PT96779B - Laminado composito de duas camadas - Google Patents

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Bernadette Mauser
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Description

REQUERENTE: WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains New Jersey 07950, Estados Unidos da América.
EPÍGRAFE: ·· laminado composito de duas camadas
INVENTORES: Majid Mahour, Bernadette Mauser, Edwards Eonchao Linn e Zahra Rashidbaigi.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
INPI. MOO. 113 R F 16732
Descrição referente à patente de in venção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comer ciai, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Majid Mahour, Bernadette Mauser, Edwards Eonchao Linn e Zahra Rashidbaigi, residentes nos E.U.A.), para: LAMINADO COMPOSITO DE DUAS CAMADAS.
DESCRIÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO cloridrato de di-fenidramina (Benadryl (E) ou 2-(di-fenil-metoxi)-N, N-di-metil-etil-amina), é conhecido por ser adequado pelas suas propriedades anti-histamínicas, anti-colinérgicas, anti-tussicas, anti-eméticas e sedativas. O composto e a sua preparação estão descritos na Patente Norte-Americana 2.241.714 que é aqui incor porada como referência.
A base é um líquido e os seus sais possuem solubilidades aceitáveis em meio líquido padrão. As sim, os fãrmacos de base di-fenidramina são utilizados, convencionalmente, em formas de dosagem oral e parentêrica. No entanto, existem efeitos secundários digestivos indesejáveis
possíveis com as formulações orais. Geralmente existem problemas de tolerância com as formulações parentérica.
A di-fenidramina é um fármaco, sem prescrição, largamente utilizado só ou em combinação com outros fármacos, como um anti-histamínico eficaz com um efeito secundário sedativo.
Carruthers, et al (Clin Pharmacol Ther 1978; 23: 375-382) mostraram que o efeito secundário sedativo do cloridrato de di-fenidramina pode ser eliminado se a concentração no sangue permanecer na gama de 2 5 a 50 ng/ml (equivalente a 21,9 a 43,9 ng/ml de base di-fenidramina) . Isto indica que, uma forma de dosagem controlada que possa proporcionar esses níveis constantes no sangue, pode ser uma forma de dosagem muito útil e viável no tratamento da alergia.
A tetra-hidro-amino-acridina (1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina, tacrina, ou THA) é um composto muito antigo conhecido por possuir actividade anti-colinesterase. Mostrou-se que o THA melhora a amenésia característica da doença de Alzheimer (Brinkman e Gershon, 1983; Flood et al, 1985; Rathman e Conner, 1984; McGeer, 1984).
A tazifilina é conhecida por ser adequada como um anti-histamínico. Ela é tratada na Patente Norte Americana 4.374.835 que é aqui incorporada como referência.
atenolol, 4-[2-hidróxi-3-[(l-metil-etil)amino]-propoxi]benzenoacetamida, é tratado nas Patentes Norte Americanas 3.663.607 e 3.836.671 aqui incorporadas como referência. É um bloqueador β-adrenérgico.
2-metoxi-4-[2-(5-metil-lH-pirazol -3-il)etenil]-fenol é tratado no pedido pendente 861.179. Possui actividades anti-asmáticas, anti-alérgicas, anti-inflamatórias, anti-psoriáticas, analgésicas e cardiovascular.
diltiazem e verapamil são vasodilatadores coronários (antagonistas de cálcio) tratados pelas
Patentes Norte Americanas NS. 3.562.257 e 3.261.859.
A hidrocortisona é um esteróide adrenocortical e é adequado com um anti-inflamatório tópico.
A hidrocortisona e os métodos para a sua preparação estão tratados na Patente Norte Americana Ne. 2.602.769.
Embora os fármacos anteriores sejam altamente eficazes, a sua utilização está sujeita a problemas como saturação de dose e necessidade de utilização elevada do fármaco.
A Patente Norte Americana Ne. 4.611.008 descreve a utilização do Miglyol-812 ou Miglyol-829 numa preparação contendo gel activo de coronária.
A Patente Norte Americana Ne. 4.331.651 trata, em parte, do 1,2-propanodiol-di-éster do ácido caprilico/cáprico utilizado como uma substância gue promove a libertação, utilizada num veículo de borracha de silicone para um ingrediente activo.
