JP2000153001A

JP2000153001A - 促進された薬物流量を提供する準飽和の経皮薬物送達装置

Info

Publication number: JP2000153001A
Application number: JP2000005099A
Authority: JP
Inventors: Charles D Ebert; ディー．エバートチャールズ; Dinesh Patel; パテルディネシュ; Haber Warner; ヘイバーワーナー
Original assignee: Theratech Inc
Current assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Priority date: 1990-12-11
Filing date: 2000-01-13
Publication date: 2000-06-06
Also published as: EP0562041A4; DK0562041T3; US5152997A; PT99751A; PT99751B; AU9175791A; DE69133123T2; ATE225166T1; EP0562041A1; HK1013803A1; ES2179820T3; EP0562041B1; KR100200002B1; WO1992010231A1; AU651165B2; IE914300A1; CA2098195C; JP3068187B2; DE69133123D1; JP2002249425A

Abstract

(57)【要約】【課題】経皮薬物投与の分野において、予想外に高い
流量で薬物を提供する装置および方法を提供すること。【解決手段】疎水性薬物の拡散機構による経皮投与で
あって、該薬物は担体中に飽和濃度の１０％から８０％
の濃度で溶解する。装置からの薬物流量は、フィックの
拡散法則に従わず、そして薬物が飽和であるとき観察さ
れる流量より実質的に大きい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は経皮薬物投与の分野
に関する。より特定すれば、予想外に高い流量で薬物を
提供する装置および方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般的な経皮薬物送達装置は、薬物およ
び担体からなる薬物リザーバーを包含し、薬物は拡散に
よりリザーバーから放出される。このような装置の例
は、”ＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖ
ｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、”Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｉｓｔ，ｐｐ．４９−７８に記載されている。

【０００３】Ｆｉｃｋの法則が、古典的にこのような拡
散装置の薬物放出動力学を特徴付けるために用いられて
いる。この法則によれば、このような拡散装置からの薬
物の最大流量は、担体内の薬物濃度が飽和であるときに
起こる。相関して、当該技術は、一定の薬物−担体の組
み合わせからの薬物が皮膚を通過する最大流量は（薬物
に対し、皮膚が速度を支配する障害でないとき）また、
担体内の薬物濃度が飽和であるときに存在することを教
示する。大部分の薬物で最大経皮膚流量が要求されるた
め、拡散装置は伝統的に、装置の全投薬期間中、担体中
で飽和状態を保つよう設計される。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】出願人は、装置内で薬
物が疎水性である拡散装置からの最大皮膚流量が、予想
に反して、薬剤が担体中で飽和以下で維持されるときに
起こることを見い出した。この発見は経皮薬物装置分野
の従来の知識に完全に反する。さらに、出願人は、この
発見を使用して、治療に有効なレベルでテストステロン
を非陰嚢皮膚を通じて送達した。以下で詳細に議論する
ように、当該技術は有効なテストステロン経皮送達が陰
嚢皮膚を通じてのみ達成し得ることを教示する。

【０００５】先行特許のいくつかは、最大流量が飽和濃
度で起こるので、薬物濃度を飽和で維持するのが好まし
いとすると同時に、薬物濃度が飽和以下で有り得ること
を示唆した。例えば、米国特許第４，５６８，３４３；
４，６４５，５０２；４，８１６，２５８；４，８６
３，７３８；４，８６５，８４８；および４，９０８，
０２７号を参照。しかし、これらの特許は、投薬期間を
通じて薬物の準飽和（ｓｕｂｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）レ
ベルの維持、またはそのような条件下で疎水性薬物で皮
膚流量におけるいかなる増加をも達成し得ることを教示
しない。

【０００６】一般に、テストステロン治療法は男性の性
機能低下、貧血、乳ガン、および遺伝性血管性水腫の治
療に用いられている。多種類の他の疾病例えば、アンド
ロゲン欠損により仲介されると見られる男性骨粗鬆症の
治療にもまた考慮される。テストステロンの伝統的な投
与方法は：エナンタート（ｅｎａｎｔｈａｔｅ）のよう
な長期間作用するテストステロンエステルの筋肉内注
射、なぜなら経口的に投与されるテストステロン自身
は、肝臓で速やかに分解されるため；全身的に有効なテ
ストステロンを提供するテストステロンウンデカノエー
トの経口投与；および融合されたテストステロンペレッ
トの皮下移植を包含する。これらの伝統的な投与方式は
いずれもテストステロンおよびその活性代謝物、ジヒド
ロテストステロン（ＤＨＴ）およびエストラジオール
（Ｅ₂）の生理的レベル、または日周期パータンを全体
的に提供しない。

