DE69133123T2

DE69133123T2 - Vorrichtung zur transdermalen abgabe von annähernd gesättigten medikamenten mit erhöhtem medikamentenfluss

Info

Publication number: DE69133123T2
Application number: DE69133123T
Authority: DE
Inventors: Charles D. Ebert; Werner Heiber; Dinesh Patel
Original assignee: Theratech Inc
Current assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Priority date: 1990-12-11
Filing date: 1991-12-11
Publication date: 2003-02-06
Anticipated expiration: 2011-12-12
Also published as: ATE225166T1; PT99751A; JP2002249425A; EP0562041A1; EP0562041B1; CA2098195C; WO1992010231A1; KR100200002B1; ES2179820T3; US5152997A; DK0562041T3; JP2000153001A; IE914300A1; DE69133123D1; JPH06503252A; JP3068187B2; KR930703038A; HK1013803A1; PT99751B; CA2098195A1

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der transdermalen Arzneimittelverabreichung. Im besondereren betrifft sie eine Vorrichtung und ein Verfahren, welches Arzneistoffe mit einem unerwartet hohen Fluß bzw. unerwartet hoher Durchwanderung bereitstellt.

Hintergrund

Die Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von Arzneistoffen umfassen typischerweise ein Arzneistoffreservoir, zusammengesetzt aus dem Arzneistoff und einem Träger, von welchem das Arzneimittel durch Diffusion freigesetzt wird. Beispiele für solche Vorrichtungen sind beschrieben in "Transdermal Drug Delivery Systems", U.S. Pharmacist, S. 49-78.
Ficks Gesetz ist klassischerweise verwendet worden, um die Freisetzungskinetik von Arzneimitteln aus solchen Diffusionsvorrichtungen zu charakterisieren. Gemäß diesem Gesetz tritt die maximale Durchwanderung von Arzneistoff aus solch einer Vorrichtung auf, wenn die Konzentration des Arzneistoffes in diesem Träger in der Sättigung ist. Entsprechend lehrt der Fachbereich, daß die maximale Durchwanderung des Arzneistoffs über die Haut (wenn die Haut keine die Geschwindigkeit kontrollierende Barriere für das Arzneimittel ist) aus einer gegebenen Arzneistoff-Träger-Kombination ebenfalls auftritt, wenn die Konzentration des Arzneistoffs in dem Träger in der Sättigung ist. Da eine maximale Hautdurchwanderung bei den meisten Arzneistoffen gewünscht ist, wurden Diffusionsvorrichtungen traditionell entworfen, um Sättigungsbedingungen in dem Träger über die dispensierende Lebensdauer der Vorrichtung aufrecht zu erhalten.
Anwender haben nun unerwarteterweise gefunden, daß die maximale Hautdurchwanderung aus Diffusionsvorrichtungen, in welchen der Arzneistoff hydrophob ist, auftritt, wenn das Arzneimittel unterhalb der Sättigung in dem Träger gehalten wird. Dieser Befund steht in totalem Gegensatz zu der konventionellen Überzeugung, der im Fachbereich der transdermalen Arzneimittelvorrichtung gefolgt wird. Des weiteren haben Anwender diesen Befund verwendet, um es Testosteron zu gestatten über nicht-skrotale Haut auf einem therapeutisch wirksamen Niveau verabreicht zu werden. Wie im Detail nachstehend diskutiert, lehrt der Fachbereich, daß ein wirksames transdermales Verabreichen von Testosteron nur über skrotale Haut erreicht werden kann.
Einige frühere Patente haben vorgeschlagen, indem sie dieses streiften, daß, während es wünschenswert ist, die Konzentration des Arzneistoffs in Sättigung zu halten, weil die maximale Durchwanderung dabei auftritt, die Konzentration des Arzneimittels unterhalb der Sättigung sein könnte. Siehe zum Beispiel die US-Patente Nr. 4 568 343, 4 645 502, 4 816 258, 4 863 738, 4 865 848 und 4 908 027. Diesen Patenten gelingt es jedoch nicht, die Aufrechterhaltung von Niveaus unterhalb der Sättigung des Arzneistoffs über die dispensierende Lebensdauer vorzuschlagen oder daß irgendein Ansteigen in der Durchwanderung bei hydrophoben Arzneistoffen unter solchen Bedingungen erreicht werden könnte.
Die Testosterontherapie ist zur Zeit für die Behandlung von Hypogonadismus des Mannes, Anämie, Brustkrebs und erbliches Angioödem indiziert. Sie wird ebenfalls für die Behandlung einer Vielzahl von anderen Zuständen erwogen, wie Osteoporose des Mannes, welche durch Androgendefizienz vermittelt zu sein scheint. Traditionelle Arten der Verabreichung von Testosteron haben eingeschlossen: die intramuskuläre Injektion von lang wirkenden Testosteronestern wie dem Enanthat, weil das Testosteron selbst schnell durch die Leber abgebaut wird, falls es oral verabreicht wird, die orale Verabreichung von Testosteronundecanoat, welches systemisch verfügbares Testosteron bereitstellt, und die subkutane Implantation von fusionierten Testosteronpellets. Keine dieser traditionellen Arten sorgt für völlig physiologische Niveaus oder für zircadiane Muster von Testosteron und seinen aktiven Metaboliten wie Hydrotestosteron (HT) und Estradiol (E2).
Es ist bekannt, daß Steroide, einschließlich von Testosteron über die Haut absorbiert werden. Die Permeabilität für Testosteron von Hautbereichen, welche normalerweise für eine transdermale Zuführung verwendet werden (z. B. der Nacken, der Rücken, die Brust, die Arme) ist jedoch zu niedrig, um die Menge an Testosteron, welche für eine Therapie benötigt wird (typischerweise 5- 10 mg/Tag) über einen beschränkten Bereich an Haut zu zuführen. Im Hinblick darauf schlossen Korenman S. G. et al., (Am. J. Med. (1987) 83: 471-478) in einem Artikel über die Zuführung von Testosteron für die Behandlung von Hypogonadismus, daß "ein permeablerer Hautbereich mit einer wesentlich höheren Absorptionsrate erforderlich sei, um für eine programmierte transdermale Zuführung auf einem beschränkten Bereich zu sorgen." Dieses führte Korenman et al., dazu, skrotale Haut zu selektieren - welche in einem hohen Ausmaß für Testosteron permeabel ist - als eine Stelle für die Zuführung von Testosteron. Der Artikel beschreibt weiter ein transskrotales Zuführungssystem, entwickelt von der ALZA Corporation. Das US 4 704 282 beschreibt dieses System im Detail. Es besteht aus einer Polymermatrix, welche Testosteron in untersättigten Niveaus enthält, und einer in die Matrix eingeschlossenen Textilverstärkung, welche ebenfalls ein beschränktes Lösemittel für Testosteron ist. Das Patent zeigt an, daß eine untersättigte Matrix verwendet wird, weil eine abnehmende Freisetzungsrate von Testosteron gewünscht wird. Man sagt, daß das verstärkende Textil, zusätzlich dazu, daß es eine strukturelle Trägerfunktion bereitstellt als ein sekundäres Reservoir für Testosteron wirkt, welches die Wirkung der Abflachung des Profils der Freisetzungsrate hat (siehe Fig. 2 des Patents). Während das Patent feststellt, daß Permeationsverbesserer in der Matrix vorhanden sein können, wurden keine Beispiele für die Verwendung solcher Verstärker beschrieben. Das Patent gibt keine Daten für die Hautdurchwanderung für Testosteron, die bei seinem System bereitgestellt wird. Das Beispiel 2 des Patents stellt fest, daß sein System an nicht-skrotaler Haut angewendet werden kann, insbesondere dem Oberschenkel, um "ähnliche Ergebnisse" zu erzeugen, wie wenn an skrotaler Haut angewendet. Dieser Feststellung wird jedoch durch den späteren Artikel von Korenman et al., widersprochen (welcher ebenfalls von der ALZA Corporation stammt), der berichtet, daß Systeme, welche auf dem Oberschenkel angewendet werden, keine erhöhten Blutniveaus an Testosteron ergaben.
Ahmed, S. R. et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. (1988) 66: 546-557) und Findlay J. C. (J. Clin. Endocrinol. Metab. (1989) 68: 369-373) berichten, daß das trans-skrotale ALZAR-System mit 60 cm² etwa 3,7 mg/ Tag zuführt und niedrig-normale Testosteronniveaus in Männern mit Hypogonadismus erzeugt. Man glaubt, daß solche Dosierungen etwas geringer sind als die Menge, welche notwendig ist, um eine endogene Produktion nachzuahmen (5-10 mg/Tag). Darüber hinaus erzeugt, da skrotale Haut ein relativ hohes Niveau an 5α-Reduktase hat, eine kontinuierliche trans-skrotale Zuführung von Testosteron Niveaus von DHT und DHT/Testosteron-Verhältnisse 4- bis 5-fach größer als normal. Solche unnormalen Niveaus und Verhältnisse können unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen.
Das GB-A-2 185 187 bezieht sich auf eine transdermale Arzneistoffzuführung mit untersättigten Systemen, wo die Freisetzungsrate dazu tendiert, schneller mit der Zeit abzunehmen wenn sie mit den gesättigten Systemen verglichen wird.
Das EP-A-0 267 617 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen für die lokale Verabreichung mit einem die Penetration verstärkenden Vehiculum, welches ein niederes Alkanol enthält.
Die WO-A-89J12 470 beschreibt transdermale Zuführungsvorrichtungen mit untersättigten Niveaus an Arzneistoff, welche angeblich die Irritation reduziert und verhindert, daß Adhäsionsmittel ihre Klebrigkeit verlieren.
In der Summe rät der Fachbereich von einer transdermalen Verabreichung von Testosteron über nicht-skrotale Haut ab wegen der niedrigen Permeabilität einer solchen Haut für Testosteron. Die trans-skrotale Zuführung von Testosteron wird gelehrt, aber eine solche Zuführung ist assoziiert mit hohen Niveaus an DHT und DHT/Testosteron-Verhältnissen und stellt nicht ein Niveau einer Zuführung von Testosteron bereit, welches die endogene Produktion nachahmt. Darüber hinaus ist die skrotale Haut sensibel und von der Fläche her beschränkt, welches Beschwerden und eine geringe Akzeptanz von dem Patienten gegenüber dieser Art einer Zuführung führen kann.

