglicéridos de ácidos
grasos, tales como monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol,
monocaprato de glicerol, monocaprilato de glicerol o monolinoleato
de glicerol; ésteres de ácidos grasos y lactato, tales como lactato
de laurilo, lactato de cetilo y lactato de miristilo; lactilatos de
acilo, tales como el ácido caproil lactílico; ésteres de ácidos
grasos que tienen desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20
átomos de carbono, incluyendo pero sin limitarse a, miristato de
isopropilo y palmitato de etilo; lauratos de alquilo tal como
laurato de metilo; dimetil lauramida; acetato de laurilo; éteres de
monoalquilo de polietilenglicol y sus alquil o aril ésteres de ácido
carboxílico y éteres de carboximetilo, tales como el éter laurílico
de polietilenglicol-4 (Laureth-4) y
el éter laurílico de polietilenglicol-2
(Laureth-2); monolaurato de polietilenglicol ;
miristil sarcosina; Mireth-3; y alcoholes
C_{1-4} inferiores tales como isopropanol y
etanol, solos o en combinación de uno o más.
Un potenciador de penetración preferido según la
presente invención comprende un monoglicérido de un ácido graso
junto con un codisolvente adecuado, que incluye, pero no se limita a
acetato de laurilo, tal como se describe en el documento WO 96/40259
y ésteres de ácidos grasos de C_{10}- C_{20} tales como el
lactato de laurilo, palmitato de etilo y laurato de metilo. Se ha
observado que el palmitato de etilo es particularmente deseable, ya
que se puede obtener con un alto grado de pureza, proporcionando de
este modo un potenciador de penetración más puro y mejor definido y
un sistema que se caracteriza más fácilmente. Según una forma de
realización particularmente preferida, el potenciador de penetración
comprende monolaurato de glicerol (GML) y palmitato de etilo en un
intervalo entre 1 y 25% p y 1 y 20% p., respectivamente, en una
proporción de GML/palmitato de etilo comprendida dentro del
intervalo entre 0,5 y 5,0, preferentemente entre 1,0 y 3,5. Una
forma de realización particularmente preferida comprende el 20% p.
de GML y 12% p. de palmitato de etilo.
Otra forma de realización se dirige a la
utilización de miristil sarcorina como potenciador de penetración
para mesilato de Fenoldopam. Se observó, en general, que las
formulaciones que comprenden Fenoldopam base eran más permeables a
través de la piel en comparación con las formulaciones que
comprenden sales farmacéuticamente aceptables de Fenoldopam tales
como mesilato de Fenoldopam. Sin embargo, las formulaciones que
comprenden miristil sarcosina como potenciador de penetración para
el mesilato de Fenoldopam se observó que presentan mayores flujos
transdérmicos que las formulaciones de la base. Además, cuando se
administró por vía transdérmica mesilato de Fenoldopam no presentó
el prolongado periodo de demora observado con Fenoldopam base. Por
lo tanto, según esta forma de realización, las composiciones
transdérmicas, dispositivos y procedimientos se proporcionan
comprendiendo una sal de Fenoldopam farmacéuticamente aceptable,
preferentemente mesilato de Fenoldopam; junto con un potenciador de
penetración para la sal de Fenoldopam, preferentemente miristil
sarcosina, para administrar por vía transdérmica Fenoldopam en
flujos terapéuticamente eficaces y con reducidos periodos de
demora.
La mezcla potenciadora de penetración se dispersa
a través de la matriz o del excipiente, preferentemente en una
concentración suficiente para proporcionar cantidades que aumentan
la penetración del potenciador en el depósito en todo el periodo de
administración previsto. Cuando existe es también una capa de matriz
con potenciador de penetración adicional, independiente, como en las
Figs. 3 y 4, el potenciador de penetración está presente normalmente
en el depósito independiente en exceso de saturación.