【０００７】テストステロンを含むステロイドが皮膚を
通過して吸収されることは公知である。しかし、通常、
経皮送達（例えば、首、背、胸、腕）で使用される皮膚
領域のテストステロンに対する透過性は、皮膚の限られ
た領域を介した治療に必要なテストステロン量（通常、
５−１０ｍｇ／日）の送達には低すぎる。この点に関し
て、Ｋｏｒｅｎｎａｎ，Ｓ．Ｇ．，ら（ＡｍＪＭｅ
ｄ（１９８７）８３：４７１−４７８）は、男性性機能
低下の治療のためのテストステロン送達に関する報告で
「限られた領域へのプログラムされた経皮送達を提供す
るために、かなり高い吸収速度を有する、より透過性の
皮膚領域が必要である」と結論付けた。これによって、
Ｋｏｒｅｎｎａｎらは、テストステロンに対して高い透
過性を持つ陰嚢皮膚をテストステロンの送達部位として
選択した。この報告は、さらにＡＬＺＡ社が開発した陰
嚢経皮送達システムを記載する。米国特許第４，７０
４，２８２号はこのシステムを詳細に記載する。このシ
ステムは、準飽和レベルでテストステロンを含有するポ
リマーマトリックスおよびテストステロン用の限られた
溶媒でもあるマトリックスに取り込まれた織物補強材か
らなる。前記特許は減少するテストステロン送達速度が
好適であるため、準飽和マトリックスが使用されること
を示す。補強織物が、構造上の支持機能を提供すること
に加えて、放出速度プロファイルを平坦にする効果を有
する、テストステロンの第２のリザーバーとして作用す
ると述べられている（前記特許のＦｉｇｕｒｅ２を参
照）。前記特許は、透過性促進剤がマトリックスに存在
し得ると述べているが、そのような促進剤の使用例は記
載されていない。前記特許は、前記システムにより提供
されるテストステロンの皮膚流量に関するデータを示し
ていない。前記特許の実施例２は、このシステムが非陰
嚢皮膚特に股に適用され得、陰嚢皮膚に適用されたとき
と「類似の結果」を生じると陳述する。しかし、この陳
述は、股に適用したシステムは、テストステロンの血中
レベルを増加しないと報告した、後のＫｏｒｅｎｎａｎ
らの報告（いずれもＡＬＺＡ社によるもの）と矛盾して
いる。

【０００８】Ａｈｍｅｄ，Ｓ．Ｒ．，ら（ＪＣｌｉｎ
ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ（１９８８）６
６：５４６−５５７）およびＦｉｎｄｌａｙ，Ｊ．Ｃ．
（ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ（１
９８９）６８：３６９−３７３）は、６０ｃｍ² ＡＬ
ＺＡ陰嚢経皮システムが約３．７ｍｇ／日を送達し、そ
して性機能低下の男性に低い通常のテストステロンレベ
ルを生じることを報告した。このような量は内因性生産
（５−１０ｍｇ／日）を模倣するために必要な量よりも
幾分低いと考えられている。さらに、陰嚢皮膚は相対的
に高いレベルの５α−レダクターゼを有するため、連続
的なテストステロンの陰嚢経皮送達によってＤＨＴのレ
ベルおよびＤＨＴ／テストステロン比が通常より４−５
倍になる。このような異常なレベルおよび比は、望まし
くない副作用を引き起こす。

【０００９】つまり、従来技術は、テストステロンを非
陰嚢皮膚を通じて経皮投与することを、このような皮膚
がテストステロンに対する透過性が低いために、教示し
ない。テストステロンの陰嚢経皮送達が教示されている
が、この送達には高いＤＨＴおよびＤＨＴ／テストステ
ロン比レベルが伴い、そしてかつ内因性生産を模倣する
テストステロン送達のレベルを提供しない。さらに、陰
嚢皮膚は敏感で、そしてその領域が限られており、その
ことは不快感をもたらし、この送達形式は患者に受け入
れられにくい。

【００１０】

【課題を解決するための手段】上述したように、本発明
は、拡散装置から疎水性薬物の経皮投与の場合の発見に
基づき、最大皮膚流量が担体中の薬物濃度が飽和以下で
達成される。いくつかの実施例では、準飽和状での流量
の増加は、飽和でより顕著に高い。故に、本発明は、こ
の発見に基づいて、疎水性薬物を経皮的に投与する装置
および方法に関する。