Offenlegung der Erfindung

Wie vorausstehend beschrieben basiert die Erfindung auf dem Befund, daß in dem Falle einer transdermalen Verabreichung hydrophober Arzneistoffe aus einer Diffusionsvorrichtung die maximale Hautdurchwanderung bei Konzentrationen des Arzneistoffes in dem Träger erreicht wird, die unterhalb der Sättigung liegen. In manchen Fällen ist der Anstieg der Durchwanderung bei Untersättigung dramatisch höher als bei der Sättigung. Die Erfindung nimmt daher die Form von Vorrichtungen und Verfahren für die Verabreichung hydrophober Arzneistoffe auf eine transdermale Weise an, die auf diesen Befunden gründet.
Demzufolge sieht die Erfindung in einem Aspekt eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung durch Diffusion eines hydrophoben Arzneistoffs an einen Patienten über einen längeren Zeitraum von mindestens einem Tag vor, wobei der Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur von weniger als 50 ug/ml besitzt und wobei die Vorrichtung das Folgende umfasst:
(a) ein Reservoir, umfassend den in einem Träger gelösten Arzneistoff, wobei die Menge und Löslichkeit des Arzneistoffs in dem Träger am Beginn des Zeitraums einen Zustand der Untersättigung definieren, die ausreichend ist, um eine Arzneistoff-Hautdurchwanderung über mindestens 60% des Zeitraums vorzusehen, das heisst, mindestens 25% mehr als die Arzneistoff-Hautdurchwanderung, die vorgesehen würde, wenn der Träger mit dem Arzneistoff gesättigt wäre; und
(b) Mittel zur Aufrechterhaltung des Reservoirs in Diffusionsverbindung mit der Haut des Patienten.
In einem anderen Aspekt sieht die Erfindung die Verwendung eines Reservoirs vor, umfassend:
einen in einem Träger gelösten hydrophoben Arzneistoff mit einer Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur von weniger als 50 ug/ml, wobei die Menge und Löslichkeit des Arzneistoffes in dem Träger einen Zustand der Untersättigung zu Beginn eines längeren Zeitraums von mindestens einem Tag definieren, der ausreichend ist, um eine Arzneistoff-Hautdurchwanderung über mindestens 60% des Zeitraums vorzusehen, der um 25% größer ist als die Arzneistoff- Hautdurchwanderung, die vorgesehen würde, wenn der Träger mit dem Arzneistoff gesättigt wäre;
für die Herstellung eines Medikaments zur transdermalen Verabreichung des Arzneistoffs durch Diffusion.
Daher kann die Durchwanderung eines hydrophoben Arzneistoffes aus einem Reservoir des Arzneistoffes, gelöst in einem Träger, welcher in einer Arzneistoffzuführverbindung mit einem Bereich unbeschädigter Haut eines Patienten ist, erhöht werden. Die Konzentration des Arzneistoffes in dem Träger ist daher unterhalb der Sättigung zu Beginn des Zeitraums und wird bei der Untersättigung danach gehalten während einer Zeit, welche ausreichend ist, um für die Erhöhung im wesentlichen über den Zeitraum zu sorgen.
Eine Vorrichtung für die Verabreichung von Testosteron auf transdermale Weise über einen Bereich unbeschädigter nicht-skrotaler Haut bei einer Durchwanderung von 5-30 ug/cm² pro Stunde, kann bereitgestellt werden, umfassend:
(a) ein Reservoir, umfassend in einem Träger gelöstes Testosteron und einen Hautpermeationsverbesserer, wobei die Menge und Löslichkeit des Testosterons in dem Träger eine Bedingung der Untersättigung definieren, welche eine verbesserte Permeation des Testosterons durch nicht- skrotale Haut verursacht, und worin die kombinierte Permeationsverbesserung aus der Bedingung der Untersättigung resultiert und der Permeationsverbesserer für die Durchwanderung sorgt und
(b) ein Mittel zur Aufrechterhaltung des Reservoirs in Diffusionsverbindung mit dem Bereich unbeschädigter nicht-skrotaler Haut.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Fig. 1 und 2 sind Graphiken der Ergebnisse der in dem Beispiel 9 beschriebenen Tests.
Die Fig. 3 und 4 sind Balkengraphiken, welche die Ergebnisse der in dem Beispiel 9 beschriebenen Tests mit dem Stand der Technik vergleichen.
Die Fig. 5 und 6 sind Graphiken der Testergebnisse von dem Beispiel 10.
Die Fig. 7, 8 und 9 sind Graphiken von Daten, die in dem Beispiel 10 beschrieben werden.