A Patente Norte Americana Ne. 4.336.243 trata de um penso de libertação transdérmica micro vedado, para a administração de nitroglicerina, que contém uma matriz de silício possuindo compartimentos microvedados de borracha de silicone misturada com um sistema solvente hidrofílico, podendo o sistema solvente conter um óleo de coco saturado tal como óleo de Miglyol que melhora o transporte e absorção da nitroglicerina.
A Patente Norte Americana Ns. 4.788.063 trata duma composição farmacêutica transdérmica para a libertação de fármacos de base colinérgica e anti-colinérgica. Os ingredientes activos estão num veículo, tal como um ácido gordo inferior que serve como um solvente e um agente de libertação transdérmica.
A Patente Norte Americana Ns. 4.485.087 trata dum processo para a preparação de uma preparação farmacêutica compósita.
Pedido Europeu 24 3891 trata duma estrutura laminar para administrar um produto químico a uma velocidade controlada.
RESUMO DA INVENÇÃO
Descobriu-se que os agentes terapeu ticamente activos, tais como, di-fenidramina,tetra-hidro-ami no-acridina (THA), atenolol, tazifilina, 2-metoxi-4-[2-(53
-metil-l-H-pirazol-3-il)etenil]fenol, diltiazem, verapamil, hormonas sexuais, tais como,estradiol ou progesterona ou uma sua mistura, corticosteróides como hidrocortisona e análogos em combinação com um solvente, óleo de Miglyol® com ou sem um agente de gelificação como Aerosil200, proporcionam um valor de fluxo mais elevado do que as formulações sem óleo de Miglyol quando aplicadas sobre a pele. Estão incluídos os excipientes conhecidos dos especialistas. Podem ser adicionados outros aumentadores tal como ácido gordo.
Os problemas gastro-intestinais associados a alguns fármacos que são administrados oralmente são assim eliminados. A libertação gradual de um fármaco por via de um tecido de membrana minimiza o risco de saturação de dose e outros efeitos secundários.
Em adição da utilização da presente invenção resulta uma redução na dose do fármaco total. Adicionaimente, um emplastro ou outro dispositivo colocado na membrana servem para lembrar ao paciente a administração da dosagem própria.
Além disso, a presente invenção pro porciona um aumentador de impregnação que não irrita a pele.
Estas e outras vantagens desta invenção podem tornar-se evidentes a partir da consideração da seguinte descrição da invenção.
Uma forma de realização preferida da presente invenção inclui uma composição administrável através da membrana, de uma quantidade teurapeuticamente eficaz, de um medicamento de Miglyol® 840 com etanol numa quan tidade eficaz para aumento da penetração.
Noutra forma de realização preferida da presente invenção, uma composição administrável através de membrana de di-fenidramina ou um seu sal farmaceu ticamente aceitável é combinada com Miglyol (^) com ou sem um agente de gelificação, e um álcool na forma de um gel. O gel pode ser revestido por uma membrana de controlo ou não controlo compatível com os processos de fabrico e capaz de proporcionar o fluxo desejado do ingrediente activo. Podem utilizar-se membranas microporosas, membranas Silastic(^) , e/ou
membranas de poliuretano (com estrutura de poliéster ou poli éter), entre outros dispositivos transdérmicos apropriados.
Os efeitos secundários muitas vezes associados com a utilização de di-fenidramina em formulações orais ou parentêrica podem ser ultrapassados pela administração do fármaco por aplicação através das membranas do cor po, para absorção no sistema.
Ainda numa outra forma de realização preferida da presente invenção, uma composição administrável através da membrana de tetra-hidro-amino-acidina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável é combinada com Miglyol(B)840 e etanol com ou sem um agente de gelificação.
Os efeitos secundários, associados a doses elevadas de THA administrados oralmente de alguma toxicidade do fígado, são reduzidos utilizando a presente in venção.
