ES2219926T3 - Composiciones y metodos para el tratamiento del trastorno deficitario de la atencion y del trastorno de la hiperactividad con deficit de la atencion por medio de metilfenidato. - Google Patents
Composiciones y metodos para el tratamiento del trastorno deficitario de la atencion y del trastorno de la hiperactividad con deficit de la atencion por medio de metilfenidato.Info
- Publication number
- ES2219926T3 ES2219926T3 ES98963170T ES98963170T ES2219926T3 ES 2219926 T3 ES2219926 T3 ES 2219926T3 ES 98963170 T ES98963170 T ES 98963170T ES 98963170 T ES98963170 T ES 98963170T ES 2219926 T3 ES2219926 T3 ES 2219926T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methylphenidate
- polymer
- composition according
- weight
- natural
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Una composición para aplicación tópica de metilfenidato que comprende metilfenidato en un sistema flexible y finito, en donde el sistema comprende un polímero natural o sintético capaz de adherirse al punto de aplicación tópica y en donde el metilfenidato está presente en una cantidad de 20-180 mg de metilfenidato por 2 a 2 a 60 cm2 aproximadamente con una velocidad de suministro de 0, 5 a 100 mg/24 horas, más preferentemente de 2, 5 a 20 mg/24 horas, resultando ello en niveles de metilfenidato en sangre que no varían en más de 40% respecto de la media en estado de equilibrio para el suministro a la piel o mucosa de un paciente necesitado del mismo durante un período de tiempo de al menos 10 horas, y en donde, si el polímero es un polímero acrílico, la composición no comprende más de 5% en peso de monómeros con funcionalidad ácida, basado en el peso del polímero acrílico.
Description
Composiciones y métodos para el tratamiento del
trastorno deficitario de la atención y del trastorno de la
hiperactividad con déficit de la atención por medio de
metilfenidato.
La presente invención se refiere a composiciones
y métodos de tratamiento del trastorno deficitario de la atención
(ADD) y del trastorno de la hiperactividad con déficit de la
atención (ADHD) por medio de la aplicación tópica de metilfenidato
en un vehículo adhesivo farmacéuticamente aceptable, en una
cantidad de 20-180 mg de metilfenidato por 2 a 60
cm^{2} con una velocidad de suministro de 0,5 a 100 mg/24 horas,
más preferentemente de 2,5 a 20 mg/24 horas, para conseguir una
cinética sustancialmente de orden cero durante un período de al
menos 10 horas.
El trastorno deficitario de la atención (ADD) y
el trastorno de la hiperactividad con déficit de la atención (ADHD)
(referidos cada uno y de manera conjunta de aquí en adelante como
"AD") son trastornos del desarrollo del
auto-control. Los mismos incluyen problemas con la
fijación de la atención, el control de los impulsos y el nivel de
actividad. Estos problemas se reflejan en el deterioro de la
voluntad o capacidad de una persona para controlar su propio
comportamiento con respecto al paso del tiempo y para tener en
cuenta futuros objetivos y consecuencias.
Tradicionalmente, el metilfenidato ha sido
utilizado como el fármaco a elegir para el tratamiento de AD tanto
en niños como en adultos por varios motivos. El metilfenidato,
descrito en la Patente US No. 2.957.880, es un estimulante del
sistema nervioso central. Aunque no es una anfetamina, el
metilfenidato funciona de manera similar en el cerebro. La forma de
dosificación actual comercialmente disponible (Ritalin®,
comprimidos) y las concentraciones disponibles de los comprimidos
fracasan rápidamente a la hora de proporcionar un tratamiento eficaz
durante una parte importante del momento de despertar el paciente.
El metilfenidato tiene una acción de corta duración del orden de 2
a 4 horas aproximadamente. En el comercio puede encontrarse un
comprimido de metilfenidato de liberación controlada, pero solo es
disponible en una concentración. Este producto, que fue diseñado
para eliminar la necesidad de una administración múltiple de
comprimidos durante el día escolar de un niño y reducir la
dosificación a 1 o 2 veces al día, fracasa rápidamente a la hora de
proporcionar un tratamiento eficaz durante una parte importante del
momento de despertar el paciente.
El régimen de metilfenidato actualmente utilizado
para ADHD exhibe numerosos inconvenientes que incluyen
fluctuaciones en los niveles en sangre con comprimidos de
liberación inmediata; inconveniencias para cumplir con éxito con la
dosificación más frecuente (por ejemplo, incapacidad de los niños
para controlar de forma precisa el tiempo y/o estigma de
medicación); dificultad de los niños para ingerir los comprimidos
enteros; disponibilidad de solo dos tipos de comprimidos,
comprimidos de liberación inmediata y comprimidos de liberación
sostenida, ineficacia de la dosificación BID (trastorno de
inhibición de la conducta) durante una parte importante del momento
de despertar el paciente; y potencial para un posible abuso del
fármaco.
La aplicación tópica de fármacos da lugar a
muchas ventajas con respecto a la administración oral convencional.
Las ventajas incluyen conveniencia, terapia ininterrumpida, mejor
aceptación por parte del paciente, facilidad de interrupción,
eliminación del metabolismo hepático de primer paso, un alto grado
de control sobre la concentración en sangre del fármaco y una
terapia mejorada en general.
El término "tópica" o "tópicamente" se
emplea aquí en su sentido convencional para referirse al contacto
directo con un punto de un mamífero, el cual puede ser cualquier
punto anatómico o área superficial, incluyendo piel o membranas
mucosas, o tejido endurecido tal como dientes o uñas.
El término "aplicación" está destinado a
representar cualquier modo que se traduzca en una administración
sistémica.
El término "mucosa" o "mucosal" como
aquí se emplea quiere dar a entender una superficie oral, bucal,
vaginal, rectal, nasal, intestinal y oftálmica.
Aunque los sistemas de aplicación tópica
presentan muchas ventajas, la mayoría de los fármacos no se prestan
fácilmente por sí mismos a este modo de administración debido a las
propiedades de barrera bien conocidas de la piel. Las moléculas que
se desplazan desde el entorno hacia y a través de la piel intacta
deben penetrar primeramente por el stratum corneum, la capa
córnea exterior de la piel, y por cualquier material presente en su
superficie. La molécula debe penetrar entonces por la epidermis
viable y por la dermis papilar antes de pasar a través de las
paredes capilares y dirigirse a la circulación sistémica. A lo
largo del camino, cada uno de los tejidos antes mencionados exhibirá
una resistencia diferente a la penetración por la misma molécula.