Ausführungsarten der Erfindung

Der Begriff "Arzneistoff", wie verwendet, um den hauptsächlich wirksamen Inhaltsstoff der Vorrichtung der Erfindung zu beschreiben, richtet sich auf eine biologisch wirksame Verbindung oder Mischung von Verbindungen, welche einen therapeutischen, prophylaktischen und/oder physiologischen Effekt auf den Träger der Vorrichtung hat bzw. haben. Beispiele der Arten von Arzneistoffen, welche in der Vorrichtung verwendet werden können, sind entzündungshemmende Arzneistoffe, Analgetika, Arzneistoffe gegen Arthritis, krampflösende Mittel, Antidepressiva, antipsychotische Arzneistoffe, Tranquilizer, angstlösende Arzneistoffe, Betäubungsmittelantagonisten, Mittel gegen Parkinson, cholinerge Antagonisten, Arzneistoffe gegen Krebs, immunsuppressive Mittel, antivirale Mittel, antibiotische Mittel, Appetitzügler, antiemetische Mittel, Anticholinergica, Antihistaminika, Mittel gegen Migräne, Vasodilatatoren, hormonelle Mittel, kontrazeptive Mittel, Diuretika, Mittel gegen Bluthochdruck, kardiovaskuläre Arzneistoffe und dergleichen.
Wie hierin verwendet, richtet sich der Begriff "hydrophob" darauf, daß die Löslichkeit des Arzneistoffes in Wasser bei Raumtemperatur < 50ug/ml ist. Spezifische Beispiel für hydrophobe Arzneistoffe sind Steroide wie Östrogene, Progestogene, Testosteron, Norgestrel, Norethindronacetat und Medroxyprogesteronacetat.
Der Begriff "verlängerter Zeitraum" bedeutet einen Zeitraum von mindestens etwa einem Tag, gewöhnlich 1-14 Tage, gewöhnlicher 1-7 Tage. Der Begriff "im wesentlichen über" richtet sich auf mindestens etwa 60% des Zeitraums, gewöhnlicher wenigstens 80% und bevorzugtermaßen 100% des Zeitraums.
Der Begriff "Hautfluß bzw. Hautdurchwanderung" richtet sich auf die Transferrate des Arzneistoffes über die Haut, wie gemessen durch das Verfahren von Merritt und Cooper (J. Controlled Release (1984) 1: 161). Die Einheiten des Flusses bzw. der Durchwanderung sind bevorzugtermaßen ug/cm²/h.
Der Begriff "in einer signifikanten Weise größer", welcher verwendet wird, um den Anstieg in der Hautdurchwanderung zu charakterisieren, welcher durch die Verwendung der Erfindung erreicht wird, wird typischerweise einen Anstieg in der Hautdurchwanderung von mindestens etwa 25%, gewöhnlich 25%-400% und gewöhnlicher 50% bis 200% über die Hautdurchwanderung bezeichnen, welche bereitgestellt wird, wenn der Träger mit dem Arzneistoff gesättigt ist. Der Begriff "nicht-skrotale Haut" bedeutet menschliche Haut, wobei die Haut des männlichen menschlichen Genitals ausgeschlossen wird. Es wird gewöhnlich die Haut von relativ haarlosen Anteilen des Körpers bezeichnen, wie die Glieder, den Rücken, die Brust, das Gesäß, die Hüften und den Nacken.
Wie hierin verwendet, richtet sich der Begriff "Testosterontherapie" auf eine Behandlung jedweder Indikation, für welche Testosteron indiziert ist, einschließlich ohne Limitierung, auf primäre, sekundäre und andere Zustände von männlichem Hypogonadismus in Erwachsenen und Heranwachsenden, Anämie, erbliches Angioödem, Kontrazeption des Mannes, Erkrankungen der Unfruchtbarkeit beim Mann, die Genesung nach einem chirurgischen Eingriff, Impotenz des Mannes, Hormonersatz in älteren Männern und Zustände des Hypogonadismus, assoziiert mit AIDS. Primäre (testikuläre) Erkrankungen des Hypogonadismus schließen das Klinefelter Syndrom ein, virale Orchitis und niedrige Testosteronproduktion, verursacht durch Trauma, Bestrahlung oder Chemotherapie oder Alkoholmißbrauch. Sekundäre (Hypothalamus-/Hypophysen-) Erkrankungen schließen diejenigen ein, welche mit Hypothalamushypogonadismus assoziiert sind, Suprasellatumore und Hypophysentumore. Andere Erkrankungen des Hypogonadismus des Mannes schließen diejenigen ein, welche mit dem Altern, einer systemischen Erkrankung, Stress und Diabetes mellitus assoziiert sind.
Der Begriff "entspricht im wesentlichen den endogenen Blutniveaus, hergestellt von gesunden jungen erwachsenen männlichen Menschen" richtet sich auf ein Profil des Blutniveaus, welches den zirkadianen Rhythmus der Testosteronproduktion, gezeigt in der Fig. 7 der Zeichnungen, nahe annähert.
Die Vorrichtungen der Erfindung setzen Arzneistoff kontinuierlich durch Diffusion frei. Auf diese Weise ist die Triebkraft die Differenz in der Arzneistoffkonzentration zwischen dem Reservoir der Vorrichtung und der Haut und dem darunter liegenden Gewebe. Der Arzneistoff, welcher vollständig in dem Träger oder in dem Vehiculum in dem Fall der vorliegenden Erfindung gelöst ist, tritt durch den Träger auf die Haut über. Der Träger ist natürlich in Arzneistoffzuführungs- (Diffusions-) Verbindung mit der Haut - was bedeutet, daß er entweder die Haut direkt kontaktiert oder ein Material kontaktiert, welches zwischen den Träger und die Haut gesetzt ist, welches für einen Permeationsweg für den Arzneistoff sorgt und, falls vorhanden, den Permeationsverbesserer, um aus dem Reservoir in die Haut zu wandern. Das dazwischengesetzte Material kann homogen sein, heterogen oder zusammengesetzt sein aus einer Vielzahl von bestimmten Schichten. Auf jeden Fall ist das dazwischengesetzte Material für den Arzneistoff permeabel und bevorzugtermaßen keine geschwindigkeitskontrollierende Barriere für die Diffusion (d. h. es ist wenigstens genauso permeabel für den Arzneistoff und, falls vorhanden, den Permeationsverbesserer wie der Träger).
