PT99751B - Processo de preparacao de um dispositivo de libertacao transdermica de farmaco sub-saturado exibindo incremento do fluxo de farmaco - Google Patents

Processo de preparacao de um dispositivo de libertacao transdermica de farmaco sub-saturado exibindo incremento do fluxo de farmaco Download PDF

Info

Publication number
PT99751B
PT99751B PT99751A PT9975191A PT99751B PT 99751 B PT99751 B PT 99751B PT 99751 A PT99751 A PT 99751A PT 9975191 A PT9975191 A PT 9975191A PT 99751 B PT99751 B PT 99751B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
drug
carrier
skin
reservoir
period
Prior art date
Application number
PT99751A
Other languages
English (en)
Other versions
PT99751A (pt
Inventor
Charles D Ebert
Dinesh Patel
Werner Heiber
Original Assignee
Theratech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/626,685 external-priority patent/US5164190A/en
Application filed by Theratech Inc filed Critical Theratech Inc
Publication of PT99751A publication Critical patent/PT99751A/pt
Publication of PT99751B publication Critical patent/PT99751B/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

O presente invento encontra-se no campo da administração transdérmica de fármacos. Mais particularmente relaciona-se com um dispositivo e método que fornece o fármaco a um fluxo inesperadamente elevado.
Antecedentes do invento
Dispositivos de libertação transdérmica de fármacos compreendem tipicamente um reservatório de fármaco composto do fármaco e de um transportador, a partir do qual o fármaco é libertado por difusão. Exemplos de tais dispositivos estão descritos em Transdermal Drug Delivery Systems, U.S. Pharmacist, págs. 49-78.
A lei de Fick tem sido usada classicamente para caracterizar a cinética de libertação do fármaco de tais dispositivos difusionais. De acordo com esta lei, o máximo de fluxo de fármaco, proveniente de um tal dispositivo ocorre quando a concentração do fármaco no transportador é de saturação.
Correlativamente, a técnica ensina que o fluxo máximo de fármaco através da pele (quando a pele n3o é uma barreira controladora da taxa do fármaco), de uma dada combinação de fármacotransportador, também ocorre quando o fármaco está em concentração de saturaçao no transportador. Dado que é desejado, com a maioria dos fármacos, um fluxo máximo através da pele, os dispositivos difusionais têm sido tradicionalmente concebidos para manter condiçOes de saturaçao no transportador ao longo do tempo de libertação do dispositivo.
A requerente descobriu agora, inesperadamente, que o fluxo máximo através da pele, a partir de dispositivos difusionais nos quais o fármaco é hidrofóbico, ocorre quando o fármaco é mantido no transportador abaixo da concentração de saturação. Esta descoberta é totalmente contrária aos conhecimentos convencionais seguidos na técnica de dispositivos transdérmicos de fármacos. Além disso, a requerente utiliza esta descoberta para permitir que a testosterona fosse libertada através da pele n3o escrotal, a niveis terapeuticamente eficazes. Como descrito em detalhe a seguir, a técnica ensina que a libertação transdérmica eficaz de testosterona só pode ser conseguida através da pele escrotal.
Algumas patentes anteriores têm sugerido, no passado, que enquanto é desejável manter a concentração de fármaco em saturaçao, porque o fluxo máximo ocorre nestas condiçOes, que a concentração do fármaco esteja abaixo da saturaçao. Ver, por exemplo, as patentes norte americanas com os nos. 4.568.343; 4.645.502; 4.816.258; 4.863.738; 4.865.848; e 4.908.027. Contudo, estas patentes nao sugerem a manutenção de niveis de subsaturaçao
J
do fármaco, ao longo do tempo de libertação, ou que qualquer aumento do fluxo na pele possa ser conseguido com fármacos hidrofóbicos sob tais condições.
A terapia com testosterona é correntemente indicada para o tratamento do hipogonadismo masculino, anemia, cancro do peito, e angioedema hereditário. Tem também sido considerada para tratamento de uma variedade de outras condições tais como a osteoporose masculina que parece ser mediada por uma deficiência androgénica. Modalidades tradicionais para a administração de testosterona têm incluido: injecção intramuscular de ésteres de testosterona de longa acção, tal como o enantato, porque a própria testosterona é rapidamente degradada pelo figado se administrada oralmente; administração oral de undecanoato de testosterona, que fornece uma disponibilidade de testosterona sistémica; e implantação subcutânea de pellets de testosterona fundidos. Nenhuma destas modalidades tradicionais fornece niveis totalmente fisiológicos ou padrões circadianos da testosterona e seus metabolitos activos, dihidrotestosterona (DHT) e estradiol (E2).
Sabe-se que os esteróides, incluindo a testosterona, sâo absorvidos através da pele. Contudo, a permeabilidade à testosterona, de áreas da pele que sâo normalmente usadas para libertação transdérmica (por exemplo, o pescoço, as costas, o peito, os braços) é demasiado baixa para permitir a libertação de quantidades de testosterona necessárias para a terapia (tipicamente 5 a 10 mg/dia), através de uma área limitada de pele. A este respeito, Korennan, S.G., et al., (Am. J. Med. (1987) 83:471-478), num artigo sobre a libertação de testosterona para tratamento de hipogonadismo, conclui uma ârea da pele mais permeável, com uma taxa de absorçáo muito mais elevada, foi necessária para fornecer uma libertação transdérmica programada a uma área limitada. Isto levou Korennan et al. a seleccionar pele escrotal - que é altamente permeável à testosterona - como um local para a libertação de testosterona. 0 artigo descreve ainda um sistema de libertação trans-escrotal desenvolvido pela ALZA Corporation. A patente norte americana com o No 4.704.282 descreve este sistema em pormenor. Ele consiste numa matriz polimérica que contém a testosterona a níveis de subsaturaçâo, e uma estrutura de reforço, incorporada na matriz, que também é um solvente limitado para a testosterona. A patente indica que é usada uma matriz subsaturada porque é desejado um declínio na taxa de libertação da testosterona. Diz-se que a estrutura de reforço, em conjunto com o fornecimento de um suporte estrutural funcional, actua como um reservatório secundário para a testosterona, o qual tem o efeito de nivelar o perfil da taxa de libertação (ver Figura 2 da patente). Enquanto que a patente afirma que incrementadores de permeaçâo podem estar presentes na matriz, não são descritos nenhuns exemplos da utilização de tais incrementadores. A patente não fornece dados sobre o fluxo de testosterona na pele conseguido pelos seus sistemas. O Exemplo 2 da patente afirma que o seu sistema pode ser aplicado a pele não escrotal, particularmente a pele da coxa, para produzir resultados semelhantes, como quando aplicado a pele escrotal. Contudo, esta afirmação é contrariada pelo último artigo de Korennan et al. (que é também originário da ALZA Corporation) que indica que os sistemas aplicados à pele da coxa não aumentaram os niveis de testosterona no sangue.
