KR0180030B1 - 테스토스테론의 공급을 위한 피부패치 및 방법 - Google Patents
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Abstract
테스토스테론 대체 요법을 필요로 하는 여성에게 그러한 치료를 제공하는 방법으로서, 이 방법은 상기 여성의 피부에 그 여성에게 50 내지 500μ9/일의 테스토스테론을 경피적으로 전달하는 테스토스테론-전달 페치를 부착하는 것으로 이루어진다.
Description
[발명의 명칭]
테스토스테론의 공급을 위한 피부패치 및 방법
[도면의 간단한 설명]
도면은 본 발명 실시예 2에 기술된 데이타의 그래프이다.
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 경피적(transdermal) 약품 전달의 분야에 속한다. 더 구체적으로 본 발명을 여성에게 테스토스테론 및 임의로 에스트로겐의 경피적 전달을 제공하기 위한 피부패치 및 방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
에스트로겐은 후-폐경기 증상 및 골다공증의 치료를 위한 호르몬 대체요법에서 보통 사용된다.
그러나 많은 여성은 에스트로겐 단일요법 후에도 증상들을 계속 경험한다. 후-폐경기 여성의 신체적 및 정서적 안녕에 대한 안드로겐의 유리한 효과는 겨우 최근에야 인식되고 있다. 여러 임상 연구들이 복합 에스트로겐-안드로겐 요법의 기초를 확립했다. McGill University 에서의 일련의 이중맹검의(double-blind), 대조표준을 세워한(eontrolled) 연구에서, 에스트로겐-안드로겐 복합요법상의 환자는 에스트로겐 대체요법(ERT)만의 환자보다 더 높은 1일 안녕 스코어, 에너지 레벨 및 수련의 질을 가진다는 것이 주지되었다.
저자는 또한 성기능에 대한 에스트로겐-안드로겐 요법의 유리한 효과를 기록했고, 지질(lipids)에 대한 불리한 효과는 없었다.
비록 에스트로겐만으로 일부 여성을 도울 수 있지만, 안드로겐은 잃었던 성욕의 회복을 돕는데 있어 최상의 호르몬이다.
논문중의 여러 기록들은 성기능에 대한 안드로겐 요법의 유리한 영향을 확립한다. 이것은 젊은 나이에 수술에 의한 후-폐경기 여성에게 특히 중요하며, 이 여성은 에스트로겐 단독 또는 위약(placebo) 과 비교하여, 단독 또는 에스트로겐과 복합하여 비경구적(parenteral) 안드로겐으로 치료했을 때 성행위에 대한 충동면(욕구 및 흥분 등)에서 증가하였다. 골다공증의 예방을 위해 ERT에 안드로겐을 첨가하는 것이 정당하다는 것이 또한 논문에서 밝혀졌다.
ERT양생법에 안드로겐을 첨가하는 이점은 잘 확립된 반면에, 안드로겐 요법 또는 에스트로겐-안드로겐 복합 요법에 사용할 수 있는 투약형태는 아직 많이 부족하다. 특히 이들 양식(modalities)중 어느 것도 1일 기준으로 정상 생리학적 범위 내로 유지되는 혈청 테스토스테론 레벨을 낼 수 없다.
임상적 용도로 가장 사용하기 좋은 안드로겐은 전형적으로 천연 테스토스테론이 아니며; 합성 안드로겐이 통상 사용된다(예를 들면 간독성인 것으로 알려진 메틸테스토스테론). 천연 테스토스테론은 이식용(implantable) 펠릿으로서 구할 수 있으나; 이 시스템은 침입적 투약을 요구하고 안정한 생리학적 호르몬 상태를 만들지 못한다. 테스토스테론프로피오네이트 및 장기간 작용하는 테스토스태론엔안테이트와 같은 주사용(iniectable) 테스토스테론에스테르는 호르몬 레벨의 현저한 초생리학적(supraPhysiological) 변동을 일으킨다. 현행 안드로겐 대체제품의 비생리학적 및 초생리학적 성질은 그것들의 사용에서 자주 보이는 과잉의 안드로겐 효과의 신호와 증상에 대해 책임이 있다. 이것들은 다모증, 남성형 대머리, 음성저하 및 음핵거대증과 같은 남성화(virilizing) 증상; 배란 및 월경기능의 장애; 좌창 및 지성피부;와 유방 유연성, 체액분비폐지, 과민성 및 울병을 포함한다. 이들 문제점은 현재 시중에 유통되는 에스트로겐-안드로겐 제품에도 또한 존재한다. 생리학적 레벨의 테스토스테론 및 그것의 대사산물을 생산하는 양식은, 에스트로겐과 함께 또는 그것의 없음에 상관없이, 기존안드로겐 대체제품이상으로 상당한 치료적 이점을 가질 것이다.