Wie vorausstehend angezeigt, ist der Träger oder das Vehiculum permeabel für den Arzneistoff. Im Hinblick darauf ist der Diffusionskoeffizient des Arzneistoffes in dem Träger gewöhnlich zwischen 1 · 10&supmin;&sup6; und 1 · 10&supmin;¹² cm²/s, gewöhnlicher zwischen 1 · 10&supmin;&sup7; und 1 · 10&supmin;¹&sup0; cm²/s. Die Löslichkeit des Arzneistoffes in dem Träger sollte so sein, daß hinreichend Arzneistoff in der Vorrichtung enthalten ist, um für die erforderliche kumulative Dosis des Arzneistoffes zu sorgen, welche von Arzneistoff zu Arzneistoff variieren wird. Zur selben Zeit sollte die Löslichkeit nicht so niedrig sein, daß sie es erfordert, daß die Vorrichtung in einer unpraktischen Weise großflächig oder von großer Dicke sein muß. In den meisten Fällen wird die Löslichkeit des Arzneistoffes in dem Träger in dem Bereich von 1 bis 500 mg/ml sein, gewöhnlicher 1 bis 200 mg/ml (gemessen bei Raumtemperatur). Die Menge des Arzneistoffes in dem Träger wird normalerweise zwischen 0,001 und 100 mg rangieren, gewöhnlicher zwischen 1 und 50 mg. Die Dicke des Reservoirs wird gewöhnlich bei 0,01 bis 5 mm, gewöhnlicher 0,03 bis 2 mm sein. Die Fläche der Vorrichtung in Arzneistoffzuführungs- (Diffusions-) Kontakt mit der Haut wird gewöhnlich zwischen etwa 1 und 150 cm² sein, gewöhnlicher zwischen 5 und 40 cm².
Im Fall von Testosteron sollte seine Löslichkeit in dem Träger so sein, daß hinreichend Testosteron in der Vorrichtung enthalten ist, um für die erforderliche kumulative Dosis von Testosteron zu sorgen, welche normalerweise in dem Bereich von 5-10 mg/Tag sein wird. Zur selben Zeit sollte die Löslichkeit nicht so niedrig sein, daß sie es erfordert, daß die Vorrichtung in einer unpraktischen Weise großflächig oder von großer Dicke sein muß. Die Menge von Testosteron in dem Träger wird normalerweise zwischen 5 und 50 mg pro Einheitsdosierungsform rangieren, gewöhnlicher zwischen 10 und 20 mg. Die Dicke des Reservoirs wird gewöhnlich bei etwa 0,01 bis 5 mm sein, gewöhnlicher 0,03 bis 2 mm.
Der Träger kann ein Feststoff oder ein halbfestes Polymer sein, welches der Vorrichtung gestattet, eine "Festzustands"-Vorrichtung zu sein (d. h. kein flüssiger Bestandteil bei Raumtemperatur). Alternativ kann der Träger in einer flüssigen Form sein (z. B. Flüssigkeit, Gel, Emulsion, Suspension und wäßrig oder nicht wäßrig sein. Beispiele für flüssige Träger, welche verwendet werden können, sind Alkohole wie Ethanol, Alkohol-Wasser-Mischungen und Polymere mit niederem Molekulargewicht wie Polyethylenglykol. Beispiele für feste polymere Träger, welche in dieser Erfindung verwendet werden können, sind Polyacrylate, Polymethacrylate, Silikonpolymere, Polyalkyloxide, natürliche und synthetische Gummis, und die dermatologisch akzeptablen Klebstoffe, die in der US 3 934 097 beschrieben werden.
Im Fall von Testosteron ist der Träger bevorzugtermaßen eine Flüssigkeit. Beispiele für flüssige Träger, die verwendet werden können, sind Alkohole wie Ethanol, Alkohol-Wasser-Mischungen und Polymere mit einem niedrigen Molekulargewicht wie Polyethylenglykol. Ethanol wird bevorzugt und sorgt ebenfalls für eine Permeationsverbesserung. Im Fall von Ethanol bildet der Träger normalerweise 20% bis 70% bezogen auf das Volumen des Reservoirs, gewöhnlicher 40% bis 60% und bevorzugt etwa 50%. Alternativ kann der Träger eine feste oder halbfeste Matrix wie ein drucksensitives Haftmittel sein.
Die Konzentration des Arzneistoffs in dem Träger wird gewöhnlich zwischen 10% und 80%, insbesondere von 20% bis 80%, oder zwischen 15% und 60% Sättigung im wesentlichen über den Verabreichungszeitraum liegen. Abhängig von der Natur des Trägers und anderen Bestandteilen des Reservoirs (Permeationsverbesserer), kann die Konzentration des Arzneistoffes relativ zur Sättigung über den Verabreichungszeitraum abnehmen oder ansteigen. Falls die Löslichkeit des Arzneistoffes in dem Träger (sei er modifiziert oder nicht durch andere Bestandteile) über den Zeitraum konstant bleibt, wird die Konzentration relativ zur Sättigung abnehmen. Andererseits wird, falls die Löslichkeit abnimmt (zum Beispiel durch die Zuführung eines Permeationsverbesserers, der ebenfalls die Löslichkeit erhöht) die Konzentration dann relativ zur Sättigung ansteigen.