Sin embargo, es el stratum corneum, una estructura compleja
de remanentes de células queratinizadas compactas separadas por
dominios de lípidos extracelulares, el que presenta la mayor
barrera a la absorción de composiciones tópicas o de fármacos
administrados por vía transdérmica.
En el estado de la técnica se conocen sistemas de
aplicación tópica que proporcionan un medio para el suministro
transdérmico de varios fármacos en donde se menciona el
metilfenidato, por ejemplo, en la Patente US 5.601.839 de Quan
et al, se menciona un sistema de administración transdérmica.
En el sistema de administración se incorpora un fármaco básico que
tiene un valor pKa de 8 o mayor. La formulación requiere también el
uso de triacetina como promotor de la permeación. Quan et
al. mencionan, como "fármacos básicos" preferidos,
oxibutinina, escopolamina, fluoxetina, epinefrina, morfina,
hidromorfona, atropina, cocaína, buprenorfina, clorpromazina,
imipramina, desipramina, metilfenidato, metanfetamina, lidocaína,
procaína, pindolol, nadolol y carisoprodol. La Patente US 5.614.178
de Bloom et al., describe una composición para
administración tópica que comprende una cantidad eficaz de una
sustancia farmacéuticamente activa, un polímero catiónico reticulado
de alto peso molecular, un surfactante no iónico, un éter
alcoxilado y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Bloom et
al. incluyen un millar de diferentes fármacos para incorporarse
en el sistema de administración tópica. La Patente US 5.629.019 de
Lee et al., describe una composición de administración
transdérmica que contiene un promotor hidrófobo de la permeación,
cuyo promotor de la permeación ha sido micronizado y estabilizado
en un vehículo inerte. Estas composiciones pueden incluir una
sustancia biológicamente activa para proporcionar una permeabilidad
mejorada del agente activo por la piel o mucosa. Lee et al.
indica más de 100 agentes beneficiosos que pueden ser incluidos en
la composición de administración transdérmica.
Por tanto, a pesar de la existencia en el estado
de la técnica de muchos tipos diferentes de sistemas de aplicación
tópica, sigue existiendo la necesidad de mejorar el método de
administración de metilfenidato a un paciente. En consecuencia, ha
sido desarrollado un nuevo sistema de aplicación tópica con el cual
la administración de la sustancia activa, en este caso
metilfenidato, consigue una cinética sustancialmente de orden cero
durante un período de tiempo de al menos 10 horas.
Por tanto, un objeto de la presente invención
consiste en proporcionar una composición para la aplicación tópica
de metilfenidato. Los objetos anteriores se consiguen al
proporcionar metilfenidato en un vehículo tópico farmacéuticamente
aceptable, en una cantidad suficiente para conseguir una cinética
sustancialmente de orden cero durante al menos 10 horas a la piel o
mucosa de un paciente necesitado de dicho tratamiento.
Los objetos anteriores se consiguen también al
proporcionar una composición para la aplicación tópica de
metilfenidato que comprenden metilfenidato en un sistema finito y
flexible en donde el metilfenidato está presente en una cantidad
suficiente para permitir una velocidad de administración de
alrededor de 0,5 a 100 mg/24 horas con el fin de lograr una dosis
terapéuticamente eficaz en un paciente.
En una modalidad preferida, el vehículo comprende
un adhesivo. Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar el metilfenidato de la composición anteriormente
descrita en forma de una base o de una combinación de base/sal
básica, o bien en forma de un éster.
En otra modalidad de la invención, el preparado
en el vehículo suministra aproximadamente al menos 0,5 mg por 24
horas, preferentemente en un preparado que contiene alrededor de al
menos 26,4 mg de base de metilfenidato por aproximadamente 10
cm^{2}.
En otra modalidad de la invención, la composición
comprende además un promotor.
Otro objeto más de la presente invención consiste
en tratar un trastorno de hiperactividad con déficit de la atención
en un niño o adulto mediante la aplicación de un sistema de
administración transdérmica que comprende metilfenidato en una
cantidad eficaz para conseguir una cinética de orden cero como se
ha descrito anteriormente.
Los anteriores y otros objetos de la invención se
consiguen también mediante la presente invención la cual está
dirigida a un sistema de aplicación tópica para la administración
de metilfenidato en donde el metilfenidato se administra en una
cantidad eficaz para conseguir una cinética de orden cero durante el
tiempo en el cual el paciente está despierto.
Otros objetos, características y ventajas de la
presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente
descripción detallada de modalidades preferidas.
La figura 1 muestra los niveles en sangre
publicados para metilfenidato en el transcurso del tiempo en (a) dos
dosis de comprimidos de 10 mg de liberación inmediata administrados
en un intervalo de 5 horas entre sí, (b) una sola dosis del
comprimido de liberación sostenida y (c) los resultados superpuestos
derivados de un estudio de flujo in vitro. El gráfico
demuestra la duración prolongada de la administración
sustancialmente de orden cero a partir del sistema
transdérmico.
La figura 2 ilustra el tipo de cinética de
administración que puede resultar de las modificaciones
experimentales en la formulación, como queda demostrado por los
resultados derivados de un estudio in vitro. Como en la
figura 1, se han incorporado, como referencia, los datos publicados
para las dos dosis del comprimido de liberación inmediata y para la
única dosis del comprimido de liberación sostenida.
La figura 3 muestra una iniciación más lenta con
una duración prolongada en la administración sustancialmente de
orden cero, tal como ponen de manifiesto los resultados de un
estudio de flujo in vitro. Con fines de referencia se
incluyen de nuevo los comprimidos de las figuras 1 y 2.
El metilfenidato tiene la siguiente fórmula
general:
Existen cuatro enantiómeros que son el
(2R:2'R)-(+)-treo-enantiómero, el
(2S:2'S)-(-)-treo-enantiómero, el
(2R:2'
S)-(+)-eritro-enantiómero y el (2S:2'R)-(-)-eritro-enantiómero, pero sólo el d-treo-metilfenidato es significativamente activo. El producto Ritalin comercialmente disponible consiste en d-treo-metilfenidato:l-treo-metilfenidato 50:50. Los productos de degradación o metabolitos de metilfenidato son también esencialmente inactivos.
S)-(+)-eritro-enantiómero y el (2S:2'R)-(-)-eritro-enantiómero, pero sólo el d-treo-metilfenidato es significativamente activo. El producto Ritalin comercialmente disponible consiste en d-treo-metilfenidato:l-treo-metilfenidato 50:50. Los productos de degradación o metabolitos de metilfenidato son también esencialmente inactivos.