【００１１】従って、一面では、本発明は、患者に持続
する期間疎水性薬物を経皮的に拡散することにより投与
する装置であって：（ａ）担体中に溶解した薬物を含有するリザーバーであ
って、担体中の薬物の量および溶解度が準飽和状態を定
義し、該状態は実質的に該期間の間、薬物皮膚薬物流量
を提供するに十分であり、該流量は担体が薬物で飽和し
ているとき提供される薬物皮膚流量より顕著に大きいリ
ザーバー；および（ｂ）患者皮膚とリザーバーの薬物送
達関係を維持する手段を包含する。

【００１２】他の局面では、本発明は、疎水性薬物を経
皮的に、患者に持続する期間リザーバーを配置すること
により投与のための方法における改良であって、該リザ
ーバーは、担体中に、患者の皮膚と接触して溶解された
薬剤を含有し、該改良は該期間の開始時には飽和以下で
担体中に薬剤を含有する工程、およびその後充分な時間
実質的に該期間を通じて、担体が薬物で飽和していると
き提供される薬物皮膚流量より実質的大きい薬物皮膚流
量を提供するために、準飽和を維持する工程を包含す
る。

【００１３】本発明の他の局面は、担体中に溶解された
薬物のリザーバーから、疎水性薬物の流量を増加する方
法であって、該リザーバーは持続する期間患者の無傷の
皮膚の領域と、担体中の薬物濃度が飽和のとき提供され
る流量以上で薬物伝達接触し、該期間の開始時には飽和
以下で担体中に薬物濃度を含有する工程、およびその後
実質的に該期間の間中該増加を提供するために充分な時
間準飽和状態を維持する工程を包含する。

【００１４】さらに、本発明の他の局面は、無傷の非陰
嚢皮膚領域を通じてテストステロンを、５から３０μｇ
／ｃｍ²／ｈｒの流量で経皮的に投与する装置であっ
て：（ａ）担体中に溶解したテストステロンおよび皮膚透過
促進剤を含有するリザーバーであって、担体中のテスト
ステロンの量および溶解度が、準飽和の状態を定義し、
非陰嚢皮膚を介したテストステロンの促進された透過を
引き起し、そしてここで、該準飽和の状態および該透過
促進剤から得られる組み合わされた透過促進が、該流量
を提供するリザーバー；および（ｂ）該リザーバーを、
無傷の非陰嚢皮膚との拡散関係を維持する手段；からな
る装置である。

【００１５】

【発明の実施の形態】用語「薬物」は本発明の装置の主
要な活性成分の記載に用いるとき、該装置に装着する、
治療、予防および／または生理効果を有する生物学的に
活性な化合物または化合物の混合物を意味する。該装置
に使用し得る薬物のタイプの例は、抗炎症薬、鎮痛薬、
抗関節炎薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗精神病薬、精神安
定薬、抗不安薬、麻酔拮抗剤、抗パーキンソン剤、コー
リン作用薬、抗癌剤、免疫抑制剤、抗ウイルス薬、抗生
物質、欲望抑制剤、制吐薬、コーリン作用拮抗薬、抗ヒ
スタミン薬、抗片頭痛薬、血管拡張剤、ホルモン製剤、
避妊薬、利尿薬、抗高血圧薬、心臓血管薬などである。

【００１６】本明細書で用いる用語「疎水性」は、室温
で薬物の水への溶解度が５０μｇ／ｍｌ以下であること
を意味する。疎水性薬物の特定の例はエストロゲン、プ
ロゲストゲン、テストステロン、ノルゲストレル、酢酸
ノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロン
のようなステロイドである。

【００１７】語句「持続する期間」は、少なくとも約一
日の期間、通常１−１４日、より通常には１−７日を意
味する。用語「実質的な期間」は、期間の少なくとも６
０％、より通常には少なくとも８０％、そして好ましく
は期間の１００％を意味する。

【００１８】用語「皮膚流量」は、Ｍｅｒｒｉｔｔおよ
びＣｏｏｐｅｒ（ＪＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅ
ａｓｅ（１９８４）１：１６１）の方法により測定され
るように薬物の皮膚を横切る移動速度を意味する。流量
単位は好ましくはμｇ／ｃｍ ²／ｈｒである。

【００１９】用語「顕著に大きい」は、本発明の使用に
より達成される皮膚流量の増加を特徴づけるのに用い、
典型的には、担体が薬物で飽和しているとき提供される
皮膚流量の少なくとも約２５％以上、通常は２５％から
４００％、そしてさらに一般的には５０％から２００％
の皮膚流量の増加を示す。