Ein Permeationsverbesserer kann gemeinsam mit dem Arzneistoff verabreicht werden, um die Hautdurchwanderung des Arzneistoffes über die Haut weiter zu erhöhen. Für Testosteron ist ein Verbesserer notwendig. Der Verbesserer kann ebenfalls in dem Reservoir enthalten sein, oder aus einem separaten Reservoir, welches dem Arzneistoffreservoir zugrundeliegt oder aufliegt, verabreicht werden. Wegen der Einfachheit des Designs wird der Verbesserer, wenn verwendet, bevorzugt in dem Arzneistoffreservoir enthalten sein. Abgesehen von den Erfordernissen, daß der Verbesserer mit dem Arzneistoff und dem Träger kompatibel ist, gibt es keine Beschränkungen für die Verbesserer, welche in der Erfindung verwendet werden. Beispiele für im Fachbereich bekannte Verbesserer sind diejenigen, die in den USP Nr. 3 989 816, 4 316 893, 4 863 970, 4 764 379, 4 537 776 und der EPA (Pub. Nr.) 272 987 beschrieben sind. Ein bevorzugter Verbesserer zur Verwendung mit Testosteron ist eine Mischung von Ethanol (ebenfalls Träger), Glycerolmonooleat (GMO) und Methyllaurat (ML). Die Mengen eines jeden des GMO und ML in dem Reservoir werden normalerweise 0,5% bis zu 5%, bezogen auf das Volumen, bevorzugt etwa 2,5% sein. Die Menge an Ethanol wird diejenige sein, die vorausstehend beschrieben ist. Das Reservoir kann ebenfalls Mengen anderer Materialien enthalten wie Geliermittel und Antiirritationsmittel. Glycerin ist ein bevorzugtes Antiirritationsmittel und kann vorhanden sein zu 5% bis 50%, bevorzugt 20% bis 30%, bezogen auf das Volumen. Die Verwendung von Glycerin als einem Antiirritationsmittel wird in dem US 4 855 294 beschrieben.
Die Hautdurchwanderung von Testosteron, die durch die Erfindung bereit gestellt, wird ist etwa 5 bis 30 ug/cm²/h und bevorzugtermaßen etwa 10 bis 20 ug/cm²/h. Im Gegensatz dazu ist die Hautdurchwanderung von Testosteron, die durch eine konventionelle transdermale Verabreichung bereit gestellt wird, typischerweise kleiner als 0,5 ug/cm²/h. Die hohen Hautdurchwanderungen, die durch die Erfindung realisiert werden, sind ein Ergebnis der Verbesserung aufgrund der Untersättigungskonzentration von Testosteron in dem Träger und der Verbesserung aufgrund des Permeationsverbesserers.
Zur Behandlung von Hypogonadismus des Mannes wird es gewünscht für eine tägliche Verabreichung zu sorgen in einem Profil der 24-stündigen Freisetzungsrate, welches das endogene diurnale Produktionsmuster von Testosteron nachahmt. Dieses wiederum führt zu einem zirkadianen Rhythmus bei den Testosteronniveaus. Die Fig. 7 der Zeichnungen (offene Kreise) zeigt einen repräsentativen zirkadianen Rhythmus der Testosteronproduktion über einen Zeitraum von einem Tag. Wie gezeigt, erreichen die Testosteronniveaus in den frühen Morgenstunden einen Spitzenwert und nehmen dann über Werte am Abend ab.
Die Vorrichtung der Erfindung kann eingeschlossen werden in verschiedenartige Typen von Strukturen, die in dem Fachbereich der transdermalen Arzneistoffzuführung bekannt sind. Zum Beispiel kann das Arzneistoffreservoir, welches der wichtigste Bestandteil der Vorrichtung ist, eine einfache Matrix einer untersättigten Lösung des Arzneistoffes in dem Träger umfassen oder in der Form eines faserartigen Körpers sein, imprägniert mit der untersättigten Lösung des Arzneistoffes in dem Träger. Zusätzlich zu dem Reservoir schließt die Vorrichtung Mittel zur Aufrechterhaltung des Reservoirs in einer Arzneistoffzuführungsverbindung mit der Haut ein. Solche Mittel schließen einen Träger ein, welcher ebenfalls ein Haftmittel ist, eine getrennte zugrundeliegende Haftschicht, welche dem Reservoir unterliegt, einen peripheren Ring eines Haftmittels, welcher mit dem Reservoir verbunden ist, einen Haftüberzug des Reservoirs und Schlaufen. Bevorzugtermaßen ist das Mittel entweder ein haftender Träger oder eine getrennte zugrunde liegende Haftschicht. Bevorzugtermaßen ist die Vorrichtung in der Form eines laminierten Verbundstoffs.
Zusätzlich zu dem Reservoir und Haftmitteln kann die Vorrichtung weiter eine Rückseite enthalten, welche dem Reservoir aufliegt und das Reservoir schützt und/oder eine Rückdiffusion des Arzneistoffes aus dem Reservoir verhindert, eine oder mehrere strukturelle Schichten, um die Vorrichtung mit geeigneten mechanischen Eigenschaften zu versehen und/oder eine Freisetzungsdeckschicht, welche dem Reservoir unterliegt und die vor der Verwendung entfernt wird.
Diese Vorrichtungen können durch herkömmliche Techniken, die im Fachbereich der Vorrichtungen für transdermale Zuführung verwendet werden, hergestellt werden. Zum Beispiel können der Arzneistoff und der Träger in den gewünschten Verhältnissen gemischt werden, um eine homogene Mischung zu bilden und gegossen werden oder auf eine andere Weise auf einer Rückseitenschicht angewendet werden, gefolgt von dem Laminieren auf eine Freisetzungsdeckschicht. Falls eine getrennte zugrundeliegende Haftschicht gewünscht wird, kann sie auf die Freisetzungsdeckschicht vor einer solchen Laminierung gegossen werden. Wie vorausstehend angegeben, werden die Löslichkeit des Arzneistoffes in dem Träger und die Größe (Dicke des Reservoirs und der Bereich, der in Arzneistofffreisetzungsverbindung mit der Haut ist) gewählt um eine Untersättigung in dem Reservoir über die gewünschte Dispensierungslebensdauer der Vorrichtung aufrecht zu erhalten und für die nötige kumulative Dosis des Arzneistoffes zu sorgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und ihre einzigartigen Eigenschaften weiter. In den folgenden Beispielen wurde das in vitro- Fließgleichgewicht der transdermalen Durchwanderung über menschliche Leichenhaut bestimmt unter Verwendung des Verfahrens von Merritt und Cooper, supra. Falls nicht anders angegeben, sind die Prozentsätze und Verhältnisse bezogen auf das Volumen.

