PT99751B - Processo de preparacao de um dispositivo de libertacao transdermica de farmaco sub-saturado exibindo incremento do fluxo de farmaco - Google Patents

Processo de preparacao de um dispositivo de libertacao transdermica de farmaco sub-saturado exibindo incremento do fluxo de farmaco Download PDF

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Description

O presente invento encontra-se no campo da administração transdérmica de fármacos. Mais particularmente relaciona-se com um dispositivo e método que fornece o fármaco a um fluxo inesperadamente elevado.
Antecedentes do invento
Dispositivos de libertação transdérmica de fármacos compreendem tipicamente um reservatório de fármaco composto do fármaco e de um transportador, a partir do qual o fármaco é libertado por difusão. Exemplos de tais dispositivos estão descritos em Transdermal Drug Delivery Systems, U.S. Pharmacist, págs. 49-78.
A lei de Fick tem sido usada classicamente para caracterizar a cinética de libertação do fármaco de tais dispositivos difusionais. De acordo com esta lei, o máximo de fluxo de fármaco, proveniente de um tal dispositivo ocorre quando a concentração do fármaco no transportador é de saturação.
Correlativamente, a técnica ensina que o fluxo máximo de fármaco através da pele (quando a pele n3o é uma barreira controladora da taxa do fármaco), de uma dada combinação de fármacotransportador, também ocorre quando o fármaco está em concentração de saturaçao no transportador. Dado que é desejado, com a maioria dos fármacos, um fluxo máximo através da pele, os dispositivos difusionais têm sido tradicionalmente concebidos para manter condiçOes de saturaçao no transportador ao longo do tempo de libertação do dispositivo.
A requerente descobriu agora, inesperadamente, que o fluxo máximo através da pele, a partir de dispositivos difusionais nos quais o fármaco é hidrofóbico, ocorre quando o fármaco é mantido no transportador abaixo da concentração de saturação. Esta descoberta é totalmente contrária aos conhecimentos convencionais seguidos na técnica de dispositivos transdérmicos de fármacos. Além disso, a requerente utiliza esta descoberta para permitir que a testosterona fosse libertada através da pele n3o escrotal, a niveis terapeuticamente eficazes. Como descrito em detalhe a seguir, a técnica ensina que a libertação transdérmica eficaz de testosterona só pode ser conseguida através da pele escrotal.
Algumas patentes anteriores têm sugerido, no passado, que enquanto é desejável manter a concentração de fármaco em saturaçao, porque o fluxo máximo ocorre nestas condiçOes, que a concentração do fármaco esteja abaixo da saturaçao. Ver, por exemplo, as patentes norte americanas com os nos. 4.568.343; 4.645.502; 4.816.258; 4.863.738; 4.865.848; e 4.908.027. Contudo, estas patentes nao sugerem a manutenção de niveis de subsaturaçao
J
do fármaco, ao longo do tempo de libertação, ou que qualquer aumento do fluxo na pele possa ser conseguido com fármacos hidrofóbicos sob tais condições.
A terapia com testosterona é correntemente indicada para o tratamento do hipogonadismo masculino, anemia, cancro do peito, e angioedema hereditário. Tem também sido considerada para tratamento de uma variedade de outras condições tais como a osteoporose masculina que parece ser mediada por uma deficiência androgénica. Modalidades tradicionais para a administração de testosterona têm incluido: injecção intramuscular de ésteres de testosterona de longa acção, tal como o enantato, porque a própria testosterona é rapidamente degradada pelo figado se administrada oralmente; administração oral de undecanoato de testosterona, que fornece uma disponibilidade de testosterona sistémica; e implantação subcutânea de pellets de testosterona fundidos. Nenhuma destas modalidades tradicionais fornece niveis totalmente fisiológicos ou padrões circadianos da testosterona e seus metabolitos activos, dihidrotestosterona (DHT) e estradiol (E2).
Sabe-se que os esteróides, incluindo a testosterona, sâo absorvidos através da pele. Contudo, a permeabilidade à testosterona, de áreas da pele que sâo normalmente usadas para libertação transdérmica (por exemplo, o pescoço, as costas, o peito, os braços) é demasiado baixa para permitir a libertação de quantidades de testosterona necessárias para a terapia (tipicamente 5 a 10 mg/dia), através de uma área limitada de pele. A este respeito, Korennan, S.G., et al., (Am. J. Med. (1987) 83:471-478), num artigo sobre a libertação de testosterona para tratamento de hipogonadismo, conclui uma ârea da pele mais permeável, com uma taxa de absorçáo muito mais elevada, foi necessária para fornecer uma libertação transdérmica programada a uma área limitada. Isto levou Korennan et al. a seleccionar pele escrotal - que é altamente permeável à testosterona - como um local para a libertação de testosterona. 0 artigo descreve ainda um sistema de libertação trans-escrotal desenvolvido pela ALZA Corporation. A patente norte americana com o No 4.704.282 descreve este sistema em pormenor. Ele consiste numa matriz polimérica que contém a testosterona a níveis de subsaturaçâo, e uma estrutura de reforço, incorporada na matriz, que também é um solvente limitado para a testosterona. A patente indica que é usada uma matriz subsaturada porque é desejado um declínio na taxa de libertação da testosterona. Diz-se que a estrutura de reforço, em conjunto com o fornecimento de um suporte estrutural funcional, actua como um reservatório secundário para a testosterona, o qual tem o efeito de nivelar o perfil da taxa de libertação (ver Figura 2 da patente). Enquanto que a patente afirma que incrementadores de permeaçâo podem estar presentes na matriz, não são descritos nenhuns exemplos da utilização de tais incrementadores. A patente não fornece dados sobre o fluxo de testosterona na pele conseguido pelos seus sistemas. O Exemplo 2 da patente afirma que o seu sistema pode ser aplicado a pele não escrotal, particularmente a pele da coxa, para produzir resultados semelhantes, como quando aplicado a pele escrotal. Contudo, esta afirmação é contrariada pelo último artigo de Korennan et al. (que é também originário da ALZA Corporation) que indica que os sistemas aplicados à pele da coxa não aumentaram os niveis de testosterona no sangue.