많은 논문 및 특허는 테스토스테론의 경피적 투약을 제안하거나 기록하였다.
일반적으로 이들 공보는 남성 성기능부전, 빈혈증 및 남성 골다공증과 같은 상태를 치료하기 위해 남성에게 테스토스테론 요법을 제공하는 것에 초점을 맞추었다.
많은 이들 논문은 테스토스테론이 어떤 형태의 투과증강(permeation enhancement)없이, 실용적 플럭스(flux)로 비-음낭피부를 통과하지 못한다고 결론지었다.
가장 최근에 U.S. 5,152,887은 실용적 플럭스 레벨을 제공하는 조건 (피부패치에 아포화농도의 테스토스테론; 피부 투과 증강제의 공투약) 하에서, 비-음낭 피부를 통해 남성에게 테스토스테론을 경피적으로 투약하는 것을 기술하였다.
이 논문은 여성에게 경피적으로 테스토스테론 또는 복합 테스토스테론/ 에스트로겐 대체요법을 제공하는 주제에 대해서는 사실상 침묵하였다.
[발명의 개시]
본 발명의 한 측면은 테스토스테론 대체요법이 필요한 여성에게 그러한 요법을 제공하는 방법으로서, 건강한 젊은 성인 여성에서의 테스토스테론의 내생적 혈중 레벨과 실질적으로 일치하는 여성에서의 테스토스테론의 혈중 레벨을 제공하는 양으로 여성에게 경피적으로 테스토스테론을 투약하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 측면은 테스토스테론 대체요법이 필요한 여성에게 경피적으로 그러한 요법을 제공하기 위한 피부 패치로서,
(a) 받침(backing) 층과,
(b) 상기 요법을 제공하기에 충분한 1일 투여량의 테스토스테론을 제공하는, 중합체담체중의 테스토스테론의 용액으로 이루어진 기질(matrix)층의 적층된 조성물로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 측면은 복합 테스토스테론 및 에스트로겐 대체요법이 필요한 여성에게 그러한 요법을 제공하는 방법으로서, 건강한 젊은 성인 여성에서의 테스토스테론 및 에스트로겐의 내생적 혈중 레벨과 실질적으로 일치하는 여성일치의 테스토스테론 및 에스트로겐의 혈중 레벨을 제공하는 각각의 양으로 여성에게 경피적으로 테스토스테론 및 에스트로겐을 공투약하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 측면은 테스토스테론 및 에스트로겐 대체요법이 필요한 여성에게 경피적으로 그러한 요법을 제공하기 위한 피부패치로서,
(a) 받침층과,
(b) 여성의 피부와 확산연통되도록 하고 여성의 피부들 통해 치료적으로 효과적 양의 테스토스태론 및 에스트로겐을 전달하도록 적합시킨 테스토스테론-및-에스트로겐-함유 저장층으로 이루어진다.
[발명의 수행방법]
여기서 사용되는 용어 에스트로겐은 17β-에스트라디올: 에스트라디올-3,17-디아세테이트,에스트라디올-3,-아세테이트, 에스트라디올-17-아세테이트, 에스트라디올-3,17-디발레레이트,에스트라디올-3-발레레이트, 에스트라디올-3,17-발레레이트, 및 대응하는 피발레이트, 프로피오네이트, 시피오네이트, 벤조에이트 및 유사 에스테르와 같은 그것의 에스테르: 에티닐에스트라디올, 에스트론, 및 다른 에스트로겐 스테로이드 및 경피적 투약에 적합한 그것의 유도체를 의도한다. 이와 대응하여 용어 테스토스테론은 테스토스테론 및 테스토스테론의 엔안테이트, 프로피오네이트 및 시피오네이트 에스테르와 같은 그것의 조제학적으로 허용되는 유도체를 의도한다.