Equivalentes a la base de metilfenidato, para los
fines de esta invención, son las sales de adición de ácido y sales
cuaternarias, farmacéuticamente aceptables, de la base de
metilfenidato. En particular son adecuadas las sales de ácidos
débiles. Diversos ácidos inorgánicos y orgánicos forman sales
farmacéuticamente aceptables de metilfenidato. Las sales se forman
con ácidos tales como sulfúrico, fosfórico, clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, cítrico, láctico, maleico,
málico, succínico, tartárico, cinámico, acético, benzoico,
glucónico, ascórbico y ácidos relacionados. También es posible
formar sales de amonio cuaternario con diversos ésteres orgánicos de
ácidos sulfúrico, hidrohálicos y sulfónicos aromáticos. Entre tales
ésteres se encuentran cloruro y bromuro de metilo, cloruro de
etilo, cloruro de propilo, cloruro de butilo, cloruro de isobutilo,
cloruro y bromuro de bencilo, bromuro de fenetilo, cloruro de
naftilmetilo, sulfato de dimetilo, bencenosulfonato de metilo,
toluenosulfonato de etilo, etilenclorohidrina, propilenclorohidrina,
bromuro de alilo, bromuro de metilalilo y bromuro de crotilo.
Las composiciones tópicas contempladas para la
administración de metilfenidato de acuerdo con la presente
invención se encuentran en forma de un sistema flexible y
finito.
El término "adhesivo" tal y como aquí se
emplea está destinado, en su sentido más amplio, a representar un
polímero natural o sintético que es capaz de adherirse al punto de
aplicación tópica e incluye bioadhesivos (referidos también como
mucoadhesivos) y adhesivos sensibles a la presión como los
generalmente conocidos en estado de la técnica. Un polímero es un
adhesivo dentro del significado del término que tiene las
propiedades de un adhesivo per se o que funciona como un adhesivo
por medio de la adición de agentes aportadores de viscosidad,
plastificantes, agentes reticulantes u otros aditivos. Adhesivos
especialmente preferidos son los acrílicos, cauchos naturales y
sintéticos, gomas naturales y sintéticas, polisiloxanos,
poliacrilatos, polivinilpirrolidonas, copolímeros de
vinilpirrolidona, copolímeros en bloque de estireno y mezclas de
los anteriores. Los bioadhesivos o mucoadeshivos particularmente
adecuados incluyen polisacáridos naturales o sintéticos y polímeros
de ácido poliacrílico y mezclas de los mismos. El término
"polisacárido" como aquí se emplea significa un carbohidrato
descomponible por hidrólisis en dos o más moléculas de monosacárido
o sus derivados. Los polisacáridos preferidos incluyen materiales de
celulosa y gomas naturales. Dichos adhesivos se pueden utilizar por
si solos o en mezclas de dos o más, o bien en combinación (es
decir, en capas).
Se ha descubierto que el metilfenidato, y en
particular la forma de base, puede ser inestable y experimenta
degradación en presencia de grupos funcionales ácidos que están
contenidos en adhesivos, promotores, excipientes y otros
componentes de la composición tópica. El principal
degradante/metabolito parece ser el ácido ritalínico, el cual
aumenta en aproximadamente 10 veces con cada incremento de 1% en
peso en dicho componente funcional ácido. Dicha degradación puede
reducir en gran medida la cantidad del enantiómero activo durante el
almacenamiento de la composición tópica, reduciendo así la cantidad
de metilfenidato activo disponible para la administración
del
fármaco.
fármaco.
A la vista de lo anterior, se prefieren los
polímeros acrílicos que son no-ácido-funcionales,
hidroxi-funcionales o mínimamente
ácido-funcionales. Un "polímero acrílico
mínimamente ácido-funcional" se define como un
polímero acrílico que no tiene más de alrededor de 5% en peso de
monómeros ácido-funcionales, preferentemente no más
de alrededor de 1% en peso y más preferentemente no más de
alrededor de 0,6% en peso de monómero
ácido-funcional, basado en el peso del polímero
acrílico.
Por otro lado, en presencia de acetato de vinilo,
se ha observado inestabilidad, en términos de un cambio a color
amarillento que puede ser indeseable en el producto acabado. De
este modo, si bien el acetato de vinilo y los adhesivos que
contienen unidades monómeras de acetato de vinilo, tales como
copolímeros de etileno/acetato de vinilo y vinilpirrolidona/acetatos
de vinilo, han resultado ser satisfactorios, en general no se
prefiere el uso de los mismo como los otros adhesivos indicados
anteriormente.
Además se ha descubierto que el uso de
polisiloxanos finalizados (o amino-compatibles)
aumentan también la estabilidad y reducen la degración de las
composiciones tópicas. Además de reducir la cantidad del ácido
ritalínico, parece ser que dichos polímeros de polisiloxano reducen
la reactividad en general de la composición y, por tanto, la
aparición de otros productos de degradación tales como los
eritro-enantiómeros. Un polímero de polisiloxano
"finalizado" es uno que ha sido tratado químicamente para
reducir o eliminar el contenido en hidroxilo enlazado a silíceo,
preferentemente mediante sustitución con radical hidrocarburo, tal
como un grupo metilo. Ejemplos ilustrativos de polisiloxanos
finalizados incluyen aquellos descritos en la Patente US No. Re.
35.474 y que son suministrados comercialmente por Dow Corning
Corporation bajo sus series de productos Bio-PSA
X7-4100, -4200 y -4300.
La frase "sistema flexible y finito" está
destinada a representar una forma sólida capaz de adaptarse a la
superficie con la cual llega a entrar en contacto y que es capaz de
mantener el contacto en dicha forma sólida con el fin de facilitar
la aplicación tópica sin una respuesta fisiológica adversa y sin que
se descomponga de manera apreciable por contacto acuoso durante la
administración a un paciente.
Ejemplos ilustrativos de adhesivos y sistemas de
administración flexibles y finitos adecuados incluyen aquellos
descritos en las Patentes US Nos. 5.474.783 y 5.656.386 ambas
cedidas a Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida.
Otros sistemas flexibles y finitos conocidos en
la técnica incluyen películas, parches, apósitos y vendajes, así
como sistemas de administración en múltiples capas en donde el
fármaco está solubilizado o contenido en una o más capas separadas
y sistemas de administración de tipo depósito en donde el fármaco
está solubilizado o contenido en un depósito separado del adhesivo
que se une directamente a la piel o mucosa.
Además, la solubilidad del metilfenidato puede
ser alterada por la adición opcional de un agente que aumenta la
solubilidad del metilfenidato en el sistema de aplicación tópica,
tal como polivinilpirrolidona.