【００２０】用語「非陰嚢皮膚」は男性外生殖器の皮膚
以外のヒトの皮膚を意味する。一般に体の比較的無毛部
位例えば、腕、背、胸、尻、腰、および首を示す。

【００２１】本明細書で用いられる用語「テストステロ
ン治療法」は、指定されたテストステロンが適用される
すべての適応症の治療を意味し、制限されることなしに
下記病症を包含する、成人および青年期における原発
性、続発性および他の男性性機能低下状態、貧血、遺伝
性的血管性水腫、男性避妊、男性不妊症、外科手術後の
回復、男性性交不能、年寄男性のホルモン補充、および
エイズに関連する性機能低下。原発性（精巣の）性機能
低下症は、クラインフェルター症候群、ウイルス性精巣
炎、および外傷、放射線または化学治療、またはアルコ
ール濫用による低テストステロン生成を包含する。続発
性（視床下部／下垂体）障害は視床下部性性機能低下、
小脳腫瘍、および下垂体腫瘍に伴う症状を包含する。他
の男性性機能低下障害は、老化、全身性疾患、ストレ
ス、および糖尿病に伴う障害を包含する。

【００２２】語句「健康で若い成年男性により生産され
る内因性血中レベルに実質的相当する」は、図７の図に
示されたテストステロン生産の日周期リズムの近接類似
体である血中レベルプロフィールを意味する。

【００２３】本発明の装置は、拡散により薬物を連続的
に放出する。この方式では、駆動力は、前記装置リザー
バーと皮膚および皮下組織の間の薬物濃度における相違
である。本発明の場合は、薬物が完全に担体または賦形
剤に溶解されており、担体を通じて皮膚に透過する。担
体は、もち論、皮膚と薬物送達（拡散的）関係にあり、
これは担体が、皮膚と直接接触するか、または薬物、そ
してもし存在すれば透過促進剤をリザーバーから皮膚へ
移動させるために、透過通路を提供する、担体と皮膚間
に置かれた物質と接触することを意味する。仲介物質
は、均一（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）、不均一（ｈｅｔ
ｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）で有り得、または異なる層の多
層で構成され得る。全ての場合で、仲介物質は薬物に対
して透過可能であり、そして好適には拡散の速度を制御
する障害にならない（即ち、担体のように、少なくとも
薬物および、もし存在すれば、透過促進剤に対して、透
過可能である）。

【００２４】上記のように、担体または賦形剤は、薬物
に対して透過可能である。この点に関して、担体中の薬
物の拡散係数は、通常１×ｌ０^-6および１×１０^-12ｃ
ｍ²／秒の間であり得、より通常には１×ｌ０^-7および
１×１０^-10ｃｍ²／秒の間である。担体中の薬物の溶解
度は、必要な薬物の累積用量を提供するため、装置に十
分な薬物が含まれるような値であり、薬物ごとに変化し
得る。同時に、溶解度は、前記装置が、実用不可能な面
積または厚さを要求するほど低いべきではない。大部分
の例では、担体中の薬物の溶解度は、１から５００ｍｇ
／ｍｌで、より通常には１から２００ｍｇ／ｍｌ（室温
測定）の範囲内である。担体中の薬物の量は、通常０．
００１および１００ｍｇの間の範囲、より通常には、１
および５０ｍｇの間の範囲である。リザーバーの厚さ
は、通常約０．０１から５ｍｍ、より通常には０．０３
から２ｍｍである。皮膚と、薬物送達（拡散）接触する
装置の面積は、通常、１および１５０ｃｍ²、より通常
には、５および４０ｃｍ²の間であり得る。

【００２５】テストステロンの場合、担体中のその溶解
度は、通常、５から１０ｍｇ／日の範囲内であり、必要
なテストステロンの累積量を提供するため、装置に十分
なテストステロンが含まれるようあるべきである。同時
に、溶解度は、装置が実用不可能な大面積または厚さを
要求するほど低くあるべきではない。担体中のテストス
テロンの量は、通常５から５０ｍｇ／単位用量型の範囲
で、より通常には１０から２０ｍｇの間である。リザー
バーの厚さは、通常約０．０１から５ｍｍで、より通常
には０．０３から２ｍｍである。

【００２６】担体は、装置を「固体状態」装置（即ち、
室温で液体成分がない）にする固体または半固体ポリマ
ーであり得る。あるいは、担体は液体形態（例えば、液
体、ゲル、エマルション、懸濁液、そして水性または非
水性）であり得る。使用し得る液体担体の例は、エタノ
ール、アルコール−水混合液のようなアルコール、およ
びポリエチレングリコールのような低分子量ポリマーで
ある。使用し得る固体高分子担体の例は、ポリアクリレ
ート、ポリメタクリレート、シリコンポリマー、ポリア
ルキルオキサイド、天然および合成ゴム、そして米国特
許第３，９３４，０９７号に記載された皮膚に受容可能
な接着剤である。