여기서 사용되는 용어 테스토스테론 대체요법은 건강한 젊은 성인 여성에 의해 정상적으로 생산되는 테스토스테론의 전부 또는 일부를 여성에게 경피적으로 투약하는 것을 의도한다. 이에 관하여, 건강한 성인 여성에서 약50%의 테스토스테론은 각각의 난소 및 부신(adrenal gland) 에 의해 생산된다. 그래서 대부분의 경우에 이 요법은 양측난소척제술과 후폐경기를 경험하여 안드로겐 생산이 감소된 여성 및 아드레날 안드로겐 생산이 감소된 여성 (예를 들면 Addison병) 에게 제공될 것이다.
상기 후자의 군은 또한 2차적으로 아드레날 안드로겐 생산을 억제할 수 있는 고투여량의 코르티코스테로이드 요법을 받는 여성을 포함한다.
여기서 사용되는 용어 플럭스(flux) 는 Merritt 및 Cooper의 방법(J Controlled Release (1984) 1:161) 에 의해 측정된 피부를 통한 호르몬의 전달 속도를 의도한다. 여기서 사용되는 용어 내생적 혈청 레벨은 건강한 젊은 성인여성에서 정상적으로 발견되는 테스토스테론 또는 에스트라디올의 혈청레벨을 의도한다.
테스토스테론의 경우에 이 값은 약 15 내지 80ng/dℓ 반면; 에스트라디올의 경우에 이 값은 약 25 내지 200 pg/mL이다.
테스토스테론 또는 에스트라디올의 유도체인 경우에는 천연 호르몬에 등가의 안드로겐 또는 에스트로겐 활성을 제공하는 양을 의도한다. 용어 실질적으로 일치한다는 테스토스테론 및 에스트라디올 둘다의 경우에 100% 이상의 허용표준편차를 의도한다.
용어 확산 연통(diffusional communication)은 본 발명의 패치가 여성의 피부/점막 상에 놓여졌을 때, 테스토스테론 및 임의로 에스트로겐이 패치의 호르몬-함유요소(들)로부터 착용자의 피부/점막으로 이동할 수 있는 직접 또는 간접적 확산경로가 있는 것을 의도한다.
여성에게 대체요법을 제공하기 위해 보통 요구되는 테스토스테론의 1일 투여량은 50 내지 500μg/일, 더 일반적으로는 100 내지 300μg/일의 범위내이다.
이에 대응하여 17β-에스트라디올의 1일 투여량은 보통 25 내지 200μg/일, 더 일반적으로는 50 내지 100μg/일의 범위내이다. 그래서 5 내지 30cm2확산면적 범위의 패치를 위해서는, 테스토스테론의 플럭스는 1.7 내지 100μg/cm2/일, 더 일반적으로는 3.3 내지 60μg/cm2/일의 범위내일 것인 반면에, 에스트라디올의 플럭스는 보통 0.8내지 40μ9/cm2/일, 더 일반적으로는 1.7 내지 20μg/cm2/일의 범위내일 것이다.
그러한 1일 투여량의 테스토스테론 및 임의로 에스트라디올을 제공하기 위해 사용되는 패치는 기질 또는 용기형일 것이다.
기질-형 페치에서는, 호르몬(들)을 고체 또는 반고체 중합체 담체에서 다른 첨가물(예를 들면 투과증강제, 가소제, 점성감소제 등)과 함께 균질하게 혼합한다.
용기-형 장치에서는, 호르몬들을 전형적으로 액체 또는 반고체 부형제에 용해 또는 현탁시키고, 받침과 호르몬(들)에 투과성인 밑에 있는 막 사이의 주머니 또는 공간내에 가두어 넣는다.
기질-및 용기-형 패치 둘 다의 일반구조 및 제조는 당업계에 주지되어 있다.
본 발명에 따른 테스토스테론 또는 테스토스테론/에스트로겐을 투약하기 위한 바람직한 패치는 테스토스테론/ 에스트로겐에 불투과성이고 패치의 안면 또는 상면을 한정하는 폐색 받침과 호르몬 (들), 중합체 담체 및 한가지 이상의 피부투과증강제의 균질 혼합물로 구성된 고체 또는 반고체 기질층으로 이루어진 기질-형 패치이다.