Beispiel 1

Formulierungen von Progesteron mit variierenden Konzentrationen wurden hergestellt durch das Mischen von Progesteron mit den angezeigten Inhaltsstoffen und auf Leichenhaut angewendet. Die transdermalen Durchwanderungen dieser Formulierungen werden in der Tabelle 1 nachstehend berichtet. Die Bedeutungen der Abkürzungen, die in der Tabelle erscheinen sind: Gly = Glycerin, GDO = Glyceroldioleat, ML = Methyllaurat, OA = Oleinsäure, GMO = Glycerolmonooleat. Tabelle 1
*Die Systeme Nr. 1 - Nr. 8 wurden geliert durch die Zugabe von 2,5% (Gew. /Vol.) Carbopol® 1342, die pH-Werte waren nicht eingestellt (3,2-3,5) und die Beladungsdosierungen waren 0,075 ml.
In der Tabelle 1 enthalten die Systeme 1 und 4 Progesteron in der Sättigung, die Systeme 1-3 sind gleich außer in der Progesteronkonzentration, und die Systeme 4-8 sind gleich außer in der Progesteronkonzentration. Die beiden Sätze der Systeme sind gleich außer daß eines (1-3) GDO enthält und das andere (4-8) GMO enthält. Wie durch die Flußdaten bzw. die Durchwanderungsdaten in der Tabelle 1 gezeigt, ist die Durchwanderung in denjenigen Systemen wesentlich größer (außer 8) in welchen Progesteron in Untersättigungskonzentrationen ist (Systeme 1, 3, 5-7) als wenn das Progesteron in der Sättigung ist.

Beispiel 2

Zusätzliche Progesteronsysteme wurden formuliert und getestet wie in dem Beispiel 1. Die Ergebnisse dieser Tests sind in der Tabelle 2 nachstehend gezeigt. Abkürzungen sind wie in dem Beispiel 1. Progesteron war in der Sättigung in dem System 1 und unterhalb der Sättigung in den Systemen 2-6 vorhanden. Tabelle 2
* Die Systeme wurden geliert durch die Zugabe von 2,5% (Gew. /Vol.) Carbopol® 1342 und die Beladungsdosierungen waren 0,075 ml.
Wie in dem Beispiel 1 waren die Flüsse bzw. Durchwanderungen von Progesteron in Konzentrationen unterhalb der Sättigung signifikant größer als in der Sättigung.

Beispiel 3

Dieses Beispiel zeigt, daß das Phänomen des höheren Arzneimittelflusses bei Untersättigung in einer unerwarteten Weise nur mit hydrophoben Arzneistoffen auftritt.
Formulierungen der hydrophilen Arzneistoffe Oxybutynin HCl und Mecamylamin HCl wurden hergestellt und getestet wie in den Beispielen 1 und 2. Die nachstehenden Tabellen 3 und 4 berichten die Ergebnisse dieser Tests. Die Formulierungen der Tabelle 3, welche Oxybutynin HCl mit 40 mg/ml enthalten, waren gesättigt und die Formulierungen der Tabelle 4, welche 80 mg/ml Mecamylamin HCl enthalten, waren gesättigt. Alle anderen Systeme waren in Arzneistoftkonzentrationen unterhalb der Sättigung. Tabelle 3 Tabelle 4
Die Flußdaten bzw. Durchwanderungsdaten der Tabellen 3 und 4 zeigen an, daß in jedem Fall das Profil der Arzneistofffreisetzung gemäß Fick war, wobei der Fluß mit abnehmender Konzentration unterhalb der Sättigung abnahm.
Ähnliche Tests wurden mit Salben- und Festmatrixsystemen durchgeführt, welche Pindolol freie Base als den hydrophilen Arzneistoff enthielten. Wiederum zeigten die Systeme die klassische Ficksche Abhängigkeit des Flusses von der Arzneistoffkonzentration.

