JP3068187B2 - 促進された薬物流量を提供する準飽和の経皮薬物送達装置 - Google Patents

促進された薬物流量を提供する準飽和の経皮薬物送達装置

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JP3068187B2
JP3068187B2 JP4504326A JP50432692A JP3068187B2 JP 3068187 B2 JP3068187 B2 JP 3068187B2 JP 4504326 A JP4504326 A JP 4504326A JP 50432692 A JP50432692 A JP 50432692A JP 3068187 B2 JP3068187 B2 JP 3068187B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は経皮薬物投与の分野に関する。より特定すれ
ば、予想外に高い流量で薬物を提供する（デバイス装
置）および方法に関する。
背景 一般的な経皮薬物送達装置は、薬物および（キャリア
担体）からなる薬物リザーバーを包含し、薬物は拡散に
よりリザーバーから放出される。このような装置の例
は、"Transdermal Drug Delivery Systems、"U.S.Pharm
acist,pp.49−78に記載されている。
Fickの法則が、古典的にこのような拡散装置の薬物放
出動力学を特徴付けるために用いられている。この法則
によれば、このような拡散装置からの薬物の最大流量
は、担体内の薬物濃度が飽和であるときに起こる。相関
して、当該技術は、一定の薬物−担体の組み合わせから
の薬物が皮膚を通過する最大流量は（薬物に対し、皮膚
が速度を支配する障害ではないとき）また、担体内の薬
物濃度が飽和であるときに存在することを教示する。大
部分の薬物で最大経皮流量が要求されるため、拡散装置
は伝統的に、装置の全投薬期間中、担体中で飽和状態を
保つよう設計される。
出願人は、装置内で薬物が疎水性である拡散装置から
の最大皮膚流量が、予想に反して、薬剤が担体中で飽和
以下で維持されるときに起こることを見い出した。この
発見は経皮薬物装置分野の従来の知識に完全に反する。
さらに、出願人は、この発見を使用して、治療に有効な
レベルでテストステロンを非陰嚢皮膚を通じて送達し
た。以下で詳細に議論するように、当該技術は有効なテ
ストステロン経皮送達が陰嚢皮膚を通じてのみ達成し得
ることを教示する。
先行特許のいくつかは、最大流量が飽和濃度で起こる
ので、薬物濃度を飽和で維持するのが好ましいとすると
同時に、薬物濃度が飽和以下で有り得ることを示唆し
た。例えば、米国特許第4,568,343;4,645,502;4,816,25
8;4,863,738;4,865,848;および4,908,027号を参照。し
かし、これらの特許は、投薬期間を通じて薬物の準飽和
（subsaturation）レベルの維持、またはそのような条
件下で疎水性薬物で皮膚流量におけるいかなる増加をも
達成し得ることを教示しない。
一般に、テストステロン治療法は男性の性機能低下、
貧血、乳ガン、および遺伝性血管性水腫の治療に用いら
れている。多種類の他の疾病例えば、アンドロゲン欠損
により仲介されると見られる男性骨粗鬆症の治療にもま
た考慮される。テストステロンの伝統的な投与方法は：
エナンタート（enanthate）のような長期間作用するテ
ストステロンエステルの筋肉内注射、なぜなら経口的に
投与されるテストステロン自身は、肝臓で速やかに分解
されるため；全身的に有効なテストステロンを提供する
テストステロンウンデカノエートの経口投与；および融
合されたテストステロンペレットの皮下移植を包含す
る。これらの伝統的な投与方式はいずれもテストステロ
ンおよびその活性代謝物、ジヒドロテストステロン（DH
T）およびエストラジオール（E2）の生理的レベル、ま
たは日周期パターンを全体的に提供しない。
テストステロンを含むステロイドが皮膚を通過して吸
収されることは公知である。しかし、通常、経皮送達
（例えば、首、背、胸、腕）で使用される皮膚領域のテ
ストステロンに対する透過性は、皮膚の限られた領域を
介した治療に必要なテストステロン量（通常、５−10mg
/日）の送達には低すぎる。この点に関して、Korennan,
S.G.,ら（Am J Med（1987）83:471−478）は、男性性機