중합체 담체의 구체적 화학은 중요하지 않다.
오히려 담체에서의 호르몬(들)의 확산계수 및 담체에서의 호르몬(들)의 용해도가 중요하다. 이에 관하여 담체에서의 호르몬 (들)의 확산계수는 보통 10-4및10-12cm2/초 사이, 더 일반적으로는 10-5및 10-8cm2/초 사이일 것이다.
이에 대응하여 담체에서의 호르몬들의 용해도는 보통 1 내지 200mg/cm3, 더 일반적으로는 10 내지 100mg/cm3의 범위내일 것이다.
담체에서 테스토스테론 및 임의로 에스트로겐의 양은 의도된 착용기간동안 필요한 1 일 투여량의 호르몬(들)을 제공하기에 충분할 것이다. 호르몬(들)은 결정화를 피하기 위해 바람직하게는 그것들의 포화농도미만으로 담체에 존재한다.
패치는 전형적으로 1 내지 14일 동안, 더 일반적으로는 1 내지 7일 동안 착용되도록 고안될 것이다. 따라서 담체에서의 테스토스테론의 앙은 보통 0.1 내지 30mg, 일반적으로는 1 내지 10mg 사이일 것이고, 만일 존재한다면 에스트로겐의 양은 보통 0.1 및 10mg사이, 더 일반적으로는 0.5 및 5mg 사이일 것이다. 기질층의 두께는 보통 0.01 내지 lmm, 더 일반적으로는 0.025 내지 0.25mm일 것이다. 피부와 확산적으로 접촉하고 있는 패치의 넓이는 보통 1 및 150cm2사이, 더 일반적으로 5 및 40cm2사이일 것이다. 중합체 담체는 접착성 또는 비접착성일 것이다. 그것이 압력 감응접착제일 때에는 기질층의 저면은 패치를 피부에 고정시키기 위해 사용할 수 있다. 그것이 압력 감응 접착제가 아닐 때에는, 밑에 있는 접착층, 주변 접착층, 접착성 오버레이 또는 끈과 같은 다른 수단이 패치를 피부에 고정시키기 위해 사용될 수 있다.
담체로서 사용될 수 있는 특정 중합체의 예들은 제한없이, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 천연 및 합성 고무, 실리콘 고무 및 엘라스토머, 폴리올레핀, 비닐공중합체, 우레탄, 나일론, 폴리에스테르, 폴리에테르 등이다.
기질에 포함된 피부투과증강제(들)는 호르몬(들)의 피부 플럭스의 레벨을 향상시킨다. 사용될 수 있는 피부투과증강제의 예들은 제한없이, 미국특허번호 5,122,383호 및5,152,987에 기술되거나 언급된 것들이며, 피부투과증강제에 관련된 그것들의 개시는 참고 문헌에 포함된다. 증강제는 보통 기질의 1 내지 20wt%, 더 일반적으로는 기질의5 내지 l5wt%를 구성할 것이다.
본 발명의 패치는 경피적 약품전달장치 업계에서 사용되는 공지기술에 의해 제조될 수 있다.
예를 들면, 호르몬(들), 담체 및 증강제(들)를 원하는 비율로 혼합하여 균질 혼합물 및 주조물을 형성하거나, 그렇지 않으면 방출 라이너 층에 적층시킴으로써 받침층에 부착한다.
다음 실시예들은 본 발명을 더욱 예시한다.
이들 실시예는 어떤 식으로든 본 발명을 제한한 것으로 의도되지 않는다.
만약 다른 지시가 없으면 백분율 및 비율은 중량에 의한 것이다.
[실시예]
[실시예 1]
테스토스테론(IS)은 Upjohn Company로부터 구하였다.
소르비탄모노올레이트(Arlacel 80)는 ICI Americas로부터 구했다.
폴리아크릴레이트 접착제(Durotak 80-1196)는 National Starch and Chemical Company로부터 구했다. 방출 라이너(폴리에스테르, S242M)는 Release Technologies로부터 구했고, 폴리에틸렌 받침 필름(Cotran 5720)은 3M Corporation으로부터 구했다.
