KR100200002B1 - 증대된 약제 유량을 나타내는 아포화된 경피적 약제 전달장치 - Google Patents

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Abstract

소수성 약제가 담체에 포화농도의 10% 내지 80%인 농도로 용해되어 있는 확산기구를 통한 소수성 약제의 경피투여.장치로부터의 약제의 유량은 비피크식(non-Fickian)이고 약제가 포화일 때 관찰되는 유량보다 실질적으로 더 크다.

Description

[발명의 명칭]
증대된 약제 유량을 나타내는 아포화된 경피적 약제 전달장치
[도면의 간단한 설명]
제1도 및 제2도는 실시예 9에 기재된 시험결과의 그래프이다.
제3도 및 제4도는 실시예 9에 기재된 시험결과를 공지 기술과 비교한 막대그래프이다.
제5도 및 제6도는 실시예 10의 시험결과의 그래프이다.
제7도, 제8도 및 제9도는 실시예 10에 기재된 데이터의 그래프이다.
[기술분야]
본 발명은 경피적 약제 투여의 분야에 속하는 것이다. 보다 상세하게 말하면 본 발명은 예상외로 높은 유량으로 약제를 공급하는 장치 및 방법에 관한 것이다.
[배경]
경피적 약제 전달장치는 일반적으로 약제와 약제를 확산에 의해 방출시키는 담체로 이루어진 약제 저장체를 포함하고 있다. 이러한 장치의 예가 경피적 약제 전달 시스템(Transdermal Drug Delivery System) 미국약사 (U.S. Pharmacist), pp. 49-78에 개시되어 있다.
피크의 법칙은 이러한 확산장치의 약제방출운동을 특징짓는 데에 고전적으로 사용되어 왔다. 이 법칙에 따르면, 이러한 장치로부터의 약제의 최대 유량은 담체에서의 약제농도가 포화일 때 발생한다. 상관시켜 말하면, 본 기술분야에서는 소정의 약제-담체 조합물로부터(피부가 약제에 대한 속도제어 장애물이 아닐 때) 피부를 가로지르는 약제의 최대 유량도 역시 담체에서의 약제 농도가 포화일 때 발생한다는 것을 교시하고 있다. 대부분의 약제에 대해서 최대 피부 유량이 요구되기 때문에, 확산장치는 전통적으로 장치의 투약 지속기간에 걸쳐 담체에서 포화상태를 유지하도록 고안되어 왔다.
본 출원인은 근래 뜻밖에도 그 안의 약제가 소수성인 확산장치로부터의 최대 피부 유량은 약제가 담체내에 포화 미만으로 유지될 때 발생한다는 것을 발견하였다. 이 발견은 경피약 장치의 기술분야에서 추종하고 있는 통상의 지식에 완전히 반하는 것이다. 더욱이 본 출원인은 이 발견을 이용하여 테스토스테론이 비음낭부의 피부를 가로질러 치료학적으로 유효한 수준으로 전달될 수 있게 하였다. 아래에서 상세히 논하는 바와 같이,본 기술분야에서는 테스토스테론의 유효한 경피전달은 오직 음낭부의 피부를 통해서만 달성될 수 있다고 교시하고 있다.
이전의 몇몇 특허에서, 약제의 농도를 포화로 유지하는 것이 그 때에 최대유량이 발생하기 때문에 바람직하나 약제 농도는 포화 미만일 수도 있다는 것이 제안된 바 있다(예를 들어 미국특허번호 4,568,343; 4,645,502; 4,816,258; 4,863,738; 4,865,848; 및 4,908,027 참조). 그러나 이들 특허는 투약 지속기간을 통하여 약제를 아포화(subsaturation) 수준으로 유지하거나 또는 그러한 상태하의 소수성 약제로 피부 유량의 어떤 증대를 달성할 수 있다는 것을 제안하는 데는 실패하였다.
테스토스테론 요법은 현재 남자의 성기능부전증, 빈혈, 유방암 및 유전성 혈관부종의 치료를 위해 주목되고 있다. 이것은 또한 안드로겐 결핍에 의해 매개되는 것으로 보이는 남자의 골다공증과 같은 기타의 각종 병을 치료하기 위해서도 고려되고 있다. 전통적인 테스토스테론 투여형식으로는 에난테이트와 같은 오랫동안 작용하는 테스토스테론 에스테르의 근육내 주사 (테스토스테론 자체는 만일 경구 투여되면 간에 의해 급속도로 분해됨); 전신에 유효한 테스토스테론을 제공하는, 테스토스테론 운데카노에이트의 경구 투여; 및 용융 테스토스테론 펠렛의 피하 삽입을 들 수 있다. 이들 전통적 형식중 어느 것도 테스토스테론 및 그 활성 대사산물, 디히드로테스토스테론(DHT), 및 에스트라디올(E2)의 생리학적 수준이나 생물학적 주기패턴은 전혀 제공하지 못한다.
테스토스테론 등의 스테로이드는 피부를 통해 흡수된다고 알려져 있다. 그러나 경피 전달에 보통 사용되는 피부 부위에 (예, 목, 등, 가슴, 팔)의 테스토스테론에 대한 침투성은 너무 낮아서 피부의 한정된 부위를 통한 치료에 필요한 양(일반적으로 5-10mg/일)의 테스토스테론을 전달하지 못한다. 이와 관련하여 성기능부전증 치료를 위한 테스토스테론 전달에 대한 논문 중 Korennan, S.G 등(Am J Med 1987) 83:471-478)은 프로그램된 경피 전달을 한정된 부위에 제공하기 위해서는 보다 높은 흡수율과 함께 보다 침투성인 피부부위가 요구되었다고 결론을 내렸다. 이로 인해 Korennan 등은 테스토스테론 전달을 위한 위치로서 음낭부의 피부 --이곳은 테스토스테론에 대해 고침투성이다--를 선택하게 되었다. 상기 논문에는 ALZA 코오퍼레이션에의해 개발된 경음낭(transscrotal)전달 시스템이 더 기재되어 있다. U. S. 4,704,282에 이 시스템이 상세히 개시되어 있다. 이것은 테스토스테론을 아포화수준으로 함유하는 중합체 매트릭스와, 이 매트릭스에 혼입되고 테스토스테론용의 한정 용제이기도 한 섬유상 보강제로 이루어진다. 이 특허는 저하하는 테스토스테론 방출속도가 요구되기 때문에 아포화된 매트릭스가 사용된다고 지적하고 있다. 보강 섬유는 구조적 지지기능을 제공하는 것 이외에도 방출 속도 프로필( 이 특허의 제2도 참조)을 고르게 하는 효과를 지니는 테스토스테론용 제, 2저장체로서 작용한다고 기술되어 있다. 이 특허는 침투 증가제가 매트릭스내에 존재할 수 있다고 기재하고는 있으나, 그러한 증강제의 사용예는 기술하고 있지 않다. 이 특허는 또한 이 시스템에 의해 제공되는 테스토스테론의 피부 유량에 대한 데이터는 제시하고 있지 않다. 이 특허의 실시예 2에는 이 시스템을 비음낭부의 피부, 특히 대퇴부에 적용하여 음낭부의 피부에 적용할 때와 유사한 결과를 얻게 할 수 있다고 기재되어 있다. 그러나 이러한 기재는 대퇴부에 적용되는 시스템은 혈중 테스토스테론의 수준을 증가시키지 않는다고 보고하고 있는 최근의 Korennan 등의 논문(역시 ALZA 코오퍼레이션에서 작성됨)에 의해 부인되고 있다.