【００２７】テストステロンの場合、担体は、好適には
液体である。使用し得る液体担体の例は、エタノール、
アルコール−水混合液のようなアルコール、およびポリ
エチレングリコールのような低分子量ポリマーである。
エタノールが好適で、そしてまた、透過促進を提供す
る。エタノールの場合、担体は、通常リザーバーの容量
の２０％から７０％、より通常には４０％から６０％、
そして好適にはおよそ５０％を構成する。あるいは、担
体は、圧感接着剤のような固体または半固体マトリック
スであり得る。

【００２８】担体中の薬物の濃度は、通常、飽和濃度の
１０％から８０％の間であり、通常、投与期間を通じて
実質的に飽和の１５％から６０％である。担体および他
のリザーバーの成分（透過促進剤）の性質に従って、飽
和に対する薬物濃度は、投与期間を通じて減少または増
加し得る。担体中の薬物の溶解度（他の成分によって変
化するにせよ）が期間中に一定であれば、飽和に対する
濃度は減少し得る。これに対して、溶解度が減少すれば
（例えば、溶解度を増加する透過促進剤の送達を通じ
て）、飽和に対する濃度は増加し得る。

【００２９】皮膚を通る薬物の皮膚流量をさらに増加す
るため、透過促進剤が薬物と同時に投与され得る。テス
トステロンには、促進剤が必要である。促進剤はまた、
リザーバー内に包含され得、または薬物リザーバーの下
または上にある別のリザーバーから投与し得る。デザイ
ンを簡単にするため、使用時、促進剤は、好適には薬物
リザーバーに包含され得る。促進剤は、薬物および担体
と適合することを必要とする以外に、本発明に使用し得
る促進剤に対する制限はない。当業者に周知の促進剤の
例は、米国特許第３，９８９，８１６号；４，３１６，
８９３号；４，８６３，９７０号；４，７６４，３７９
号；４，５３７，７７６号；および欧州特許（公開番
号）第２７２，９８７号に記載されており、これらの開
示が促進剤に関連するため、本明細書では参考文献とし
て援用する。テストステロンに用いる好適な促進剤は、
エタノールの混合液（担体でもある），グリセロールモ
ノオレエート（ＧＭＯ）およびメチルラウレート（Ｍ
Ｌ）である。リザーバー中のＧＭＯおよびＭＬの量は、
各々通常０．５％から５％容量であり、好ましくは約
２．５％である。エタノールの量は前述の量であり得
る。リザーバーはまた、ゲル化剤および抗刺激剤のよう
な他物質をも包含し得る。グリセリンが、好適な抗刺激
剤であり、そして５％から５０％容量で存在し得、好ま
しくは２０％から３０％容量で存在し得る。グリセリン
の抗刺激剤としての使用は、米国特許第４，８５５，２
９４号に記載されている。

【００３０】本発明により提供される皮膚テストステロ
ン流量は、約５から３０μｇ／ｃｍ ²／ｈｒで、そして
好適には約１０から２０μｇ／ｃｍ²／ｈｒである。こ
れに対して、従来の経皮投与により提供されるテストス
テロン皮膚流量は、一般に０．５μｇ／ｃｍ²／ｈｒよ
り小さい。本発明により実現される高い皮膚流量は、担
体中のテストステロンの準飽和濃度による促進および透
過促進剤による促進の結果である。

【００３１】男性性機能低下の治療のため、内因性の一
日のテストステロンの生産パターンを模倣する、２４時
間放出速度プロフィールで毎日投与するのが好ましい。
これによって、テストステロンレベルの日周期リズムに
至る。図７（白丸）は、一日の典型的なテストステロン
生産日周期リズムを示す。図示したように、テストステ
ロンレベルは、早朝数時間の間がピークであり、そして
それから夜間における値に下がる。

【００３２】本発明の装置は、経皮薬物送達の技術に公
知の各種タイプの構造で実施され得る。例えば、装置の
最も重要な部分である薬物リザーバーは、担体中に、薬
物の準飽和溶液の簡単なマトリックスを包含し得、また
は担体中に薬物の準飽和溶液が浸透した繊維体の形態で
あり得る。リザーバーに加えて、該装置は、リザーバー
を皮膚と薬物送達関係を維持する手段を包含する。この
ような手段は、接着剤でもある担体、リザーバーの下に
ある別の基礎接着剤層、リザーバーと相互に連結する接
着剤の外縁リング、リザーバーのための接着剤被覆層、
および包帯、絆創膏（ｓｔｒａｐ）を包含する。好適に
は、前記手段は接着剤担体または別の下に横たわる接着
剤層である。好適には、該装置は積層からなる複合物の
形態である。