Como es lógico, la composición según la presente
invención puede contener también agentes conocidos por acelerar la
administración de un fármaco a través de la piel. Estos agentes han
sido referidos como promotores de la penetración por la piel,
aceleradores, adyuvantes y promotores de la sorción y son referidos
aquí de manera colectiva como "promotores". Esta clase de
agentes incluye aquellos con diversos mecanismos de acción,
incluyendo aquellos que tienen la función de mejorar la solubilidad
y capacidad de difusión de un fármaco dentro del polímero múltiple
y aquellos que mejoran la adsorción percutánea, por ejemplo, al
cambiar la capacidad del stratrum corneum para retener
humedad, reblandecer la piel, mejorar la permeabilidad de la piel,
actuar como auxiliares de la penetración o como abridores de los
folículos del cabello o cambiar el estado de la piel, incluyendo la
capa límite. Algunos de estos agentes presentan más de un mecanismo
de acción, pero en esencia sirven para mejorar la administración de
un fármaco.
Algunos ejemplos de promotores son los alcoholes
polihídricos tales como dipropilenglicol, propilenglicol, y
polietilenglicol, que mejoran la solubilidad del fármaco; aceites
tales como aceite de oliva, escualeno y lanolina; éteres grasos
tales como cetiléter y oleiléter, ésteres de ácidos grasos tal como
miristato de isopropilo que mejoran la capacidad de difusión del
fármaco; urea y derivados de urea tal como alantoina que afectan a
la capacidad de la queratina para retener humedad; disolventes
polares tales como dimetildecilfosfóxido, metiloctilsulfóxido,
dimetillaurilamida, dodecilpirrolidona, isosorbitol,
dimetilacetónido, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido y
dimetilformamida que afectan a la permeabilidad de la queratina;
ácido salicílico que reblandece la queratina; aminoácidos que son
auxiliares de la penetración; nicotinato de bencilo que es un
abridor de los folículos del cabello; y surfactantes alifáticos de
alto peso molecular, tales como sales de laurilsulfatos que cambian
el estado de la superficie de la piel y de los fármacos
administrados. Otros agentes incluyen ácidos oleico y linoleico,
ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol,
acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, oleato de propilo y
palmitato de isopropilo.
Con anterioridad a la presente composición y al
método de tratamiento de AD, el metilfenidato se administraba en una
forma de dosificación (comprimidos de liberación inmediata o
comprimidos de liberación sostenida) que no consideraba la
necesidad de una "ventana de sueño" en pacientes en tratamiento
avanzado. Existe un marco de tiempo referido como "ventana del
sueño" que comienza aproximadamente 30 minutos antes de
finalizar el período de eficacia de la dosis precedente y que se
prolonga en 30 a 60 minutos aproximadamente más allá del período de
eficacia de dicha dosis. Esto proporciona un período de tiempo de
60 a 90 minutos en el cual el paciente puede acostado y sumido en un
sueño profundo. Si el retardo es más prolongado, los síntomas de
rebote pueden estar presentes por completo, lo cual impide entonces
que una persona coja el sueño. El resultado es una
sobre-estimulación evidente del insomnio lo que no
está relacionado con una medicación excesiva, sino con un descenso
del nivel en sangre de la medicación. El rebote es un retorno de
los síntomas AD después de desaparecer la medicación. Durante este
período de rebote, los síntomas de AD pueden ser realmente peores
de lo que eran antes de la dosificación.
De acuerdo con la presente invención, los
inventores han comprobado que el metilfenidato puede ser
administrado al cuerpo humano por vía de la administración tópica
con el fin de tratar AD si se administra en una cantidad eficaz
para conseguir una cinética sustancialmente de orden cero durante el
período de tiempo del momento de despertar el paciente. La presente
composición proporcionará una liberación constante de metilfenidato
al paciente por vía de la aplicación tópica. Para conseguir una
dosis terapéuticamente eficaz en un paciente, se necesita una
vvelocidad de administración d alrededor de 0,5 a 100 mg/24 horas
de metilfenidato y más preferentemente de alrededor de 2,5 a 20
mg/24 horas. La velocidad de administración a la piel o mucosa se
extiende durante un período de tiempo de 12 a 20 horas,
preferentemente de 14 a 16 horas. La administración de
metilfenidato por vía oral es de 20-60 mg por día.
El sistema de aplicación tópica puede contener entre 20 y 180 mg
aproximadamente de metilfenidato o una cantidad eficaz que no
cristalizará en el sistema. La cantidad de metilfenidato en el
sistema de aplicación tópica puede ser eficaz para suministrar al
menos 60 mg del fármaco al paciente. El tamaño del parche de
administración será del orden de alrededor de 2 a 60 cm^{2}. El
sistema preferido de esta invención suministra aproximadamente 5 mg
por 24 horas y contiene alrededor de 26,4 mg de metilfenidato en
forma de base por 10 cm^{2}.
Tal como aquí se emplea, el término "flujo"
se define como la absorción del fármaco a través de la piel o mucosa
y se describe por la primera ley de difusión de Fick:
J =
-D(dCm/dx),
en donde J es el flujo en
gramos/cm^{2}/segundo, D es el coeficiente de difusión del
fármaco a través de la piel o mucosa en cm^{2}/segundo y Dcm/dx
es el gradiente de concentración del fármaco a través de la piel o
mucosa.
Los inventores han comprobado que existe un
intervalo relativamente amplio de permeabilidad de la piel humana
normal a metilfenidato y esta permeabilidad no solo varía de un
individuo a otro y de un punto a otro, sino que también depende de
la forma química del fármaco. Es preferible que el metilfenidato en
el sistema de aplicación tópica se encuentre en forma de la base o
en forma de una combinación de base/sal básica, o bien en forma de
un éster.
Tal como aquí se emplea, el término "dosis
terapéuticamente eficaz" representa aquella dosis de
metilfenidato que consigue un efecto terapeútico y generalmente es
del orden de alrededor de 0,05 a 1 mg/kg/día tanto para niños como
para adultos, más preferentemente de alrededor de 0,075 a 0,3
mg/kg/día.
La consecución de un suministro sustancialmente
de orden cero durante al menos 10 horas se asegura proporcionando
suficiente metilfenidato en la composición tópica como para
suministrar del 15 al 40% del fármaco en las 10 primeras horas. Por
medio de la modelación de la cinética de difusión, puede demostrarse
que en proporciones de agotamiento por debajo del
20-25% de la composición, la cinética, aunque
verdaderamente es de primer orden, es sustancialmente de orden cero
ya que no se desvía de manera importante del modelo de orden cero en
esta fase de agotamiento.