Según otra forma de realización preferida, se
dispersa un anti-irritante en toda la matriz o el
excipiente, preferentemente en una concentración suficiente para
administrar anti-irritante a la piel en una cantidad
eficaz para reducir la irritación de la piel en todo el periodo de
administración previsto. El anti-irritante está
presente preferentemente en exceso de saturación con el fin de
asegurar que el anti-irritante se administra en
continuo con el Fenoldopam y continúa estando presente mientras algo
de Fenoldopam está presente en la epidermis. Los
anti-irritantes adecuados comprenden, pero no se
limitan a, nicotinato de metilo, tal como se describe en la patente
U.S. nº 5.451.407, corticoesteroides y agentes tamponantes,
incluyendo el ácido ascórbico y el ácido acético. Dichos
anti-irritantes son conocidos en la técnica tal como
se observa en las patentes citadas anteriormente incorporadas
anteriormente como referencia.
Por ejemplo, si se utiliza un corticoesteroide
como anti-irritante, se administra preferentemente a
un flujo comprendido dentro del intervalo entre 0,1 y 5,0
\mug/cm^{2}:h. Hidrocortisona es un corticoesteroide preferido y
está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 5% p. El flujo
total de hidrocortisona administrado no debe exceder de 5 mg/24
horas con el fin de evitar posibles efectos generalizados. Los
ésteres de hidrocortisona, tales como el acetato de hidrocortisona
son también adecuados. Los corticoesteroides más potentes pueden no
necesitar un potenciador de penetración como lo hacen hidrocortisona
y acetato de hidrocortisona. Sin embargo, las ventajas de
hidrocortisona o sus ésteres, tales como el acetato de
hidrocortisona radican en que están aprobados para su utilización
comercial. La presente invención contempla la utilización de
cualquier corticoesteroide además de la hidrocortisona e incluye,
sin limitación, por ejemplo, beclometasona, betametasona, benzoida,
dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato
de clobetasol, butirato de clobetasol, desonida, dexametasona,
fluocinonida, prednisolona y triamcinolona.
Debido a la amplia variación en la permeabilidad
en la piel de un individuo a otro y de una zona a otra del mismo
cuerpo, puede ser preferible que el Fenoldopam, el
anti-irritante y/o el potenciador de penetración, se
administren en un dispositivo de administración transdérmica de
flujo controlado. El control del flujo se puede conseguir mediante
una membrana que controla el flujo como se describe en la patente
U.S. nº 3.797.494 relacionada anteriormente o mediante un
adhesivo o ambos, así como por otros medios conocidos en la
técnica.
Una determinada cantidad de Fenoldopam puede
fijarse de forma reversible a la piel y por consiguiente se prefiere
que la capa del dispositivo en contacto con la piel incluya esta
cantidad de Fenoldopam como dosis de carga.
El área superficial del dispositivo de la
presente invención puede variar aproximadamente entre 1 y 200
cm^{2}. Un dispositivo típico, sin embargo, tendrá un área
superficial comprendida en el intervalo entre aproximadamente 5 y 60
cm^{2}, preferentemente aproximadamente 20 cm^{2}.
Los dispositivos de la presente invención se
pueden diseñar para administrar Fenoldopam de forma eficaz durante
un periodo de tiempo prolongado de varias horas hasta 7 días o más.
Generalmente siete días es el límite de tiempo máximo para la
aplicación de un solo dispositivo debido a que los efectos
desfavorables de la oclusión de una zona de la piel aumenta con el
tiempo y a que el ciclo normal de desprendimiento y de sustitución
de las células de la piel tiene lugar aproximadamente cada 7
días.
Preferentemente, un dispositivo para la
administración transdérmica de Fenoldopam, a un flujo
terapeúticamente eficaz, comprende:
- (a)
- un depósito que comprende:
- (i)
- 1 a 50% en peso de Fenoldopam,
- (ii)
- 1 a 50% en peso de un potenciador de penetración en la piel,
- (iii)
- 30 a 90% en peso de un excipiente polimérico;
- (b)
- un soporte detrás de la superficie distal de la piel del depósito; y
- (c)
- medios para mantener el depósito en la relación de transmisión de Fenoldopam en la piel.