Ahmed, S.R. 등(J Clin Dndocrinol Metab (1988) 66: 546-557) 및 Findlay, J. C(J Clin Endocrinol Metab(1989)68:369-373)은 60ALZL 경음낭 시스템 전달체는 약 3.7mg/일을 전달하여 성기능부전 남성의 테스토스테론 수준을 정상보다 낮게 한다고 보고하고 있다. 이러한 투여량은 내인성 생성(5-10mg/일)을 모방하는데 필요한 양보다는 다소 적다고 여겨진다. 게다가, 음낭부의 피부는 비교적 높은 수준의 5-리덕타제를 갖고 있기 때문에, 테스토스테론의 연속적인 경음낭 전달은 DHT 수준 및 DHT/테스토스테론 비율을 정상보다 4내지 5배 더 크게 한다. 이러한 비정상 수준 및 비율은 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다.
요컨대, 본 기술분야에서 비음낭부 피부의 테스토스테론에 대한 저침투성 때문에 비음낭부 피부를 통하여 테스토스테론을 경피 투여하는 것과는 거리가 멀게 교시하고 있다. 테스토스테론의 경음낭 전달은 교시되어 있으나 , 이러한 전달은 높은 수준의 DHT및DHT/테스토스테론 비율을 수반하여 내인성 생성과 흡사한 수준의 테스토스테론 전달을 제공하지 못한다. 게다가 음낭부의 피부는 민감하여 부위가 한정되고, 이 때문에 환자가 이 전달 형식을 불쾌해 하고 거부하게 될 수도 있다.
[발명의 개시]
상기한 바와 같이, 본 발명은 확산장치로부터 소수성 약제를 경피 투여하는 경우 최대 피부 유량은 담체에서의 약제의 농도가 포하 미만일 때 달성된다는 발견에 기초를 두고 있다. 어떤 경우에는 아포화일 다의 유량 증대가 포화일 때보다도 극적으로 높다. 그러므로 본 발명은 이러한 발견에 의거한, 소수성 약제를 경피 투여하는 장치 및 방법의 형태를 취한다.
따라서, 한 양태에 있어서는 본 발명은 소수성 약제를 장기간 동안 환자에게 확산에 의해 경피 투여하는 장치로서,
(a) 담체에 용해된 약제를 포함하는 저장체; 및
(b) 저장체를 약제가 환자의 피부에 전달 및 연통되도록 유지하는 수단으로 이루어지고, 담체에서의 약제의 양 및 용해도가 담체가 약제로 포화될 대 제공되는 약으로 이루어지고, 담체에서의 약제의 양 및 용해도가 담체가 약제로 포화될 때 제공되는 약제 피부 유량보다 현저히 더 큰 약제 피부 유량을 실질적으로 상기 기간을 통하여 제공하기에 충분한 아포화 상태를 한정하는 장치이다.
또 다른 양태에 있어서는 본 발명은 담체에 용해된 소수성 약제를 포함하는 저장체를 환자의 피부와 연통시켜 놓음으로써 환자에게 소수성 약제를 장기간 동안 경피 투여하는 방법에 있어서의 개선법인데, 이 개선법은 담체에서의 약제의 농도를 상기 기간의 초기에 포화미만으로 하고, 그후, 담체가 약제로 포화될 때 제공되는 약제 피부 유량보다 실질적으로 더 큰 약제 피부 유량을 실질적으로 상기 기간을 통하여 제공하기에 충분한 시간 동안 아포화를 유지시키는 것으로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자의 손상되지 않은 피부부위에 약제를 전달 및 연통시키는 담체에 용해된 소수서 약제의 저장체로부터의 소수성 약제의 유량은 장기간 동안 담체에서의 약제의 농도가 포화일 때 제공되는 유량 이상으로 증대시키는 방법으로서, 담체에서의 약제의 농도를 상기 기간의 초기에 포화 미만으로 하고 그 후 실질적으로 상기 기간을 통하여 상기 증대를 제공하기에 충분한 시간 동안 아포화를 유지시키는 것으로 이루어지는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 테스토스테론을 손상되지 않은 비음낭부의 피부부위를 가로질러 5내지 30g//hr의 유량으로 경피 투여하는 장치로서,
(a) 담체에 용해된 테스토스테론과 피부 침투 증강제를 포함하는 저장체; 및
(b) 저장체를 상기 손상되지 않은 미음낭부의 피부에 확산 연통적으로 유지시키는 수단으로 이루어지고, 담체에서의 테스토스테론의 양 및 용해도가 비음낭부의 피부를 통한 테스토스테론의 침투를 증강시키는 아포화 상태를 한정하고, 상기 아포화 상태 및 상기 침투 증강제로 인해 생기는 겸비된 침투 증강이 상기 유량을 제공하는 장치이다
[발명의 실시형태]
본 발명 장치의 주요 활성 성분을 기술하는 데 사용될 때의 용어 약제는 본 장치의 사용자에 대해 치료, 예방 및 / 또는 생리학적 효과를 나타내는 생물학적 활성 화합물 또는 그 화합물들의 혼합물을 의미한다. 본 장치에 사용될 수 있는 약제의 유형을 예로 들면 항염증제, 진통제, 항관절염약, 진경제, 항울제, 항정신병약, 신경안정제, 항불안약, 마취성 길항제, 항파키슨증후군약, 항콜린성 길항제, 항암제, 면역억제약, 항비루스제, 항생제, 식욕억제약, 제토제, 항콜린작용제, 항히스타민제, 항편두통약, 혈관확장신경제, 호르몬제, 피임약, 이뇨제, 항고혈압제, 심장혈관제 등이 있다.