Una modalidad preferida para conseguir al menos
10 horas de suministro sustancialmente de orden cero consiste en
incluir, en la composición, los polímeros descritos anteriormente,
tales como los polímeros acrílicos que no tienen grupos funcionales
o tienen un mínimo de grupos funcionales, o los polímeros de
silicona finalizados. El uso de dichos polímeros ayuda a poder
cargar cantidades suficientes de metilfenidato en la composición, al
mismo tiempo que conservan el metilfenidato en la forma activa
necesaria durante al menos 10 horas de suministro sustancialmente
de orden cero.
La invención contempla el suministro de
metilfenidato en cantidades terapéuticas durante períodos continuos
en sistemas de aplicación tópica que confían principalmente en la
permeabilidad de la piel o mucosa para controlar el grado de
entrada de fármaco. También queda contemplado que el suministro del
fármaco puede efectuarse a partir de un sistema de velocidad
controlada en donde el propio sistema controla la velocidad máxima
a la cual se suministra el fármaco a través de la piel o
mucosa.
La frase "sustancialmente de orden cero"
como aquí se emplea significa el suministro de metilfenidato a
través de la piel o mucosa a una velocidad que es aproximadamente
constante una vez alcanzado el estado de equilibrio. La
variabilidad típica contemplada dentro del alcance de este
significado consiste en una diferencia de 30 a 40% aproximadamente
respecto de la media de los niveles en sangre de metilfenidato en
el estado de equilibrio (3-10 horas después de la
administración).
Se incluyen los siguientes ejemplos específicos
como ilustrativos de sistemas de aplicación tópica y composiciones
dentro de lo contemplado por la invención. Los porcentajes en peso
en los ejemplos están basados en el peso en seco del sistema, salvo
que se diga otra cosa.
En los ejemplos se utilizaron los siguientes
adhesivos comercialmente disponibles: "Duro-Tak
87-4194, 87-2510 y
87-2097" son marcas registradas de NATIONAL
STARCH AND CHEMICAL CORPORATION, Bridgewater, N.J. para adhesivos de
poliacrilato en soluciones orgánicas.
"Bio-PSA
X7-4602, X7-4102,
X7-4403, X7-4201,
X7-4402 y Q7-4502" son marcas
registradas de DOW CORNING CORPORATION, MEDICAL PRODUCTS, Midland,
MI para adhesivos de polisiloxano en soluciones orgánicas.
"Gelva-Multipolymer Solution
(GMS) 1151 y 7882" son marcas registradas de Monsanto Company,
Saint Louis, Mo para adhesivos de poliacrilato en solución
orgánica.
"KOLLIDON 12, 17, 30, 90 y VA 64" son marcas
registradas de BASF Aktiengesellschaft, Ludwigschaften, Alemania,
para polímeros de polivinilpirrolidona y para el copolímero de
acetato de vinilo/vinilpirrolidona.
El metilfenidato es un estimulante del sistema
nervioso central y actualmente es comercializado como Ritalin® y
Centedrin® por Novartis Pharmaceuticals Corporation.
Se preparó la composición de administración
tópica como sigue: se mezclan en un recipiente, con agitación, hasta
lograr una mezcla homogénea, 60 partes de adhesivo de silicona (30
partes de Bio-PSA X7-4602 y 30
partes de Bio-PSA Q7-4502, 20
partes de un adhesivo acrílico (Duro-Tak
87-4194) y 20 partes de metilfenidato. La mezcla se
recubre entonces con un revestimiento de liberación y la unidad se
pasa luego a través de un horno con el fin de expulsar los
disolventes volátiles. Finalizada esta etapa, la capa de componente
adhesivo-fármaco se une a un material de soporte y
la unidad se enrolla en rollos para su almacenamiento.
El flujo de metilfenidato a través de piel de
cadáver in vitro a partir de la formulación anterior muestra
una permeabilidad de la piel de 5 a 40 \mug/cm^{2}/hr.
Se preparó una composición a partir de 30% en
peso de base de metilfenidato, 40% en peso de
Duro-Tak 87-2296 y 30% en peso de
Bio-PSA X7-4403. El perfil del
flujo se muestra en la figura 1.
Se preparó una composición a partir de 20% en
peso de base de metilfenidato, 20% en peso de
Duro-Tak 87-2296 y 56% en peso de
Bio-PSA X7-4403 y 4% en peso de
alcohol oleílico. El perfil del flujo se muestra en la figura 1.
Se preparó una composición a partir de 20% en
peso de base de metilfenidato, 40% en peso de
Duro-Tak 87-2296 y 40% en peso de
Bio-PSA X7-4403. El perfil del
flujo se muestra en la figura 2.
Se preparó una composición a partir de 20% en
peso de base de metilfenidato, 20% en peso de
Duro-Tak 87-2296 y 60% en peso de
Bio-PSA X7-4403. El perfil del
flujo se muestra en la figura 2.
Se preparó una composición a partir de 20% en
peso de base de metilfenidato, 20% en peso de
Duro-Tak 87-4194, 30% en peso de
Bio-PSA X7-4602 y 30% en peso de
Bio-PSA X7-4502. El perfil del flujo
se muestra en la figura 3.
Claims (23)
1. Una composición para aplicación tópica de
metilfenidato que comprende metilfenidato en un sistema flexible y
finito, en donde el sistema comprende un polímero natural o
sintético capaz de adherirse al punto de aplicación tópica y en
donde el metilfenidato está presente en una cantidad de
20-180 mg de metilfenidato por 2 a 60 cm^{2}
aproximadamente con una velocidad de suministro de 0,5 a 100 mg/24
horas, más preferentemente de 2,5 a 20 mg/24 horas, resultando ello
en niveles de metilfenidato en sangre que no varían en más de 40%
respecto de la media en estado de equilibrio para el suministro a la
piel o mucosa de un paciente necesitado del mismo durante un
período de tiempo de al menos 10 horas, y en donde, si el polímero
es un polímero acrílico, la composición no comprende más de 5% en
peso de monómeros con funcionalidad ácida, basado en el peso del
polímero acrílico.
2. Una composición según la reivindicación l, en
donde el metilfenidato se encuentra en forma de la base.
3. Una composición según la reivindicación l, en
donde el metilfenidato se encuentra en forma de una combinación de
base/sal básica o en forma de un éster.
4. Una composición según la reivindicación l, en
donde el metilfenidato comprende sustancialmente el enantiómero
d-treo-metilfenidato.