Os sistemas de libertação transdérmica não são sempre eficazes devido a factores, tais como, deficiências do fármaco para penetrar suficientemente através da membrana cutânea e entrar no corpo para produzir efeitos terapêuticos sistémicos. A presente invenção utiliza um aumentador de penetração novo para libertar as quantidades eficazes do fármaco desejado no corpo. As composições e métodos da presente invenção possuem várias vantagens sobre os sistemas convencionais de libertação dos fãrmacos. Uma vantagem principal refere-se aos efeitos secundários indesejáveis associados com a administração de formas de dosagem que são engolidas ou injectadas. Por exemplo, a náusea e/ou outro desconforto gastro-intestinal associado a líquidos e sólidos que são engolidos é eliminado quando se emprega a administração através de membrana. As composições da presente invenção são introduzidas no corpo através de várias membranas, por exemplo, por via transdérmi ca, bocal, rectal e nasal.
Também os problemas de armazenagem e transporte associados a formas de dosagem líquidas são geralmente eliminados quando se emprega a administração através de membrana. Estas são nornalmente cremes, geles e su5
positórios sólidos. Nas composições da presente invenção a libertação transdérmica dos fármacos possui várias vantagens. Uma delas é que a libertação gradual do fármaco atra vés do tecido da membrana, por exemplo, sobre a pele ou nas passsagens nasais, minimiza o risco de saturação de dose e pode também reduzir a carga da dose do fármaco total. Também, um emplastro ou outro dispositivo transdérmico serve para lembrar ao paciente a administração de dosagem própria do fármaco.
Em adição a presente invenção refere-se a um veículo de fármacos, um novo dispositivo de libertação, que é um laminado de camada dupla dum elastómero de silicone e uma placa de poli-etileno macroporosa. Isto é especialmente adequado para libertação transdérmica de fár macos que exigem, uma grande dose de manutenção.
Estas e outras vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição seguinte da invenção.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição para aumento da penetração, isto é, para utilização em administração de fármacos através de membranas. Uma tal composição é constituída por (a) de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 8% em peso de um ou vários fármacos seleccionados do grupo constituído por di-fenidramina, tetra-hidro-amino-acridina, atenolol, tazifilina, 2-metoxi-4-[2-(5-metil-lH-pirazol-3-il)etenil]fenil, diltiazem, verapamil, hormonas sexuais, tais como, estradiol ou progesterona ou uma sua mistura, hidrocortisona e análogos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (b) de aproximadamente 0% a aproximadamente 99,8% em peso de um solvente, (c) de aproximadamente 0% a aproximadamente 15% em peso de um agente de gelificação e outros excipientes ou diluentes que possam ocorrer a uma especialista.
É preferida uma composição constituída por:
(a) de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 8% de um me dicamento terapeuticamente activo, (b) de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 80% de Miglyol®840 e álcool, e (c) de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 12% de agen te de gelifioação.
Todas as percentagens aqui referidas são percentagens em peso com base no peso da composição total, a não ser que seja especificado de outro modo.
É também preferida uma composição constituída por uma composição, de acordo com a reivindicação 1, constituída por:
(a) de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 8% de um me dicamento terapeuticamente activo, e (b) de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 80% de Miglyol(^)840 e álcool.
O termo di-fenidramina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis é entendido como incluindo todas as formas de di-fenidramina e/ou seus análogos que possuem utilidade médica. Assim, são contemplados a di-fenidramina, o seu sal cloridrato e análogos. Podem também ser utilizadas misturas.
A utilização de um fãrmaco de base di-fenidramina é mais um exemplo de uma formulação administrada através da membrana, da presente invenção. A utilização de tetra-hidro-amino-acridina, atenolol, tazifilina, 2-metoxi-4-[2-(5-metil-lH-pirazol-3-il)etil]fenol diltiazem, verapamil, hormonas sexuais e hidrocortisona são também exemplos. É também contemplada a utilização de outras substâncias benéficas. Assim, podem ser incluídos nas composições desta invenção, sedativos, tranquilizantes, anti-infectantes, cardiotónicos, activadores cognitivos e análogos.
Geralmente o componente fármaco pode constituir entre aproximadamente 0,1% a aproximadamente
50% de preferência entre aproximadamente 0,2% a aproxima7
SB-
damente 30% mais preferivelmente entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente 5% em peso da composição total.
Outros componentes, tais como, álcool e um agente de gelifioação são também contemplados. Um agente de gelifioação preferido é o Aerosil(^)200 (B.F. Goodrich, óxido de silicone). 0 agente de gelifioação pode cons tituir entre aproximadamente 0% a aproximadamente 15% em peso da composição total. É preferido de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 12%. São aceitáveis todos os excipientes, anti-oxidantes, conservantes, incluindo Wickenol(E)535 (Wickhen Product Inc., uma mistura de mono ou di-triglicéridos de óleo de germe de Trigo) e Vit. E, como incluídos na presente invenção.