Más preferentemente, un dispositivo para la
administración transdérmica de Fenoldopam, a un flujo
terapeúticamente eficaz, comprende:
- (a)
- un depósito que comprende:
- (i)
- 1 a 50% en peso de Fenoldopam,
- (ii)
- 5 a 40% en peso de un potenciador de penetración,
- (iii)
- 30 a 90% en peso de un excipiente polimérico;
- (b)
- un soporte detrás de la superficie distal de la piel del depósito; y
- (c)
- medios para mantener el depósito en la relación de transmisión de Fenoldopam en la piel.
Lo más preferentemente, un dispositivo para la
administración transdérmica de Fenoldopam, a un flujo
terapeúticamente eficaz, comprende:
- (a)
- un depósito que comprende:
- (i)
- 5 a 50% en peso de Fenoldopam,
- (ii)
- 5 a 40% en peso de un potenciador de penetración que comprende un monoglicérido y un éster de ácido graso,
- (iii)
- 30 a 90% en peso de un excipiente polimérico;
- (b)
- un soporte detrás de la superficie distal de la piel del depósito; y
- (c)
- medios para mantener el depósito en la relación de transmisión de Fenoldopam en la piel.
El soporte puede ser flexible o no flexible y
puede ser de un material transpirable u oclusivo. Los materiales
adecuados comprenden, sin limitación, polietileno, poliuretano,
poliéster, acetato de vinilo y etileno, acrilonitrilo, celofán,
acetato de celulosa, celulósicos, etil celulosa, alcohol vinílico de
etileno, copolímeros de vinil acetato y cloruro de vinilo
plastificados, tereftalato de polietileno, nilones, rayón,
polipropileno, alcohol polivinílico, cloruro de polivinilo,
películas de poliéster metalizadas, cloruro de polivinilideno,
policarbonato, poliestireno y papel de aluminio. El soporte puede
ser una película multilaminada.
Los medios para mantener el depósito en el
fármaco y la relación de transmisión del potenciador de penetración
en la piel es preferentemente un adhesivo sensible a la presión que
incluye, pero no se limita a, adhesivos de poliisobutileno,
adhesivos de silicona y adhesivos de acrilato conocidos en la
técnica que incluyen copolímeros y copolímeros de injerto de los
mismos. Otra forma de realización de la invención se refiere a
incluir en el adhesivo un pequeño porcentaje, p. ej. de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5% p. ej.: de Fenoldopam para
asegurar una cantidad apropiada de liberación inicial.
Las patentes mencionadas anteriormente describen
una amplia variedad de materiales que se pueden utilizar para
fabricar varias capas de componentes de sistemas transdérmicos de
administración de Fenoldopam según la presente invención. La
presente invención, por lo tanto, contempla la utilización de otros
materiales aparte de los descritos específicamente en la presente
memoria, incluyendo aquellos que pueden llegar a ser conocidos en el
futuro por el especialista capaz de realizar las funciones
necesarias.
La invención se refiere también a un
procedimiento para administrar en continuo Fenoldopam a un paciente
en una cantidad terapéuticamente eficaz durante un periodo de
administración, con el fin de administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz y conseguir y mantener concentraciones
terapéuticas en la sangre o el plasma en un paciente.
Una forma de realización preferida de la presente
invención comprende un procedimiento para tratar la insuficiencia
renal aguda o crónica. Según esta forma de realización,
aproximadamente se administran al día 1 a 6 mg de Fenoldopam,
preferentemente de 1,5 a 4 mg, más preferentemente de 2 a 3 mg
mediante las composiciones, dispositivos y procedimientos descritos
anteriormente. Para conseguir este resultado, se administra
Fenoldopam en una cantidad terapéutica comprendida dentro de un
intervalo entre aproximadamente 20 y 5.500 \mug/h, preferentemente
entre aproximadamente 40 y 1.500 \mug/h, más preferentemente entre
60 y 600 \mug/h desde un dispositivo de administración
transdérmica de tamaño razonable que tiene un área superficial menor
de aproximadamente 60 cm^{2} para el periodo de tratamiento,
normalmente aproximadamente 6 horas a 5 días, preferentemente de 24
a 72 horas.