【００３３】リザーバーおよび固定手段に加えて、前記
装置はさらにリザーバーを覆いそしてリザーバー保護お
よび／またはリザーバーからの薬物の逆拡散を防ぐ裏張
り、前記装置に適切な機械的特性を与える１つまたは１
つ以上の構造層、および／ままたは使用前に取り外すリ
ザーバーの下にある放出裏当て層を包含し得る。

【００３４】これらの装置は経皮薬物送達装置技術で用
いられる従来技術で製造され得る。例えば、薬物および
担体は、所望の比率で混合され得、均一な混合物および
型（ｃａｓｔ）を生成し、または裏張り層に適用され、
次いで放出裏当て層に積層される。別の基礎接着剤層が
好ましい場合は、下接着剤層はそのような積層構造にす
る前に、放出裏当て層の上に成形し得る。上記のよう
に、担体中の薬物の溶解度およびサイズ（リザーバーの
厚さおよび皮膚と薬物送達関係にある領域）は、装置の
目的の投薬期間中、リザーバーで準飽和を維持するよう
選択され、そして薬物の必要な累積量を提供する。

【００３５】

【実施例】下記の実施例は、さらに本発明およびその独
特の特徴を説明する。これらの実施例は、いかなる方法
でも、本発明を限定するものではない。下記の実施例で
ヒト死体皮膚を通過するインビトロ定常状態の経皮流量
を、前記ＭｅｒｒｉｔｔおよびＣｏｏｐｅｒの方法を用
いて測定した。特に指定されなければ、百分率および比
率は容積表示である。

【００３６】（実施例１）プロゲステロンを指定された
成分と混合することにより、濃度を変えてプロゲステロ
ン製剤を調製し、そして死体皮膚に適用した。これら製
剤の経皮流量を以下の表１に示した。表中の略語の意味
は：Ｇｌｙ＝グリセリン；ＧＤＯ＝グリセロールジオレ
エート；ＭＬ＝メチルラウレート；ＯＡ＝オレイン酸；
ＧＭＯ＝グリセロールモノオレエートである。

【００３７】

【表１】

【００３８】★システム＃１−＃８は、２．５％（ｗ／
ｖ）カルボポール１３４２（Ｃａｒｂｏｐｏｌ１３４
２）の添加によりゲル化され、ｐＨは未調製（３．２−
３．５）で、そして負荷用量は０．０７５ｍｌである。

【００３９】表１で、システム１および４は、プロゲス
テロンを飽和で含有する。システム２−３は、プロゲス
テロン濃度を除いては同様であり、そしてシステム５−
８もプロゲステロン濃度を除いて同様である。２セット
のシステムは、１セット（１−３）がＧＤＯを含有し、
他のセット（４−８）がＧＭＯを含有する以外は、同様
である。表１中の流量データで示されるように、プロゲ
ステロンが準飽和濃度で含まれるシステム（システム
２、３、５−７）における流量は、プロゲステロンが飽
和であるときより有意に大きい（システム８を除く）。

【００４０】（実施例２）別のプロゲステロンシステム
を調剤し、そして実施例１のように試験した。これらの
試験結果は以下の表２に示す。略語は実施例１と同じで
ある。システム１ではプロゲステロンは、飽和で存在
し、そしてシステム２−６では飽和以下である。

【００４１】

【表２】

【００４２】★システムは、２．５％（ｗ／ｖ）カルボ
ポール１３４２の添加によりゲル化され、そして負荷用
量は０．０７５ｍｌである。

【００４３】実施例１のように、プロゲステロンの流量
は飽和濃度でより飽和以下の濃度で顕著に大きかった。

【００４４】（実施例３）この実施例は、準飽和でのよ
り高い薬物流量現象が、予想に反して疎水性薬物でのみ
生じることを示す。

【００４５】親水性薬物塩酸オキシブチニンおよび塩酸
メカミルアミンの製剤を調製し、実施例１および２のよ
うに試験した。以下の表３および４は、これらの試験の
結果を示す。４０ｍｇ／ｍｌの塩酸オキシブチニンを含
有する表３の製剤は、飽和で、そして８０ｍｇ／ｍｌの
塩酸メカミルアミンを含有する表４の製剤は、飽和であ
る。すべての他のシステムは、薬物濃度が飽和以下であ
った。

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

【００４８】表３および４の流量データは、各々の例に
おいて薬物放出プロフィールがフィック拡散様で、飽和
以下の低減する濃度に伴って流量が低減することを示し
た。

【００４９】親水性薬物としてピンドロール遊離塩基を
含む軟膏および固体マトリックスシステムに関して同様
の試験を行った。また、これらのシステムにおいては、
流量が薬物の濃度に依存する古典的なフィック依存性を
示した。