É também contemplada uma membrana de controlo. As membranas preferidas incluem membranas micro porosas, membrana Silastic CE) membranas de poli-uretano e análogos.
Um método para a administração da composição anterior consiste (a) contacto do fármaco com um veículo para produwir uma formulação que se administra através de membrana e (b) aplicação daquela formulação, num dispositido adequado, a uma membrana do corpo para absorção através dela.
Outros auxiliares convencionais, por exemplo, corantes, perfumes, estabilizadores e análogos, podem também ser utilizados em composições da presente invenção .
A parte de aumento de impregnação da presente invenção é uma substância cuja função é a de ajudar na migração do(s) componente(s) do fãrmaco através das membranas para dentro do fluxo sanguíneo. Assim qualquer agente que funcione para acelerar e/ou regular a passagem através da membrana ou libertação sistérmica dois) fárma co(s) pode ser utilizado em combinação com Miglyoiv5y840.
Geralmente o solvente, o componente de aumento da impregnação, constitui entre aproximadamente
0,1% e 99,9%, de preferência até 80%, e mais preferivelmente entre 50 e 80% em peso da composição total. O ingrediente
activo penetra através da pele como uma droga pura (base) ou em formulações contendo um solvente.
componente solvente pode incluir, pelo menos, um solvente para o componente droga. Os solventes adequados incluem,mas não se limitam a,óleos de Miglyol, álcoois, IPM (miristato de isopropilo) e análogos. São também utilizáveis misturas de dois ou mais solventes. De preferência o solvente é o Miglyol (E) 840. É ainda mais preferido uma mistura Miglyol840: etanol numa proporção com preendida entre 0% a 90% e 90% a 0%. 0 componente solvente pode constituir entre aproximadamente 0,1% e aproximadamente 99,8%, de preferência entre aproximadamente 50% a aproximadamente 80% e, mais preferivelmente, de aproximadamente 50% a aproximadamente 70% em peso da composição total.
termo solvente é considerado como incluindo a porção da formulação que proporciona o fluxo do ingrediente activo. 0 solvente preferido é o Miglyol ® 840 que é um di-éster de propileno-glicol dos ãcidos caprílico e cáprico resultantes do óleo de coco. (Disponível de Dynamit Nobel Chemicals).
Miglyol@840 é um álcool, de pre ferência o etanol, proporcionam um sistema de aumento de impregnação excelente.
Quadro VI a seguir mostra o efeito do etanol Miglyol (©840 e sistema de solvente binário eta nol: Miglyol (@ 840 sobre a impregnação de vários compostos através da pele do rato sem pêlos.
exemplo a seguir ilustra uma forma de realização da invenção. Não deve, de qualquer modo, ser considerado como limitativo do âmbito da invenção .
A composição de gel contendo o fármaco:
Ingredientes Difenidramina Base Miglyol(E) 840 Wickenol(@535 Vit. E Álcool USP Aerosil®200
Percentagem (%) p/p
20,0
73,0
0,5
0,05
6,45
Avaliaram-se as duas membranas, a membrana de Silastic(B)e membranas de poliuretano (com estru tura de poliéster ou poli-éter). Em adição determinou-se o efeito do agente de gelificação Aerosil (^) 200 no fluxo de di-fenidramina.
As composições farmacêuticas conten do óleos neutros Miglyol(D são adequadas para efectuar a libertação transdérmica de uma dose terapêutica de um fármaco activo no sistema dos mamíferos. Os Quadros I-VI, a seguir, mostram uma série de estudos de difusão in vitro comnarativos,ilustrando a utilidade dos óleos Miglyolpor exemplo, Miglyol (jS) 840 (Dynamit Nobel Chemicals) como aumentadores eficazes da penetração de diferentes fármacos através de mem branas biológicas. Utilizou-se pele de rato sem pêlos.