Ahmed, S.R., et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. (1988) 66:546-557) e Findlay, J. C. (J. Clin. Endocrinol. Metab. (1989) 68:369-373) referem que o sistema trans-escrotal de 60 cm2 da ALZA liberta cerca de 3,7 mg/dia, e produz niveis de testosterona abaixo do normal em homens que sofrem de hipogonadismo. Crê-se que tais doses sao um pouco inferiores à quantidade necessária para simular a produção endógena (5 a 10 mg/dia). Além disso, dado que a pele escrotal tem um nivel relativamente elevado de 5a-reductase, a continua libertação trans-escrotal de testosterona produz niveis de DHT e razOes DHT/testosterona 4 a 5 vezes maiores que o normal. Tais niveis e razOes anormais podem conduzir a efeitos secundários indesejáveis.
Em suma, a técnica ensina a administração transdérmica da testosterona através da pele nao escrotal devido à baixa permeabilidade de tal pele à testosterona. E descrita a libertação trans-escrotal de testosterona, mas tal libertação está associada a elevados niveis de DHT e elevadas razOes DHT/testosterona, e nSo fornece um nivel de libertação de testosterona que simule a produção endógena. Além disso, a pele escrotal é sensivel e limitada em área, o que pode resultar em desconforto e fraca aceitaçao, por parte do paciente, desta modalidade de libertação.
Exposição do invento
Como descrito acima, o invento baseia-se na descoberta de que, no caso da administração transdérmica de fármacos hidrofóbicos a partir de um dispositivo difusional, o fluxo máximo na pele é conseguido a concentrações de fármaco no transportador que sao
abaixo da concentração de saturaçao. Em alguns casos, o aumento de fluxo em sub saturaçao é dramaticamente mais elevado do que em saturação. 0 invento toma assim a forma de dispositivos para, e métodos de administraçao transdérmica de fármacos hidrofóbicos que estão baseados nesta descoberta.
Consequentemente, num aspecto, o invento consiste num dispositivo para administrar, por difusão, um fármaco hidrofóbico, transdermicamente, a um paciente por um periodo de tempo prolongado, compreendendo:
(a) um reservatório compreendendo o fármaco dissolvido no transportador, definindo, a quantidade e solubilidade do fármaco no transportador, uma condição de subsaturaçao que é suficiente para fornecer um fluxo de fármaco na pele substancialmente através do dito periodo de tempo, que é significativamente maior que o fluxo de fármaco na pele fornecido quando o transportador está saturado de fármaco; e (b) meios para manter o reservatório de libertação do fármaco em comunicação com a pele do paciente.
Num outro aspecto, o invento consiste num melhoramento no método de administraçao trandérmica de fármacos hidrofóbicos a um paciente por um periodo de tempo prolongado, através da colocação do reservatório, que compreende o fármaco dissolvido num transportador, em comunicação com a pele do paciente, melhoramento que compreende uma concentração do fármaco no transportador abaixo da concentração de saturaçao, no inicio do periodo, e mantendo depois a subsaturaçâo durante tempo suficiente para fornecer substancialmente, ao longo desse periodo de tempo, um fluxo de fármaco na pele que é substancialmente maior que o fluxo de fármaco na pele fornecido quando o transportador está saturado de fármaco.
Um outro aspecto do invento consiste num método para aumentar o fluxo de fármaco hidrofôbico a partir de um reservatório de fármaco dissolvido no transportador, estando o reservatório, para a libertação do fármaco, em comunicação com uma área de pele nao quebrada de um paciente, por um periodo de tempo prolongado, acima do fluxo fornecido quando a concentração do fármaco no transportador está na saturação, compreendendo uma concentração de fármaco no transportador abaixo da concentração de saturação no inicio do periodo, e mantendo depois a subsaturaçâo, durante um tempo suficiente para fornecer o dito aumento substancial, ao longo de todo esse periodo de tempo.
Ainda outro aspecto do invento consiste num dispositivo para administrar testosterona transdermicamente através de uma área de pele não escrotal, não quebrada, a um fluxo de 5 a 30 μg/cm2/hr compreendendo:
(a) um reservatório compreendendo a testosterona dissolvida num transportador, e um incrementador da permeação da pele, a quantidade e solubilidade da testosterona no transportador definindo uma condição de subsaturaçâo que provoca um incremento na permeação da testosterona, através da pele não escrotal, e em que o incremento da permeação combinado resultante da dita condição de subsaturaçâo e do dito incrementador de permeação fornece o dito fluxo; e (b) meios para manter o reservatório em comunicação difusional com a dita área de pele não escrotal, não quebrada.
Breve Descrição das Figuras
As Figuras 1 e 2 sao gráficos dos resultados dos testes descritos no Exemplo 9.
As Figuras 3 e 4 sao gráficos de barras, comparando os resultados dos testes descritos no Exemplo 9 com a técnica anterior.