Se pueden cambiar la duración del tiempo de
presencia de Fenoldopam y la cantidad total de Fenoldopam en el
plasma siguiendo las instrucciones de esta invención para
proporcionar diferentes regímenes de tratamiento. De este modo, se
pueden controlar por la duración del tiempo durante la cual se
administra Fenoldopam exógeno por vía transdérmica a un individuo o
animal y el flujo al que se administra.
Una vez descrita de forma general de este modo la
invención, los siguiente ejemplos específicos describen las formas
de realización preferidas de la misma, pero en modo alguno están
destinadas a limitar la invención.
Se pesaron aproximadamente 3 gramos de mesilato
de Fenoldopam en un vaso de precipitados de 250 ml y se disolvieron
en 120 ml de agua destilada caliente (o en una solución saturada).
Se añadió solución de Na_{2}CO_{3} 3M a la solución de
Fenoldopam gota a gota hasta que la solución alcanzó el pH 8,5. La
solución blanquecina de Na_{2}CO_{3} (transformada por
Fenoldopam base) se transfirió a un embudo Buchner provisto de un
papel de filtro Whatman nº 1, se lavó varias veces con agua
destilada y se secó al vacío a aproximadamente 65ºC. Se transfirió
el Fenoldopam base seco a un vial tarado y pesado.
Se midió el flujo transdérmico de Fenoldopam base
y de mesilato procedentes de las matrices de polímero que contienen
fármaco solo y de las matrices que contienen potenciadores de
penetración química solos o en combinación. Se prepararon depósitos
de fármaco mezclando Fenoldopam base o mesilato, vinil acetato de
etileno (EVA) (USI Chemicals, Illinois) con un contenido de acetato
de vinilo del 40% y de acetato de dodecilo (DA) (Inoue Perfumery
Mfg. Co. LTD, Tokio, Japón), monolaurato de glicerol (GML) (Danisco
Ingredients), polivinilpirrolidona (PVP) (XL-10, ISP
Technologies, Inc., Calvert City, KY), lauramida dietanolamina
(LDEA), Laureth-2, Laureth-4,
Myreth-3, miristil sarcosina, monocaprato de
glicerol (GMC) y/o ácido caproil lactílico (CLA) (American
Ingredient Co., Grand Viejo, CA) en las cantidades indicadas en la
Tabla 1. La mezcla resultante se calandró a continuación hasta un
espesor de 5 milésimas entre 2 revestimientos de liberación. El
depósito de fármaco, se laminó con calor a continuación en un
soporte Medpar® en una superficie y un adhesivo de acrilato 3M en la
otra. Se cortaron sistemas circulares con un punzón de acero
inoxidable.
| Formulación nº | Composición | Porcentajes en peso |
| 1 (referencia) | Fenoldopam base/EVA | 15/85 |
| 2 | Fenoldopam base/EVA/GML/ML/PVP | 15/37/20/12/16 |
| 3 | Fenoldopam base/EVA/Laureth-4 | 15/65/20 |
| 4 | Fenoldopam base/EVA/DML | 15/65/20 |
| 5 | Fenoldopam base/EVA/MS | 15/65/20 |
| 6 | Fenoldopam base/EVA/CLA/LDEA | 15/50/20/15 |
| 7 | Fenoldopam base/EVA/Myreth-3 | 15/65/20 |
| 8 | Fenoldopam base/EVA/Laureth-2 | 15/65/20 |
| 9 | Fenoldopam base/EVA/GMC | 15/65/20 |
| 10 | mesilato de Fenoldopam/EVA | 15/85 |
| 11 | mesilato de Fenoldopam/EVA/GML/ML/PVP | 15/37/20/12/16 |
| 12 | mesilato de Fenoldopam/EVA/Laureth-4 | 15/65/20 |
| 13 | mesilato de Fenoldopam/EVA/DML | 15/65/20 |
| 14 | mesilato de Fenoldopam/EVA/MS | 15/65/20 |
| 15 | mesilato de Fenoldopam/EVA/CLA/LDEA | 15/50/20/15 |
| 16 | mesilato de Fenoldopam/EVA/Myreth-3 | 15/65/20 |
| 17 | mesilato de Fenoldopam/EVA/Laureth-2 | 15/65/20 |
| 18 | mesilato de Fenoldopam/EVA/GMC | 15/65/20 |
Se midió la liberación de Fenoldopam de los
sistemas transdérmicos en medio acuoso durante 24 horas a 35ºC. Se
retiró a continuación el revestimiento de liberación del sistema de
la matriz y cada sistema tenía enmascarados sus bordes expuestos. Se
montaron a continuación los sistemas en un soporte de Teflon® de un
rodillo de flujo de liberación utilizando una rejilla de nilón y un
alambre de níquel. Se colocó a continuación un volumen conocido de
solución del receptor (30 ml de solución de tampón fosfato 0,01 M a
pH 2,5) en un tubo de ensayo y se estabilizó a 35ºC. Se colocó el
tubo de ensayo en un baño de agua y se mantuvo a 35ºC. El rodillo de
Teflon con el sistema unido se intercambió a continuación con el
tubo de ensayo uniendo el rodillo a un motor que produjo un mezclado
vertical constante.