여기에서 사용될 때 용어 소수성은 실온에서 물에서의 약제의 용해도가 50g/ml임을 의미한다. 소수성 약제의 구체예는 에스트로겐, 프로게스토겐, 테스토스테론, 노르게스트렐, 아세트산 노르에틴드론 및 아세트산 메드록시프로게스테론과 같은 스테로이드이다.
장기간이란 말은 적어도 약 1일, 일반적으로는 1-14일, 보다 일반적으로는 1-7일의 기간을 의미한다. 용어 실질적으로를 통하여는 기간의 적어도 약 60%, 보다 일반적으로는 기간의 적어도 80%, 바람직하게는 기간의 100%를 의미한다.
용어 피부 유량은 메리트 및 쿠퍼의 방법(J Controlled Reldase (1984) 1:61)에 의해 측정되는, 피부를 가로지르는 약제의 이동 속도를 의미한다. 유량의 단위는g//hr이 바람직하다
본 발명의 사용을 통해 달성되는 피부 유량의 증대에 특징을 부여하기 위해 사용되는 용어 현저히 더 큰은 일반적으로 담체가 약제로 포화될 때 제공되는 피부 유량에 대해 적어도 약 25%, 일반적으로는 25%내지 400%, 보다 일반적으로는 50% 내지 200%의 피부 유량의 증대를 의미한다.
용어 비음낭부의 피부는 남성 생식기의 피부를 제외한 사람 피부를 의미한다. 이것은 대체로 수족, 등, 가슴, 엉덩이, 허리 및 목과 같은 비교적 털이 없는 신체부위를 의미한다.
여기서 사용될 때 용어 테스토스테론 요법은 성인 및 청춘기의 사람에 있어서의 제1차, 제 2차 및 기타의 남자 성기능부전 장해, 빈혈증, 유전성 혈관부종, 남자 피임, 남자 불임 장해, 수술후 회복, 남자의 음위, 나이든 남자에 있어서의 호르몬 치환, 및 AIDS와 관련된 성기능부전 상태를 제한 없이 포함하는 , 테스토스테론이 요구되는 어떤 징후의 치료를 의미한다. 제 1차(고환의)성기능부전 장해로는 클라인펠터 증후군, 바이러스성 고환염, 및 외상, 방사선이나 화학요법 도는 알코올 남용으로 인한 테스토스테론 저생산을 들 수 있다. 제2차(시상하부/하수체) 장해로는 시상하부 성기능부전, 안상종양 및 하수체종양과 관련된 것들을 들수 있다. 기타의 남자 성기능부전 장해로는 노화, 전신 질환, 스트레스 및 진성당뇨병과 관련된 것들을 들 수 있다.
건강한 젊은 성인 남성에 의해 얻어지는 내인성 혈중 수준에 실질적으로 대응한다라는 말은 도면의 제7도에 나타낸 테스토스테론 생성의 24시간 리듬에 아주 가까운 혈중 수준 프로필을 의미한다.
본 발명의 장치는 약제를 확산에 의해 연속적으로 방출시킨다. 이러한 방식에 있어서, 그 원동력은 장치 저장체 , 피부 및 밑에 놓인 조직 사이의 약제 농도차이다. 본 발명의 경우에 담체나 부형제에 완전히 용해되는 약제는 담체를 통하여 피부에 침투한다. 물론 담체는 피부에 약제를 전달(확산) 및 연통시킨다 --이것은 담체가 피부와 직접 접촉하거나 또는 약제, 및 만일 존재한다면 침투 증강제에 대한 침투경로를 제공하는 피부와 담체 사이에 개재된 물질과 접촉하는 것을 의미한다. 개재물질은 균일하거나 비균일할 수 있으며 다수의 별개층으로 이루어질 수있다. 여하튼 개재물질은 약제에 대해 침투성이고 확산에 대한 속도제어 장애물이 아닌 것이 바람직하다(즉, 그것은 약제, 및 만일 존재한다면 침투 증강제에 대해 적어도 담체만큼 침투성이다).
위에 나타낸 바와 같이, 담체 또는 부형제는 약제에 대해 침투성이다. 이와 관련하여 담체에서의 약제의 확산계수는 일반적으로는 110-6내지 110-12 /sec, 보다 일반적으로는 110-7내지 110-10 /sec가 될 것이다. 담체에서의 약제의 용해도는 장치내에 충분한 약제가 함유되어 요구되는 누적 투여량의 약제를 제공할 정도이어야 하는데, 이는 이약 저약에 따라 달라질 것이다. 동시에 용해도는 장치의 면적이나 두께가 비실용적으로 커질 정도로 낮아서는 안된다. 담체에서의 약제의 용해도는 대개는 1내지 500mg/ml, 보다 일반적으로는 1 내지 200mg/ml (실온에서 측정)의 범위내이다. 담체중의 약제의 양은 일반적으로 0.001 내지 100mg, 보다 일반적으로는 1 내지 50mg의 범위이다. 저장체의 두께는 일반적으로는 약 0.01 내지 5mm,보다 일반적으로 0.03내지 2mm이다. 피부에 약제를 전달 (확산)시키도록 접촉하는 장치의 면적은 약 1 내지 150, 보다 일반적으로는 5 내지 40이다.
테스토스테론의 경우, 담체에서의 그 용해도는 장치내에 충분한 테스토스테론이 함유되어 요구되는 누적 투여량의 테스토스테론을 제공할정도이어야 하는데, 이는 보통 5 내지 10mg/일의 범위내이다. 동시에 용해도는 장치의 면적이나 두께가 비실용적으로 크게 될 만큼 낮지 않아야 한다. 담체중의 테스토스테론의 양은 보통 단위 제형당 5 내지 50mg, 보다 일반적으로는 10 내지 20mg의 범위이다. 저장체의 두께는 일반적으로 약 0.01 내지 5mm, 보다 일반적으로는 0.03 내지 2mm이다.