5. Una composición según la reivindicación l, en
donde el polímero natural o sintético capaz de adherirse al punto de
aplicación tópica se elige del grupo consistente en polímeros
acrílicos, cauchos naturales y sintéticos, bioadhesivos,
polisiloxanos, poliacrilatos, polivinilpirrolidonas, copolímeros de
vinilpirrolidona, polímeros en bloque de estireno y mezclas de los
mismos.
6. Una composición según la reivindicación 5, en
donde el polímero natural o sintético capaz de adherirse al punto de
aplicación tópica incluye un bioadhesivo seleccionado del grupo
consistente en polisacáridos naturales o sintéticos y polímeros de
ácido poliacrílico.
7. Una composición según la reivindicación 6, en
donde el polisacárido natural es una goma natural.
8. Una composición según la reivindicación 5, en
donde el polímero natural o sintético capaz de adherirse al punto de
aplicación tópica incluye un polisiloxano que es un polímero de
polisiloxano finalizado o compatible con aminas.
9. Una composición según la reivindicación 5, en
donde el polímero natural o sintético capaz de adherirse al punto
de aplicación tópica incluye un polímero acrílico sin funcionalidad
ácida, con funcionalidad hidroxi o con un mínimo de funcionalidad
ácida que no tiene más de 5% en peso de monómeros con funcionalidad
ácida, basado en el peso del polímero acrílico.
10. Una composición según la reivindicación 5, en
donde el polímero natural o sintético capaz de adherirse al punto de
aplicación tópica incluye un poliacrilato que es un polímero que no
contiene acetato de vinilo.
11. Una composición según la reivindicación l, en
donde el régimen de suministro a la piel o mucosa se efectúa
durante un período de tiempo de 12 a 20 horas.
12. Una composición según la reivindicación l, en
donde el régimen de suministro a la piel o mucosa se efectúa
durante un período de tiempo de 14 a 16 horas.
13. Una composición según la reivindicación 2, en
donde la base de metilfenidato está presente dentro de la
composición en una cantidad de al menos 26,4 mg por 10
cm^{2}.
14. Uso de metilfenidato en un sistema flexible y
finito en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno deficitario de la atención y de un trastorno de
hiperactividad con déficit de la atención, en donde el sistema
comprende un polímero natural o sintético capaz de adherirse al
punto de aplicación tópica y en donde el metilfenidato está
presente en una cantidad de 20-180 mg de
metilfenidato por 2 a 60 cm^{2} aproximadamente con una velocidad
de suministro de 0,5 a 100 mg/24 horas, más preferentemente de 2,5 a
20 mg/24 horas, resultando ello en niveles de metilfenidato en
sangre que no varían en más de 40% respecto de la media en estado
de equilibrio para el suministro a la piel o mucosa de un paciente
necesitado del mismo durante un período de tiempo de al menos 10
horas, y en donde, si el polímero es un polímero acrílico, los
monómeros con funcionalidad ácida están presentes en una cantidad no
mayor del 5% en peso, basado en el peso del polímero acrílico.
15. Una composición para aplicación tópica de
metilfenidato que comprende metilfenidato en un sistema flexible y
finito, en donde el sistema comprende un polímero natural o
sintético capaz de adherirse al punto de aplicación tópica y en
donde el metilfenidato está presente en una cantidad suficiente para
permitir una dosis terapéuticamente eficaz en un paciente en una
duración total de 24 horas, en donde la cantidad total suministrada
de metilfenidato es de 0,5 a 100 mg, y en donde, si el polímero es
un polímero acrílico, los monómeros con funcionalidad ácida están
presentes en una cantidad no mayor del 5% en peso, basado en el
peso del polímero acrílico.
16. Una composición según la reivindicación 15,
en donde la cantidad total suministrada de metilfenidato es de 2,5 a
20 mg.
17. Una composición según la reivindicación 15,
en donde la dosis terapéuticamente eficaz es de 0,05 a 1
mg/kg/día.
18. Una composición según la reivindicación 15,
en donde la dosis terapéuticamente eficaz es de 0,075 a 0,3
mg/kg/día.
19. Uso de metilfenidato en un sistema flexible y
finito en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno deficitario de la atención y de un trastorno de
hiperactividad con déficit de la atención, en donde el sistema
comprende un polímero natural o sintético capaz de adherirse al
punto de aplicación tópica y en donde el metilfenidato está
presente en una cantidad suficiente para permitir una dosis
terapéuticamente eficaz en un paciente en una duración total de 24
horas, en donde la cantidad total suministrada de metilfenidato es
de 0,5 a 100 mg, y en donde, si el polímero es un polímero
acrílico, los monómeros con funcionalidad ácida están presentes en
una cantidad no mayor del 5% en peso, basado en el peso del
polímero acrílico.
20. Una composición según la reivindicación 16,
en donde la dosis terapéuticamente eficaz es de 0,05 a 1
mg/kg/día.
21. Una composición según la reivindicación 16,
en donde la dosis terapéuticamente eficaz es de 0,075 a 0,3
mg/kg/día.
22. Una composición según la reivindicación 1 ó
15, en donde, si el polímero es un polímero acrílico, la composición
no comprende más de 1% en peso de monómeros con funcionalidad ácida,
basado en el peso del polímero acrílico.