【００５０】（実施例４）実施例１のように、飽和およ
び飽和以下のテストステロン製剤を調製し、そして試験
を行った。用いた担体は、６０／３０／５／２．５／
２．５の比率のＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／Ｇｌｙ／ＧＭＯ／Ｍ
Ｌである。これらの試験結果は、以下の表５に示す。５
０ｍｇ／ｍｌテストステロンを含有する製剤は飽和であ
り、４０ｍｇ／ｍｌおよびこれ以下濃度を含有するシス
テムは準飽和である。結果は流量でなく、２４時間での
累積透過（即ち、μｇ／ｃｍ²）の用語で表現した。

【００５１】

【表５】

【００５２】表示のように、透過は、テストステロンが
準飽和濃度で存在するときに顕著に大きかった。下記の
担体組成物を用いて同様の試験を行った：

【００５３】

【表６】

【００５４】各々の例において、飽和以下の製剤は、対
応する飽和製剤より高い透過を示した。

【００５５】（実施例６）アクリル接着剤（Ｎａｔｉｏ
ｎａｌＳｔａｒｃｈＤｕｒｏｔａｃ１１９４）、
ソルビタンモノオレエート（Ａｒｌａｃｅｌ８０）お
よび８０−Ｘ／２０／Ｘの比率のエストラジオール、こ
こでＸはエストラジオールの比率（重量％）である、を
混合することにより、エストラジオールを含有するマト
リックスを調製した。上記および以下の表７に報告され
るように、これらのマトリックスからのエストラジオー
ルの２４時間の累積透過を試験した。８％エストラジオ
ールを含有するマトリックスは飽和で、他は準飽和であ
る。

【００５６】

【表７】

【００５７】この表に示したよう、準飽和状態で観察さ
れた最大透過値は、飽和で観察された値のおよそ３倍で
ある。

【００５８】エストラジオールを含有するマトリックス
に関して同様の試験を行った。このマトリックス中に
は、ソルビタンモノオレエートの代わりにソルビタンモ
ノラウレート、および軟膏中には、担体ＥｔＯＨ／Ｈ₂
Ｏ／Ｇｌｙ／ＧＭＯ／ＭＬ−２０／６０／５／７．５／
７．５を用いた。これら他のエストラジオール製剤にお
いても、最大透過が飽和以下のエストラジオール濃度で
観察された。

【００５９】（実施例７）エストラジオールを含有する
マトリックスを調製し、そして実施例６のように試験を
行った。但し、マトリックスには透過促進剤（ソルビタ
ンモノオレエート）を含有していない。これらマトリッ
クスからの２４時間での累積透過は以下の表８に報告す
る。８％のエストラジオールを含有するマトリックスは
飽和で、その他は準飽和である。

【００６０】

【表８】

【００６１】（実施例８）架橋アクリル接着剤（Ｍｏｎ
ｓａｎｔｏ、Ｇｅｌｖａ７３７）、透過促進剤（ＧＭ
ＯおよびＭＬの５０：５０（ｗ/ｗ）の混合物）、およ
び８０−Ｘ／１５／Ｘの比率の酢酸ノルエチンドロン、
ここでＸは酢酸ノルエチンドロンの比率である、を混合
して酢酸ノルエチンドロンを含有するマトリックスを調
製した。上記のように、これらのマトリックスからの流
量を試験し、結果を以下の表９に示した。３０％の酢酸
ノルエチンドロンを含有するマトリックスは飽和であっ
た；その他は準飽和であった。

【００６２】

【表９】

【００６３】報告したように、準飽和マトリックスから
の流量は、薬物を飽和で含有するマトリックスから流量
より顕著に高かった。

【００６４】（実施例９）米国特許第４，８４９，２２
４号に記載されている一般構造の、５層の複合物を調製
した。この複合物の層（下から上へ）は以下のようにな
っている：１．厚さ５ミルのシリコン被覆されたポリエチレンテレ
フタレート（Ｔｅｋｋｏｔｅ）放出裏当て層２．厚さ１．５ミルの圧感接着剤（ＡＲＭＡ３１ア
クリル、ＡｄｈｅｓｉｖｅｓＲｅｓｅａｒｃｈ社）３．厚さ４ミルのエチレン／酢酸ビニルコポリマー膜の
外皮シールディスク（Ｂｅｒｔｅｋ２２１６）４．厚さ２ミルの微細孔ポリエチレン膜（Ｃｏｔｒａ
ｎ、３Ｍ）および６．０６ｍｇのミクロン化したテスト
ステロン、２９６．８８ｍｇのエタノール、２００．１
０ｍｇの水、３８．３１ｍｇのグリセリン、５．６４ｍ
ｇのＧＭＯ、５．２７ｍｇのＭＬ、０．６１ｍｇのビタ
ミンＥ、および１２．１３ｍｇのクルセル（Ｋｌｕｃｅ
ｌ）からなる軟膏で満たした深さ４−５ミルの空洞（５
ｃｍ²表面積）。５．厚さ２ミルのポリエステル／エチレン−酢酸ビニル
積層（３ＭＳｃｏｔｃｈｐａｋ１０１２）膜裏張り皮膚への適用のためには、放出裏当ておよび外皮シール
ディスクが取り外される。リザーバーの基礎表面領域は
５ｃｍ²である。