담체는 장치가 고체상 장치(즉, 실온에서 액체성분이 없는 장치)일 수 있게 하는 고체 또는 반고체의 중합체일 수 있다. 이 대신에 담체는 유체형태(예, 액체, 겔, 유액, 현탁액)이거나 수성 또는 비수성일 수도 있다. 사용될 수 있는 유체담체의 예로는 에탄올과 같은 알코올, 알코올-물 혼합물 및 폴리에틸렌과 같은 저분자량 중합체가 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 고체 중합체 담체의 예로는 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 실리콘 중합체, 폴리알킬옥시드, 천연 및 합성고무 및 U.S. 3,934,097에 개시된 피부과학상 허용가능한 접착제가 있다.
테스토스테론의 경우, 담체는 유체인 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 유체 담체의 예로는 에탄올과 같은 알코올, 알코올-물 혼합물, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 저분자량 중합체가 있다. 에탄올이 바람직하며 에탄올은 침투 증강도 제공한다. 에탄올의 경우, 담체는 일반적으로 저장체의 20부피% 내지 70부피%, 보다 일반적으로는 40부피% 내지 60부피%, 바람직하게는 대략 50부피%를 구성한다. 선택적으로 담체는 감압 점착제와 같은 고체 또는 반고체 매트릭스일 수도 있다.
담체에서의 약제의 농도는 실질적으로 투여기간을 통하여 일반적으로는 포화농도의 10%내지 80%, 보다 일반적으로는 포화농도의 15% 내지 60%이다. 약제의 포화 농도는 담체 및 그 밖의 저장체 성분(침투 증강제)의 성질에 따라, 투여기간에 걸쳐 감소 또는 증가될 수 있다. 담체에서의 약제의 용해도가 (다른 성분에 의해 조절되든지 안되든지를 불문하고) 투여 기간에 걸쳐 일정하게 유지되면, 포화 농도는 감소할 것이다. 한편 용해도가 감소하면(예컨대, 용해도를 증가시키기도 하는 침투 증강제의 전달을 통하여), 포화 농도는 증가할 것이다.
침투 증강제는 피부를 가로지르는 약제의 피부 유량을 더욱 증대시키기 위해 약제와 동시에 투여될 수 있다. 테스토스테론에 대해서는 증강제가 필요하다. 증강제는 또한 저장체내에 함유되거나 약제 저장체 밑 또는 위에 놓이는 별개의 저장체로부터 투여될 수 있다. 사용시의 디자인 간소화를 위해서는 증강제가 약제 저장체안에 함유되는 것이 바람직하다. 증강제가 약제 및 담체와 상용될 수 있어야 한다는 요건 이외에는 본 발명에 사용될 수 있는 증강제에 제한은 없다. 기술분야에서 알려진 증강제의 예로는 미국 특허번호 3,989,816; 4,316,893; 4,863,970; 4,764,379; 4,537,776; 및 EPA 272,987(공고번호)에 개시된 것들이 있으며, 이들의 명세서는 증강제에 관한 것이기 때문에 여기에 참고로 포함되어 있다. 테스토스테론과 병용하기에 바람직한 증강제는 에탄올(담체이기도 함), 글리세롤 모노올레에이트 (GMO) 및 메틸라우레이트(ML)의 혼합물이다. 저장체중의 GMO와 ML 각각의 양은 보통 0.5부피% 내지 5부피%, 바람직하게는 대략 2.5부피%이다. 에탄올의 양은 앞서 기술한 것이 된다. 저장체는 또한 겔화제 및 항자극제와 같은 다른 물질을 함유할 수도 있다. 글리세린은 바람직한 항자극제이며 5부피% 내지 50부피 %, 바람직하게는 20부피 내지 30부피%로 존재할 수 있다. 항자극제로서의글리세린의 사용은 U.S 4,855,294에 개시되어 있다.
본 발명에 의해 제공되는 테스토스테론 피부 유량을 약 5내지 30g//hr, 바람직하게는 약 10 내지 20g//hr이다. 이와 달리 종래의 경피투여에 의해 제공되는 테스토스테론 피부 유량은 일반적으로 0.5g//hr미만이다. 본 발명을 통해 실현되는 높은 피부 유량은 담체에서의 테스토스테론의 아포화 농도로 인한 증대 및 침투 증강제로 인한 증대의 결과이다.
남성의 성기능부전 치료에 대해서는 내인성 주간 테스토스테론 생성 패턴과 흡사한 24시간 방출속도 프로필로 매일 투여할 것이 요구된다. 이는 테스토스테론 수준에 있어서의 24시간 리듬에 차례로 이르게 한다. 도면중 제7도(개환)는 1일의 기간에 걸친 테스토스테론 생성의 대표적인 24시간 리듬을 나타낸 것이다. 도시된 바와 같이, 테스토스테론 수준은 이른 아침시간에 절정에 이른 다음 저녁에는 값이 계속 하락한다.
본 발명의 장치는 경피적 약제 전달 기술분야에서 공지된 각종 유형의 구조물로 구체화될수 있다. 예컨대 본 장치의 가장 중요한 성분인약제 저장체는 담체중의 약제의 아포화 용액으로 된 간단한 매트릭스로 이루어지거나 담체에서의 약제 아포화 용액이 함침된 섬유상 본체의 형태일 수 있다. 본 장치는 저장체 외에도 저장체를 피부에 약제를 전달 및 연통시키도록 유지하는 수단을 포함한다. 그러한 수단으로는 접착제이기도 한 담체, 저장체 밑에 놓이는 별개의 기부 접착층, 저장체에 상호 연결되는 고리모양 주변접착제, 저장체용 접착오버레이 및 혁지를 들 수 있다. 상기 수단으로는 접착성 담체 또는 밑에 놓이는 별개의 접착층이 바람직하다. 본 장치는 적층 복합체의 형태가 바람직하다.
저장체와 부착수단 외에도, 본 장치는 저장체 위에 놓여 저장체를 보호하거나 또는 저장체로부터의 약제의 역확산을 방지하는 배면층, 본 방치에 적합한 기계적 성질을 제공하는 하나 이상의 구조층, 및/또는 저장체 밑에 놓이고 사용전에는 제거되는 박리라이너층을 더 포함할 수 있다.
