KR20070086045A

KR20070086045A - 피부 상태 치료에서의 확대된 표면 집합체

Info

Publication number: KR20070086045A
Application number: KR1020077013159A
Authority: KR
Inventors: 그레고르 체프크; 마티아스 로테르
Original assignee: 이데아 아게
Priority date: 2004-11-12
Filing date: 2005-11-09
Publication date: 2007-08-27
Also published as: EP1811961A2; JP2008519784A; TW200626184A; WO2006050926A2; CA2584475A1; AR051954A1; WO2006050926A3; US20080095722A1

Abstract

본 발명은 국부 처리 이후의 피부 자극, 피부 염증, 및/또는 피부 손상을 포함하는 병리학적 포유동물 피부 상태의 영구적 치료, 피부 색소형성의 조절 및/또는 피부 가려움 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서의 확대된 표면 집합체(extended surface aggregates:ESAs)의 사용으로서, 상기 ESAs는 염기성 집합체-형성 성분인 적어도 하나의 일차 양쪽 친매성 성분, 및 상기 ESAs가 통과하기 전의 포어 지름이 상기 ESAs의 평균 지름보다 적어도 50% 더 작은 평균 포어 지름을 가진 포어를 통하여 강제적으로 통과하면서 생성되는 스트레스를 포함하는 물리적 스트레스에 대한 집합체 민감도를 낮추는 적어도 하나의 이차 양쪽 친매성 성분을 포함하고, 상기 물리적 스트레스에 의해 유발되는 상기 평균 ESA 지름 변화가, 단지 일차 또는 단지 이차 집합체 성분만을 포함하는 관련 시스템 내에서 상기 스트레스에 의하여 유발되는 지름 변화와 비교하여 10% 또는 그 이상 감소 되는 ESAs의 사용에 관한 것이다.

NSAID, ESA, 피부 자극, 피부 염증, 피부 손상, 케토프로펜, 이부프로펜, 인 지질

Description

피부 상태 치료에서의 확대된 표면 집합체{EXTENDED SURFACE AGGREGATES IN THE TREATMENT OF SKIN CONDITIONS}

본 발명은 광범위하게 포유동물, 특히 인간의 피부에 대한 활동분자, 특히 조제 약물(pharmaceutical drug substances)의 이용에 대한 것이다. 일 측면에서, 본 발명은 자극(irritation), 통증, 가려움(itching), 염증 및/또는 피부 손상을 포함하는 병리학적 피부 상태를 치료하는 것에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 이러한 병리학적 피부 상태의 치료를 위한 의약품(pharmaceutical preparations)의 조제에 있어서 양쪽 친매성 성분(amphipathic components), 특히 지질에 기초한 이중막(bilayer membranes)을 포함하는 확대된 표면 집합체(extended surface aggregates)의 이용에 대한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 색소 침착된 피부를 가진 생물(living organisms), 특히 인간과 동물에서의 피부 색소형성(skin pigmentation)을 조절하는데 적합한 방법과 제형(formulation)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 피부 손상 없이 생체 내에서(in vivo) 색소 형성을 감소하는데 적합한 제형 및 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 과색소침착(hyperpigmentation) 및 색소 세포 증식(pigment cell proliferation)에 관계되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

모든 포유동물의 피부를 포함하는 피부는 인류에게 알려진 가장 좋은 생체 장벽(biological barrier)의 하나로서 진화되어 왔다. 이 장벽 기능(barrier function)은 필요한 물질이 몸에서 빠져나가는 것을 막고, 원치 않는 물질이 몸으로 들어오는 것을 막기 위하여 필요하다.

포유동물에서, 이 피부의 장벽 기능은 주로 피부의 가장 바깥층인 각질층(horny layer), 즉 stratum corneum(각질층)에 의하여 제공된다.

활동분자(active)(예를 들어, 약제(pharmaceutical agent))를 체내에서 정상적인 피부(intact skin)를 통하여 그들의 정해진 위치로 전달할 수 있는 경피 제형(transdermal formulations)을 찾기 위한 많은 시도들이 과거에 있어왔다. 대부분의 이러한 이전의 시도들은 그 효과가 불충분하였다.

경피 요법(transdermal therapy)의 주요 발견은 높은 투과력(permeability)과 높은 유연 특성(flexibility characteristics)을 가지는 특정한 혼합 지질 이중층(lipid bilayer)이 좁고, 보통은 한정된 포어를 가질 수 있다는 것을 발견함으로써 달성되었다. 종종, 이들은 (일반적으로 하나의) 이중막에 의해 둘러싸인 매우 가변형인 소낭(vesicles)의 형태를 가진다. 상기 이중층(bilayers)은 일반적으로 리포좀(liposomes)을 형성하는 포스파디딜콜린(phosphatidylcholine)과 같은 양쪽 친매성 물질(amphipathic substance)로부터 형성된다. 이들의 유연성은 계면 활성제(surfactant)와 같은 막 연화 화합물(membrane softening compounds)의 혼합에 의하여 제공된다. 이러한 혼합 지질 이중막(mixed lipid bilayer membranes)을 가 지는 소낭은 다른 방법으로는 그들을 구성하는 분자의 투과조차 허용되지 않는 피부 내의 경로를 통하여 투과할 수 있다. 이는 이들 소낭에 의한 각질층(stratum corneum) 지질층 내에 매우 좁은(0.4 nm) 세포간 친수성 채널의 처음 입구가 약 20 nm 너비의 친수성 포어(pore)를 형성하고, 이를 통하여 초가변형(ultradeformable) 소낭이 투과할 수 있는 것으로 여겨진다.