As Figuras 5 e 6 são gráficos dos resultados dos testes descritos no Exemplo 10.
As Figuras 7, 8, e 9 são gráficos dos dados descritos no Exemplo 10.
Modos de realização do invento
O termo fármaco, como usado para descrever o principal ingrediente activo do dispositivo do invento, significa um composto biologicamente activo ou mistura de compostos que tem um efeito terapêutico, profilático e/ou fisiologico no utente do dispositivo. Exemplos dos tipos de fármacos que podem ser usados no dispositivo são fármacos antiinflamatórios, anlagésicos, fármacos antiartriticos, antiespasmódicos, antidepressivos, fármacos antipsicôticos, tranquilizantes, fármacos antiansiedade, antagonistas narcóticos, agentes antiparkison, antagonistas colinérgicos, fármacos anticancerigenos, agentes imunosupressivos, agentes antivirais, agentes antibióticos, supressores do apetite, antiemêticos, anticolinérgicos, antihistaminas, agentes antienxaqueca, vasodilatores, agentes hormonais, agentes contraceptivos, diuréticos, agentes antihipertensivos, fármacos cardiovasculares, e semelhantes.
que a
Como usado aqui, o termo hidrofóbico significa solubilidade do fármaco em água, a temperatura ambiente, é <50 gg/ml. Exemplos específicos de fármacos hidrofóbicos são esteróides tais como estrogénios, progestogénios, testosterona, norgestrel, acetato de noretindrona e acetato de medroxiprogesterona.
A frase periodo de tempo prolongado significa um periodo de pelo menos um dia, usualmente 1 a 14 dias, mais usualmente 1 a 7 dias. 0 termo substancialmente todo significa pelo menos 60 % do periodo de tempo, mais usualmente pelo menos 80%, e mais usualmente 100% do periodo.
O termo fluxo na pele designa a taxa de transferência do fármaco através da pele como medido pelo método de Merritt e Cooper (J. Controlled Release (1984) 1:161). As unidades do fluxo sâo preferencialmente gg/cm2/hr.
O termo significativamente maior que é usado para caracterizar o incremento do fluxo na pele conseguido através do uso do invento, significará tipicamente um aumento de fluxo na pele de, pelo menos, 25%, usualmente de 25 a 400%, e mais usualmente de 50 a 200% em relação ao fluxo na pele conseguido quando o transportador está saturado de fármaco.
termo pele não escrotal significa pele humana com excepção da pele da genitália humana masculina. Normalmente denomina a pele de porçOes do corpo relativamente livres de cabelos, tal como os membros, as costas, o peito, as nádegas, a anca, e o pescoço.
Como usado aqui, o termo terapia de testosterona significa tratamento de qualquer indicação para a qual é indicada a testosterona, incluindo, sem limitação, estados de hipogonadismo masculino primários, secundários, ou outros em adultos e adolescentes, anemia, angiodema hereditário, contracepçao masculina, distúrbios de infertilidade masculina, recuperação pós-cirúrgica, impotência masculina, substituição da hormona em idosos masculinos, e estados de hipogonadismo associados com o SIDA. Os distúrbios do hipogonadismo primário (testicular) incluem o sindroma de Klinefelder, orquite virai, e baixa produção de testosterona causada por um trauma, radiaçao ou quimioterapia, ou abuso de álcool. Distúrbios secundários (hipotalâmico/pituitário) incluem os associadas com o hipogonadismo hipotalâmico, tumores supraselares, e tumores pituitários. Outros distúrbios de hipogonadismo masculino incluem os associados com o envelhecimento, com doenças sistémicas, stress, e diabetes mellitus.
A frase corresponde substancialmente a niveis sanguíneos endógenos produzidos por adultos jovens humanos, masculinos, saudáveis, significa um perfil de nível de sangue que se aproxima grandemente do ritmo circadiano da produção de testosterona que se mostra na Figura 7 dos esquemas.
dispositivo do invento liberta fármaco continuamente por difusão. Deste modo, a força condutora é a diferença na concentração de fármaco entre o reservatório do dispositivo e a pele e o tecido subjacente. 0 fármaco, que está inteiramente dissolvido no transportador ou veiculo no caso do presente invento, passa através do transportador para a pele. 0 transportador está, evidentemente, na libertação do fármaco (difusional), em comunicação com a pele - o que quer dizer que ou contacta a pele directamente, ou contacta um material inserido entre o transportador e a pele, que fornece um trajecto de permeação para o fármaco e, se presente, incrementador de permeação, para migrar do reservatório para a pele. 0 material inserido pode ser homogéneo, heterogéneo, ou composto de uma multiplicidade de camadas distintas. Em qualquer dos casos, o material inserido é permeável ao fármaco e preferencialmente não é uma barreira controladora da taxa de difusão (isto é, é pelo menos tão permeável ao fármaco e, se presente, ao incrementador de permeação, como ao transportador).