이들 장치는 경피적 약제 전달 장치의 기술분야에서 사용되는 종래기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 약제와 담체를 소정 비율로 혼합하여 균일한 혼합물을 만들어 주조하거나 아니면 배면층에 바른 다음, 박리 라이너층에 적층시킨다. 만일 별개의 기부 접착층이 요구된다면, 그것은 그러한 적층 이전에 박리 라이너층위에 주조될 수 있다. 위에 나타낸 바와 같이, 담체에서의 약제의 용해도 및 크기 (저장체에 두께 및 피부에 약제를 전달 및 연통시키는 면적)는 장치의 소정 투약 지속시간에 걸쳐 저장체에 아포화를 유지하여 필요한 누적 투여량의 약제를 공급하도록 선택된다.
다음 실시예는 본 발명 및 본 발명의독특한 특징을 더욱 설명한 것이다. 이들 실시예는 어떤 식으로든 본 발명을 한정하고자 의도된 것은 아니다. 시험관 내에서의 다음 실시예에서 사람 시체의 피부를 가로지르는 정상상태 경피 유량은 상기한 메리트 및 쿠퍼의 방법을 이용하여 측정하였다. 다른 지적이 없는 한 백분율과 비율은 부피기준이다.
[실시예 1]
프로게스테론을 지시 성분과 혼합하여 각기 다른 농도의 프로게스테론 제제를 조제하고 시체 피부에 도포하였다. 이들 제제에 대한 경피 유량을 아래의 표 1에 기록하였다. 표에 나타낸 약자의 의미는 다음과 같다. Gly=글리세린; GDO=글리세롤 디올레에이트; ML=메틸 라우레이트; OA=올레산; GMO=글리세롤 모노올레에이트.
표 1에서 시스템 1 및 4는 프로게스테론을 포화로 함유한다. 시스템 1-3은 프로게스테론 농도를 제외하고는 서로 같으며, 시스템 4-8도 프로게스테론 농도를 제외하고는 서로 같다. 이 2세트의 시스템은 하나(1-3)는 GDO를 함유하고 다른 하나(4-8)는 GMO를 함유하는 것을 제외하고는 서로 같다. 표 1에 유량 데이터를 나타낸 바와 같이, 유량은 프로게스테론이 포화일 때보다 프로게스테론이 아포화 농도일 때의 시스템(시스템 1,3,5-7)(8 제외)에서 현저히 더 컸다.
[실시예 2]
실시예 1에서와 같이 추가의 프로게스테론 시스템을 조제하고 시험하였다. 이들 시험결과를 아래 표 2에 나타내었다. 약자는 실시예 1에서와 같다. 프로게스테론은 시스템 1에 있어서는 포화로, 시스템 2-6에 있어서는 포화 미만으로 존재한다.
실시예 1에서와 마찬가지로 포화미만인 농도에서의 프로게스테론 유량이 포화일 때 보다 현저히 컸다.
[실시예 3]
이 실시예는 아포화일 때의 약제유량이 더 높은 현상은 뜻밖에도 오직 소수성 약제에서만 발생한다는 것을 보여준다.
친수성 약제 옥시부티닌 HCl 및 메타밀라민 HCl의 제제를 준비하고 실시예 1 및 2에서와 같이 시험하였다. 아래 표 3 및 4는 이 시험들의 결과를 기록한 것이다. 옥시부티닌 HCl을 40mg/ml로 함유하는 표 4의 제제는 아포화시켰다. 기타의 시스템들은 모두 약제농도가 포화 미만이었다.
표 3 및 4의 유량 데이터는 각각의 경우 약제 방출 프로필이 , 농도가 포화 미만으로 감소함에 따라 유량이 감소하는 피크식(Fickian)이었음을 알려준다.
친수성 약제로서 핀돌롤 유리 염기를 함유하는 고체 매트릭스 시스템 및 연고에 대해 유사한 시험을 행하였다 시스템은 다시 유량의 약제 농도에 대해 고전적인 피크식 의존성을 나타냈다.
[실시예 4]
실시예 1에서와 같이 포화 및 포화 미만의 테스토스테론 제제를 조제하고 시험하였다. 사용된 담체는 60/30/5/2.5/2.5 비율의 EtOH/H2O/Gly/GMO/ML이었다. 이들 시험결과를 아래 표 5에 나타내었다. 40mg/ml이하를 함유하는 시스템은 아포화되었음에 비하여, 50mg/ml 테스토스테론을 함유하는 제제는 포화되었다. 그 결과는 유량이 아니라 24시간 누적 침투량(즉,g/)으로 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 침투량은 테스토스테론이 아포화 농도로 존재하였을 때보다 현저히 더 컸다. 다음의 담체 복합체를 사용하여 유사한 시험을 행하였다.
EtOH/HO/Gly/GMO/ML/OA - 60/27.5/5/.2.5/2.5/2.5
EtOH/HO/Gly/GMO/ML - 60/33/5/1/1
EtOH/HO/Gly/GMO/ML - 60/25/5/5/5
EtOH/HO/Gly/GMO/ML - 50/35/5/55
EtOH/HO/Gly/GMO/ML/OA - 50/37.5/5/2.5/2.5/2.5/
각각의 경우에 포화 미만의 제제는 포화일 때의 대응 제제보다 더 높은 침투량을 나타내었다.
[실시예 6]
아크릴 접착제(National Starch Durotac 1194), 소르비탄 모노올레에이트(아르라셀 80) 및 에스트라디올을 80-X/20/X(X는 에스트라디올의 비율(wt%)임)의 비율로 혼합하여 에스트라디올-함유 매트릭스를 제조하였다. 이들 매트릭스로부터의 24시간 누적 침투량을 위와 같이 시험하여 아래 표 7에 기록하였다. 8% 에스트라디올을 함유하는 매트릭스는 포화시켰고, 나머지는 아포화시켰다.
표에 기록한 바와 같이, 아포화일 때 관찰된 침투량의 최대치는 포화일 때관찰된 것의 대략 세배이었다.
소르비탄 모노올레에이트대신 소르비탄 모노라우레이트로 치환된 에스트라디올-함유 매트릭스 및 담체 EtOH/HO/Gly/GMO/ML-20/60/5/7.5/7.5를 사용한 연고로 유사한 시험을 행하였다. 이들 다른 에스트라디올 제제에 있어서, 최대 침투량은 포화 미만의 에스트라디올 농도에서 관찰되었다.