能低下の治療のためのテストステロン送達に関する報告
で「限られた領域へのプログラムされた経皮送達を提供
するために、かなり高い吸収速度を有する、より透過性
の皮膚領域が必要である」と結論付けた。これによっ
て、Korennanらは、テストステロンに対して高い透過性
を持つ陰嚢皮膚をテストステロンの送達部位として選択
した。この報告は、さらにALZA社が開発した陰嚢経皮送
達システムを記載する。米国特許第4,704,282号はこの
システムを詳細に記載する。このシステムは、準飽和レ
ベルでテストステロンを含有するポリマーマトリックス
およびテストステロン用の限られた溶媒でもあるマトリ
ックスに取り込まれた織物補強材からなる。前記特許は
減少するテストステロン送達速度が好適であるため、準
飽和マトリックスが使用されることを示す。補強織物
が、構造上の支持機能を提供することに加えて、放出速
度プロファイルを平坦にする効果を有する、テストステ
ロンの第２のリザーバーとして作用すると述べられてい
る（前記特許のFigure2を参照）。前記特許は、透過性
促進剤がマトリックスに存在し得ると述べているが、そ
のような促進剤の使用例は記載されていない。前記特許
は、前記システムにより提供されるテストステロンの皮
膚流量に関するデータを示していない。前記特許の実施
例２は、このシステムが非陰嚢皮膚特に股に適用され
得、陰嚢皮膚に適用されたときと「類似の結果」を生じ
ると陳述する。しかし、この陳述は、股に適用したシス
テムは、テストステロンの血中レベルを増加しないと報
告した、後のKorennanらの報告（いずれもALZA社による
もの）と矛盾している。
Ahmed,S.R.,ら（J Clin Endocrinol Metab（1988）6
6:546−557）およびFindlay,J.C.（J Clin Endocrinol
Metab（1989）68:369−373）は、60cm2ALZA陰嚢経皮シ
ステムが約3.7mg/日を送達し、そして性機能低下の男性
に低い通常のテストステロンレベルを生じることを報告
した。このような量は内因性生産（５−10mg/日）を模
倣するために必要な量よりも幾分低いと考えられてい
る。さらに、陰嚢皮膚は相対的に高いレベルの５α−レ
ダクターゼを有するため、連続的なテストステロンの陰
嚢経皮送達によってDHTのレベルおよびDHT/テストステ
ロン比が通常より４−５倍になる。このような異常なレ
ベルおよび比は、望ましくない副作用を引き起こす。
つまり、従来技術は、テストステロンを非陰嚢皮膚を
通じて経皮投与することを、このような皮膚がテストス
テロンに対する透過性が低いために、教示しない。テス
トステロンの陰嚢経皮送達が教示されているが、この送
達には高いDHTおよびDHA/テストステロン比レベルが伴
い、そしてかつ内因性生産を模倣するテストステロン送
達のレベルを提供しない。さらに、陰嚢皮膚は敏感で、
そしてその領域が限られており、そのことは不快感をも
たらし、この送達形式は患者に受け入れられにくい。
発明の開示 上述したように、本発明は、拡散装置から疎水性薬物
の経皮投与の場合の発見に基づき、最大皮膚流量が担体
中の薬物濃度が飽和以下で達成される。いくつかの実施
例では、準飽和での流量の増加は、飽和でより顕著に高
い。故に、本発明は、この発見に基づいて、疎水性薬物
を経皮的に投与する装置および方法に関する。
従って、一面では、本発明は、患者に持続する期間疎
水性薬物を経皮的に拡散することにより投与する装置で
あって： （ａ）担体中に溶解した薬物を含有するリザーバーであ
って、担体中の薬物の量および溶解度が準飽和状態を定
義し、該状態は実質的に該期間の間、薬物皮膚薬物流量
を提供するに十分であり、該流量は担体が薬物で飽和し
ているとき提供される薬物皮膚流量より顕著に大きいリ
ザーバー；および （ｂ）患者皮膚とリザーバーの薬物送達関係を維持する
手段を包含する。
他の局面では、本発明は、疎水性薬物を経皮的に、患
者に持続する期間リザーバーを配置することにより投与
のための方法における改良であって、該リザーバーは、
担体中に、患者の皮膚と接触して溶解された薬剤を含有
し、該改良は該期間の開始時には飽和以下で担体中に薬
剤を含有する工程、およびその後充分な時間実質的に該
期間を通じて、担体が薬物で飽和しているとき提供され
る薬物皮膚流量より実質的大きい薬物皮膚流量を提供す