Ahmed, S.R., et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. (1988) 66:546-557) e Findlay, J. C. (J. Clin. Endocrinol. Metab. (1989) 68:369-373) referem que o sistema trans-escrotal de 60 cm2 da ALZA liberta cerca de 3,7 mg/dia, e produz niveis de testosterona abaixo do normal em homens que sofrem de hipogonadismo. Crê-se que tais doses sao um pouco inferiores à quantidade necessária para simular a produção endógena (5 a 10 mg/dia). Além disso, dado que a pele escrotal tem um nivel relativamente elevado de 5a-reductase, a continua libertação trans-escrotal de testosterona produz niveis de DHT e razOes DHT/testosterona 4 a 5 vezes maiores que o normal. Tais niveis e razOes anormais podem conduzir a efeitos secundários indesejáveis.
Em suma, a técnica ensina a administração transdérmica da testosterona através da pele nao escrotal devido à baixa permeabilidade de tal pele à testosterona. E descrita a libertação trans-escrotal de testosterona, mas tal libertação está associada a elevados niveis de DHT e elevadas razOes DHT/testosterona, e nSo fornece um nivel de libertação de testosterona que simule a produção endógena. Além disso, a pele escrotal é sensivel e limitada em área, o que pode resultar em desconforto e fraca aceitaçao, por parte do paciente, desta modalidade de libertação.
Exposição do invento
Como descrito acima, o invento baseia-se na descoberta de que, no caso da administração transdérmica de fármacos hidrofóbicos a partir de um dispositivo difusional, o fluxo máximo na pele é conseguido a concentrações de fármaco no transportador que sao
abaixo da concentração de saturaçao. Em alguns casos, o aumento de fluxo em sub saturaçao é dramaticamente mais elevado do que em saturação. 0 invento toma assim a forma de dispositivos para, e métodos de administraçao transdérmica de fármacos hidrofóbicos que estão baseados nesta descoberta.
Consequentemente, num aspecto, o invento consiste num dispositivo para administrar, por difusão, um fármaco hidrofóbico, transdermicamente, a um paciente por um periodo de tempo prolongado, compreendendo:
(a) um reservatório compreendendo o fármaco dissolvido no transportador, definindo, a quantidade e solubilidade do fármaco no transportador, uma condição de subsaturaçao que é suficiente para fornecer um fluxo de fármaco na pele substancialmente através do dito periodo de tempo, que é significativamente maior que o fluxo de fármaco na pele fornecido quando o transportador está saturado de fármaco; e (b) meios para manter o reservatório de libertação do fármaco em comunicação com a pele do paciente.
Num outro aspecto, o invento consiste num melhoramento no método de administraçao trandérmica de fármacos hidrofóbicos a um paciente por um periodo de tempo prolongado, através da colocação do reservatório, que compreende o fármaco dissolvido num transportador, em comunicação com a pele do paciente, melhoramento que compreende uma concentração do fármaco no transportador abaixo da concentração de saturaçao, no inicio do periodo, e mantendo depois a subsaturaçâo durante tempo suficiente para fornecer substancialmente, ao longo desse periodo de tempo, um fluxo de fármaco na pele que é substancialmente maior que o fluxo de fármaco na pele fornecido quando o transportador está saturado de fármaco.
Um outro aspecto do invento consiste num método para aumentar o fluxo de fármaco hidrofôbico a partir de um reservatório de fármaco dissolvido no transportador, estando o reservatório, para a libertação do fármaco, em comunicação com uma área de pele nao quebrada de um paciente, por um periodo de tempo prolongado, acima do fluxo fornecido quando a concentração do fármaco no transportador está na saturação, compreendendo uma concentração de fármaco no transportador abaixo da concentração de saturação no inicio do periodo, e mantendo depois a subsaturaçâo, durante um tempo suficiente para fornecer o dito aumento substancial, ao longo de todo esse periodo de tempo.
Ainda outro aspecto do invento consiste num dispositivo para administrar testosterona transdermicamente através de uma área de pele não escrotal, não quebrada, a um fluxo de 5 a 30 μg/cm2/hr compreendendo:
(a) um reservatório compreendendo a testosterona dissolvida num transportador, e um incrementador da permeação da pele, a quantidade e solubilidade da testosterona no transportador definindo uma condição de subsaturaçâo que provoca um incremento na permeação da testosterona, através da pele não escrotal, e em que o incremento da permeação combinado resultante da dita condição de subsaturaçâo e do dito incrementador de permeação fornece o dito fluxo; e (b) meios para manter o reservatório em comunicação difusional com a dita área de pele não escrotal, não quebrada.
Breve Descrição das Figuras
As Figuras 1 e 2 sao gráficos dos resultados dos testes descritos no Exemplo 9.
As Figuras 3 e 4 sao gráficos de barras, comparando os resultados dos testes descritos no Exemplo 9 com a técnica anterior.
As Figuras 5 e 6 são gráficos dos resultados dos testes descritos no Exemplo 10.
As Figuras 7, 8, e 9 são gráficos dos dados descritos no Exemplo 10.
Modos de realização do invento
O termo fármaco, como usado para descrever o principal ingrediente activo do dispositivo do invento, significa um composto biologicamente activo ou mistura de compostos que tem um efeito terapêutico, profilático e/ou fisiologico no utente do dispositivo. Exemplos dos tipos de fármacos que podem ser usados no dispositivo são fármacos antiinflamatórios, anlagésicos, fármacos antiartriticos, antiespasmódicos, antidepressivos, fármacos antipsicôticos, tranquilizantes, fármacos antiansiedade, antagonistas narcóticos, agentes antiparkison, antagonistas colinérgicos, fármacos anticancerigenos, agentes imunosupressivos, agentes antivirais, agentes antibióticos, supressores do apetite, antiemêticos, anticolinérgicos, antihistaminas, agentes antienxaqueca, vasodilatores, agentes hormonais, agentes contraceptivos, diuréticos, agentes antihipertensivos, fármacos cardiovasculares, e semelhantes.
que a
Como usado aqui, o termo hidrofóbico significa solubilidade do fármaco em água, a temperatura ambiente, é <50 gg/ml. Exemplos específicos de fármacos hidrofóbicos são esteróides tais como estrogénios, progestogénios, testosterona, norgestrel, acetato de noretindrona e acetato de medroxiprogesterona.
A frase periodo de tempo prolongado significa um periodo de pelo menos um dia, usualmente 1 a 14 dias, mais usualmente 1 a 7 dias. 0 termo substancialmente todo significa pelo menos 60 % do periodo de tempo, mais usualmente pelo menos 80%, e mais usualmente 100% do periodo.
O termo fluxo na pele designa a taxa de transferência do fármaco através da pele como medido pelo método de Merritt e Cooper (J. Controlled Release (1984) 1:161). As unidades do fluxo sâo preferencialmente gg/cm2/hr.
O termo significativamente maior que é usado para caracterizar o incremento do fluxo na pele conseguido através do uso do invento, significará tipicamente um aumento de fluxo na pele de, pelo menos, 25%, usualmente de 25 a 400%, e mais usualmente de 50 a 200% em relação ao fluxo na pele conseguido quando o transportador está saturado de fármaco.
termo pele não escrotal significa pele humana com excepção da pele da genitália humana masculina. Normalmente denomina a pele de porçOes do corpo relativamente livres de cabelos, tal como os membros, as costas, o peito, as nádegas, a anca, e o pescoço.