[실시예 7]
매트릭스가 침투 증강제(소르비탄 모노올레에이트)를 함유하지 않는 것을 제외하고는 실시예 6에서와 같이 에스트라디올-함유 매트릭스를 제조하여 시험하였다. 이들 매트릭스로부터의 24시간 누적 침투량은 아래 표 8에 기록하였다. 8% 에스트라디올을 함유하는 매트릭스는 포화시켰고, 나머지는 아포화시켰다.
[실시예 8]
아세트산 노르에틴드론-함유 매트릭스를 가교 아크릴 접착제(몬산토, 겔바 737), 침투 증강제(GMO와 ML의 50:50(w/w) 혼합물)와 아세트산 노르에틴드론을 80-X/115/X(X는 아세트산노르에틴드론의 비율임)의 비율의 혼합하여 제조하였다. 이들 매트릭스로부터의 유량을 상술한 바와 같이 시험하여 아래 표 9에 나타내었다. 30% 아세트산 노르에틴드론을 함유하는 매트릭스 포화시켰으며, 나머지는 모두 아포화 시켰다.
기록한 바와 같이 아포화 매트릭스로부터의 유량은 약제가 포화로 함유된 매트릭스로부터의 유량보다도 현저히 높았다.
[실시예 9]
미국특허 제 4,849,224호에 기술된 일반구조의 5층으로 적층된 복합체를 제조하였다. 복합체의 층들(기부부터 정상까지)은 다음과 같았다.
1. 5밀리미터 두께의 실리콘 -피목 폴리에틸렌 테레프탈레이트(Tekkote) 박리라이너
2. 1.5밀리미처 두께의 감압접착제(AR MA31 아크릴, 접착제 연구소)
3. 4밀리미터 두게의 박리 밀봉디스크의 에틸렌/아세트산비닐 공중합체,필름(Bertek 2216)
4. 미분화된 테스토스테론테 6.06mg, 에탄올296.88mg, 물200.10mg, 글리세린 38.31mg, GMO 5.64mg, ML 5.27mg, 비타민 E 0.61mg 및 클루셀 12.13mg으로 구성된 연고로 채워진 4-5 밀리미터 두께의 공동(표면적 5)이 있는 2밀리미터 두께의 미공 폴리에틸렌 필름(코트란, 3M)
5. 2밀리미터 두께의 폴리에스테르/에틸렌-아세트산 비닐 적층(3M 스코치팩 1012) 필름배면층
박리 라이너와 박리 밀봉 디스크르 피부에 적용하기 위하여 제거하였다. 저장체의 기부 표면적은 5이었다.
플러시보 복합체(각각 4개) 및 상기 복합체(각각 4개)를 제 1도에 도시된 양생법에 따라서 세명의 성기능부전자의 하측 등피부에 위치시켰다. 주기적으로 혈액 샘플을 취하여 정립된 방사선면역 분석시험법을 사용하여 DHT 수준 및 테스토스테론에 대하여 분석하였다.
제1도 및 제2도는 각각 이들 시험으로부터 얻어진 DHT 수준 및 테스토스테론을 나타낸다.
제3도는 위에서 Findlay에 의해 보고된 바의 ALZA 경음낭 시스템과 본 실시예의 복합체에 의해 제공된 DHT 혈중수준 및 테스토스테론의 비교를 나타낸다. 도시된 바와 같이 본 실시예의 복합체에 의해 제공된 테스토스테론의 혈중수준은 경음낭 시스템에 의해 제공된 수준보다도 현저히 높다. 이에 상응하여 DHT의 혈중수분은 경음낭 시스템에 비하여 본 실시예의 목합체에 대한 것이 보다 현저히 낮다.
제4도는 본 실시예의 복합체와 경음낭 시스템(역시 Findlay 에 의해 보고된 바의)에 의해 제공된 DHT 대 테스토스테론 비율의 비교를 나타낸다. 도시된 바와 같이 본실시예의 복합체의 비율은 경음낭 시스템에 대한 비보다도 현저히 낮다.
[실시예 10]
연고 조성물이 테스토스테론 12.4mg, 에탄올342.40mg, 물123.40mg, 글리세린 311.9mg, GMO 19.2mg, ML 19.9mg, 카르보머 1342 27.7mg 및 2N NaOH 10.2mg인 것을 제외하고는 실시예 9의 구조와 동일한 구조의 적층 복합체를 제조하였다. 저장체 공동형면은 7.5이었다.
이들 복합체(각각 2개)를 6명의 성기능부전자의 하측 등에 24시간 동안 위치시켰다. 혈액을 그 기간에 걸쳐 주기적으로 샘플로 취하여 실시예 9에서와 같이 그들의 테스토스테론 및 DHT 수준을 측정하였다. 제5도 및 제6도에이들 시험결과를 나타낸다.
제7도, 제8도 및 제9도는 상술한 바와 같이 28일의 연속적인 경피투약후의 5명의 성기능부전 환자에서의 테스토스테론, DHT 및 E2에 대한 평군 24시간 혈장수준을 도시한 것이다. 제7도 및 제8도에서 개환은 12명의 정상인 남자지원자에게서 측정된 평균 테스토스테론과 DHT 수준을 나타낸다. 이들 데이타는 테스토스테론 및 그 활성 대사산물의 생리학적 수준과 24시간 리듬이 본 발명에 따른 비음낭 경피전달 시스템을 사용하여 달성 및 유지될 수 있음을 입증해 준다.

Claims (20)

  1. 소수성 약제를 적어도 약 1일의 장기간 동안 환자에게 확산에 의해 경피 투여하는 장치로서,(a) 담체에 용해된 약제를 포함하는저장체; 및 (b) 저장체를 약제가 환자의 피부에 전달 및 연통되도록 유지하는 수단으로 이루어지고, 담체에서의 약제의 양 및 용해도가 담체가 약제로 포화될 때 제공되는 약제 피부 유량보다 적어도 약 25% 더 큰 약제 피부 유량을 상기기간의 적어도 약 60%에 걸쳐 제공하기에 충분한 아포화 상태를 한정하는 것을 특징으로 하는 장치.
  2. 제1항에 있어서, 저장체가 침투 증강제도 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 장치.
  3. 제1항에 있어서, 소수성 약제가 에스트라디올, 프로게스테론, 아세트산 노르에틴드론, 또는 아세트산 메드록시프로스테론인 것을 특징으로 하는 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 장기간이 1내지 14일인 것을 특징으로 하는장치.