るために、準飽和を維持する工程を包含する。
本発明の他の局面は、担体中に溶解された薬物のリザ
ーバーから、疎水性薬物の流量を増加する方法であっ
て、該リザーバーは持続する期間患者の無傷の皮膚の領
域と、担体中の薬物濃度が飽和のとき提供される流量以
上で薬物伝達接触し、該期間の開始時には飽和以下で担
体中に薬物濃度を含有する工程、およびその後実質的に
該期間の間中該増加を提供するために充分な時間準飽和
状態を維持する工程を包含する。
さらに、本発明の他の局面は、無傷の非陰嚢皮膚領域
を通じてテストステロンを、５から30μg/cm2/hrの流量
で経皮的に投与する装置であって： （ａ）担体中に溶解したテストステロンおよび皮膚透
過促進剤を含有するリザーバーであって、担体中のテス
トステロンの量および溶解度が、準飽和の状態を定義
し、非陰嚢皮膚を介したテストステロンの促進された透
過を引き起こし、そしてここで、該準飽和の状態および
該透過促進剤から得られる組み合わされた透過促進が、
該流量を提供するリザーバー；および （ｂ）該リザーバーを、無傷の非陰嚢皮膚との拡散関
係を維持する手段； からなる装置である。
図面の簡単な説明 図１および２は実施例９に記載した試験結果のグラフ
である。
図３および４は実施例９に記載した試験結果および従
来技術とを比較する棒グラフである。
図５および６は実施例10の試験結果のグラフである。
図７、８および９は実施例10に記載したデータのグラ
フである。
発明を実施するための様式 用語「薬物」は本発明の装置の主要な活性成分の記載
に用いるとき、該装置に装着する、治療、予防および／
または生理効果を有する生物学的に活性な化合物または
化合物の混合物を意味する。該装置に使用し得る薬物の
タイプの例は、坑炎症薬、鎮痛薬、坑関節炎薬、坑痙攣
薬、坑うつ薬、坑精神病薬、精神安定薬、坑不安薬、麻
酔拮抗剤、坑パーキンソン剤、コーリン作用薬、抗癌
剤、免疫抑制剤、坑ウイルス薬、抗生物質、欲望抑制
剤、制吐薬、コーリン作用拮抗薬、坑ヒスタミン薬、坑
片頭痛薬、血管拡張剤、ホルモン製剤、避妊薬、利尿
薬、坑高血圧薬、心臓血管薬などである。
本明細書で用いる用語「疎水性」は、室温で薬物の水
への溶解度が50μg/ml以下であることを意味する。疎水
性薬物の特定の例はエストロゲン、プロゲストゲン、テ
ストステロン、ノルゲストレル、酢酸ノルエチンドロン
および酢酸メドロキシプロゲステロンのようなステロイ
ドである。
語句「持続する期間」は、少なくとも約一日の期間、
通常１−14日、より通常には１−７日を意味する。用語
「実質的な期間」は、期間の少なくとも60％、より通常
には少なくとも80％、そして好ましくは期間の100％を
意味する。
用語「皮膚流量」は、MerrittおよびCooper（J Contr
olled Release（1984）１:161）の方法により測定され
るように薬物の皮膚を横切る移動速度を意味する。流量
単位は好ましくはμg/cm2/hrである。
用語「顕著に大きい」は、本発明の使用により達成さ
れる皮膚流量の増加を特徴づけるのに用い、典型的に
は、担体が薬物で飽和しているとき提供される皮膚流量
の少なくとも約25％以上、通常は25％から400％、そし
てさらに一般的には50％から200％の皮膚流量の増加を
示す。
用語「非陰嚢皮膚」は男性外生殖器の皮膚以外のヒト
の皮膚を意味する。一般に体の比較的無毛部位例えば、
腕、背、胸、尻、腰、および首を示す。
本明細書で用いられる用語「テストステロン治療法」
は、指定されたテストステロンが適用されるすべての適
応症の治療を意味し、制限されることなしに下記病症を
包含する、成人および青年期における原発性、続発性お
よび他の男性性機能低下状態、貧血、遺伝性的血管性水
腫、男性避妊、男性不妊症、外科手術の回復、男性性交
不能、年寄男性のホルモン補充、およびエイズに関連す
る性機能低下。原発生（精巣の）性機能低下症は、クラ
インフェルター症候群、ウイルス性精巣炎、および外
傷、放射線または化学治療、またはアルコール濫用によ
る低テストステロン生成を包含する。続発性（視床下部
／下垂体）障害は視床下部性性機能低下、小脳腫瘍、お
よび下垂体腫瘍に伴う症状を包含する。他の男性性機能
低下障害は、老化、全身性疾患、ストレス、および糖尿
病に伴う障害を包含する。
語句「健康で若い成年男性により生産される内因性血
中レベルに実質的相当する」は、図７の図に示されたテ