접착제의 고체함량은 미리 칭량된 알루미늄 접시에서 소형의 접착제 용액을 칭량함으로써 결정했다. 용매를 70℃로 유지된 대류식 오븐에서 하룻밤동안 건조함으로써 증발시키고, %고체 접착제 함량을 건조된 접착제의 중량에 기초하여 결정했다.
기지량의 접착제 용액을 유리병내로 칭량한다.
접착제 용액의 중량 및 %고체 접착제 함량으로부터, 용액중의 접착제의 양을 계산하였다. 적당한 양의 테스토스테론 및 소르비탄모노올레에이트를 접착제 용액에 첨가하여 접착제, 테스토스테론, 소르비탄모노올레에이트가 83:2:15의 중량비로 있는 건조된 필름 조성물을 얻었다. 그 다음 유리병을 단단히 뚜껑을 닫고 파라필름으로 봉한 후에, 모든 성분이 완전히 용해되고 용액이 가시적으로 맑아질 때까지 하룻밤 동안 회전시켰다.
그 다음 약 8mℓ의 접착제/ 테스토스테론/ 소르비탄모노올레에이트 혼합물을 방출 라이너상에서 분배하고, 250 미크론 틈 주조 칼로 주조시켰다. 이 주조물을 15분동안 70℃의 대류식 오븐에서 건조시켜 약 60미크론의 건조필름두께를 얻었다.
그 다음 받침 필름을 고무 로울러를 사용하여 이 접착제 필름 상에 적층시켰다.
이 기질 적층물은 시험관내(In vitro) 피부 플럭스 연구를 수행하기 위해 사용했다.
다른 증강제(글리세릴모노올레에이트, 메틸라우레이트, 아스코르빌스테아레이트 및아스코르빌팔미테이트) 및 다른 양의 증강제(5 내지 15중량%), 와 15%증강제 로딩에서의 다른 TS 로딩을 사용하여 유사한 적층물을 만들었다.
시험관내 피부 플럭스 연구는 변형된 Franz 확산세포를 사용하여 Merritt 및 Cooper의 일반 방법에 의해 수행했다. 열분리 된 연간상피막을 직사각형의 조각으로 절단했다.기질도 또한 대응하는 직사각형의 조각으로 절단한다. 방출 라이너를 껍질을 벗기고 버린 후에, 기질을 상피막의 피부 각질층 표면 상에 적층시켰다.
그 다음 피부-기질 샌드위치를 확산세포 상으로의 로딩을 위한 작은 조각으로 절단했다. 각각의 조각의 피부기질 샌드위치를 확산세포의 공여체 및 수용체 구획 사이에 로딩하여 상피쪽이 수용체 구획을 향하도록 하고, 제자리에 집게로 꽉 조였다.
그 다음 수용체 구역을 0.02% 아지드화나트륨 용액으로 채웠다.
이 매질중의 테스토스테론의 용해도는 실험동안 침하조건을 부여하기에 충분하다.
그 다음 세포를 피부표면온도가 32±1℃로 유지되도록 눈금이 조정된 순환식 수욕(water bath)에 놓았다.
지정된 간격으로 수용체 구획의 전체 내용물을 TS 정량을 위해 수집하고, 피부/용액 경계면에 어떤 공기방울도 제거하도록 주의를 기울이면서 수용체 구획을 신선한 수용체매질로 재충전했다. 어떤 시간 t에서의 단위 면적 당 투과된 TS의 누적량(Qt , μg/cm2)은 다음과 같이 결정하였다:
상기 식에서 Cn은 대응 샘플시간동안 수용체 샘플중의 약품의 농도 (μg/mℓ)이고, V는 수용체 챔버에서의 유체의 부피(~6.3 cm3) 이고, A는 세포의 확산면적(0.64 cm2)이다.Qt대 t 도시에 가장 알맞은 선의 기울기는 정상상태(steady state) 플럭스(Js s, μg/cm2/h) 을 나타내고; 시간 축 상에서의 이 선의 절편(intercept)은 lag 시간(tL, h)을 나타낸다.
시험관내로부터 샘플중의 TS의 농도들 결정하기 위해 역-상 HPLC를 사용했다.
HPLC 방법론은 다음과 같이 요약된다.