Beispiel 4

Formulierungen von Testosteron in der Sättigung und unterhalb der Sättigung wurden hergestellt und getestet wie in dem Beispiel 1. Der verwendete Träger war EtOH/H&sub2;O/Gly/GMO/ML in einem Verhältnis von 60/30/5/2,5/2,5. Die Ergebnisse dieser Tests sind in der Tabelle 5 nachstehend gezeigt. Die 50 mg/ml Testosteron enthaltenden Formulierungen waren gesättigt, wohingegen die 40 mg/ml enthaltenden Systeme untersättigt waren. Die Ergebnisse werden ausgedrückt in Begriffen der kumulativen Permeationen in 24 h (d. h. ug/cm²) anstatt als Durchwanderung. Tabelle 5
Wie gezeigt, war die Permeation in einer signifikanten Weise größer, wenn das Testosteron in Untersättigungskonzentrationen vorhanden war. Ähnliche Tests wurden durchgeführt, unter Verwendung der folgenden Trägerzusammensetzungen:
EtOH/H&sub2;O/Gly/GMO/ML/OA - 60/27,5/5/2,5/2,5/2,5
EtOH/H&sub2;O/Gly/GMO/ML - 60/33/5/1/1
EtOH/H&sub2;O/Gly/GMO/ML - 60/25/5/5/5
EtOH/H&sub2;O/Gly/GMO/ML - 50/35/5/5/5
EtOH/H&sub2;O/Gly/GMO/ML/OA - 50/37,5/5/2,5/2,5/2,5
In jedem Fall wiesen die Formulierungen unterhalb der Sättigung höhere Permeationen auf als die entsprechende Formulierung bei Sättigung.

Beispiel 6

Estradiol enthaltende Matrices wurden hergestellt durch das Mischen von Acrylhaftstoff (National Starch Durotac® 1194), Sorbitanmonooleat (Arlacel® 80) und Estradiol in einem Verhältnis von 80-X/20/X worin X der Anteil (Gew.-%)von Estradiol ist. Die kumulativen Permeationen in 24 h von Estradiol aus diesen Matrices wurden getestet wie vorausstehend und werden in der Tabelle 7 nachstehend berichtet. Die 8% Estradiol enthaltende Matrix war gesättigt. Die anderen waren untersättigt. Tabelle 7
Wie in der Tabelle berichtet, waren die maximalen bei Untersättigung beobachteten Permeationswerte etwa dreimal diejenigen, die bei Sättigung beobachtet wurden.
Ähnliche Tests wurden an Estradiol enthaltenden Matrices durchgeführt, in welchen Sorbitanmonolaurat für das Sortbitanmonooleat substituiert wurde, und in Salben unter Verwendung des Trägers EtOH/H&sub2;O/Gly/GMO/ML - 20/60/5/7,5/7,5. In diesen anderen Estradiolformulierungen wurde die maximale Permeation bei Estradiolkonzentrationen unterhalb der Sättigung beobachtet.

Beispiel 7

Estradiol enthaltende Matrices wurden hergestellt und getestet wie in dem Beispiel 6, außer daß diese Matrices keinen Permeationsverbesserer (Sorbitanmonooleat) enthielten. Die kumulativen Permeationen in 24 h aus diesen Matrices werden in der Tabelle 8 nachstehend berichtet. Die 8% Estradiol enthaltende Matrix war gesättigt, die anderen waren untersättigt. Tabelle 8

Beispiel 8

Norethindronacetat enthaltende Matrices wurden hergestellt durch das Mischen eines kreuzvernetzten Acrylharzhaftstoffes (Monsanto Gelva® 737), Permeationsverbesserers (eine 50: 50 Mischung (Gew./Gew.) von GMO und ML) und Norethindronacetat in einem Verhältnis von 80- X/15/X, worin X der Anteil an Norethindronacetat ist. Die Durchwanderungen aus diesen Matrices wurden getestet wie vorausstehend und sind in der Tabelle 9 nachstehend berichtet. Die 30% Norethindronacetat enthaltende Matrix ist gesättigt, alle anderen waren untersättigt. Tabelle 9
Wie berichtet waren die Flüsse bzw. Durchwanderungen aus den untersättigten Matrices signifikant höher als die Durchwanderung aus der Matrix, welche den Arzneistoff in der Sättigung enthielt.

Beispiel 9

Fünfschichtige laminierte Verbundstoffe der allgemeinen Struktur, welche in dem USP Nr. 4 849 224 beschrieben ist, wurden hergestellt. Die Schichten des Verbundstoffes (von unten nach oben) waren wie folgt:
1. 5 Mil dickes siliziumbeschichtetes Polyethylenterephthalat (Tekkote ®) Freisetzungsdeckschicht.
2. 1,5 Mil dicker drucksensitiver Haftstoff (AR MA31 Acryl-, Adhesives Research)
3. 4 Mil dicke Ablöse-Versiegelungs-Scheibe aus einer Folie aus Ethylen/Vinylacetat-Copolymer (Bertek®2216)
4. 2 Mil dicke mikroporöse Polyethylenfolie (Cotran ®, 3M) und eine 4-5 Mil dicke Höhlung (5 cm² Oberflächenbereich) gefüllt mit einer Salbe, zusammengesetzt aus 6,06 mg mikronisiertem Testosteron, 296,88 mg Ethanol, 200,10 mg Wasser, 38,31 mg Glycerin, 5,64 mg GMO, 5,27 mg ML, 0,61 mg Vitamin E und 12,13 mg Klucel ®.
5. 2 Mil dicke Polyester/Ethylen-Vinylacetat-Laminat- (3M Scotchpak® 1012) Folienrückseite.
Die Freisetzungsdeckschicht und die Ablöse-Versiegelungs-Scheibe werden für die Anwendung auf der Haut entfernt. Der basale Oberflächenbereich des Reservoirs war 5 cm².
Placebo-Verbundstoffe (jeweils 4) und die vorausstehenden Verbundstoffe (jeweils 4) wurden auf der Haut des unteren Rückens von 3 Männern mit Hypogonadismus plaziert gemäß dem Verabreichungsplan, der in der Fig. 1 gezeigt ist. Periodische Blutproben wurden genommen und bezüglich der Testosteron- und DHT-Niveaus analysiert unter Verwendung eines etablierten Radioimmungssays.
Die Fig. 1 und 2 zeigen jeweils die Testosteron- und DHT-Niveaus, die aus diesen Tests resultieren.
Die Fig. 3 zeigt einen Vergleich der Testosteron- und DHT-Blutniveaus, welche durch den Verbundstoff dieses Beispiels bereitgestellt werden und durch das ALZA trans-skrotale System, wie von Findlay, supra, berichtet. Wie gezeigt, sind die Blutniveaus von Testosteron, für die durch den Verbundstoff dieses Beispiels gesorgt wird, signifikant höher als diejenigen, für die durch das trans-skrotale System gesorgt wird. Entsprechend sind die Blutniveaus an DHT signifikant niedriger für den Verbundstoff dieses Beispiels im Vergleich zu dem trans-skrotalen System.
Die Fig. 4 zeigt einen Vergleich der DHT zu Testosteron-Verhältnisse für die durch den Verbundstoff dieses Beispiels und das trans-skrotale System (wiederum wie von Findlay berichtet) gesorgt wird. Wie gezeigt ist das Verhältnis für den Verbundstoff dieses Beispiels signifikant kleiner als das Verhältnis für das trans-skrotale System.