ストステロン生産の日周期リズムの近接類似体である血
中レベルプロフィールを意味する。
本発明の装置は、拡散により薬物を連続的に放出す
る。この方式では、駆動力は、前記装置リザーバーと皮
膚および皮下組織の間の薬物濃度における相違である。
本発明の場合は、薬物が完全に担体または賦形剤に溶解
されており、担体を通じて皮膚に透過する。担体は、も
ち論、皮膚と薬物送達（拡散的）関係にあり、これは担
体が、皮膚と直接接触するか、または薬物、そしてもし
存在すれば透過促進剤をリザーバーから皮膚へ移動させ
るために、透過通路を提供する、担体と皮膚間に置かれ
た物質と接触することを意味する。仲介物質は、均一
（homogeneous）、不均一（heterogeneous）で有り得、
または異なる層の多層で構成され得る。全ての場合で、
仲介物質は薬物に対して透過可能であり、そして好適に
は拡散の速度を制御する障害にならない（即ち、担体の
ように、少なくとも薬物および、もし存在すれば、透過
促進剤に対して、透過可能である）。
上記のように、担体または賦形剤は、薬物に対して透
過可能である。この点に関して、担体中の薬物の拡散係
数は、通常1x10-6および1x10-12cm2/秒の間であり得、
より通常には1x10-7および1x10-10cm2/秒の間である。
担体中の薬物の溶解度は、必要な薬物の累積容量を提供
するため、装置に十分な薬物が含まれるような値であ
り、薬物ごとに変化し得る。同時に、溶解度は、前記装
置が、実用不可能な面積または厚さを要求するほど低い
べきではない。大部分の例では、担体中の薬物の溶解度
は、１から500mg/mlで、より通常には１から200mg/ml
（室温測定）の範囲内である。担体中の薬物の量は、通
常0.001および100mgの間の範囲、より通常には、１およ
び50mgの間の範囲である。リザーバーの厚さは、通常約
0.01から5mm、より通常には0.03から2mmである。皮膚
と、薬物送達（拡散）接触する装置の面積は、通常、１
および150cm2、より通常には、５および40cm2の間であ
り得る。
テストステロンの場合、担体中のその溶解度は、通
常、５から10mg/日の範囲内であり、必要なテストステ
ロンの累積量を提供するため、装置に十分なテストステ
ロンが含まれるようあるべきである。同時に、溶解度
は、装置が実用不可能な大面積または厚さを要求するほ
ど低くあるべきではない。担体中のテストステロンの量
は、通常５から50mg/単位用量型の範囲で、より通常に
は10から20mgの間である。リザーバーの厚さは、通常約
0.01から5mmで、より通常には0.03から2mmである。
担体は、装置を「固体状態」装置（即ち、室温で液体
成分がない）にする固体または半固体ポリマーであり得
る。あるいは、担体は液体形態（例えば、液体、ゲル、
エマルション、懸濁水、そして水性または非水性）であ
り得る。使用し得る液体担体の例は、エタノール、アル
コール−水混合液のようなアルコール、およびポリエチ
レングリコールのような低分子量ポリマーである。使用
し得る固体高分子担体の例は、ポリアクリレート、ポリ
メタクリレート、シリコンポリマー、ポリアルキルオキ
サイド、天然および合成ゴム、そして米国特許第3,934,
097号に記載された皮膚に受容可能な接着剤である。
テストステロンの場合、担体は、好適には液体であ
る。使用し得る液体担体の例は、エタノール、アルコー
ル−水混合液のようなアルコール、およびポリエチレン
グリコールのような低分子量ポリマーである。エタノー
ルが好適で、そしてまた、透過促進を提供する。エタノ
ールの場合、担体は、通常リザーバーの量の20％から70
％、より通常には40％から60％、そして好適にはおよそ
50％を構成する。あるいは、担体は、圧感接着剤のよう
な固体または半固体マトリックスであり得る。
担体中の薬物の濃度は、通常、飽和濃度の10％から80
％の間であり、通常、投与期間を通じて実質的に飽和の
15％から60％である。担体および他のリザーバーの成分
（透過促進剤）の性質に従って、飽和に対する薬物濃度
は、投与期間を通じて減少または増加し得る。担体中の
薬物の溶解度（他の成分によって変化するにせよ）が期
間中に一定であれば、飽和に対する濃度は減少し得る。
これに対して、溶解度が減少すれば（例えば、溶解度を
増加する透過促進剤の送達を通じて）、飽和に対する濃
度は増加し得る。
皮膚を通る薬物の皮膚流量をさらに増加するため、透