  5. 제1항에 있어서, 담체에서의 약제의 용해도가 1내지 500mg/ml의 범위내인 것을 특징으로하는 장치.
  6. 제1항에 있어서, 상기 기간의 적어도 약 60%에 걸친 약제 피부 유량이 담체가 약제로 포화될 때 제공되는 약제 피부 유량보다 25% 내지 400% 더 큰 것을 특징으로 하는 장치.
  7. 제1항에 있어서, 담체에서의 약제의 농도가 상기 기간의 적어도 약 60%에 걸쳐 담체에서의 약제의 포화농도의 약 20% 내지 약 80%인것을 특징으로 하는 장치.
  8. 제1항에 있어서, 상기 수단이 담체이고 이 담체가 접착제인 것을 특징으로 하는 장치.
  9. 제1항에 있어서, 상기 수단이 저장체 밑에 놓이는 기부 접착층, 접착 오버레이, 또는 저장체 주변에 놓이고 저장체에 상호 연결되는 고리모양 접착제인 것을 특징으로 하는 장치.
  10. 제2항에 있어서, 약제가 테스토스테론이고, 피부가 비음낭부의 피부이고, 상기 기간의 적어도 약 60%에 걸친 약제 피부 유량의 약 5내지 30g//hr인 것을 특징으로 하는 장치.
  11. 제10항에 있어서, 담체가 유체인 것을 특징으로 하는 장치.
  12. 제11항에 있어서, 담체가 에탄올인 것을 특징으로 하는 장치.
  13. 제12항에 있어서, 침투 증강제가 글리세롤 모노올레에이트 및 메틸 라우레이트를 에탄올과 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 장치.
  14. 제10한에 있어서, 저장체에서의 테스토스테론의 양이 5 내지 50mg인 것을 특징으로 하는 장치.
  15. 제13항에 있어서, 저장체가 글리세린을 5 내지 50부피 % 함유하는 것을 특징으로하는 장치.
  16. 성 스테로이드를 선택된 피부부위를 통해 적어도 약 1일의 지속된 기간에 걸쳐 투여하기 위한 적충 복합체로서,(a) 성 스테로이드에 대해 비침투성인 배면층;(b) 접착 중합체를 포함하는 저장층으로서, 그 기부면이피부에 접착되기에 적합하도록된 저장층;(c) 초기에 포화 용해도를 초과하는 양을 제외하는 양으로 충전된 치료학적으로 유효한 양의 성 스테로이드; 및 (d) 소르비탄 에스테르르 필수성분으로 하는 침투 증강제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 적층 복합체.
  17. 제16항에 있어서, 소르비탄 에스테르가 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 적층 복합체.
  18. 제17항에 있어서, 혼합물이 C1내지 C4지방족 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 적층 복합체.
  19. 제16항에 있어서, 접착 중합체가 소수성 감압접착 중합체이고, 이 소수성 감압접착 중합체가 가교 폴리아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 적층 복합체.
  20. 제16항에 있어서, 성 스테로이드가 테스토스테론, 에스트라디올, 프로게스테론, 아세트산 노르에틴드론 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적층 복합체.
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Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US5242391A (en) * 1990-04-25 1993-09-07 Alza Corporation Urethral insert for treatment of erectile dysfunction
KR950701516A (ko) * 1992-05-13 1995-04-28 에드워드 엘. 만델 옥시부티닌의 경피 투여(Transdermal Administration of Oxybutynin)
US5333621A (en) * 1993-05-28 1994-08-02 Eric Denzer Condom with transdermal vasodilator
US6007836A (en) * 1993-05-28 1999-12-28 Vericade, Inc. Transdermal vasodilator
US5460820B1 (en) * 1993-08-03 1999-08-03 Theratech Inc Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women
ATE198426T1 (de) * 1993-10-29 2001-01-15 Ammonia Casale Sa Verfahren zur nachrüstung eines heterogenen exothermischen synthesereaktors
GR1002079B (en) * 1994-07-26 1995-12-05 Lavipharm A E System of a special structure and composition for the rapid transdermal administration of oestrogens.
US5635203A (en) * 1994-09-29 1997-06-03 Alza Corporation Transdermal device having decreased delamination
DE19517145C2 (de) * 1995-05-10 2000-02-24 Hexal Pharmaforschung Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron
US5780050A (en) * 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
US6007837A (en) * 1996-07-03 1999-12-28 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
US5952000A (en) * 1996-10-30 1999-09-14 Theratech, Inc. Fatty acid esters of lactic acid salts as permeation enhancers
JP2001517216A (ja) * 1997-02-28 2001-10-02 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー テストステロンデリバリのための経皮デバイス
US6174545B1 (en) 1997-07-01 2001-01-16 Alza Corporation Drug delivery devices and process of manufacture
US8765177B2 (en) 1997-09-12 2014-07-01 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US5968919A (en) * 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
IL136042A (en) 1997-11-10 2005-12-18 Cellegy Pharma Inc Alcohol-containing composition for topical application
US7087240B1 (en) 1998-06-25 2006-08-08 Lavipharm Laboratories Inc. Device and method for the treatment of erectile dysfunction
US6284234B1 (en) * 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
US6726673B1 (en) * 1999-05-24 2004-04-27 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of testosterone pharmaceuticals
GB9828480D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Dermatech Limited Transdermal drug delivery system
FR2793689B1 (fr) * 1999-05-19 2001-08-24 Pf Medicament Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives
CO5180583A1 (es) * 1999-06-11 2002-07-30 Watson Pharmaceuticals Inc Administracion de esteroides androgenicos no orales a las mujeres
US7083781B2 (en) * 1999-08-19 2006-08-01 Lavipharm S.A. Film forming polymers, methods of use, and devices and applications thereof
FR2801507B1 (fr) * 1999-11-30 2003-06-27 Pf Medicament Dispositif transdermique auto-adhesif comprenant un reservoir et une matrice contenant le meme principe actif, son procede de preparation et ses utilisations
US6673363B2 (en) 1999-12-16 2004-01-06 Dermatrends, Inc. Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers
US6562369B2 (en) * 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US20030104041A1 (en) * 1999-12-16 2003-06-05 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6582724B2 (en) * 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US6586000B2 (en) 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US7179483B2 (en) 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
ATE488233T1 (de) * 2000-04-26 2010-12-15 Watson Pharmaceuticals Inc Verminderung der nebenwirkungen bei der oxybutynin-therapie
US20030124177A1 (en) * 2000-04-26 2003-07-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US7029694B2 (en) 2000-04-26 2006-04-18 Watson Laboratories, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
KR100403051B1 (ko) * 2000-07-25 2003-10-23 일양약품주식회사 음낭 외 피부에 적용가능한 남성호르몬 경피흡수 패취제
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
MXPA03001859A (es) * 2000-08-30 2004-05-21 Unimed Pharmaceuticals Inc Metodo para incrementar en la mujer testosterona y concentraciones de esteroides relacionados.