Como usado aqui, o termo terapia de testosterona significa tratamento de qualquer indicação para a qual é indicada a testosterona, incluindo, sem limitação, estados de hipogonadismo masculino primários, secundários, ou outros em adultos e adolescentes, anemia, angiodema hereditário, contracepçao masculina, distúrbios de infertilidade masculina, recuperação pós-cirúrgica, impotência masculina, substituição da hormona em idosos masculinos, e estados de hipogonadismo associados com o SIDA. Os distúrbios do hipogonadismo primário (testicular) incluem o sindroma de Klinefelder, orquite virai, e baixa produção de testosterona causada por um trauma, radiaçao ou quimioterapia, ou abuso de álcool. Distúrbios secundários (hipotalâmico/pituitário) incluem os associadas com o hipogonadismo hipotalâmico, tumores supraselares, e tumores pituitários. Outros distúrbios de hipogonadismo masculino incluem os associados com o envelhecimento, com doenças sistémicas, stress, e diabetes mellitus.
A frase corresponde substancialmente a niveis sanguíneos endógenos produzidos por adultos jovens humanos, masculinos, saudáveis, significa um perfil de nível de sangue que se aproxima grandemente do ritmo circadiano da produção de testosterona que se mostra na Figura 7 dos esquemas.
dispositivo do invento liberta fármaco continuamente por difusão. Deste modo, a força condutora é a diferença na concentração de fármaco entre o reservatório do dispositivo e a pele e o tecido subjacente. 0 fármaco, que está inteiramente dissolvido no transportador ou veiculo no caso do presente invento, passa através do transportador para a pele. 0 transportador está, evidentemente, na libertação do fármaco (difusional), em comunicação com a pele - o que quer dizer que ou contacta a pele directamente, ou contacta um material inserido entre o transportador e a pele, que fornece um trajecto de permeação para o fármaco e, se presente, incrementador de permeação, para migrar do reservatório para a pele. 0 material inserido pode ser homogéneo, heterogéneo, ou composto de uma multiplicidade de camadas distintas. Em qualquer dos casos, o material inserido é permeável ao fármaco e preferencialmente não é uma barreira controladora da taxa de difusão (isto é, é pelo menos tão permeável ao fármaco e, se presente, ao incrementador de permeação, como ao transportador).
Como indicado acima, o transportador ou veiculo é permeável ao fármaco. Neste aspecto, o coeficiente de difusão do fármaco no transportador será usualmente entre 1x10 e lxlO-
-7 —10 cm2/seg, mais usualmente entre 1x10 e 1x10 cm2/seg.
solubilidade do fármaco no transportador deve ser tal que dispositivo contenha fármaco suficiente para fornecer necessária dose cumulativa de fármaco, que variará de fármaco para fármaco. Ao mesmo tempo, a solubilidade não deve ser tão baixa que o dispositivo necessite de ser impraticavelmente grande em área ou espessura. Na maioria dos casos, a solubilidade do fármaco no transportador estará entre 1 a 500 mg/ml, mais usualmente de 1 a 200 mg/ml (medidos à temperatura ambiente). A quantidade de fármaco no transportador será normalmente entre 0,001 e 100 mg, mais usualmente entre 1 e 50 mg. A espessura do reservatório será usualmente cerca de 0,01 a 5 mm, mais usualmente de 0,03 a 2 mm. A área do dispositivo, na libertação (difusional) do fámaco em contacto com a pele, será usualmente de 1 a 150 cm2, mais usualmente entre 5 e 40 cm2.
No caso da testosterona, a sua solubilidade no transportador deve ser tal que o dispositivo contém testosterona suficiente para fornecer a necesséria dose cumulativa de testosterona, que será normalmente de 5 a 10 mg/dia. Ao mesmo tempo, a solubilidade náo deve ser tão baixa que necessite de um dispositivo impraticavelmente grande em área ou espessura. A quantidade de testosterona no tranportador será normalmente entre 5 a 50 mg por unidade na forma de dosagem, mais usualmente entre 10 a 20 mg. A espessura do reservatório será usualmente de 0,01 a 5 mm, mais usualmente de 0,03 a 2mm.
transportador pode ser um polimero sólido ou semisôlido que permite que o dispositivo seja um dispositivo de estado sólido (isto é, sem componentes liquidos à temperatura ambiente). Alternativamente, o transportador pode estar na forma de fluido (por exemplo, liquido, gel, emulsão, suspensão, e ser aquoso ou não aquoso). Exemplos de transportadores fluidos que podem ser usados são álcoois como o etanol, misturas de álcoolágua, e polímeros de baixo peso molecular tal como o polietileno glicol. Exemplos de transportadores sólidos poliméricos que podem ser usados neste invento são poliacrilatos, polimetaacrilatos, polimeros de silicone, polialquilóxidos, borrachas naturais e sintéticas, e adesivos dermatologicamente aceitáveis descritos na Patente Norte Americana com o No 3.934.097.
No caso da testosterona, o transportador é de preferência um fluido. Exemplos de transportadores fluidos que podem ser usados são álcoois tais como o etanol, misturas de álcool-água, e polimeros de baixo peso molecular tal como o polietileno glicol. 0 etanol é preferido e também fornece um incremento na permeaçao. No caso do etanol, o transportdor normalmente constitui 20 a 70% em volume do reservatório, mais usualmente 40 a 60%, e de preferência cerca de 50%. Alternativamente, o transportador pode ser uma matriz sólida ou semisólida tal como um adesivo sensível à pressão.
A concentração de fármaco no transportador será geralmente entre 10 a 80% da concentração de saturaçao, usualmente 15 a 60% de saturaçao, substancialmente ao longo de todo o período de administração. Dependendo da natureza do transportador e de outros componentes do reservatório (incrementadores de permeaçao), a concentração do fármaco, relativamente à saturaçao, pode diminuir ou aumentar ao longo do período de administração. Se a solubilidade do fármaco no transportador (quer modificada ou nao por outros componentes) permanece constante ao longo do periodo, a concentração relativamente à saturaçao diminuirá. Por outro lado, se a solubilidade diminuir (por exemplo, através da libertação de um incrementador de permeaçao que também aumenta a solubilidade), então a concentarçSo relativamente à saturaçao aumentará.
Um incrementador de permeaçao pode ser administrado concomitantemente com o fármaco com o objectivo de aumentar mais o fluxo na pele de fármaco através da pele. Para a testosterona é necessário um incrementador. 0 incrementador pode também estar contido no reservatório ou ser administrado a partir de um reservatório separado, subjacente ou cobrindo o reservatório de fármaco. Para uma maior simplicidade, quando usado, o incrementador estará preferencialmente contido no reservatório de fármaco. A parte da necessidade de o incrementador ser compatível
com o fármaco e com o transportador, n3o há limitações nos incrementadores que podem ser utilizados no invento. Exemplos de incrementadores conhecidos na técnica são os descritos nas
Patentes Norte Americanas com os Nos 3.989.816; 4.316.893; 4.863.970; 4.764.379; 4.537.776; e a Patente Europeia (No. de Publicação) 272.987, cuja exposiçaO, quando relacionada com incrementadores, está incorporada aqui para referência. Um incrementador preferido para utilizar com testosterona é uma mistura de etanol (também tranportador), monooleato de glicerol (MOG) e laurato de metil (LM). As quantidades de cada MOG e LM no reservatório serão normalmente de 0,5 a 5% por volume, preferencialmente aproximadamente 2,5%. A quantidade de etanol será a previamente descrita. 0 reservatório pode também conter quantidades de outros materiais como agentes gelificantes e anti-irritantes. A glicerina é um anti-irritante preferido e pode estar presente de 5 a 50%, preferencialmente 20 a 30% por volume. O uso de glicerina como um anti-irritante está descrito na
Patente Norte Americana com o No 4.855.294.