過促進剤が薬物と同時に投与され得る。テストステロン
には、促進剤が必要である。促進剤はまた、リザーバー
内に包含され得、または薬物リザーバーの下または上に
ある別のリザーバーから投与し得る。デザインを簡単に
するため、使用時、促進剤は、好適には薬物リザーバー
に包含され得る。促進剤は、薬物および担体と適合する
ことを必要とする以外に、本発明に使用し得る促進剤に
対する制限はない。当業者に周知の促進剤の例は、米国
特許第3,989,816号;4,316,893号;4,863,970号;4,764,37
9号;4,537,776号；および欧州特許（公開番号）第272,9
87号に記載されており、これらの開示が促進剤に関連す
るため、本明細書では参考文献として援用する。テスト
ステロンに用いる好適な促進剤は、エタノールの混合液
（担体でもある）、グリセロールモノオレエート（GM
O）およびメチルラウレート（ML）である。リザーバー
中のGMOおよびMLの量は、各々通常0.5％から５％容量で
あり、好ましくは約2.5％である。エタノールの量は前
述の量であり得る。リザーバーはまた、ゲル化剤および
坑刺激剤のような他物質をも包含し得る。グリセリン
が、好適な坑刺激剤であり、そして５％から50％容量で
存在し得、好ましくは20％から30％容量で存在し得る。
グリセリンの坑刺激剤としての使用は、米国特許第4,85
5,294号に記載されている。
本発明により提供される皮膚テストステロン流量は、
約５から３μg/cm2/hrで、そして好適には約10から20μ
g/cm2/hrである。これに対して、従来の経皮投与により
提供されるテストステロン皮膚流量は、一般に0.5μg/c
m2/hrより小さい。本発明により実現される高い皮膚流
量は、担体中のテストステロンの準飽和濃度による促進
および透過促進剤による促進の結果である。
男性性機能低下の治療のため、内因性の一日のテスト
ステロンの生産パターンを模倣する、24時間放出速度プ
ロフィールで毎日投与するのが好ましい。これによっ
て、テストステロンレベルの日周期リズムに至る。図７
（白丸）は、一日の典型的なテストステロン生産日周期
リズムを示す。図示したように、テストステロンレベル
は、早朝数時間の間がピークであり、そしてそれから夜
間における値に下がる。
本発明の装置は、経皮薬物送達の技術に公知の各種タ
イプの構造で実施され得る。例えば、装置の最も重要な
部分である薬物リザーバーは、担体中に、薬物の準飽和
溶液の簡単なマトリックスを包含し得、または担体中に
薬物の準飽和溶液が浸透した繊維体の形態であり得る。
リザーバーに加えて、該装置は、リザーバーを皮膚と薬
物送達関係を維持する手段を包含する。このような手段
は、接着剤でもある担体、リザーバーの下にある別のベ
ース接着剤層、リザーバーと相互に連結する接着剤の外
縁リング、リザーバーのための接着剤被覆層、および包
帯・絆創膏（strap）を包含する。好適には、前記手段
は接着剤担体または別の下に横たわる接着剤層である。
好適には、該装置は積層からなる複合物の形態である。
リザーバーおよび固定手段に加えて、前記装置はさら
にリザーバーを覆いそしてリザーバーを保護および／ま
たはリザーバーからの薬物の逆拡散を防ぐ裏張り、前記
装置に適切な機械的特性を与える１つまたは１つ以上の
構造層、および／または使用前に取り外すリザーバーの
下にある放出裏当て層を包含し得る。
これらの装置は経皮薬物送達装置技術で用いられる従
来技術で製造され得る。例えば、薬物および担体は、所
望の比率で混合され得、均一な混合物および型（cast）
を生成し、または裏張り層に適用され、次いで放出裏当
て層に積層される。別の基礎接着剤層が好ましい場合
は、下接着剤層はそのような積層構造にする前に、放出
裏当て層の上に成形し得る。上記のように、担体中の薬
物の溶解度およびサイズ（リザーバーの厚さおよび皮膚
と薬物送達関係にある領域）は、装置の目的の投薬期間
中、リザーバーで準飽和を維持するよう選択され、そし
て薬物の必要な累積量を提供する。
下記の実施例は、さらに本発明およびその独特の特徴
を説明する。これらの実施例は、いかなる方法でも、本
発明を限定するものではない。下記の実施例でヒト死体
皮膚を通過するインビトロ定常状態の経皮流量を、前記
MerrittおよびCooperの方法を用いて測定した。特に指
定されなければ、百分率および比率は容積表示である。