Determinou-se a impregnação in vitro dos compostos: atenolol, diltiazem, hidrocortisona, tazifilina, THA, e verapamil a partir de um sistema solvente binário, composto de etanol e óleo Miglyol 840, bem como a partir de componentes individuais, através da pele do rato sem pêlos.Como indicado no Quadro VI a mistura de solventes, melhora significativamente os valores do fluxo médio (calculados como a média dos valores de fluxo obtidos em cada altura de amostragem) de todos os compostos dentro de um período de tempo de 24 horas em comparação com os do etanol ou óleo de Miglyol sozinhos. 0 efeito de aumento era mais profundo na impregnação da tazifilina e hidrocortisona. Observou-se o efeito de aumento minímo na impregnação do verapamil a partir do sistema solvente binário, quando comparado com o óleo de Migliol só; enquanto se obteve um factor de aumento de 4,76 em comparação com o etanol.
Quadro I mostra uma comparação do Miglyol 840 sobre a impregnação da tazifilina com outros aumentadores de permeação da pele através da pele do rato sem pêlos. 0 Miglyol <>840 mostra o valor de fluxo mais ele vado. Foi também estudado o efeito da variação da proporção entre o etanol e o Óleo de Miglyol na impregnação do diltiazem. Como se mostra no Quadro II, aumentando a concentra
ção de álcool na formulação de 10 a 3 0% melhora-se o valor de fluxo três vezes.
Estes dados indicam que o Óleo de Miglyol (**) 840 melhora significativamente a impregnação dos compostos do modelo, e a mistura etanol: Óleo Miglyol é superior ao componente individual do sistema solvente.
QUADRO I
Comparação do efeito do Miglyol'-' 840 sobre a Permeação da Tazifilina com Outros Aumenta dores da Permeação da Pele Através da Pele do
Rato sem Pelo
Formulação Donor Conc * Fluxo ΐ Tempo de Retardação Permeabilidade ff
(mg/ml) 2 (gg/cm /h) (h) (cm/sec)x10^
LA:PG 10:90 6,54 20,48 1,2 8,70
LA:Miglyol^^840 10:90 14,37 33,68 8,47 6,51
DMSO:H20 80:20 5,96 25,08 15,97 11,69
ETOH: Miglyol®840 20:80 52,13 290,58 0,77 15,48
LA:PG:TA 20:30:50 46,07 104,66 8,01 6,31
Miglyol®Gel: Miglyol ®840:ETOH 66,6:26,7:6,7 15,08 37,33 3,23 6,88
DPH:PG 50:50 16,3 7,81 10,45 1,33
* Solução saturada f Um valor de fluxo de estado estabilizado tt Estimada dividindo o valor do fluxo pela concentração
do fármaco inicial
LA = Ácido linoleíco
PG = Propileno-glicol
DMSO = Sulfóxido de Di-metilo
TA = Triacetina
ETOH = Etanol
DPH = Di-fenidramina ., '?vasí(W®c7.
QUADRO II
Efeito do Miglyol^840 sobre o Valor do Fluxo
da Di-fenidramina (DPH) sem Pelo Através da Pele do Rato
Formulação Fluxo Ί Tempo de Retardação
2 (gg/cm /h) (h)
60:40 132 i 21 0
Miglyol®840 :DPH
70:30 118 1 9 0
Miglyoi®840:DPH
90:10 103 ± 18 0,2 ± 0,2
Miglyoi®840:DPH
95:5 70 £.19 0,3 ± 0,2
Miglyoi®840:DPH
DPH Puro 94 0
f Um Valor de fluxo de estado estabilizado
QUADRO III
Efeito do Miglyol 840 sobre o Aumento da Penetração do 2-Metoxi-4-[2-(5-metil-1-H-pirazol-3-yl)etenil]fenol Através da Pele do Rato sem Pelos
Sistema solvente Concentração do fármaco Valor de Fluxo | Tempo de Retardação
(mg/ml) 2 Ug/cm /h) (h)
Acetona 5 6,46 ± 2,43 1,68 £0,67
LA:PG:TA 20 7,1 ^5,8 2,65 £0,16
20:30:50 w/w
Miglyoi®840:ETOH 10 41,33 ± 7,68 2,2 ±0,1
80:20: w/w