【００６５】プラセボ複合物（各４つ）および上記複合
物（各４つ）を３人の性機能低下の男性の背下部皮膚に
図１に示した養生法（ｒｅｇｉｍｅｎ）で配置し、周期
的に血液サンプルを採集し、そして確立された放射免疫
アッセイを用いてテストステロンおよびＤＨＴレベルを
分析した。

【００６６】図１および２は、それぞれ、これらの試験
の結果得られたテストステロンおよびＤＨＴの結果を示
す。

【００６７】図３は、本実施例の複合物による、および
前記Ｆｉｎｄｌａｙが報告したＡＬＺＡ経皮システムに
よるテストステロンおよびＤＨＴ血中レベルの比較結果
を示した。示したように、本実施例の複合物により提供
されるテストステロンの血中レベルは前記経皮システム
により提供されるそれらより顕著に高い。相関して、本
実施例の複合物によるＤＨＴ血中レベルは、経皮システ
ムに比較して顕著に低い。

【００６８】図４は、本実施例の複合物により、および
経皮システム（同前、Ｆｉｎｄｌａｙより報告されてい
るように）によるテストステロンに対するＤＨＴの比の
比較を示す。示したように、本実施例の複合物による比
は、経皮システムによる比より顕著に小さい。

【００６９】（実施例１０）実施例９と同じ構造の積層
された複合物を、軟膏組成が：１２．４ｍｇのテストス
テロン、３４２．４０ｍｇのエタノール、１２３．４０
ｍｇの水、３１１．９０ｍｇのグリセリン、１９．２ｍ
ｇのＧＭＯ、１９．９ｍｇのＭＬ、２７．７ｍｇのカル
ボマー１３４２および１０．２ｍｇの２ＮＮａＯＨ
である点を除いて、調製した。リザーバー空洞の表面
は、７．５ｃｍ²であった。

【００７０】これらの複合物（各２つ）を、６人の性機
能低下の男性の背下部に２４時間配置し、その期間の間
周期的に血液サンプルを採集して実施例９のようにそれ
らのテストステロンおよびＤＨＴのレベルを測定した。
図５および６はこれら試験の結果を示す。

【００７１】図７、８および９は、５人の性機能低下患
者に、上記のように２８日間連続経皮投与した後の、テ
ストステロン、ＤＨＴ、およびＥ２の平均２４時間血し
ょうレベルを示す。図７および８の白丸は、１２人の正
常男性志願者で測定された平均テストステロンおよびＤ
ＨＴレベルを示す。これらのデータは、テストステロン
の生理的レベルおよび日周期リズムのおよびその活性な
代謝物が、本発明に基づいた非陰嚢皮膚経皮送達システ
ムを用いることにより達成および維持し得ることを示
す。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例９に記載した試験結果のグラフであ
る。

【図２】実施例９に記載した試験結果のグラフであ
る。

【図３】実施例９に記載した試験結果および従来技術
とを比較する棒グラフである。

【図４】実施例９に記載した試験結果および従来技術
とを比較する棒グラフである。

【図５】実施例１０の試験結果のグラフである。

【図６】実施例１０の試験結果のグラフである。

【図７】実施例１０に記載したデータのグラフであ
る。

【図８】実施例１０に記載したデータのグラフであ
る。

【図９】実施例１０に記載したデータのグラフであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ワーナーヘイバーアメリカ合衆国ユタ 84108，ソルトレイクシティ，ウィルトンウェイ 1464

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】患者に持続する期間疎水性薬物を経皮的
に拡散することにより投与する装置であって：（ａ）担体中に溶解した薬物を含有するリザーバーであ
って、担体中の薬物の量および溶解度が準飽和状態を定
義し、該状態は実質的に該期間の間、薬物皮膚薬物流量
を提供するに十分であり、該流量は担体が薬物で飽和し
ているとき提供される薬物皮膚流量より顕著に大きいリ
ザーバー；および（ｂ）患者皮膚とリザーバーの拡散関
係を維持する手段、を包含する、装置。