이들 연구로부터 1주일 당 2회(즉 약3-4일 착용)표준 테스토스테론 패치를 고안했다. 표준패치의 기질조제는 Durotak 80-1196 (83%)/ TS (2%)/Arlacel 80 (15%)이다. 기질의 피복중량은 91±9.1mg이다; 크기는 15cm2이고 1일 투여량은 약 150μg/일이다.
[실시예 2]
에스트라디올(ES)은 Diosynth, Inc로부터 구했다.
다른 재료는 실시예 1에서 기술된 바와 같이 구했다.
실시예 1의 연구에 기초하여 TS 및 ES를 공투약시키는 2개의 패치를 만들었다.
한 개는 4:1의 TS:ES 플럭스를 가지도록 고안했고; 다른 한 개는 3:1 플, 비율을 가지도록 고안했다.
4:1 패치의 기질조성은 Durotak 80-1196 (80.5%)/Arlacel 80 (15%)/ES (1.5%)/TS (3%)이었다. 3:1 패치의 기질조성은 Durotak 80-1196 (81.5%)/Arlacel 80 (15%)/ES (1.5%)/TS (2%)이었다. 다른 패치 성분은 실시예 1에서와 같다.
플럭스 연구는 실시예 1에서와 같이 이들 패치상에서 수행했다.
도면은 이들 연구로부터의 데이터의 도시이다. 상세히는 도면은 각각의 8개 피부샘플에 애한 TS:ES 플럭스 비율을 보여준다. 이들 연구에 기초하여 약 150μg/일 TS 및 50μg/일 ES의 전달을 표적으로 한 3:1 비율 10-20 cm2패치를 개발했다.
[실시예 3]
실시예 1 (TMTDS로 칭함) 및 실시예 2(ETMTD로 칭함)에 기술된 패치(두 표준형은 표면적이 15cm2임)의 임상연구를 수행했다.
연구는 96시간동안 패치를 착용함으로써 얻어진 후 폐경기 여성에서의 테스토스테론 및 에스트라디올의 혈청농도를 평가하도록 고안했다. 연구의 상세한 것은 다음과 같다
a) 피험 집단
36 내리 61세 범위의 12명의 건강한 여성이 참여했다.
모두 양측난소척제술 및 자궁척출술을 경험했다.
b) 치료계획
각각의 피험자는 2가지 치료기간을 수반하는 균형적으로 무작위된 교차순서로 치료를 받았다. 각각의 치료기간에서 한 개의 패치를 86시간동안 착용했다.
2 주간의 세척기간으로 각 기간의 시작점을 구분한다.
패치를 허리선 아래 엉덩이의 상외부 4분면의 양쪽에 한쪽씩 교대로 착용했다.
c) 혈액샘플
각각의 치료기간에서 각각의 폐치 부착전에, 중에 및 후에 샘플을 얻었다. 부착-전 샘플은 내생적 호르몬 생산에 대한 일 (24시간) 주기의 변화 패턴을 결정하기 위해 사용했다. 그것들은 -24, -22, -20, -18, -16, -12 및 -1시간에 얻었다.
피치착용-중 샘플은 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 및 96시간에 얻었다.
투약-후 샘플은 98, 100, 108 및 120시간에 얻었다.
샘플을 테스토스테론(T), 에스트라디올(E2), 디히드로테스토스테론(DHT), 디히드로에피안드로스테네디온(DHEA) 및 에스트론(El) 함량에 대해 분석했다.
d) 혈청 중 호르몬의 레벨
1. TMTDS
테스토스테론의 혈청농도는 시스템 부착 후에 꾸준히 증가하여, 8-12시간이내에 플래토우(plateau)에 도달했다.
비록 T에 대한 평균(SD), 비교정된 Cmax는 35.5 ng/dℓ (범위: 16-53ng/dℓ) 이지만, 혈청농도는 24 및 96시간 사이와 투약간격동안 크게 다르지 않았다.
에스트라디올 및 에스트론에 대한 평균(SD) Cmax는 각각 7.5 및 27.0 pg/mℓ이었다. 이들 값은 평균 기준값들, 에스트라디올에 대해 3.0과 에스트론에 대해 19.2와 약간 다르고, 외생적 테스토스테론의 최종대사산물을 반영할 수도 있으나, 아마도 양적으로는 심각하지 않다. 테스토스테론의 1차 대사산물인 DHT도 또한 착용기간동안 서서히 증가하고, 7.8ng/dℓ의 평균(SD) Cmax (범위: 4-11 ng/dℓ)를 얻었다.