| Um Valor de fluxo de estado estabilizado
QUADRO IV
Efeito do Aumento de Penetração na pele do Miglyol
840 sobre THA em comparação com Outros Aumentadores da penetração
Sistema solvente Concentração do fármaco Valor de Fluxot Tempo de Retardação
(%) 2 (gg/cm /h) (h)
LA:PG:TA 2 168,6 ± 1,9 2,9-f 1,3
20:30:50 w/w LA:ETOH:H2O 4 645,6 £87 6,5 ±0,5
5:70:25 w/w DPH:PG 4 102,45 -J-5,5 5,1 £0,2
50:50 w/w Miglyol^840:ET0H 4 2011,5 £ M7 1,3 ±0,2
80:20 PG 4 106,44 16,6
Um Valor de fluxo de estado estabilizado
QUADRO V
Efeito do Miglyol-^840 na Penetração do Atenolol Através da Pele do Rato sem Pelos
Sistema solvente Concentração da droga Valor do Fluxot Tempo de Retardação
(%) 2 (gg/cm /h) (h)
PG 4 38,9 22,4
DPH:PG 4 148,7 ± 8,76 9,1 ±2,2
50:50 U/W
Miglyol'-''840:ETOH 1 358,01 1 29 0,5 ±0,16
80:20 U/U
Um Valor de fluxo de estado estabilizado
Efeito do EtOH Miglyolk5/840, e Sistema
Solvente Binário EtOH:Miglyol sobre a
Permeação de Vários Compostos Através da Pele do Rato sem Pelos
QUADRO VI
Formulação3 Fluxo médiob Aumento F Mis/EtOH Aumento F Mis/Mig
μ/cm /h
A.Atenolol
EtOH 50,52 - - - -
Mig 53,73 - - - -
EtOH:Mig 20:80 262,51 5,20 4,89
B.Diltiazem
EtOH 13,39 - - - -
Mig 38,93 - - - -
EtOH:Mig 20:80 59,17 4,42 1,52
EtOH:Mig 0:100 38,93
10:90 39,50
20:80 59,17
30:70 C.Hidrocortisona 120,10
EtOH 0,64 - - - -
Mig 1,49 - -
EtOH:Mig 20:80 10,24 16,00 6,87
D.Tazifilina
EtOH 6,63 - - - -
Mig 30,71 - - - -
EtOH:Mig 20:80 250,56 37,79 8,16
E.THA
EtOH 558,91 - - - -
Mig 155,49 - - - -
EtOH:Mig 20:80 1476,67 2,64 9,50
F.Verapamil
EtOH 4,80 - - - -
Mig 22,07 - - - -
EtOH:Mig 20:80 22,85 4,76 1,04
As formulações utilizadas neste estudo foram saturadas com o fármaco correspondente excepto para o verapamil.
Calculado pela média dos valores de fluxo obtidos e cada tempo de amostragem dentro dum período de tempo de 24 horas.
Um laminado compósito de três - camadas proporciona um veículo ideal para a libertação transdérmica de um fármaco,especialmente em situações que requerem grandes quantidades de fármaco,tais como 10 mg por aplicação por dia.
Geralmente o laminado compósito de três-camadas é constituído por uma camada que contém um fãrmaco dissolvido em propileno glicol disperso numa mistura de silicone e outra camada contendo um fármaco dissolvido em MiglyolCj^: etanol (aproximadamente 80:20) disperso numa placa microporosa.
veículo é composto dum elastómero de silicone [A] e uma placa de poli-etileno macroporosa [B]. 0 ingrediente activo pode ser qualquer fármaco desejado tal como um activador de cognição, por exemplo, THA ou outros fármacos análogos à amina que possam interferir com o processo de cura dos fluídos Silastic por projecto, formando uma matéria adesiva de silicone que flui livremente para libertação dos fármacos através duma membrana tal como a pele.
Os solventes são misturas de propileno-glicol, álcoois mono ou poli-hídricos e dicaprilato/ /dicaprato de propileno-glicol.
As gramas preferidas de THA no veículo são: ingrediente activo do fármaco 10-15% peso-em-peso, propileno-glicol 1-5% peso-em-peso e a mais preferida é 2-3%, dicaprilato/dicaprato de propileno glicol 30-70% pesoem-peso e a mais preferida é 45-55%, álcool-etílico 8-18% e a mais preferida é 10-12%.