A intervalos dados de tiempo, se retiró la
solución completa del receptor de los tubos de ensayo y se sustituyó
con un volumen igual de soluciones de receptor recientes
estabilizadas previamente a 35ºC. Las soluciones de receptor se
almacenaron en viales tapados a 4ºC hasta que se analizó el
contenido de Fenoldopam por HPLC. A partir de la concentración de
fármaco y del volumen de las soluciones de receptor, se calculó el
área del sistema y el intervalo de tiempo, el flujo de liberación
del fármaco del sistema, de la forma siguiente: (concentración de
fármaco \times volumen de receptor)/(área x tiempo) = cantidad
liberada (\mug/cm^{2}:h). Las cantidades liberadas de Fenoldopam
base y las formulaciones de mesilato están representadas en las
Figuras 5 y 6, respectivamente.
Se prepararon los sistemas transdérmicos
indicados en la Tabla 1 según el Ejemplo 1 y se utilizaron para
medir la penetración a través de la piel de un cadáver humano. Se
secaron piezas circulares de epidermis humana desprendidas con
calor, justo antes de utilizar y se aplicó la superficie de la capa
córnea de la epidermis a la cara del sistema de liberación de
Fenoldopam. Se plegaron los bordes de la epidermis alrededor del
sistema de modo que ninguno de los bordes del sistema estaba
expuesto a la solución del receptor. Se midió a continuación la
penetración de Fenoldopam a través de la epidermis según el
procedimiento indicado en el Ejemplo 1. Se rellenó el compartimento
del receptor con un volumen conocido de
KH_{2}PO_{4}/K_{2}HPO_{4} 0,01 M que se ajustó a pH 2,5 con
solución de tampón H_{3}PO_{4} al 10% estabilizado previamente a
35ºC. Las Figuras 7 y 8 representan el flujo transdérmico in
vitro de Fenoldopam a través de la epidermis humana con varios
potenciadores de penetración.
Se prepararon los sistemas transdérmicos
indicados en la Tabla 2 según el procedimiento indicado en el
Ejemplo 1 y se utilizaron para medir la penetración a través de la
piel de un cadáver humano. Se secaron piezas circulares de epidermis
humana desprendidas con calor, justo antes de utilizar y se aplicó
la superficie de la capa córnea de la epidermis a la cara del
sistema de liberación de Fenoldopam. Se plegaron los bordes de la
epidermis alrededor del sistema de modo que ninguno de los bordes
del sistema estaba expuesto a la solución del receptor. Se midió a
continuación la penetración de Fenoldopam a través de la epidermis
según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1. Se rellenó el
compartimento del receptor con un volumen conocido de
KH_{2}PO_{4}/K_{2}HPO_{4} 0,01 M que se ajustó a pH 2,5 con
solución de tampón H_{3}PO_{4} al 10% estabilizado previamente a
35ºC. La Figura 9 representa el flujo transdérmico medio in
vitro de Fenoldopam a través de la epidermis humana con varios
potenciadores de penetración.
| Formulación nº | Composición | Porcentajes en peso |
| 1 (referencia) | Fenoldopam base/EVA | 15/85 |
| 2 | Fenoldopam base/EVA/GML/DA | 15/53/20/12 |
Por lo tanto una vez descrita de forma general
esta invención y descritas determinadas formas de realización
específicas de la misma, incluyendo las formas de realización que
los solicitantes consideran el mejor modo de poner en práctica su
invención, resultará evidente para los expertos en la materia que
pueden realizarse diversas modificaciones de la invención, sin
apartarse por ello del alcance de la invención que está definida
únicamente por las reivindicaciones siguientes.