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
ATE460939T1 (de) * 2000-08-30 2010-04-15 Unimed Pharmaceuticals Llc Verfahren zur behandlung von erektionsstörungen und steigerung der libido bei männern
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
WO2002055020A2 (en) * 2000-12-11 2002-07-18 Testocreme Llc Topical testosterone formulations and associated methods
DE10107663B4 (de) * 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
CN100508974C (zh) * 2001-03-16 2009-07-08 阿尔扎公司 施用芬太尼的经皮贴剂
US20030027804A1 (en) * 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US20040072810A1 (en) 2001-11-07 2004-04-15 Besins International Belgique Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof
DE60139625D1 (de) * 2001-12-07 2009-10-01 Besins Int Belgique Gel oder Lösung enthaltend Dihydrotestosterone, deren Herstellungsverfahren und Verwendung
US7921999B1 (en) 2001-12-20 2011-04-12 Watson Laboratories, Inc. Peelable pouch for transdermal patch and method for packaging
IL163981A0 (en) * 2002-03-15 2005-12-18 Unimed Pharmaceuticals Inc Androgen pharmaceutical composition and method fortreating depression
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
IL152575A (en) * 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
FR2851470B1 (fr) * 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
US20050037040A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of urea and ammonium lactate
US20050042182A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Moshe Arkin Topical compositions of urea
US20050036953A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of ammonium lactate
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US7105263B2 (en) * 2003-12-30 2006-09-12 Samsung Electronics Company Dry toner comprising encapsulated pigment, methods and uses
US20060008432A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Sebastiano Scarampi Gilsonite derived pharmaceutical delivery compositions and methods: nail applications
US10137135B2 (en) 2005-08-15 2018-11-27 Allergan Sales, Llc Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith
DE102005044228A1 (de) * 2005-09-16 2007-04-05 Universität Stuttgart Verbindungsvorrichtung mit einem Verbindungselement und einem Zugmittel sowie Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
WO2007035941A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
WO2007035940A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal norelgestromin delivery system
US8383149B2 (en) 2005-09-23 2013-02-26 Alza Corporation High enhancer-loading polyacrylate formulation for transdermal applications
NO346660B1 (no) 2005-10-12 2022-11-21 Unimed Pharmaceuticals Llc Forbedret testosterongel og fremgangsmåte til anvendelse
US8188372B2 (en) * 2006-09-21 2012-05-29 Daisho Denshi Co., Ltd. Flex-rigid printed wiring board and manufacturing method thereof
RU2499583C2 (ru) * 2007-10-15 2013-11-27 Алза Корпорейшн Заместительное трансдермальное введение фентанила один раз в день
FR2924942B1 (fr) * 2007-12-14 2012-06-15 Pf Medicament Compositions pharmaceutiques transcutanees contenant une hormone steroidienne
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
ES2564502T3 (es) 2010-03-17 2016-03-23 Novaliq Gmbh Composición farmacéutica para el tratamiento de la presión intraocular aumentada
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
CN108283623A (zh) 2011-05-25 2018-07-17 诺瓦利克有限责任公司 基于半氟化烷烃类的外用药物组合物
PL3488847T3 (pl) 2012-09-12 2024-04-08 Novaliq Gmbh Kompozycje semifluorowanego alkanu
CN105744983B (zh) 2013-08-12 2019-12-27 纳米医学系统公司 用于缓释在增溶剂中的低水溶性治疗剂的装置和方法
US8785426B1 (en) * 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
EP2944324A1 (de) * 2014-05-13 2015-11-18 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Verwendung von semifluorierten Alkanen in transdermalen therapeutischen Systemen
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
PT3355990T (pt) 2015-09-30 2019-09-11 Novaliq Gmbh Compostos semifluorados e as suas composições
US10493049B2 (en) 2016-02-10 2019-12-03 Niracle LLC Applicator-based transdermal drug delivery system for administration of drugs in combination with topical formulations
KR20190057338A (ko) 2016-09-23 2019-05-28 노바리크 게엠베하 시클로스포린을 포함하는 안과 조성물
WO2018098501A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
JP2020535156A (ja) 2017-09-27 2020-12-03 ノバリック ゲーエムベーハー 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物
CA3076567A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions
ES2950878T3 (es) 2018-09-27 2023-10-16 Dermaliq Therapeutics Inc Formulación de protección solar de uso tópico
SG11202102820VA (en) 2018-10-12 2021-04-29 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
WO2023081539A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Weiyong Li Transdermal drug delivery system for delivering a drug to a patient

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725439A (en) * 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4704282A (en) * 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4863970A (en) * 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
ATE77559T1 (de) * 1986-11-14 1992-07-15 Theratech Inc Erhoehung des penetrationsvermoegens mittels eines aus die zellhuelle veraendernden substanzen und kurzkettigen alkoholen bestehenden binaeren systems.
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
US4820720A (en) * 1987-08-24 1989-04-11 Alza Corporation Transdermal drug composition with dual permeation enhancers
PT90820B (pt) * 1988-06-14 1995-05-31 Alza Corp Dispositivo de libertacao transdermica sub-saturado
US4855294A (en) * 1988-09-06 1989-08-08 Theratech, Inc. Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions
US4906963A (en) * 1989-03-01 1990-03-06 Gould, Inc. Externally mounted blown fuse indicator
US5059426A (en) * 1989-03-22 1991-10-22 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith

Also Published As

Publication number Publication date
PT99751A (pt) 1994-01-31
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DE69133123T2 (de) 2003-02-06
EP0562041A1 (en) 1993-09-29
CA2098195C (en) 1996-10-29
ATE225166T1 (de) 2002-10-15
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KR930703038A (ko) 1993-11-29

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