実施例１ プロゲステロンを指定された成分と混合することによ
り、濃度を変えてプロゲステロン製剤を調整し、そして
死体皮膚に適用した。これら製剤の経皮流量を以下の表
１に示した。表中の略語の意味は:Gly＝グリセリン;GDO
＝グリセロールジオレエート;ML＝メチルラウレート;OA
＝オレイン酸;GMO＝グリセロールモオノレエートであ
る。
表１で、システム１および４は、プロゲステロンを飽
和で含有する。システム２−３は、プロゲステロン濃度
を除いては同様であり、そしてシステム５−８もプロゲ
ステロン濃度を除いて同様である。２セットのシステム
は、１セット（１−３）がGDOを含有し、他のセット
（４−８）がGMOを含有する以外は、同様である。表１
中の流量データで示されるように、プロゲステロンが準
飽和濃度で含まれるシステム（システム２、３、５−
７）における流量は、プロゲステロンが飽和であるとき
より有意に大きい（システム８は除く）。
実施例２ 別のプロゲステロンシステムを調剤し、そして実施例
１のように試験した。これらの試験結果は以下の表２に
示す。略語は実施例１と同じである。システム１ではプ
ロゲステロンは、飽和で存在し、そしてシステム２−６
では飽和以下である。
実施例３ この実施例は、準飽和でのより高い薬物流量現象が、
予想に反して疎水性薬物でのみ生じることを示す。
親水性薬物塩酸オキシブチニンおよび塩酸メカミルア
ミンの製剤を調製し、実施例１および２のように試験し
た。以下の表３および４は、これらの試験の結果を示
す。40mg/mlの塩酸オキシブチニンを含有する表３の製
剤は、飽和で、そして80mg/mlの塩酸メカミルアミンを
含有する表４の製剤は、飽和である。すべての他のシス
テムは、薬物濃度が飽和以下であった。
表３および４の流量データは、各々の例において薬物
放出プロフィールがフィック拡散様で、飽和以下の低減
する濃度に伴って流量が低減することを示した。
親水性薬物としてピンドロール遊離塩基を含む軟膏お
よび固体マトリックスシステムに関して同様の試験を行
った。また、これらのシステムにおいては、流量が薬物
の濃度に依存する古典的なフィック依存性を示した。
実施例４ 実施例１のように、飽和および飽和以下のテストステ
ロン製剤を調製し、そして試験を行った。用いた担体
は、60/30/5/2.5/2.5の比率のEtOH/H2O/Gly/GMO/MLであ
る。これらの試験結果は、以下の表５に示す。50mg/ml
テストステロンを含有する製剤は飽和であり、40mg/ml
およびこれ以下濃度を含有するシステムは準飽和であ
る。結果は流量でなく、24時間での累積透過（即ち、μ
g/cm2）の用語で表現した。
表示のように、透過は、テストステロンが準飽和濃度
で存在するときに顕著に大きかった。下記の担体組成物
を用いて同様の試験を行った： EtOH/H2O/Gly/GMO/ML/OA−60/27.5/5/2.5/2.5/2.5 EtOH/H2O/Gly/GMO/ML −60/33/5/1/1 EtOH/H2O/Gly/GMO/ML −60/25/5/5/5 EtOH/H2O/Gly/GMO/ML −50/35/5/5/5 EtOH/H2O/Gly/GMO/ML/OA−50/37.5/5/2.5/2.5/2.5 各々の例において、飽和以下の製剤は、対応する飽和
製剤より高い透過を示した。
実施例６ アクリル接着剤（National Starch Durotac 1194）、
ソルビタンモノオレエート（Arlacel 80）および80−X/
20/Xの比率のエストラジオール、ここでＸはエストラジ
オールの比率（重量％）である、を混合することによ
り、エストラジオールを含有するマトリックスを調製し
た。上記および以下の表７に報告されるように、これら
のマトリックスからのエストラジオールの24時間の累積
透過を試験した。８％エストラジオールを含有するマト
リックスは飽和で、他は準飽和である。
この表に示したように、準飽和状態で観察された最大
透過値は、飽和で観察された値のおよそ３倍である。
エストラジオールを含有するマトリックスに関して同
様の試験を行った。このマトリックス中には、ソルビタ
ンモノオレエートの代わりにソルビタンモノラウレー
ト、および軟膏中には、担体EtOH/H2O/Gly/GMO/ML−20/
60/5/7.5/7.5を用いた。これら他のエストラジオール製
剤においても、最大透過が飽和以下のエストラジオール