투약간격동안 DHT농도는 T농도와 유사하게 상당히 좁은 플래토우를 유지했다.
TMTDS 착용기간동안 DHEA 농도는 134-1091 ng/dℓ의 범위 내에 있었다. DHEA 농도와 관련된 1일주기의 변화패턴은 TMTDS로부터의 테스토스테론의 외생적 전달에 의해 동요되지 않았다. TMTDS 착용기간 동안 측정된 각각의 호르몬의 평균(SD) 농도는 하기 표 1에 나타낸다.
2. ETMTDS
테스토스테론 및 에스트라디올의 혈청농도는 부착직후 증가하여 12-24 시간 이내에 플래토우 레벨에 도달했다.
T의 평균(SD) 피크 비교정된 혈청농도는 33.7 ng/dℓ (범위: 11-64 ng/dℓ) 인 반면에, 에스트라디올의 Cmax는 42.8 pg/mℓ (범위: 21-70 pg/mℓ) 이었다.
T 및 E2의 1차 대사산물인 DHT 및 에스트론은 각각 7.3 ng/dℓ 및 38.8 pg/mℓ의 평균Cmax를 가졌다.
T, E2, DHT 및 E1의 농도는 모두 24-96시간동안 좁은 범위내에 유지되었다.
TMTDS 패치에서의 경우와 마찬가지로, DHEA 혈청농도는 그것들의 특징적 1일 주기의 변화 패턴 (범위: 259-771)을 유지하였고, 외생적 성호르몬의 전달에 의해 영향을 받지 않는 것으로 나타났다.
ETMTDS 착용기간동안 측정된 각각의 호르몬의 평균(SD) 농도는 하기 표 2에 나타낸다.
e) 결론
TMTDS 및 ETMTDS를 이 집단의 후 폐경기의 난소척제술을 받은 여성들은 잘 견디었다. 연구도중 보고된 피부 또는 전신에 부작용은 없었다. 테스토스테론 및 에스트라디올은 둘 다 이들 제재로부터 잘 흡수되었고, 양쪽 호르몬의 결과된 혈청농도는 제안된 투약간격동안 지속되는 방식으로 시험관내 평가로부터 예상된 레벨에 접근했다.
TMTDS는 주요 안드로겐 대사산물인 DHT의 과잉생산없이, ETMTDS에서와 마찬가지로 순환 테스토스테론 농도를 25-30 ng/dℓ 범위로 끌어올렸다.
ETMTDS로부터의 에스트라디올의 전달은 25 내지 30pg/mℓ 범위의 순환 에스트라디올의 평균 증분 증가를 제공했다.
조제학, 호르몬 대체요법, 경피적 약품전달 및 관련업계분야의 숙련자에게 명백한, 본 발명을 수행하기 위한 상기 방법의 변형은 첨부된 특허청구범위의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (4)
- 테스토스테론 대체요법이 필요한 여성에게 경피적으로 그러한 요법을 제공하기 위한 피부 패치로서, (a) 받침(backing) 층과, (b)상기 요법을 제공하기에 충분한 1일 투여량의 테스토스테론을 제공하는, 중합체 담체중의 테스토스테론의 용액으로 이루어진 기질(matrix)층의 적층된 조성물로 이루어진 피부패치.
- 제1항에 있어서, 중합체 담체는 압력 감응 접착제이고 패치는 50 내지 500μg 테스토스테론/ 일을 제공하는 것을 특징으로 하는 피부패치.
- 테스토스테론 및 에스트로겐 대체요법이 필요한 여성에게 경피적으로 그러한 요법을 제공하기 위한 피부패치로서, (a) 받침층과, (b) 여성의 피부와 확산연통되도록 하고 여성의 피부를 통해 치료적으로 효과적 양의 테스토스테론 및 에스트로겐을 전달하도록 적합시킨 테스토스테론-및-에스트로겐-함유 저장층으로 이루어진 피부패치.
- 제3항에 있어서, 테스토스테론의 양은 50 내지 500μg/일이고 에스트로겐은 17β-에스트라디올이고 에스트로겐의 양은 25 내지 200μg/일인 것을 특징으로 하는 피부패치.
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