23. Uso según la reivindicación 14 ó 19, en
donde, si el polímero es un polímero acrílico, los monómeros con
funcionalidad ácida están presentes en una cantidad no mayor de 1%
en peso, basado en el peso del polímero acrílico.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US163351 | 1980-06-26 | ||
| US6951097P | 1997-12-15 | 1997-12-15 | |
| US69510P | 1997-12-15 | ||
| US09/163,351 US6210705B1 (en) | 1997-12-15 | 1998-09-30 | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2219926T3 true ES2219926T3 (es) | 2004-12-01 |
Family
ID=26750154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98963170T Expired - Lifetime ES2219926T3 (es) | 1997-12-15 | 1998-12-14 | Composiciones y metodos para el tratamiento del trastorno deficitario de la atencion y del trastorno de la hiperactividad con deficit de la atencion por medio de metilfenidato. |
| ES10011358.8T Expired - Lifetime ES2452517T3 (es) | 1997-12-15 | 1998-12-14 | Composiciones y métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención y del trastorno de déficit de atención e hiperactividad con metilfenidato |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10011358.8T Expired - Lifetime ES2452517T3 (es) | 1997-12-15 | 1998-12-14 | Composiciones y métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención y del trastorno de déficit de atención e hiperactividad con metilfenidato |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6210705B1 (es) |
| EP (2) | EP2314288B1 (es) |
| JP (3) | JP4316800B2 (es) |
| KR (1) | KR100633348B1 (es) |
| CN (1) | CN1368876A (es) |
| AR (1) | AR014062A1 (es) |
| AT (1) | ATE260652T1 (es) |
| AU (1) | AU752027B2 (es) |
| BR (1) | BR9814282A (es) |
| CA (1) | CA2315237C (es) |
| CZ (2) | CZ300535B6 (es) |
| DE (1) | DE69822199T2 (es) |
| DK (1) | DK1037615T3 (es) |
| ES (2) | ES2219926T3 (es) |
| HK (2) | HK1049447A1 (es) |
| HU (1) | HU226615B1 (es) |
| IL (1) | IL136760A0 (es) |
| LV (1) | LV12558B (es) |
| NO (1) | NO329974B1 (es) |
| NZ (1) | NZ505689A (es) |
| PE (1) | PE20000120A1 (es) |
| PL (1) | PL195315B1 (es) |
| PT (1) | PT1037615E (es) |
| RU (1) | RU2233156C2 (es) |
| SI (1) | SI20360B (es) |
| TR (1) | TR200001736T2 (es) |
| TW (2) | TWI242452B (es) |
| WO (1) | WO1999030694A2 (es) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| US20020102291A1 (en) * | 1997-12-15 | 2002-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
| GB9913458D0 (en) * | 1999-06-09 | 1999-08-11 | Medeva Europ Ltd | The therapeutic use of d-threo-methylphenidate |
| GB9918735D0 (en) * | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Straken Limited | Transdermal patches |
| CO5261532A1 (es) * | 1999-11-15 | 2003-03-31 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos sililados, procedimiento para la preparacion de estos y composicion farmaceutica que los contiene |
| EP1239858B1 (en) * | 1999-12-17 | 2003-10-29 | Celltech Pharma Europe Limited | Pharmaceutical for the treatment of convulsive states |
| US6455066B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-09-24 | Epicept Corporation | Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration |
| US6905016B2 (en) * | 2000-03-14 | 2005-06-14 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Packaging system for transdermal drug delivery systems |
| US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
| US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
| DE10060550C1 (de) * | 2000-12-06 | 2002-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten |
| KR100846642B1 (ko) * | 2001-03-07 | 2008-07-16 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 첩부제 |
| FR2822049B1 (fr) * | 2001-03-13 | 2003-08-01 | Dbv Medica 1 | Patch destine notamment a depister l'etat de sensibilisation d'un sujet a un allergene, procede de fabrication et utilisation |
| ES2270746T3 (es) * | 2001-03-16 | 2007-12-01 | Alza Corporation | Parche transdermico para administrar fentanilo. |
| US20050208117A1 (en) * | 2001-03-16 | 2005-09-22 | Venkatraman Subramanian S | Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof |
| DE10141652B4 (de) * | 2001-08-24 | 2011-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung |
| DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| US20030049272A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which produces irritation |
| JP4354678B2 (ja) * | 2002-08-28 | 2009-10-28 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤 |
| US6913768B2 (en) | 2002-09-24 | 2005-07-05 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release delivery of amphetamine salts |
| JP4865330B2 (ja) | 2002-12-13 | 2012-02-01 | デュレクト コーポレーション | 経口ドラッグデリバリーシステム |
| RU2356580C2 (ru) * | 2003-10-28 | 2009-05-27 | Новен Фармасьютикалз, Инк | Композиции и способы, обеспечивающие контролируемую потерю лекарственных средств и доставку в системах трансдермальной доставки лекарственных средств |
| EP1845984B1 (en) * | 2005-01-20 | 2013-01-09 | Institute for Molecular Medicine, Inc. | Methylphenidate derivatives and uses of them |
| SI1845780T1 (sl) * | 2005-01-20 | 2012-01-31 | Inst Molecular Medicine Inc | Uporaba derivatov metilfenidata |
| US9393218B2 (en) * | 2005-12-23 | 2016-07-19 | Epinamics Gmbh | Use of film-forming hair care polymers from the group of polyurethanes and pharmaceutical preparations and patches that contain these polymers |
| CN101431988A (zh) * | 2006-02-27 | 2009-05-13 | 诺芬药品公司 | 包含东莨菪碱的透皮治疗系统 |
| RU2414209C2 (ru) * | 2006-05-01 | 2011-03-20 | Колгейт-Палмолив Компани | Композиция с силиконовым композитом для ухода за полостью рта |
| WO2008103538A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Connected Health Systems, Llc | Treating adhd and other diseases involving inflammation |
| RU2499583C2 (ru) * | 2007-10-15 | 2013-11-27 | Алза Корпорейшн | Заместительное трансдермальное введение фентанила один раз в день |
| FR2924350B1 (fr) * | 2007-12-03 | 2010-08-13 | Dbv Tech | Procede et compositions pour la vaccination par voie cutanee |
| FR2924349B1 (fr) | 2007-12-03 | 2010-01-01 | Dbv Tech | Methode de desensibilitation aux allergenes |
| WO2009088414A2 (en) | 2007-12-06 | 2009-07-16 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
| BRPI0821424A2 (pt) * | 2007-12-31 | 2019-09-24 | Acclarent Inc | curativo para tecido mucoso e método de uso |
| FR2926466B1 (fr) * | 2008-01-23 | 2010-11-12 | Dbv Tech | Procede de fabrication de patchs par electrospray |
| WO2009146320A1 (en) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Dmi Life Sciences, Inc. | Therapeutic methods and compounds |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| JP5155128B2 (ja) * | 2008-12-11 | 2013-02-27 | 日東電工株式会社 | メチルフェニデート貼付製剤 |
| ES2651175T3 (es) * | 2009-06-05 | 2018-01-24 | Babcock & Wilcox Megtec, Llc | Barra flotante de infrarrojos mejorada |
| EP2364695A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-09-14 | Nitto Denko Corporation | Methylphenidate patch preparation |
| US20110200663A1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Nitto Denko Corporation | Methylphenidate patch preparation |
| US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| SG193587A1 (en) | 2011-03-23 | 2013-10-30 | Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc | Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder |
| SI2736510T1 (sl) | 2011-07-28 | 2017-05-31 | Kempharm, Inc. | Metilfenidat predzdravila, postopki njih izdelave in uporabe |
| US9717697B2 (en) | 2012-10-15 | 2017-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the transdermal delivery of methylphenidate |
| US9265458B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-02-23 | Sync-Think, Inc. | Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development |