Beispiel 10

Ein laminierter Verbundstoff derselben Struktur wie in dem Beispiel 9 wurde hergestellt außer daß die Salbenzusammensetzung war: 12,4 mg Testosteron, 342,40 mg Ethanol, 123,40 mg Wasser, 311,90 mg Glycerin, 19,2 mg GMO, 19,9 mg ML, 27,7 mg Carbomer® 1342 und 10,2 mg 2 N NaOH. Die Oberfläche der Höhlung des Reservoirs war 7,5 cm².
Diese Verbundstoffe (jeweils 2) wurden auf dem unteren Rücken von 6 Männern mit Hypogonadismus 24 h lang plaziert. Blutproben wurden periodisch während dieses Zeitraumes genommen und ihre Testosteron- und DHT-Niveaus bestimmt, wie in dem Beispiel 9. Die Fig. 5 und 6 berichten die Ergebnisse dieser Tests.
Die Fig. 7, 8 und 9 zeigen die durchschnittlichen 24 h Plasmaniveaus von Testosteron, DHT und E2 in 5 Patienten mit Hypogonadismus folgend auf 28 Tage der kontinuierlichen transdermalen Dosierung wie vorausstehend beschrieben. Die offenen Kreise in den Fig. 7 und 8 zeigen die durchschnittlichen Testosteron- und DHT-Niveaus, bestimmt in 12 normalen männlichen Freiwilligen. Diese Daten zeigen, daß physiologische Niveaus und zirkadiane Rhythmen an Testosteron und seinen aktiven Metaboliten erreicht werden und gehalten werden können unter Verwendung nicht-skrotaler transdermaler Zuführungssysteme gemäß der vorliegenden Erfindung.

Claims

1. Vorrichtung zur Verabreichung durch transdermale Diffusion eines hydrophoben Arzneistoffs an einen Patienten über einen längeren Zeitraum von mindestens einem Tag, wobei der Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur von weniger als 50 ug/ml besitzt und wobei die Vorrichtung das Folgende umfasst:

(a) ein Reservoir, umfassend den in einem Träger gelösten Arzneistoff, wobei die Menge und Löslichkeit des Arzneistoffs in dem Träger am Beginn des Zeitraums einen Zustand der Untersättigung definieren, die ausreichend ist, um eine Arzneistoff-Hautdurchwanderung über mindestens 60% des Zeitraums vorzusehen, das heisst, mindestens 25% mehr als die Arzneistoff-Hautdurchwanderung, die vorgesehen würde, wenn der Träger mit dem Arzneistoff gesättigt wäre; und

(b) Mittel zur Aufrechterhaltung des Reservoirs in Diffusionsverbindung mit der Haut des Patienten.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der hydrophobe Arzneistoff Estradiol, Progesteron, Norethindronacetat oder Medroxyprogesteronacetat ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Arzneistoff Testosteron ist, die Haut nicht-skrotale Haut ist und die Arzneistoff-Hautdurchwanderung im Wesentlichen während des gesamten Zeitraums 5 bis 30 ug/cm³/h beträgt.

4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Reservoir auch einen Permeationsverbesserer enthält.

5. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der längere Zeitraum ein bis vierzehn Tage beträgt.

6. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Löslichkeit des Arzneistoffs in dem Träger im Bereich von 1 bis 500 mg/ml liegt.

7. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Konzentration des Arzneistoffs in dem Träger 20% bis 80% der Sättigungskonzentration des Arzneistoffs in dem Träger ausmacht.

8. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Mittel der Träger ist und der Träger ein Haftmittel ist.

9. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Mittel eine dem Reservoir zugrundeliegende basale Haftschicht, ein haftender Überzug oder ein Ring aus Haftmittel ist, der peripher zu dem Reservoir angeordnet ist und mit dem Reservoir verbunden ist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei der Träger ein Fluid ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei der Träger Ethanol ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei der Permeationsverbesserer Glycerolmonooleat und Methyllaurat in Kombination mit dem Ethanol umfasst.

13. Vorrichtung nach mindestens einem der Ansprüche 3, 10 und 11, wobei die Menge an Testosteron in dem Reservoir 5 bis 50 mg beträgt.

14. Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Reservoir 5 bis SO Vol.-% Glycerin enthält.

15. Vorrichtung, wie in mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche für die Verwendung in einem Behandlungsverfahren definiert, das am menschlichen Körper durch eine Therapie praktiziert wird.

16. Verwendung eines Reservoirs, umfassend:

einen in einem Träger gelösten hydrophoben Arzneistoff mit einer Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur von weniger als 50 ug/ml, wobei die Menge und Löslichkeit des Arzneistoffes in dem Träger einen Zustand der Untersättigung zu Beginn eines längeren Zeitraums von mindestens einem Tag definiert, der ausreichend ist, um eine Arzneistoff-Hautdurchwanderung über mindestens 60% des Zeitraums vorzusehen, der um 25% größer ist als die Arzneistoff-Hautdurchwanderung, die vorgesehen würde, wenn der Träger mit dem Arzneistoff gesättigt wäre;

für die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung des Arzneistoffs durch transdermale Diffusion.