O fluxo de testosterona na pele fornecido pelo invento é de cerca de 5 a 30 ug/cm2/hr, e preferencialmente é cerca de 10 a 20 gg/cm2/hr. Em contraste, o fluxo de testosterona na pele, fornecido por administração transdérmica convencional, é tipicamente menos de 0,5 ug/cm2/hr. Os elevados fluxos na pele realizados através do invento sáo o resultado do incremento devido à concentração de subsaturação de testosterona no transportador e o incremento devido ao incrementador de permeaçao.
Para tratamento do hipogonadismo masculino é desejável fornecer uma administração diária num perfil de taxa de libertação por 24 horas que simula o modelo de produção endógena diurna de testosterona. Por outro lado, isto leva a um ritmo circadiano nos niveis de testosterona. A Figura 6 dos esquemas (circulos abertos) mostra um ritmo circadiano representativo da produção de testosterona ao longo do periodo de um dia. Como se mostra, os niveis de testosterona chegam a um pico nas horas do inicio da manha e depois declina ao longo de vários valores até ao anoitecer.
dispositivo do invento pode tomar vários tipos de estruturas conhecidas na técnica de libertação transdérmica de fármacos. Por exemplo, o reservatório do fármaco, que é o componente mais importante do dispositivo, pode compreender uma matriz simples de uma solução subsaturada de fármaco no transportador, ou pode encontrar-se sob a forma de um corpo fibroso impregnado com a solução subsaturada de fármaco no transportador. Em adiçao ao reservatório, o dispositivo inclui meios para manter o reservatório de libertação de fármaco era comunicação com a pele. Tais meios incluem um transportador que também é um adesivo, uma camada basal de adesivo subjacente ao reservatório, um anel periférico de adesivo que se encontra interligado com o reservatório, um adesivo de cobertura para o reservatório, e fitas. Preferencialmente o meio é um adessivo transportador ou uma camada adesiva subjacente, separada. Preferencialmente, o disposivo está na forma de um composto laminado.
Adicionalmente ao reservatório e aos meios de afixaçSo, o dispositivo pode ainda conter um apoio que cobre o reservatório e protege o reservatório e/ou uma difusão inversa do fármaco a partir do reservatório, uma ou mais camadas estruturais para fornecer o dispositivo com propriedades mecânicas apropriadas, e/ou uma camada de protecção de libertação que fica subjacente ao reservatório e que é removida antes da utilização.
Estes dispositivos podem ser manufacturados por técnicas convencionais utilizadas na técnica de dispositivos de libertação transdérmica de fármacos. Por exemplo, o fármaco e o transportador podem ser misturados nas proporçOes desejadas para formar uma mistura homogénea e vazados ou de outra forma aplicados a uma camada de apoio, seguida de laminação para uma camada de protecção de libertação. Se é desejada uma camada adesiva basal de protecção, esta pode ser moldada na camada de protecção de libertação antes de tal laminação. Como indicado acima, a solubilidade do fármaco no tranportador e o tamanho (espessura do reservatório e área de comunicação da libertação do fármaco com a pele) são escolhidos para manter a subsaturação no reservatório ao longo do periodo de libertação desejado do dispositivo, e fornecer a necessária dose cumulativa de fármaco.
Os seguintes exemplos ilustram um pouco mais o invento e as suas características únicas. Estes exemplos não pretendem limitar o invento em qualquer forma. Nos exemplos que se seguem o estado estacionário in vitro do fluxo transdérmico através da pele de um cadáver humano foi determinado usando o método de Merritt e Cooper, acima. Quando não indicado de outra forma, as percentagens e proporçOes são em volume.
Exemplo 1
Foram feitas formulaçOes de progesterona, a várias concentrações, através da mistura de progesterona com os ingredientes indicados, e aplicada à pele de um cadáver. Os fluxos transdérmicos para estas formulaçOes estão registados no Quadro 1, abaixo. 0 significado das abreviaturas que aparecem no Quadro é: Gly=glicerina; DOG=dioleato de glicerol; LM=laurato de
metil; AO= ácido oleico; MOG=monooleato de glicerol.
Quadro 1
Sistemas de incrementadores* Progesterona Cone.(mg/ml) N Fluxo (ug/cm2/hr)
1. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/DOG/LM/AO 75,0 8 2,12 + 0,47
2. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2 0/Gly/DOG/LM/AO 50 18 4,51 + 1,37
3. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H20/Gly/DOG/LM/AO 25 3 5,52 + 1,38
4. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO 75 8 3,35 + 2,18
5. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO 50 18 7,63 + 3,00
6. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO 37,5 6 8,18 + 0,90
7. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO 25 18 6,37 + 1,88
8. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5 EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO 10 3 1,84 + 0,33
* Os sistemas #l-#8 foram gelifiçados pela adição de 2,5% (p/v) de Carbopol 1342, os pHs não foram ajustados (3,2-3,5) e as doses de carregamento foram de 0,075 ml.
No Quadro 1, os sistemas 1 e 4 contêm progesterona em saturaçSo. Os sistema 1 a 3 sSo semelhantes com a excepção na concentração de progesterona, e os sistema 4 a 8 s3o semelhantes com a excepção da concentração de progesterona. Os dois conjuntos de sistemas sao semelhantes exceptuando um (1 a 3) que contem DOG e o outro (4 a 8) que contem MOG. Como ilustrado pelos dados do fluxo no Quadro 1, o fluxo é significativamente maior nos
sistemas (excepto 8) em que a progesterona está em concentrações
subsaturadas (sistema 1, 3, 5 a 7), do que quando a progesterona
esta em saturaçao.
Exemplo 2
Foram formulados e testados sistemas adicionais de
progesterona como no Exemplo 1. Os resultados destes testes
encontram-se no Quadro 2 a seguir. As abreviaturas sâo como no
Exemplo 1. A progesterona estava presente em concentração de
saturaçSo no sistema 1 e abaixo da saturaçáo nos sitemas 2-6.
Quadro 2 Progesterona Fluxo
Sistemas de incrementadores* Cone .(mg/ml) N (gg/cm2 /hr)
1. 60/22,5/10/2,5/2,5/2,5
EtOH/H2O/Gly/DOG/LM/AO 50 12 6,01 ± 1,73
2. 60/28/10/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM 30 3 13,03 + 3,35
3. 60/28/10/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM 25 3 12,98 + 2,06
4. 60/28/10/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM 20 9 15,89 i 6,81
A
5. 60/28/10/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM 15 12 13,13 ± 1,87
6. 60/28/10/1/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM 10 5 11,13 + 1,89 * Os sistemas foram gelificados através da adiçao de 2,5% (p/v) Carbopol 1342 e as doses de carregamento foram de 0,075 ml.