Como indicado acima, o transportador ou veiculo é permeável ao fármaco. Neste aspecto, o coeficiente de difusão do fármaco no transportador será usualmente entre 1x10 e lxlO-
-7 —10 cm2/seg, mais usualmente entre 1x10 e 1x10 cm2/seg.
solubilidade do fármaco no transportador deve ser tal que dispositivo contenha fármaco suficiente para fornecer necessária dose cumulativa de fármaco, que variará de fármaco para fármaco. Ao mesmo tempo, a solubilidade não deve ser tão baixa que o dispositivo necessite de ser impraticavelmente grande em área ou espessura. Na maioria dos casos, a solubilidade do fármaco no transportador estará entre 1 a 500 mg/ml, mais usualmente de 1 a 200 mg/ml (medidos à temperatura ambiente). A quantidade de fármaco no transportador será normalmente entre 0,001 e 100 mg, mais usualmente entre 1 e 50 mg. A espessura do reservatório será usualmente cerca de 0,01 a 5 mm, mais usualmente de 0,03 a 2 mm. A área do dispositivo, na libertação (difusional) do fámaco em contacto com a pele, será usualmente de 1 a 150 cm2, mais usualmente entre 5 e 40 cm2.
No caso da testosterona, a sua solubilidade no transportador deve ser tal que o dispositivo contém testosterona suficiente para fornecer a necesséria dose cumulativa de testosterona, que será normalmente de 5 a 10 mg/dia. Ao mesmo tempo, a solubilidade náo deve ser tão baixa que necessite de um dispositivo impraticavelmente grande em área ou espessura. A quantidade de testosterona no tranportador será normalmente entre 5 a 50 mg por unidade na forma de dosagem, mais usualmente entre 10 a 20 mg. A espessura do reservatório será usualmente de 0,01 a 5 mm, mais usualmente de 0,03 a 2mm.
transportador pode ser um polimero sólido ou semisôlido que permite que o dispositivo seja um dispositivo de estado sólido (isto é, sem componentes liquidos à temperatura ambiente). Alternativamente, o transportador pode estar na forma de fluido (por exemplo, liquido, gel, emulsão, suspensão, e ser aquoso ou não aquoso). Exemplos de transportadores fluidos que podem ser usados são álcoois como o etanol, misturas de álcoolágua, e polímeros de baixo peso molecular tal como o polietileno glicol. Exemplos de transportadores sólidos poliméricos que podem ser usados neste invento são poliacrilatos, polimetaacrilatos, polimeros de silicone, polialquilóxidos, borrachas naturais e sintéticas, e adesivos dermatologicamente aceitáveis descritos na Patente Norte Americana com o No 3.934.097.
No caso da testosterona, o transportador é de preferência um fluido. Exemplos de transportadores fluidos que podem ser usados são álcoois tais como o etanol, misturas de álcool-água, e polimeros de baixo peso molecular tal como o polietileno glicol. 0 etanol é preferido e também fornece um incremento na permeaçao. No caso do etanol, o transportdor normalmente constitui 20 a 70% em volume do reservatório, mais usualmente 40 a 60%, e de preferência cerca de 50%. Alternativamente, o transportador pode ser uma matriz sólida ou semisólida tal como um adesivo sensível à pressão.
A concentração de fármaco no transportador será geralmente entre 10 a 80% da concentração de saturaçao, usualmente 15 a 60% de saturaçao, substancialmente ao longo de todo o período de administração. Dependendo da natureza do transportador e de outros componentes do reservatório (incrementadores de permeaçao), a concentração do fármaco, relativamente à saturaçao, pode diminuir ou aumentar ao longo do período de administração. Se a solubilidade do fármaco no transportador (quer modificada ou nao por outros componentes) permanece constante ao longo do periodo, a concentração relativamente à saturaçao diminuirá. Por outro lado, se a solubilidade diminuir (por exemplo, através da libertação de um incrementador de permeaçao que também aumenta a solubilidade), então a concentarçSo relativamente à saturaçao aumentará.
Um incrementador de permeaçao pode ser administrado concomitantemente com o fármaco com o objectivo de aumentar mais o fluxo na pele de fármaco através da pele. Para a testosterona é necessário um incrementador. 0 incrementador pode também estar contido no reservatório ou ser administrado a partir de um reservatório separado, subjacente ou cobrindo o reservatório de fármaco. Para uma maior simplicidade, quando usado, o incrementador estará preferencialmente contido no reservatório de fármaco. A parte da necessidade de o incrementador ser compatível
com o fármaco e com o transportador, n3o há limitações nos incrementadores que podem ser utilizados no invento. Exemplos de incrementadores conhecidos na técnica são os descritos nas
Patentes Norte Americanas com os Nos 3.989.816; 4.316.893; 4.863.970; 4.764.379; 4.537.776; e a Patente Europeia (No. de Publicação) 272.987, cuja exposiçaO, quando relacionada com incrementadores, está incorporada aqui para referência. Um incrementador preferido para utilizar com testosterona é uma mistura de etanol (também tranportador), monooleato de glicerol (MOG) e laurato de metil (LM). As quantidades de cada MOG e LM no reservatório serão normalmente de 0,5 a 5% por volume, preferencialmente aproximadamente 2,5%. A quantidade de etanol será a previamente descrita. 0 reservatório pode também conter quantidades de outros materiais como agentes gelificantes e anti-irritantes. A glicerina é um anti-irritante preferido e pode estar presente de 5 a 50%, preferencialmente 20 a 30% por volume. O uso de glicerina como um anti-irritante está descrito na
Patente Norte Americana com o No 4.855.294.
O fluxo de testosterona na pele fornecido pelo invento é de cerca de 5 a 30 ug/cm2/hr, e preferencialmente é cerca de 10 a 20 gg/cm2/hr. Em contraste, o fluxo de testosterona na pele, fornecido por administração transdérmica convencional, é tipicamente menos de 0,5 ug/cm2/hr. Os elevados fluxos na pele realizados através do invento sáo o resultado do incremento devido à concentração de subsaturação de testosterona no transportador e o incremento devido ao incrementador de permeaçao.