Claims (11)
1. Composición de materia para la administración
de Fenoldopam a través de la piel intacta, que comprende Fenoldopam
y un potenciador de penetración en la piel en un excipiente, estando
presente el potenciador de penetración en la piel en una cantidad
suficiente para aumentar el flujo transdérmico de Fenoldopam en
comparación con el flujo transdérmico de Fenoldopam de una
composición similar que no tiene potenciador de penetración en la
piel, estando caracterizada la composición eficaz para la
administración prolongada de Fenoldopam a través de la piel en una
cantidad terapéuticamente eficaz porque la composición
comprende:
- (a)
- 1 a 50% en peso de Fenoldopam;
- (b)
- 1 a 50% en peso de potenciador de penetración en la piel; y
- (c)
- 30 a 90% en peso de un excipiente polimérico.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el flujo transdérmico de Fenoldopam es de por lo menos 1 \mug
por hora por cm^{2} de piel y el periodo de administración es de
por lo menos 6 horas.
3. Composición según una de las reivindicaciones
1 o 2, en la que el Fenoldopam comprende una sal farmacéuticamente
aceptable.
4. Composición según la reivindicación 3, en la
que la sal es el mesilato de Fenoldopam.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el potenciador de penetración
comprende un monoglicérido, miristil sarcosina o una mezcla de los
mismos.
6. Composición según la reivindicación 5, que
comprende además un cosolvente seleccionado de entre ésteres de
ácidos grasos, ácido caproil lactílico, ácido lauroil lactílico y
dimetil lauramida.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que el monoglicérido es el monolaurato de glicerol y el cosolvente
se selecciona de entre acetato de dodecilo, lactato de laurilo,
miristato de isopropilo, palmitato de etilo y laurato de metilo.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende entre 5 y 40% en peso de
Fenoldopam base y entre 5 y 50% en peso de un potenciador de
penetración en la piel que comprende un monoglicérido y un éster de
ácido graso.
9. Dispositivo (10; 20; 30; 40) para la
administración transdérmica de Fenoldopam en una cantidad
terapéuticamente eficaz, que comprende:
- (a)
- un depósito (12) que comprende una composición que comprende Fenoldopam y un potenciador de penetración en la piel en un excipiente, estando presente el potenciador de penetración en la piel en una cantidad suficiente para aumentar el flujo transdérmico de Fenoldopam en comparación con el flujo transdérmico de Fenoldopam de una composición similar que no posee potenciador de penetración en la piel, siendo la composición eficaz para la administración prolongada de Fenoldopam a través de la piel, en una cantidad terapéuticamente eficaz;
- (b)
- un soporte (14) del depósito en la superficie distal de la piel; y
- (c)
- medios (16; 22) para mantener el depósito en relación de transmisión de Fenoldopam y en relación de transmisión en la piel del potenciador de penetración en la piel;
caracterizado porque la composición
comprende:
- (i)
- 1 a 50% en peso de Fenoldopam;
- (ii)
- 1 a 50% en peso de potenciador de penetración en la piel; y
- (iii)
- 30 a 90% en peso de un excipiente polimérico.
10. Dispositivo según la reivindicación 9, que
comprende la composición reivindicada en cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 8.