As gramas preferidas para qualquer dos fármacos análogos à amina utilizados no veiculo são 120% peso-em-peso do ingrediente activo, de preferência 4-15% peso-em-peso, propileno-glicol 1-5% peso-em-peso, de preferência 2-3% peso-em-peso, Miglyol(^) 840 5-70% peso-em-peso, de preferência 55-65% peso-em-peso.
As gramas preferidas para os esteróides são, como normalmente, prescrito por um especialista.

Claims (1)

  1. Preparou-se um exemplo de um laminado composto de duas camadas, como se descreve a seguir.
    EXEMPLO 1
    Preparou-se o elastómero de silícone [A], misturando 100 mg do fármaco, tacrina, com 1,9 ml de propileno-glicol em 8,0 g de fluídos de silicone (Dow Corning, Midland, MI) consistindo de 10 partes de Silicone MDX4 -4210, 1 parte de Agente de cura Silicone MDX4-4210 e 16 partes de Silicone Fluid 360, 20 cs. Distribuiu-se a mistura anterior sobre uma placa quente (1602C) para formar um elastómero de 60-65 cm2, parcialmente curado com a espessura de 0,159 cm. A placa de poli-etileno macroporoso [B] preparou-se por dissolução de 2,0 g do fármaco numa mistura solvente binária feita de 20 partes de etanol a 95% e 80 partes de dicaprilato/dicaprato de propileno-glicol Migiyoi 840, Dynamit Nobel) com aquecimento suave e agitação. Irrigou-se então a solução numa placa PE macroporosa (InterploCB)hidrofóbico, espessura de 0,159 cm, tamanho dos poros 35 /im, F/N 35-163-4, Chromex Chemical). Depois da laminação [B] em [A] a 1602C durante 1,5 minutos, cortou-se o laminado compósito resultante, a seco, em discos muito pequenos, contendo cada 55 mg do fãrmaco dentro duma área de 2,8 cm2 de superfície.
    O laminado pode ser cortado em qualquer tamanho desejado. 0 disco, emplastro ou matriz resultante pode conter de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg de um fármaco dentro duma área de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 cm2.
    - 1- Laminado compósito de duas camadas útil para administração transmembranal contendo um medicamento activo caracterizado por ser constituído por [A], um elastómero de silicone, e [B] uma placa de polietileno macroporoso.
    - 22 Laminado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser tetra-hidro-ami no-acridina.
    _ 3a _
    Laminado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser difenidramina.
    - 42 Laminado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser hidrocortisona.
    - 5— Laminado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser uma hormona sexual seleccionada entre o grupo constituido por: estrogenos, progestinas e suas misturas.
    - 62 Laminado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o elastómero de silicone [A] ser constituído por uma mistura de um fármaco e propileno glicol em fluídos de silicone.
    - 72 Laminado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a placa de polietileno macroporoso [B] compreender um fármaco dissolvido numa mistura binária de solventes de etanol e Miglyolxjy 840.
    - 82 Processo para preparar um laminado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:
    a) se misturar um fármaco com propileno glicol em fluí20 dos de silicone,
    b) se fundir a mistura sobre uma placa quente para formar um elastómero parcialmente curado [A],
    c) se dissolver um fármaco numa mistura binária de solventes de etanol e Miglyol0,
    d) se irrigar a solução de c) numa placa de polietilemo macroporoso que forma [Β], e
    e) se laminar [B] sobre [A] para produzir o laminado desejado e se cortar em discos de tamanho desejado.
    - ga _
    Disco constituído por um laminado de duas camadas útil para administração transdermal contendo um medicamento activo caracterizado por ser constituído por [A] , um elastómero de silicone, e [B] uma placa de polietileno macroporoso cortado em discos possuindo uma área superficial compreendida entre 1 e 50 cm2 contendo entre 5 e 200 mg de farmaco.
    - 10- Disco de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por conter entre 54 e 56 mg de um fármaco numa area superficial de 2,8 cm .
    Lisboa, 15 de Fevereiro de 1991.
    RESUMO
    LAMINADO COMPÓSITO DE DUAS CAMADAS»
    A invenção refere-se a um laminado compósito de duas camadas útil para administração transmembranal contendo um medicamento activo que é constituído por [A], um elastómero de silicone, e [Β], uma placa de polietileno macroporoso.
    *1 )
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