Para tratamento do hipogonadismo masculino é desejável fornecer uma administração diária num perfil de taxa de libertação por 24 horas que simula o modelo de produção endógena diurna de testosterona. Por outro lado, isto leva a um ritmo circadiano nos niveis de testosterona. A Figura 6 dos esquemas (circulos abertos) mostra um ritmo circadiano representativo da produção de testosterona ao longo do periodo de um dia. Como se mostra, os niveis de testosterona chegam a um pico nas horas do inicio da manha e depois declina ao longo de vários valores até ao anoitecer.
dispositivo do invento pode tomar vários tipos de estruturas conhecidas na técnica de libertação transdérmica de fármacos. Por exemplo, o reservatório do fármaco, que é o componente mais importante do dispositivo, pode compreender uma matriz simples de uma solução subsaturada de fármaco no transportador, ou pode encontrar-se sob a forma de um corpo fibroso impregnado com a solução subsaturada de fármaco no transportador. Em adiçao ao reservatório, o dispositivo inclui meios para manter o reservatório de libertação de fármaco era comunicação com a pele. Tais meios incluem um transportador que também é um adesivo, uma camada basal de adesivo subjacente ao reservatório, um anel periférico de adesivo que se encontra interligado com o reservatório, um adesivo de cobertura para o reservatório, e fitas. Preferencialmente o meio é um adessivo transportador ou uma camada adesiva subjacente, separada. Preferencialmente, o disposivo está na forma de um composto laminado.
Adicionalmente ao reservatório e aos meios de afixaçSo, o dispositivo pode ainda conter um apoio que cobre o reservatório e protege o reservatório e/ou uma difusão inversa do fármaco a partir do reservatório, uma ou mais camadas estruturais para fornecer o dispositivo com propriedades mecânicas apropriadas, e/ou uma camada de protecção de libertação que fica subjacente ao reservatório e que é removida antes da utilização.
Estes dispositivos podem ser manufacturados por técnicas convencionais utilizadas na técnica de dispositivos de libertação transdérmica de fármacos. Por exemplo, o fármaco e o transportador podem ser misturados nas proporçOes desejadas para formar uma mistura homogénea e vazados ou de outra forma aplicados a uma camada de apoio, seguida de laminação para uma camada de protecção de libertação. Se é desejada uma camada adesiva basal de protecção, esta pode ser moldada na camada de protecção de libertação antes de tal laminação. Como indicado acima, a solubilidade do fármaco no tranportador e o tamanho (espessura do reservatório e área de comunicação da libertação do fármaco com a pele) são escolhidos para manter a subsaturação no reservatório ao longo do periodo de libertação desejado do dispositivo, e fornecer a necessária dose cumulativa de fármaco.
Os seguintes exemplos ilustram um pouco mais o invento e as suas características únicas. Estes exemplos não pretendem limitar o invento em qualquer forma. Nos exemplos que se seguem o estado estacionário in vitro do fluxo transdérmico através da pele de um cadáver humano foi determinado usando o método de Merritt e Cooper, acima. Quando não indicado de outra forma, as percentagens e proporçOes são em volume.
Exemplo 1
Foram feitas formulaçOes de progesterona, a várias concentrações, através da mistura de progesterona com os ingredientes indicados, e aplicada à pele de um cadáver. Os fluxos transdérmicos para estas formulaçOes estão registados no Quadro 1, abaixo. 0 significado das abreviaturas que aparecem no Quadro é: Gly=glicerina; DOG=dioleato de glicerol; LM=laurato de
metil; AO= ácido oleico; MOG=monooleato de glicerol.
Quadro 1
Sistemas de incrementadores* Progesterona Cone.(mg/ml) N Fluxo (ug/cm2/hr)
1. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/DOG/LM/AO 75,0 8 2,12 + 0,47
2. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2 0/Gly/DOG/LM/AO 50 18 4,51 + 1,37
3. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H20/Gly/DOG/LM/AO 25 3 5,52 + 1,38
4. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO 75 8 3,35 + 2,18
5. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO 50 18 7,63 + 3,00
6. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO 37,5 6 8,18 + 0,90
7. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO 25 18 6,37 + 1,88
8. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO 10 3 1,84 + 0,33
* Os sistemas #l-#8 foram gelifiçados pela adição de 2,5% (p/v) de Carbopol 1342, os pHs não foram ajustados (3,2-3,5) e as doses de carregamento foram de 0,075 ml.
No Quadro 1, os sistemas 1 e 4 contêm progesterona em saturaçSo. Os sistema 1 a 3 sSo semelhantes com a excepção na concentração de progesterona, e os sistema 4 a 8 s3o semelhantes com a excepção da concentração de progesterona. Os dois conjuntos de sistemas sao semelhantes exceptuando um (1 a 3) que contem DOG e o outro (4 a 8) que contem MOG. Como ilustrado pelos dados do fluxo no Quadro 1, o fluxo é significativamente maior nos
sistemas (excepto 8) em que a progesterona está em concentrações
subsaturadas (sistema 1, 3, 5 a 7), do que quando a progesterona
esta em saturaçao.
Exemplo 2
Foram formulados e testados sistemas adicionais de
progesterona como no Exemplo 1. Os resultados destes testes
encontram-se no Quadro 2 a seguir. As abreviaturas sâo como no
Exemplo 1. A progesterona estava presente em concentração de
saturaçSo no sistema 1 e abaixo da saturaçáo nos sitemas 2-6.