| JP2016505006A (ja) | 2012-12-28 | 2016-02-18 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮薬物送達システム |
| US9295726B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-03-29 | Noven Pharamceuticals, Inc. | Multi-polymer compositions for transdermal drug delivery |
| US9380976B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-07-05 | Sync-Think, Inc. | Optical neuroinformatics |
| US11337936B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-05-24 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer |
| AR095259A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria |
| AR095260A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación |
| EP2983468A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Durect Corp | COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY |
| KR102280552B1 (ko) | 2013-12-25 | 2021-07-26 | 가부시키가이샤 후지모토 코포레이션 | 주의 결여·다동성 장애의 예방 및 치료제 |
| US9980921B2 (en) * | 2016-06-30 | 2018-05-29 | Taho Pharmaceuticals Ltd. | Transdermal delivery system containing methylphenidate or its salts and methods thereof |
| CN106511264A (zh) * | 2016-11-15 | 2017-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种盐酸哌甲酯口服溶液剂及其制备方法 |
| JP6963614B2 (ja) | 2016-12-11 | 2021-11-10 | ケムファーム・インコーポレーテッド | メチルフェニデート−プロドラッグを含む組成物、その製造法及び使用法 |
| EP3598982A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-29 | Centre National De La Recherche Scientifique | Bioconjugates of neuropeptides derivatives |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2957880A (en) | 1953-12-23 | 1960-10-25 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the conversion of stereoisomers |
| US4310509A (en) | 1979-07-31 | 1982-01-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Pressure-sensitive adhesive having a broad spectrum antimicrobial therein |
| US4655767A (en) | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5474783A (en) | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| JP2693212B2 (ja) * | 1989-03-28 | 1997-12-24 | 日東電工株式会社 | 疾患治療用テープ製剤 |
| WO1992021333A2 (en) * | 1991-05-24 | 1992-12-10 | Pharmavene, Inc. | Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors |
| US5629019A (en) | 1992-02-27 | 1997-05-13 | Alza Corporation | Formulations with hydrophobic permeation enhancers |
| WO1994002176A1 (en) | 1992-07-28 | 1994-02-03 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for topical use containing a crosslinked cationic polymer and an alkoxylated ether |
| CH691209A5 (de) | 1993-09-06 | 2001-05-15 | Scherrer Inst Paul | Herstellungsverfahren für einen Polmerelektrolyten und elektrochemische Zelle mit diesem Polymerelektrolyten. |
| DE59507025D1 (de) | 1994-06-29 | 1999-11-18 | Hennecke Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum kontinuierlichen Herstellen von Schaumstoffblöcken oder Schaumstoffbahnen |
| US5601839A (en) | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
| US5780050A (en) | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
| AU2590697A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Richard R. Jackson | Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, s ystems and methods |
| GB9711032D0 (en) | 1997-05-30 | 1997-07-23 | Johnson Matthey Plc | Compound as a stimulant for the central nervous system |
| WO2001044720A1 (fr) | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Osaka Gas Co., Ltd. | Distributeur de fluide, dispositif a bruleur, moteur de turbine a gaz, et systeme cogenerateur |
-
1998
- 1998-09-30 US US09/163,351 patent/US6210705B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 ES ES98963170T patent/ES2219926T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 AT AT98963170T patent/ATE260652T1/de active
- 1998-12-14 DK DK98963170T patent/DK1037615T3/da active
- 1998-12-14 WO PCT/US1998/026560 patent/WO1999030694A2/en active Application Filing
- 1998-12-14 PL PL98341596A patent/PL195315B1/pl unknown
- 1998-12-14 PT PT98963170T patent/PT1037615E/pt unknown
- 1998-12-14 HU HU0004539A patent/HU226615B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 TW TW087120741A patent/TWI242452B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 EP EP10011358.8A patent/EP2314288B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 RU RU2000119097/15A patent/RU2233156C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 CZ CZ20002209A patent/CZ300535B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 CA CA002315237A patent/CA2315237C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 EP EP98963170A patent/EP1037615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 KR KR1020007006477A patent/KR100633348B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 DE DE69822199T patent/DE69822199T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 NZ NZ505689A patent/NZ505689A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 JP JP2000538677A patent/JP4316800B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 BR BR9814282-8A patent/BR9814282A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 CZ CZ2009-132A patent/CZ305817B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 ES ES10011358.8T patent/ES2452517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 AU AU18249/99A patent/AU752027B2/en not_active Ceased
- 1998-12-14 SI SI9820083A patent/SI20360B/sl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 TW TW092128573A patent/TWI244396B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 TR TR2000/01736T patent/TR200001736T2/xx unknown
- 1998-12-14 CN CN98813634A patent/CN1368876A/zh active Pending
- 1998-12-14 IL IL13676098A patent/IL136760A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 AR ARP980106392A patent/AR014062A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 PE PE1998001219A patent/PE20000120A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003096A patent/NO329974B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 LV LVP-00-92A patent/LV12558B/en unknown
- 2000-07-18 US US09/618,626 patent/US6348211B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-05 HK HK03101632.9A patent/HK1049447A1/zh unknown
-
2008
- 2008-11-13 JP JP2008291364A patent/JP2009073856A/ja active Pending
-
2011
- 2011-10-20 HK HK11111285.8A patent/HK1156872A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-26 JP JP2012282405A patent/JP2013056944A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2219926T3 (es) | Composiciones y metodos para el tratamiento del trastorno deficitario de la atencion y del trastorno de la hiperactividad con deficit de la atencion por medio de metilfenidato. | |
| US20140179739A1 (en) | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate | |
| ES2285704T3 (es) | Formulaciones nuevas para la administracion transdermica de pergolida. | |
| JP3786684B2 (ja) | オキシブチニンの経皮投与 | |
| ES2271988T3 (es) | Analgesia sostenida conseguida mediante administracion transdermica de buprenorfina. | |
| ES2227707T3 (es) | Nuevas formulaciones para la administracion transdermica de acetato de fluoxetina y de maleato de fluoxetina. | |
| PT95014A (pt) | Dispositivo bifasico de distribuicao transdermicarnadermica | |
| PT100502A (pt) | Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol | |
| ES2281641T3 (es) | Sistema de administracion transdermica con dos capas adhesivas superpuestas que tienen diferente afinidad por la sustancia activa. | |
| ES2219037T3 (es) | Formulaciones para la administracion transdermica de fenoldopam. | |
| EP1459741A1 (en) | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with menthylphenidate | |
| WO2001013938A1 (fr) | Composition therapeutique pouvant etre administree par voie percutanee ou par les muqueuses |