11. Dispositivo según las reivindicaciones 9 ó
10, en el que el flujo transdérmico de Fenoldopam es por lo menos de
1 \mug por hora por cm^{2} de piel y el periodo de
administración es de por lo menos 6 horas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9405998P | 1998-07-24 | 1998-07-24 | |
| US94059P | 2008-09-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2219037T3 true ES2219037T3 (es) | 2004-11-16 |
Family
ID=22242614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99935613T Expired - Lifetime ES2219037T3 (es) | 1998-07-24 | 1999-07-16 | Formulaciones para la administracion transdermica de fenoldopam. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1100476B1 (es) |
| JP (1) | JP2002521324A (es) |
| AT (1) | ATE269063T1 (es) |
| AU (1) | AU5105699A (es) |
| DE (1) | DE69918124T2 (es) |
| ES (1) | ES2219037T3 (es) |
| HK (1) | HK1036594A1 (es) |
| PT (1) | PT1100476E (es) |
| WO (1) | WO2000004886A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL265100B2 (en) | 2016-08-31 | 2023-11-01 | Taro Pharma Ind | Topical formulations of phenoldopam for the treatment of skin problems |
| CN116966129A (zh) | 2019-03-08 | 2023-10-31 | 塔罗制药工业有限公司 | 稳定的局部用非诺多泮组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4197297A (en) * | 1976-11-17 | 1980-04-08 | Smithkline Corporation | 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5719197A (en) * | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| GB9009390D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
| DE69833000T2 (de) * | 1997-09-26 | 2006-09-07 | Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami | Bio-klebemittelzusammensetzungen |
-
1999
- 1999-07-16 AT AT99935613T patent/ATE269063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 JP JP2000560879A patent/JP2002521324A/ja active Pending
- 1999-07-16 DE DE69918124T patent/DE69918124T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-16 PT PT99935613T patent/PT1100476E/pt unknown
- 1999-07-16 AU AU51056/99A patent/AU5105699A/en not_active Abandoned
- 1999-07-16 EP EP99935613A patent/EP1100476B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-16 ES ES99935613T patent/ES2219037T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-16 WO PCT/US1999/016083 patent/WO2000004886A1/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-29 HK HK01107544A patent/HK1036594A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE269063T1 (de) | 2004-07-15 |
| EP1100476B1 (en) | 2004-06-16 |
| DE69918124D1 (de) | 2004-07-22 |
| HK1036594A1 (en) | 2002-01-11 |
| PT1100476E (pt) | 2004-10-29 |
| JP2002521324A (ja) | 2002-07-16 |
| EP1100476A1 (en) | 2001-05-23 |
| DE69918124T2 (de) | 2004-10-21 |
| AU5105699A (en) | 2000-02-14 |
| WO2000004886A1 (en) | 2000-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2219926T3 (es) | Composiciones y metodos para el tratamiento del trastorno deficitario de la atencion y del trastorno de la hiperactividad con deficit de la atencion por medio de metilfenidato. | |
| ES2285704T3 (es) | Formulaciones nuevas para la administracion transdermica de pergolida. | |
| JP3792252B2 (ja) | オキシブチニンのためのモノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤 | |
| JP3786684B2 (ja) | オキシブチニンの経皮投与 | |
| US5314694A (en) | Transdermal formulations, methods and devices | |
| ES2227707T3 (es) | Nuevas formulaciones para la administracion transdermica de acetato de fluoxetina y de maleato de fluoxetina. | |
| US5198223A (en) | Transdermal formulations, methods and devices | |
| JP2975684B2 (ja) | 経皮避妊製剤、方法及びデバイス | |
| US5376377A (en) | Transdermal contraceptive formulations, methods and devices | |
| ES2270832T3 (es) | Sistema terapeutico transdermico (tts) que contiene tolteridina. | |
| US5900250A (en) | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin | |
| US6960353B2 (en) | Formulations for the transdermal administration of fenoldopam | |
| US5320850A (en) | Transdermal delivery of the gestogen ST-1435 and devices therefor | |
| ES2219037T3 (es) | Formulaciones para la administracion transdermica de fenoldopam. | |
| US20010051181A1 (en) | Novel formulations for the transdermal administration of asimadoline | |
| ES2249296T3 (es) | Administracion transdermica de n-(2,5-fenil disustituido)-n'-(3-fenil sustituido)-n'. | |
| WO1999032096A1 (en) | Novel formulations for the transdermal administration of asimadoline | |
| EP1393724A2 (en) | Novel formulations for the transdermal administration of fluoxetine |