Quadro 2 Progesterona Fluxo
Sistemas de incrementadores* Cone .(mg/ml) N (gg/cm2 /hr)
1. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5
EtOH/H2O/Gly/DOG/LM/AO 50 12 6,01 ± 1,73
2. 60/28/10/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM 30 3 13,03 + 3,35
3. 60/28/10/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM 25 3 12,98 + 2,06
4. 60/28/10/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM 20 9 15,89 i 6,81
A
5. 60/28/10/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM 15 12 13,13 ± 1,87
6. 60/28/10/1/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM 10 5 11,13 + 1,89 * Os sistemas foram gelificados através da adiçao de 2,5% (p/v) Carbopol 1342 e as doses de carregamento foram de 0,075 ml.
Como no Exemplo 1, os fluxos de progesterona, a concentraçOes abaixo da saturaçao, foram significativamente maiores do que quando em saturaçao.
Exemplo 3
Este exemplo ilustra que o fenômeno de elevados fluxos de fármaco em subsaturaçâo, ocorre inesperadamente apenas com fármacos hidrofôbicos.
FormulaçOes de fármacos hidrofílicos, oxibutinina HCl e mecamilamina HCl, foram preparadas e testadas como nos Exemplos 1 e 2. Os Quadros 3 e 4 a seguir registam os resultados desses testes. As formulações do Quadro 3 contendo oxibutinina HCl, a 40 mg/ml, estavam saturadas, e as formulações do Quadro 4 contendo 80 mg/ml de mecamilamina HCl estavam saturadas. Todos os outros sistemas tinham o fármaco a concentraçOes abaixo da saturaçao.
Ν'
Quadro 3
Sistemas de incrementadores Oxibutirina Cone.(mq/ml) N 1 ( uq/< Fluxo om2/hr)
1. 40/53/5/2
EtOH/H2O/Gly/MOG 40 4 29,1 ± 11,2
20 12 16,9 ± 5,2
10 6 13,3 ± 2,6
5 3 5,6 ± 0,9
2. 40/54/5/1
EtOH/H2O/Gly/MOG 40 5 38,8 ± 18,9
20 12 17,5 ± 5,1
10 6 10,1 ± 3,3
5 3 8,0 ± 1,4
3. 30/63/5/2
EtOH/H2O/Gly/MOG 40 6 23,9 ± 10,0
20 12 14,8 ± 6,1
10 9 8,3 ± 3,8
5 3 2,2 + 0,2
4. 30/64/5/1
EtOH/H2O/Gly/MOG 40 6 27,5 ± 13,1
20 15 13,6 ± 5,2
10 6 5,4 ± 2,5
5 3 1,7 ± 0,3
Quadro 4
Carga
Mecamilamina Dose Fluxo
Sistemas, de incrementadores Cone.(mg/ml) N í uo/cm2/hr1
1. 50/49/1
EtOH/H2O/MOG 80 400 3 534,8 ± 56,2
40 400 3 179,1 ± 51,6
20 400 3 126,7 ± 52,8
2. 50/49/1 EtOH/H2O/MOG 80 75 3 96,5 + 9,2
40 75 9 37,4 ± 11,0
20 75 3 25,1 ± 1,9
3. 50/44/5/1 EtOH/H2O/Gly/MOG 80 75 6 78,4 ± 36,5
40 75 9 26,7 ± 9,5
'^4
Os dados do fluxo dos Quadros 3 e 4 indicam que, em cada instante, o perfil de libertação do fármaco esteve de acordo com a lei de Fick, com o decréscimo do fluxo e com o decréscimo da concentração abaixo da saturação.
Testes semelhantes foram realizados em sistema de pomada e de matriz sólida contendo uma base livre de pindolol como fármaco hidrofilico. Mais uma vez, os sistemas exibiram uma clássica dependência da lei de Fick do fluxo, na concentração de fármaco.
Exemplo 4
FormulaçOes de testosterona em saturação e abaixo da saturação foram preparadas e testadas como no Exemplo 1. 0 transportador usado foi EtOH/H2O/Gly/MOG/LM numa taxa de 60/30/5/2,5/2,5. Os resultados destes testes encontram-se no Quadro 5 a seguir. As formulações contendo 50 mg/ml de testosterona estavam saturadas, enquanto que os sistemas contendo 40 mg/ml e abaixo estavam subsaturados. Os resultados estão expressos em termos de permeações cumulativas em 24 horas (isto é, gg/cm2) em vez de como fluxo.
Quadro 5 Cone, (mg/ml)
Permeação cumulativa em 24 horas (gq/cm2)
Pele 50 40 30 20 15 10 5
1 156,04 189,44 244,37 298,68 - 340,93 —
2 188,24 - - 407,57 - 564,62 335,57
3 121,68 - - 317,66 550,48 386,73 —
4 128,25 - - 429,22 386,89 281,79 —
5 130,98 - - 232,71 212,18 262,63 —
Meio 145,04 189,44 244,37 337,17 383,18 367,34 335,57
DP 24,55 - - 72,39 138,14 107,96 -
Como se mostra, a permeação foi significativamente maior quando a testosterona estava presente a concentraçOes de subsaturaçao. Testes semelhantes foram realizados usando as seguintes eomposiçOes de transportadores:
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO - 60/27,5/5/2,5/2,5/2,5
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM - 60/33/5/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM - 60/25/5/5/5
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM - 60/35/5/5/5
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO - 60/37,5/5/2,5/2,5/2,5
Em cada momento, as formulaçOes abaixo da saturaçao exibiram permeaçOes mais elevadas do que as correspondentes formulaçOes em saturaçao.