Como no Exemplo 1, os fluxos de progesterona, a concentraçOes abaixo da saturaçao, foram significativamente maiores do que quando em saturaçao.
Exemplo 3
Este exemplo ilustra que o fenômeno de elevados fluxos de fármaco em subsaturaçâo, ocorre inesperadamente apenas com fármacos hidrofôbicos.
FormulaçOes de fármacos hidrofílicos, oxibutinina HCl e mecamilamina HCl, foram preparadas e testadas como nos Exemplos 1 e 2. Os Quadros 3 e 4 a seguir registam os resultados desses testes. As formulações do Quadro 3 contendo oxibutinina HCl, a 40 mg/ml, estavam saturadas, e as formulações do Quadro 4 contendo 80 mg/ml de mecamilamina HCl estavam saturadas. Todos os outros sistemas tinham o fármaco a concentraçOes abaixo da saturaçao.
Ν'
Quadro 3
Sistemas de incrementadores Oxibutirina Cone.(mq/ml) N 1 ( uq/< Fluxo om2/hr)
1. 40/53/5/2
EtOH/H2O/Gly/MOG 40 4 29,1 ± 11,2
20 12 16,9 ± 5,2
10 6 13,3 ± 2,6
5 3 5,6 ± 0,9
2. 40/54/5/1
EtOH/H2O/Gly/MOG 40 5 38,8 ± 18,9
20 12 17,5 ± 5,1
10 6 10,1 ± 3,3
5 3 8,0 ± 1,4
3. 30/63/5/2
EtOH/H2O/Gly/MOG 40 6 23,9 ± 10,0
20 12 14,8 ± 6,1
10 9 8,3 ± 3,8
5 3 2,2 + 0,2
4. 30/64/5/1
EtOH/H2O/Gly/MOG 40 6 27,5 ± 13,1
20 15 13,6 ± 5,2
10 6 5,4 ± 2,5
5 3 1,7 ± 0,3
Quadro 4
Carga
Mecamilamina Dose Fluxo
Sistemas, de incrementadores Cone.(mg/ml) N í uo/cm2/hr1
1. 50/49/1
EtOH/H2O/MOG 80 400 3 534,8 ± 56,2
40 400 3 179,1 ± 51,6
20 400 3 126,7 ± 52,8
2. 50/49/1 EtOH/H2O/MOG 80 75 3 96,5 + 9,2
40 75 9 37,4 ± 11,0
20 75 3 25,1 ± 1,9
3. 50/44/5/1 EtOH/H2O/Gly/MOG 80 75 6 78,4 ± 36,5
40 75 9 26,7 ± 9,5
'^4
Os dados do fluxo dos Quadros 3 e 4 indicam que, em cada instante, o perfil de libertação do fármaco esteve de acordo com a lei de Fick, com o decréscimo do fluxo e com o decréscimo da concentração abaixo da saturação.
Testes semelhantes foram realizados em sistema de pomada e de matriz sólida contendo uma base livre de pindolol como fármaco hidrofilico. Mais uma vez, os sistemas exibiram uma clássica dependência da lei de Fick do fluxo, na concentração de fármaco.
Exemplo 4
FormulaçOes de testosterona em saturação e abaixo da saturação foram preparadas e testadas como no Exemplo 1. 0 transportador usado foi EtOH/H2O/Gly/MOG/LM numa taxa de 60/30/5/2,5/2,5. Os resultados destes testes encontram-se no Quadro 5 a seguir. As formulações contendo 50 mg/ml de testosterona estavam saturadas, enquanto que os sistemas contendo 40 mg/ml e abaixo estavam subsaturados. Os resultados estão expressos em termos de permeações cumulativas em 24 horas (isto é, gg/cm2) em vez de como fluxo.
Quadro 5 Cone, (mg/ml)
Permeação cumulativa em 24 horas (gq/cm2)
Pele 50 40 30 20 15 10 5
1 156,04 189,44 244,37 298,68 - 340,93 —
2 188,24 - - 407,57 - 564,62 335,57
3 121,68 - - 317,66 550,48 386,73 —
4 128,25 - - 429,22 386,89 281,79 —
5 130,98 - - 232,71 212,18 262,63 —
Meio 145,04 189,44 244,37 337,17 383,18 367,34 335,57
DP 24,55 - - 72,39 138,14 107,96 -
Como se mostra, a permeação foi significativamente maior quando a testosterona estava presente a concentraçOes de subsaturaçao. Testes semelhantes foram realizados usando as seguintes eomposiçOes de transportadores:
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO - 60/27,5/5/2,5/2,5/2,5
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM - 60/33/5/1/1
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM - 60/25/5/5/5
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM - 60/35/5/5/5
EtOH/H2O/Gly/MOG/LM/AO - 60/37,5/5/2,5/2,5/2,5
Em cada momento, as formulaçOes abaixo da saturaçao exibiram permeaçOes mais elevadas do que as correspondentes formulaçOes em saturaçao.
Exemplo 6
Foram preparadas matrizes contendo estradiol através da mistura de adesivo acrilico (National Starch Durotac 1194), de monoleato de sorbitano (Arlacel 80) e de estradiol, numa razão de 80-X/20/X, em que X é a proporção (peso%) de estradiol. A permeação cumultiva às 24 horas, de estradiol, a partir destas matrizes, foi testada como acima e está registada no Quadro 7, a seguir. A matriz contendo 8% de estradiol estava saturada; as outras estavam subsaturadas.
Quadro 7 % de estradiol
8% 6% 4% 3% 2% 1%
Permeaçào cumulativa (gg/cm2) 12,93 22,56 44,94 40,88 28,31 11,36
D.P. 5,25 3,03 4,46 6,64 6,24 1,40
máxima
Como registado no Quadro, os valores de permeação observados em subsaturaçao, foram aproximadamente três vezes superiores aos observados em saturaçao.
Testes semelhantes foram realizados em matrizes contendo estradiol, nas quais o monolaurato de sorbitano foi substituído por monoleato de sorbitano, e em pomadas usando o transportador Et0H/H20/Gly/M0G/LM - 20/60/5/7,5/7,5. Nestas outras formulaçOes de estradiol a máxima permeação foi observada a concentraçOes de estradiol abaixo da saturaçao.
Exemplo 7
Foram preparadas matrizes contendo estradiol e testadas como no Exemplo 6, com a excepção de que estas matrizes nao continham incrementador de permeação (monoleato de sorbitano). As permeaçOes cumulativas nas 24 horas a partir destas matrizes estão registadas no Quadro 8 a seguir. A matriz contendo 8% de estradiol estava saturada; as outras estavam subsaturadas.
Quadro 8 % de estradiol
8% 6% 4% 3% 2% 1%
Permeação cumulativa (pg/cm2) 9,20 18,42 16,11 21,21 16,55 9,33
D.P. 3,93 0,27 0,64 2,16 1,42 1,84
Exemplo 8
Foram prepradas matrizes contendo acetato de noretindrona através da mistura de um adesivo aerilico de ligaçao cruzada (Monsanto,
Gelva 737), um incrementador de permeação (uma mistura 50:50 (p/p) de MOG e LM) , e acetato de noretindrona a uma razao de 80X/15/X, em que X é a proporção de acetato de noretindrona. Os fluxos a partir destas matrizes foram testados como acima e estão registados no Quadro 9, a seguir. A matriz contendo 30% de acetato de noretindrona estava saturada; todas as outras estavam subsaturadas.