濃度で観察された。
実施例７ エストラジオールを含有するマトリックスを調製し、
そして実施例６のように試験を行った。但し、マトリッ
クスには透過促進剤（ソルビタンモノオレエート）を含
有していない。これらマトリックスからの24時間での累
積透過は以下の表８に報告する。８％のエストラジオー
ルを含有するマトリックスは飽和で、その他は準飽和で
ある。
実施例８ 架橋アクリル接着剤（Monsanto、Gelva 737）、透過
促進剤（GMOおよびMLの50:50（w/w）の混合物）、およ
び80−X/15/Xの比率の酢酸ノルエチンドロン、ここでＸ
は酢酸ノルエチンドロンの比率である、を混合して酢酸
ノルエチンドロンを含有するマトリックスを調製した。
上記のように、これらのマトリックスからの流量を試験
し、結果を以下の表９に示した。30％の酢酸ノルエチン
ドロンを含有するマトリックスは飽和であった；その他
は準飽和であった。
報告したように、準飽和マトリックスからの流量は、
薬物を飽和で含有するマトリックスから流量より顕著に
高かった。
実施例９ 米国特許第4,849,224号に記載されている一般構造
の、５層の複合物を調製した。この複合物の層（下から
上へ）は以下のようになっている： 1.厚さ５ミルのシリコン被覆されたポリエチレンテレフ
タレート（Tekkote）放出裏当て層 2.厚さ1.5ミルの圧感接着剤（AR MA31アクリル、Adhesi
ves Research社） 3.厚さ４ミルのエチレン／酢酸ビニルコポリマー膜の外
皮シールディスク（Bertek 2216） 4.厚さ２ミルの微細孔ポリエチレン膜（Cotran、3M）お
よび6.06mgのミクロン化したテストステロン、296.88mg
のエタノール、200.10mgの水、38.31mgのグリセリン、
5.64mgのGMO、5.27mgのML、0.61mgのビタミンＥ、およ
び12.13mgのクルセル（Klucel）からなる軟膏で満たし
た深さ４−５ミルの空洞（5cm2表面積）。
5.厚さ２ミルのポリエステル／エチレン−酢酸ビニル積
層（3M Scotchpak 1012）膜裏張り 皮膚への適用のためには、放出裏当ておよび外皮シー
ルディスクが取り外される。リザーバーの基礎表面領域
は5cm2である。
プラセボ複合物（各４つ）および上記複合物（各４
つ）を３人の性機能低下の男性の背下部皮膚に図１に示
した養生法（regimen）で配置し、周期的に血液サンプ
ルを採集し、そして確立された放射免疫アッセイを用い
てテストステロンおよびDHTレベルを分析した。
図１および２は、それぞれ、これらの試験の結果得ら
れたテストステロンおよびDHTの結果を示す。
図３は、本実施例の複合物による、および前記Findla
yが報告したALZA経皮システムによるテストステロンお
よびDHT血中レベルの比較結果を示した。示したよう
に、本実施例の複合物により提供されるテストステロン
の血中レベルは前記経皮システムにより提供されるそれ
らより顕著に高い。相関して、本実施例の複合物による
DHT血中レベルは、経皮システムに比較して顕著に低
い。
図４は、本実施例の複合物により、および経皮システ
ム（同前、Findlayより報告されているように）による
テストステロンに対するDHTの比の比較を示す。示した
ように、本実施例の複合物による比は、経皮システムに
よる比より顕著に小さい。
実施例10 実施例９と同じ構造の積層された複合物を、軟膏組成
が:12.4mgのテストステロン、342.40mgのエタノール、1
23.40mgの水、311.90mgのグリセリン、19.2mgのGMO、1
9.9mgのML、27.7mgのカルボマー1342および10.2mgの2N
NaOHである点を除いて、調製した。リザーバー空洞の表
面は、7.5cm2であった。
これらの複合物（各２つ）を、６人の性機能低下の男
性の背下部に24時間配置し、その期間の間周期的に血液
サンプルを採集して実施例９のようにそれらのテストス
テロンおよびDHTのレベルを測定した。図５および６は
これら試験の結果を示す。
図７、８および９は、５人の性機能低下患者に、上記
のように28日連続経皮投与した後の、テストステロン、
DHT、およびE2の平均24時間血しょうレベルを示す。図
７および８の白丸は、12人の正常男性志願者で測定され
た平均テストステロンおよびDHTレベルを示す。これら
のデータは、テストステロンの生理的レベルおよび日周