Exemplo 6
Foram preparadas matrizes contendo estradiol através da mistura de adesivo acrilico (National Starch Durotac 1194), de monoleato de sorbitano (Arlacel 80) e de estradiol, numa razão de 80-X/20/X, em que X é a proporção (peso%) de estradiol. A permeação cumultiva às 24 horas, de estradiol, a partir destas matrizes, foi testada como acima e está registada no Quadro 7, a seguir. A matriz contendo 8% de estradiol estava saturada; as outras estavam subsaturadas.
Quadro 7 % de estradiol
8% 6% 4% 3% 2% 1%
Permeaçào cumulativa (gg/cm2) 12,93 22,56 44,94 40,88 28,31 11,36
D.P. 5,25 3,03 4,46 6,64 6,24 1,40
máxima
Como registado no Quadro, os valores de permeação observados em subsaturaçao, foram aproximadamente três vezes superiores aos observados em saturaçao.
Testes semelhantes foram realizados em matrizes contendo estradiol, nas quais o monolaurato de sorbitano foi substituído por monoleato de sorbitano, e em pomadas usando o transportador Et0H/H20/Gly/M0G/LM - 20/60/5/7,5/7,5. Nestas outras formulaçOes de estradiol a máxima permeação foi observada a concentraçOes de estradiol abaixo da saturaçao.
Exemplo 7
Foram preparadas matrizes contendo estradiol e testadas como no Exemplo 6, com a excepção de que estas matrizes nao continham incrementador de permeação (monoleato de sorbitano). As permeaçOes cumulativas nas 24 horas a partir destas matrizes estão registadas no Quadro 8 a seguir. A matriz contendo 8% de estradiol estava saturada; as outras estavam subsaturadas.
Quadro 8 % de estradiol
8% 6% 4% 3% 2% 1%
Permeação cumulativa (pg/cm2) 9,20 18,42 16,11 21,21 16,55 9,33
D.P. 3,93 0,27 0,64 2,16 1,42 1,84
Exemplo 8
Foram prepradas matrizes contendo acetato de noretindrona através da mistura de um adesivo aerilico de ligaçao cruzada (Monsanto,
Gelva 737), um incrementador de permeação (uma mistura 50:50 (p/p) de MOG e LM) , e acetato de noretindrona a uma razao de 80X/15/X, em que X é a proporção de acetato de noretindrona. Os fluxos a partir destas matrizes foram testados como acima e estão registados no Quadro 9, a seguir. A matriz contendo 30% de acetato de noretindrona estava saturada; todas as outras estavam subsaturadas.
Quadro 9 % de acetato de noretindrona
5% 8% 10% 15% 30%
Fluxo (gg/cm2/hr) 0,44 0,65 0,93 0,46 0,35
Como registado, os fluxos a partir das matrizes subsaturadas foram significativamente maiores do que o fluxo a partir da matriz contendo o fármaco em saturaçao.
Exemplo 9
Foram preparados compostos laminados de cinco camadas com a estrutura geral descrita na Patente Norte Americana com o No 4.849.224. As camadas do composto (da base para o topo) eram as seguintes:
1. Camada de libertação com 0,127mm (5 mils) de
espessura de tereftalato de polietileno revestido de silicone
(Tekkote).
2. Adesivo sensivel à pressão com uma espessura de
0,0381 mm (1/ 5 mils) (acrilico AR MA31, Adhesives Research)
3. Disco/tampSo retirável com 0,1016 mm (4 mil) de
«xr espessura de pelicula copolimérica de etileno/acetato de vinilo (Bertek 2216).
4. Pelicula de polietileno microporosa com 0,0508 mm (2 mils) de espessura (Cotran, 3M), e uma cavidade com 0,1016 mm a 0,127 mm (4 a 5 mil) de espessura (5 cm2 de área de superfície), preenchida com uma pomada composta de 6,06 mg de testosterona micronizada, 296,88 mg de etanol, 200,10 mg de água, 38,31 mg de glicerina, 5,64 mg de MOG, 5,27 mg de LM, 0,61 mg de vitamina E e 12,13 mg de Klucel.
5. Pelicula de apoio laminada de acetato de viniloetileno/poliester (3M Scotchapak 1012) com 0,0508 mm (2 mil) de espessura.
A camada de libertação e o disco/tampao retirável sao removidos para aplicaçao na pele. A área da superfície basal do reservatório era de 5 cm2.
Compostos inócuos (quatro cada) e os compostos acima (quatro cada) foram colocados na parte inferior da pele das costas de três homens com hipogonadismo, de acordo com o regime ilustrado na Figura 1. Foram retiradas periodicamente amostras de sangue e analizadas para os niveis de testosterona e DHT utilizando um ensaio radioimunológico establecido.
As Figuras 1 e 2 mostram, respectivamente, os niveis de testosterona e DHT resultantes destes testes.
A Figura 3 mostra a comparação dos niveis sanguíneos de testosterona e DHT fornecidos pelo composto deste exemplo, e pelo sistema transescrotal da ALZA, como registado por Findlay, acima. Como se ilustra, os niveis sanguíneos de testosterona fornecidos pelo composto deste exemplo sao significativamente maiores do que os fornecidos pelo sistema transescrotal. Correspondentemente, os niveis sanguíneos de DHT sao significativamente mais baixos para o composto deste exemplo, quando comparados com o sistema transescrotal.