Quadro 9 % de acetato de noretindrona
5% 8% 10% 15% 30%
Fluxo (gg/cm2/hr) 0,44 0,65 0,93 0,46 0,35
Como registado, os fluxos a partir das matrizes subsaturadas foram significativamente maiores do que o fluxo a partir da matriz contendo o fármaco em saturaçao.
Exemplo 9
Foram preparados compostos laminados de cinco camadas com a estrutura geral descrita na Patente Norte Americana com o No 4.849.224. As camadas do composto (da base para o topo) eram as seguintes:
1. Camada de libertação com 0,127mm (5 mils) de
espessura de tereftalato de polietileno revestido de silicone
(Tekkote).
2. Adesivo sensivel à pressão com uma espessura de
0,0381 mm (1/ 5 mils) (acrilico AR MA31, Adhesives Research)
3. Disco/tampSo retirável com 0,1016 mm (4 mil) de
«xr espessura de pelicula copolimérica de etileno/acetato de vinilo (Bertek 2216).
4. Pelicula de polietileno microporosa com 0,0508 mm (2 mils) de espessura (Cotran, 3M), e uma cavidade com 0,1016 mm a 0,127 mm (4 a 5 mil) de espessura (5 cm2 de área de superfície), preenchida com uma pomada composta de 6,06 mg de testosterona micronizada, 296,88 mg de etanol, 200,10 mg de água, 38,31 mg de glicerina, 5,64 mg de MOG, 5,27 mg de LM, 0,61 mg de vitamina E e 12,13 mg de Klucel.
5. Pelicula de apoio laminada de acetato de viniloetileno/poliester (3M Scotchapak 1012) com 0,0508 mm (2 mil) de espessura.
A camada de libertação e o disco/tampao retirável sao removidos para aplicaçao na pele. A área da superfície basal do reservatório era de 5 cm2.
Compostos inócuos (quatro cada) e os compostos acima (quatro cada) foram colocados na parte inferior da pele das costas de três homens com hipogonadismo, de acordo com o regime ilustrado na Figura 1. Foram retiradas periodicamente amostras de sangue e analizadas para os niveis de testosterona e DHT utilizando um ensaio radioimunológico establecido.
As Figuras 1 e 2 mostram, respectivamente, os niveis de testosterona e DHT resultantes destes testes.
A Figura 3 mostra a comparação dos niveis sanguíneos de testosterona e DHT fornecidos pelo composto deste exemplo, e pelo sistema transescrotal da ALZA, como registado por Findlay, acima. Como se ilustra, os niveis sanguíneos de testosterona fornecidos pelo composto deste exemplo sao significativamente maiores do que os fornecidos pelo sistema transescrotal. Correspondentemente, os niveis sanguíneos de DHT sao significativamente mais baixos para o composto deste exemplo, quando comparados com o sistema transescrotal.
A Figura 4 mostra a comparação das razOes de DHT para a testosterona, fornecidas pelo composto deste exemplo e pelo sistema transescrotal (mais uma vez como registado por Findlay). Como está ilustrado, a razSo para o composto deste exemplo, é significativamente menor do que a razao para o sistema transescrotal.
Exemplo 10
Foi preparado um composto laminado com a mesma estrutura que a do Exemplo 9, com a excepção de que a composição da pomada era: 12,4 mg de testosterona, 342,40 mg de etanol, 123,40 mg de água, 311,90 mg de glicerina, 19,2 mg de MOG, 19,9 mg de LM, 27,7 mg de Carbomer 1342 e 10,2 mg de NaOH 2 N. A superfície da cavidade do reservatório tinha 7,5 cm2.
Estes compostos (2 cada) foram colocados nas costas inferiores de seis homens com hipogonadismo durante 24 horas. Foram retiradas amostras de sangue periodicamente ao longo desse periodo, e os seus niveis de testosterona e DHT foram determinados como no Exemplo 9. As Figuras 5 e 6 registam os resultados desses testes.
As Figuras 7, 8 e 9 descrevem os niveis médios nas 24 horas de testosterona e DHT e E2 no plasma, em cinco sujeitos com hipogonadismo, a seguir a 28 dias de continua dosagem transdérmica como descrito acima. Os circulos em aberto nas
Figuras 7 e 8 descrevem a média dos niveis de testosterona e DHT determinados em 12 voluntários masculinos normais. Estes dados demonstram que niveis fisiológicos e ritmos circadianos da testosterona e os seus metabolitos activos podem ser conseguidos e mantidos usando sistemas de libertação transdérmica nao escrotal de acordo com o presente invento.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um dispositivo para administrar, por difusão, um fármaco hidrofóbico transdermicamente, a um paciente por um periodo de tempo prolongado compreendendo:
    (a) um reservatório compreendendo o fármaco dissolvido num transportador, a quantidade e solubilidade do fármaco no transportador definindo uma condição de subsaturaçao que é suficiente para conseguir um fluxo substancial de fármaco na pele, ao longo do dito periodo de tempo, que é significativamente maior do que o fluxo de fármaco na pele conseguido quando o transportador está saturado com o fármaco; e (b) meios para manter o reservatório em comunicação difusional com a pele do paciente.
  2. 2. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o reservatório também conter um incrementador de permeaçâo.
  3. 3. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o fármaco hidrofóbico ser o estradiol, progesterona, acetato de noretindrona, ou acetato de medroxiprogesterona.
  4. 4. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de que o periodo de tempo prolongado ser pelo menos cerca de um dia.
  5. 5. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo facto de a solubilidade do fármaco no transportador se encontrar no intervalo de 1 a 500 mg/ml.
  6. 7. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo facto de o fluxo substancial de fármaco na pele, ao longo do periodo de tempo, ser pelo menos cerca de 25% maior do que o fluxo de fármaco na pele conseguido quando o transportador está saturado com o fármaco.
  7. 8. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo facto de a concentração do fármaco no transportador ser cerca de 20 a 80% da concentração de saturaçSo do fármaco no transportador substancialmente ao longo do periodo de tempo.
  8. 9. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo facto de os ditos meios serem o transportador, e o transportador ser um adesivo.
  9. 10. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo facto de os ditos meios serem uma camada adesiva basal adjacente ao reservatório, um adesivo de revestimento, ou um anel de adesivo que é periférico ao reservatório e está interligado com o reservatório.
  10. 11. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    2, caracterizado pelo facto de o fármaco ser testosterona, a pele ser pele nao escrotal, e o fluxo substancial de fármaco na pele ao longo do periodo de tempo ser cerca de 5 a 30 gg/cm2/hr.
  11. 12. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    11, caracterizado pelo facto de o transportador ser um fluido.
  12. 13. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    12, caracterizado pelo facto de o transportador ser etanol.
  13. 14. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    13, caracterizado pelo facto de o agente de permeaçâo compreender o monooleato de glicerol e o laurato de metil em combinação com o etanol.
  14. 15. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a quantidade de testosterona no reservatório ser de 5 a 50 mg.