期リズムのおよびその活性な代謝物が、本発明に基づい
た非陰嚢皮膚経皮送達システムを用いることにより達成
および維持し得ることを示す。
フロントページの続き (72)発明者 ヘイバー，ワーナー アメリカ合衆国 ユタ 84108 ソルト レイク シティ，ウィルトン ウェイ 1464 (56)参考文献 特開 昭61−25569（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61M 37/00

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】患者に少なくとも１日の持続する期間疎水
    性薬物を経皮的に拡散することにより投与するデバイス
    であって： （ａ）キャリア中に溶解した該薬物を含有するリザーバ
    ーであって、キャリア中の薬物の量および溶解度が準飽
    和状態を規定し、該状態が該期間の少なくとも約60％の
    間、薬物皮膚流量を提供するに十分であり、該流量はキ
    ャリアが薬物で飽和しているとき提供される薬物皮膚流
    量より少なくとも約25％大きい、リザーバー；および （ｂ）患者皮膚とリザーバーの拡散関係を維持する手
    段、 を包含する、デバイス。
  2. 【請求項２】前記リザーバーが、さらに透過促進剤をも
    包含する、請求項１に記載のデバイス。
  3. 【請求項３】前記疎水性薬物が、エストラジオール、プ
    ロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン、または酢酸メド
    ロキシプロゲステロンである、請求項１に記載のデバイ
    ス。
  4. 【請求項４】前記持続する期間が１−14日である、請求
    項１に記載のデバイス。
  5. 【請求項５】前記キャリア中の薬物の溶解度が、１から
    500mg/mlの範囲である、請求項１に記載のデバイス。
  6. 【請求項６】前記期間の少なくとも約60％の間、前記キ
    ャリア中の薬物の濃度が該キャリア中での薬物の飽和濃
    度の約20％から約80％である、請求項１に記載のデバイ
    ス。
  7. 【請求項７】前記手段が前記キャリアであり、そしてキ
    ャリアが接着剤である、請求項１に記載のデバイス。
  8. 【請求項８】前記手段が、前記リザーバーの下にあるベ
    ース接着剤層、接着剤上被覆層、または前記リザーバー
    の外縁にあり、そしてリザーバーと相互に連結する接着
    剤リングである、請求項１に記載のデバイス。
  9. 【請求項９】前記薬物がテストステロンであり、前記皮
    膚が非陰嚢皮膚であり、および前記期間の少なくとも約
    60％の間、薬物皮膚流量が約５から30μg/cm2/hrであ
    る、請求項２に記載のデバイス。
  10. 【請求項１０】前記キャリアが液体である、請求項９に
    記載のデバイス。
  11. 【請求項１１】前記キャリアがエタノールである、請求
    項10に記載のデバイス。
  12. 【請求項１２】前記透過促進剤が、エタノールと組み合
    わせたグリセロールモノオレエートおよびメチルラウレ
    ートである、請求項11に記載のデバイス。
  13. 【請求項１３】前記リザーバー中のテストステロン量
    が、５から50mgである、請求項９に記載のデバイス。
  14. 【請求項１４】前記リザーバーが、５％から50％容積の
    グリセリンを含有する、請求項12に記載のデバイス。
  15. 【請求項１５】患者に少なくとも１日の持続する期間疎
    水性薬物を経皮的に拡散することにより投与するデバイ
    スを製造する方法であって： キャリア中の疎水性薬物の量および溶解度が準飽和状態
    を規定するようにキャリア中に溶解した該薬物を含有す
    るリザーバーを調製する工程であって、該準飽和状態が
    該持続する期間の少なくとも約60％の間、薬物皮膚流量
    を提供するに十分であり、該流量はキャリアが薬物で飽
    和しているとき提供される薬物皮膚流量より少なくとも
    約25％大きい、工程；および 患者皮膚とリザーバーの拡散関係を維持する手段をリザ
    ーバーに付与する工程、 を包含する、方法。
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