A Figura 4 mostra a comparação das razOes de DHT para a testosterona, fornecidas pelo composto deste exemplo e pelo sistema transescrotal (mais uma vez como registado por Findlay). Como está ilustrado, a razSo para o composto deste exemplo, é significativamente menor do que a razao para o sistema transescrotal.
Exemplo 10
Foi preparado um composto laminado com a mesma estrutura que a do Exemplo 9, com a excepção de que a composição da pomada era: 12,4 mg de testosterona, 342,40 mg de etanol, 123,40 mg de água, 311,90 mg de glicerina, 19,2 mg de MOG, 19,9 mg de LM, 27,7 mg de Carbomer 1342 e 10,2 mg de NaOH 2 N. A superfície da cavidade do reservatório tinha 7,5 cm2.
Estes compostos (2 cada) foram colocados nas costas inferiores de seis homens com hipogonadismo durante 24 horas. Foram retiradas amostras de sangue periodicamente ao longo desse periodo, e os seus niveis de testosterona e DHT foram determinados como no Exemplo 9. As Figuras 5 e 6 registam os resultados desses testes.
As Figuras 7, 8 e 9 descrevem os niveis médios nas 24 horas de testosterona e DHT e E2 no plasma, em cinco sujeitos com hipogonadismo, a seguir a 28 dias de continua dosagem transdérmica como descrito acima. Os circulos em aberto nas
Figuras 7 e 8 descrevem a média dos niveis de testosterona e DHT determinados em 12 voluntários masculinos normais. Estes dados demonstram que niveis fisiológicos e ritmos circadianos da testosterona e os seus metabolitos activos podem ser conseguidos e mantidos usando sistemas de libertação transdérmica nao escrotal de acordo com o presente invento.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um dispositivo para administrar, por difusão, um fármaco hidrofóbico transdermicamente, a um paciente por um periodo de tempo prolongado compreendendo:
    (a) um reservatório compreendendo o fármaco dissolvido num transportador, a quantidade e solubilidade do fármaco no transportador definindo uma condição de subsaturaçao que é suficiente para conseguir um fluxo substancial de fármaco na pele, ao longo do dito periodo de tempo, que é significativamente maior do que o fluxo de fármaco na pele conseguido quando o transportador está saturado com o fármaco; e (b) meios para manter o reservatório em comunicação difusional com a pele do paciente.
  2. 2. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o reservatório também conter um incrementador de permeaçâo.
  3. 3. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o fármaco hidrofóbico ser o estradiol, progesterona, acetato de noretindrona, ou acetato de medroxiprogesterona.
  4. 4. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de que o periodo de tempo prolongado ser pelo menos cerca de um dia.
  5. 5. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo facto de a solubilidade do fármaco no transportador se encontrar no intervalo de 1 a 500 mg/ml.
  6. 7. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo facto de o fluxo substancial de fármaco na pele, ao longo do periodo de tempo, ser pelo menos cerca de 25% maior do que o fluxo de fármaco na pele conseguido quando o transportador está saturado com o fármaco.
  7. 8. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo facto de a concentração do fármaco no transportador ser cerca de 20 a 80% da concentração de saturaçSo do fármaco no transportador substancialmente ao longo do periodo de tempo.
  8. 9. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo facto de os ditos meios serem o transportador, e o transportador ser um adesivo.
  9. 10. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo facto de os ditos meios serem uma camada adesiva basal adjacente ao reservatório, um adesivo de revestimento, ou um anel de adesivo que é periférico ao reservatório e está interligado com o reservatório.
  10. 11. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    2, caracterizado pelo facto de o fármaco ser testosterona, a pele ser pele nao escrotal, e o fluxo substancial de fármaco na pele ao longo do periodo de tempo ser cerca de 5 a 30 gg/cm2/hr.
  11. 12. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    11, caracterizado pelo facto de o transportador ser um fluido.
  12. 13. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    12, caracterizado pelo facto de o transportador ser etanol.
  13. 14. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    13, caracterizado pelo facto de o agente de permeaçâo compreender o monooleato de glicerol e o laurato de metil em combinação com o etanol.
  14. 15. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a quantidade de testosterona no reservatório ser de 5 a 50 mg.
  15. 16. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    14, caracterizado pelo facto de o reservatório conter 5 a 50% de volume em glicerina.
  16. 17. Um método de administração por difusão de um fármaco hidrofóbico transdermicamente a um paciente, por um periodo de tempo prolongado, através da colocação de um reservatório compreendendo o fármaco dissolvido num transportador em comunicação com a pele do paciente, compreendendo o melhoramento uma concentração do fármaco no transportador a baixa saturação, no inicio do periodo, e manutenção subsequente de uma subsaturaçâo por um tempo suficiente para conseguir o aumento substancial ao longo do periodo de tempo.
  17. 18. Um método para aumentar o fluxo de fármaco hidrofóbico a partir de um reservatório de fármaco dissolvido num transportador que está em comunicação com a libertação do fármaco, com uma área de pele nSo quebrada de um paciente por um periodo de tempo prolongado, acima do fluxo conseguido quando a concentração do fármaco no transportador está em saturaçáo, caracterizado pelo facto de compreender a concentração do fármaco no tranportador a baixa saturaçao no inicio do periodo, e manutenção subsequente da subsaturaçao por um periodo suficiente para conseguir o dito aumento substancial ao longo do periodo de tempo.
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