  15. 16. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação
    14, caracterizado pelo facto de o reservatório conter 5 a 50% de volume em glicerina.
  16. 17. Um método de administração por difusão de um fármaco hidrofóbico transdermicamente a um paciente, por um periodo de tempo prolongado, através da colocação de um reservatório compreendendo o fármaco dissolvido num transportador em comunicação com a pele do paciente, compreendendo o melhoramento uma concentração do fármaco no transportador a baixa saturação, no inicio do periodo, e manutenção subsequente de uma subsaturaçâo por um tempo suficiente para conseguir o aumento substancial ao longo do periodo de tempo.
  17. 18. Um método para aumentar o fluxo de fármaco hidrofóbico a partir de um reservatório de fármaco dissolvido num transportador que está em comunicação com a libertação do fármaco, com uma área de pele nSo quebrada de um paciente por um periodo de tempo prolongado, acima do fluxo conseguido quando a concentração do fármaco no transportador está em saturaçáo, caracterizado pelo facto de compreender a concentração do fármaco no tranportador a baixa saturaçao no inicio do periodo, e manutenção subsequente da subsaturaçao por um periodo suficiente para conseguir o dito aumento substancial ao longo do periodo de tempo.
PT99751A 1990-12-11 1991-12-10 Processo de preparacao de um dispositivo de libertacao transdermica de farmaco sub-saturado exibindo incremento do fluxo de farmaco PT99751B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/626,685 US5164190A (en) 1990-12-11 1990-12-11 Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux
US07/652,127 US5152997A (en) 1990-12-11 1991-02-07 Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT99751A PT99751A (pt) 1994-01-31
PT99751B true PT99751B (pt) 1996-06-28

Family

ID=27090229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99751A PT99751B (pt) 1990-12-11 1991-12-10 Processo de preparacao de um dispositivo de libertacao transdermica de farmaco sub-saturado exibindo incremento do fluxo de farmaco

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5152997A (pt)
EP (1) EP0562041B1 (pt)
JP (3) JP3068187B2 (pt)
KR (1) KR100200002B1 (pt)
AT (1) ATE225166T1 (pt)
AU (1) AU651165B2 (pt)
CA (1) CA2098195C (pt)
DE (1) DE69133123T2 (pt)
DK (1) DK0562041T3 (pt)
ES (1) ES2179820T3 (pt)
IE (1) IE914300A1 (pt)
PT (1) PT99751B (pt)
WO (1) WO1992010231A1 (pt)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US5242391A (en) * 1990-04-25 1993-09-07 Alza Corporation Urethral insert for treatment of erectile dysfunction
ZA933349B (en) * 1992-05-13 1994-06-15 Alza Corp Transdermal administration of oxybutynin
US6007836A (en) * 1993-05-28 1999-12-28 Vericade, Inc. Transdermal vasodilator
US5333621A (en) * 1993-05-28 1994-08-02 Eric Denzer Condom with transdermal vasodilator
US5460820B1 (en) * 1993-08-03 1999-08-03 Theratech Inc Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women
ATE198426T1 (de) * 1993-10-29 2001-01-15 Ammonia Casale Sa Verfahren zur nachrüstung eines heterogenen exothermischen synthesereaktors
GR1002079B (en) * 1994-07-26 1995-12-05 Lavipharm A E System of a special structure and composition for the rapid transdermal administration of oestrogens.
US5635203A (en) * 1994-09-29 1997-06-03 Alza Corporation Transdermal device having decreased delamination
DE19517145C2 (de) * 1995-05-10 2000-02-24 Hexal Pharmaforschung Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron
US5780050A (en) * 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
US6007837A (en) * 1996-07-03 1999-12-28 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
EP0942697A1 (en) * 1996-10-30 1999-09-22 THERATECH, INC. (a Delaware Corporation) Fatty acid esters of lactic acid salts as permeation enhancers
HUP0001748A3 (en) * 1997-02-28 2001-03-28 Minnesota Mining And Mfg Co Sa Transdermal device for the delivery of testosterone
US6174545B1 (en) 1997-07-01 2001-01-16 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US8765177B2 (en) 1997-09-12 2014-07-01 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US5968919A (en) * 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
JP4139860B2 (ja) 1997-11-10 2008-08-27 ストラカン インターナショナル リミティッド 浸透増強および刺激減少システム
US7087240B1 (en) 1998-06-25 2006-08-08 Lavipharm Laboratories Inc. Device and method for the treatment of erectile dysfunction
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
US6726673B1 (en) * 1999-05-24 2004-04-27 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of testosterone pharmaceuticals
GB9828480D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Dermatech Limited Transdermal drug delivery system
FR2793689B1 (fr) * 1999-05-19 2001-08-24 Pf Medicament Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives
US6583129B1 (en) * 1999-06-11 2003-06-24 Watson Pharmaceuticals, Inc. Administration of non-oral androgenic steroids to women
US7083781B2 (en) * 1999-08-19 2006-08-01 Lavipharm S.A. Film forming polymers, methods of use, and devices and applications thereof
FR2801507B1 (fr) * 1999-11-30 2003-06-27 Pf Medicament Dispositif transdermique auto-adhesif comprenant un reservoir et une matrice contenant le meme principe actif, son procede de preparation et ses utilisations
US6586000B2 (en) * 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US20030104041A1 (en) * 1999-12-16 2003-06-05 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6673363B2 (en) 1999-12-16 2004-01-06 Dermatrends, Inc. Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers
US6582724B2 (en) * 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US6562369B2 (en) * 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US20030124177A1 (en) * 2000-04-26 2003-07-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US7029694B2 (en) 2000-04-26 2006-04-18 Watson Laboratories, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
CN101843601A (zh) * 2000-04-26 2010-09-29 沃特森药物公司 最小化与奥昔布宁疗法有关的副作用
US7179483B2 (en) * 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
KR100403051B1 (ko) * 2000-07-25 2003-10-23 일양약품주식회사 음낭 외 피부에 적용가능한 남성호르몬 경피흡수 패취제
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
AU2001285367B2 (en) * 2000-08-30 2006-05-18 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
ES2341090T3 (es) * 2000-08-30 2010-06-15 Unimed Pharmaceuticals, Llc Procedimiento para tratar la disfuncion erectil y aumentar la libido en hombres.
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
WO2002055020A2 (en) * 2000-12-11 2002-07-18 Testocreme Llc Topical testosterone formulations and associated methods
DE10107663B4 (de) * 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
ES2270746T3 (es) * 2001-03-16 2007-12-01 Alza Corporation Parche transdermico para administrar fentanilo.
US20030027804A1 (en) * 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US20040072810A1 (en) 2001-11-07 2004-04-15 Besins International Belgique Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof
PT1317921E (pt) * 2001-12-07 2009-11-06 Besins Mfg Belgium Composição farmacêutica sob a forma de gel ou de solução à base de di-hidrotestosterona, seu processo de preparação e suas utilizações
US7921999B1 (en) 2001-12-20 2011-04-12 Watson Laboratories, Inc. Peelable pouch for transdermal patch and method for packaging
IL163981A0 (en) * 2002-03-15 2005-12-18 Unimed Pharmaceuticals Inc Androgen pharmaceutical composition and method fortreating depression
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
IL152575A (en) * 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
FR2851470B1 (fr) * 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
US20050036953A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of ammonium lactate
US20050042182A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Moshe Arkin Topical compositions of urea
US20050037040A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of urea and ammonium lactate
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US7105263B2 (en) * 2003-12-30 2006-09-12 Samsung Electronics Company Dry toner comprising encapsulated pigment, methods and uses
US20060008432A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Sebastiano Scarampi Gilsonite derived pharmaceutical delivery compositions and methods: nail applications
US10137135B2 (en) * 2005-08-15 2018-11-27 Allergan Sales, Llc Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith
DE102005044228A1 (de) * 2005-09-16 2007-04-05 Universität Stuttgart Verbindungsvorrichtung mit einem Verbindungselement und einem Zugmittel sowie Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
WO2007035941A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
US8383149B2 (en) 2005-09-23 2013-02-26 Alza Corporation High enhancer-loading polyacrylate formulation for transdermal applications
US9056061B2 (en) * 2005-09-23 2015-06-16 Alza Corporation Transdermal nicotine salt delivery system
GEP20125432B (en) 2005-10-12 2012-03-26 Unimed Pharmaceuticals Llc Improved testosterone gel and use thereof
MY154027A (en) * 2007-10-15 2015-04-30 Alza Corp Once-a-day replacement transdermal administration of fentanyl
FR2924942B1 (fr) * 2007-12-14 2012-06-15 Pf Medicament Compositions pharmaceutiques transcutanees contenant une hormone steroidienne
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
PL2547323T3 (pl) 2010-03-17 2016-07-29 Novaliq Gmbh Kompozycja farmaceutyczna do leczenia podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
DK2714010T3 (en) 2011-05-25 2017-06-12 Novaliq Gmbh TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON SEMIFLUORED ALKANES
AU2013314303B2 (en) 2012-09-12 2018-01-18 Novaliq Gmbh Semifluorinated alkane compositions
CN113679699B (zh) 2012-09-12 2022-10-28 诺瓦利克有限责任公司 包含半氟化烷烃的混合物的组合物
US10369340B2 (en) 2013-08-12 2019-08-06 Nanomedical Systems, Inc. Device and method for sustained release of low water solubility therapeutic agent in solubilizer
US8785426B1 (en) 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
EP2944324A1 (de) * 2014-05-13 2015-11-18 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Verwendung von semifluorierten Alkanen in transdermalen therapeutischen Systemen
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
US20160361322A1 (en) 2015-06-15 2016-12-15 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
CN110403923B (zh) 2015-09-30 2021-09-21 诺瓦利克有限责任公司 半氟化化合物和其组合物
US10493049B2 (en) 2016-02-10 2019-12-03 Niracle LLC Applicator-based transdermal drug delivery system for administration of drugs in combination with topical formulations
WO2018055101A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
US11559530B2 (en) 2016-11-28 2023-01-24 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
MX2020003534A (es) 2017-09-27 2020-07-29 Novaliq Gmbh Composiciones oftalmicas que comprenden latanoprost para usarse en el tratamiento de las enfermedades oculares.
WO2019068763A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Novaliq Gmbh OPHTHALMIC COMPOSITIONS COMPRISING F6H8
CN112153970A (zh) 2018-04-27 2020-12-29 诺瓦利克有限责任公司 用于治疗青光眼的包含他氟前列素的眼用组合物
WO2020018974A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Lipocine Inc. Liver disease
CA3111870C (en) 2018-09-27 2022-04-12 Novaliq Gmbh Topical sunscreen formulation
EP3856124A1 (en) 2018-09-27 2021-08-04 Novaliq GmbH Lipid barrier repair
SG11202102820VA (en) 2018-10-12 2021-04-29 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
EP3923907B1 (en) 2019-02-13 2024-09-25 Novaliq GmbH Compositions and methods for the treatment of ocular neovascularization
EP4308088B1 (en) 2021-11-08 2025-03-12 Weiyong Li Transdermal drug delivery system for delivering a drug to a patient
KR200499056Y1 (ko) * 2023-07-14 2025-04-18 주식회사 제이에스리테일 신발용 장식구

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4704282A (en) * 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4725439A (en) * 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
ES2042527T3 (es) * 1986-11-14 1993-12-16 Theratech Inc Un metodo para preparar una composicion farmaceutica aumentadora de la penetracion para la aplicacion topica.
US4863970A (en) * 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US4820720A (en) * 1987-08-24 1989-04-11 Alza Corporation Transdermal drug composition with dual permeation enhancers
PT90820B (pt) * 1988-06-14 1995-05-31 Alza Corp Dispositivo de libertacao transdermica sub-saturado
US4855294A (en) * 1988-09-06 1989-08-08 Theratech, Inc. Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions
US4906963A (en) * 1989-03-01 1990-03-06 Gould, Inc. Externally mounted blown fuse indicator
US5059426A (en) * 1989-03-22 1991-10-22 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith

Also Published As

Publication number Publication date
IE914300A1 (en) 1992-06-17
EP0562041A4 (en) 1995-09-13
HK1013803A1 (en) 1999-09-10
CA2098195A1 (en) 1992-06-11
EP0562041A1 (en) 1993-09-29
DK0562041T3 (da) 2002-10-28
EP0562041B1 (en) 2002-10-02
PT99751A (pt) 1994-01-31
DE69133123D1 (de) 2002-11-07
US5152997A (en) 1992-10-06
ES2179820T3 (es) 2003-02-01
AU9175791A (en) 1992-07-08
ATE225166T1 (de) 2002-10-15
JP2002249425A (ja) 2002-09-06
KR930703038A (ko) 1993-11-29
JP3068187B2 (ja) 2000-07-24
JPH06503252A (ja) 1994-04-14
DE69133123T2 (de) 2003-02-06
KR100200002B1 (ko) 1999-06-15
AU651165B2 (en) 1994-07-14
JP2000153001A (ja) 2000-06-06
CA2098195C (en) 1996-10-29
WO1992010231A1 (en) 1992-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT99751B (pt) Processo de preparacao de um dispositivo de libertacao transdermica de farmaco sub-saturado exibindo incremento do fluxo de farmaco
US5376377A (en) Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
US5314694A (en) Transdermal formulations, methods and devices
US5122382A (en) Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
EP0712303B1 (en) Skin patches comprising testosterone and optionally estrogen
US5686097A (en) Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for codelivery of steroids
US5198223A (en) Transdermal formulations, methods and devices
CA2135925C (en) Use of glycerin in moderating transdermal drug delivery
US5500222A (en) Transdermal administration of oxybutynin
IE83582B1 (en) Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux
JP2758908B2 (ja) 皮膚透過促進剤としてグリセロールモノオレエートを用いる治療系
PT100502A (pt) Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol
CN104936582A (zh) 用于激素和其他药剂的经皮传送的组合物和方法
US5320850A (en) Transdermal delivery of the gestogen ST-1435 and devices therefor
US4834980A (en) Transdermal delivery of azatidine
JP2000514065A (ja) ドラッグデリバリーディバイスとその製造法
HK1013803B (en) Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19930920

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19960321

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20110614

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20111210