이 기술은 다수의 등록 특허 및 특허 출원에 의해 보호되고 있다. 초기 예는 EP 0 475 160이다. 보다 최근의 예는 WO 2004/032900이다. 이러한 기술을 설명하는 최근 과학 논문은 G. Cevc, A. G. Schatzlein, H. Richardsen 및 U. Vierl의 "Overcoming semi permeable barriers, such as the skin, with ultradeformable mixed lipid vesicles, transfersomes, liposomes or mixed lipid 20 micelles", Langmuir 2003, 19, 10753-1 0763이다. 상기 문헌에서, 이러한 기술에 편입된 소낭은 종종 "트랜스퍼좀(transfersome)"이라는 용어를 포함하여 현재의 출원인이 소유한 상표를 사용하는 것을 가리킨다. 본 명세서의 문맥에서, 상기 "트랜스퍼좀"이라는 용어는 위에서 언급한 문헌에 기재되고 상기 출원인으로부터 상업적으로 사용할 수 있는 것과 같이 이 기술에 편입된 초가변형 소낭(ultra-deformable vesicle)을 의미하는 것으로 사용될 것이다. 보다 일반적으로, 매우 가변형인 혼합 지질 이중층(소낭이든 아니든)은 "확대된 표면 집합체(Extended Surface Aggregates)" 또는 ESA's로 언급될 것이다. 상기 공표된 문헌은 피부를 통하여 활동분자(actives)가 그들의 약학적 활성이 요구되는 몸의 특정 부분으로 이동하기 위한 트랜스퍼좀의 이용을 기재하고 있다. 특히, 더 오래된 트랜스퍼좀 문헌은 트랜스퍼좀 소낭이 소낭의 파괴 없이(어떤 경우에는, 일부 평균 사이즈가 감소하는 것이 관측될 수는 있더라도) 밑에 있는 표피층(epidermal strata) 및 진피를 통하여 피부 자체, 즉 각질층(stratum corneum) 내에서 상기 (넓어진) 포어의 내부로 뿐만 아니라 상기 포어를 통하거나 포어 밖으로 운반된 활성 성분(상기 트랜스퍼좀 물질과 결합함으로써)을 가지고 투과한다는 사실을 강조한다. 상기 진피의 내부인 몸의 일부의 치료에 있어서, 상기 예정된 장소에 도달하기 이전에 혈액 순환계(blood circulation system)에 의하여 분리되어 운반된 상기 활동분자를 피할 것이 요구된다.

발명의 요약

본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 피부 상태에서 피부 자체를 치료하기 위하여 상기 언급한 문헌(특히 WO 2004/032900)에 일반적으로 기재되어 있는 것과 같은 혼합 지질 이중층 구조 또는 확대된 표면 집합체(ESA's)를 사용하는 개념에 관한 것이다.

병리학적 피부 상태는 반드시 피부 내 주요 구조적인 변화를 포함할 필요는 없고, 특히 각질층의 장벽 기능(barrier function)의 손상을 일반적으로 포함하지 않는다. 사실, 본 발명에 있어서 상기 병리학적 피부 상태는 주로 각질층 본래의 자체의 장벽 기능을 남기는 것에 집중된다.

전형적인 이러한 병리학적 피부 상태는 상기 피부의 장벽 기능이 동시에 손실되지 않는 피부 자극(skin irritation), 통증, 가려움, 염증 및/또는 피부 손상을 포함한다. 따라서, 피부가 정상적인 상태에 있지 않은 동안에는, 상기 피부 장벽이 기능 한다. 전형적인 예는 일광화상 또는 다른 형태의 피부염(dermatitis)을 포함한다.

상기 피부 상태는 치료 및 미용 목적으로 사용되는 부식성 레이저 요법(erosive laser treatment)과 같이, 외부 피부 세포층을 적어도 부분적으로 제거하는 치료법에 의해 대신 초래될 수 있다.

상기 피부 상태는 화학물질에의 노출, 특히 피부 자극에 의해 발생될 수 있다. 본 발명은 접촉 알레르기(contact allergies)와 같은 알레르기의 치료법에 ESA's를 이용하는 것을 포함한다.

일반적으로, 여기에서 치료적 이용으로 언급된 것은 이미 존재하는 병리학적 상태의 치료법에 더하여 이러한 상태의 예방을 포함하는 것으로 이해된다.

다른 면에서, 본 발명은 피부 색소형성(pigmentation)의 조절(modification)에 관한다. 피부 색소형성의 변화는 약학적으로 활성인 물질에 의해 유발될 수 있다고 알려져 있다.

피부 색소형성은 예를 들면 멜라닌 세포(melanocytes)의 자극에 의해 증가 될 수 있고, 이는 사이클로포스파미드(cyclophosphamid), MTX, 5-FU, 클로파지민(chlofazimin), 페노티아진(phenotiazine), 티아진(thiazide), 테트라사이클린(tetracycline) 및 NSAIDs(즉, 비스테로이드성 소염진통제)와 같은 약물의 이용에 의해 초래될 수 있다.

색소 탈실(Depigmentation) 또는 저색소증(hypopigmentation), 즉 피부 내의 색소의 농도 저하는, NSAIDs를 포함하는 다양한 약학적 활성 물질에 의해 유발된 피부 손상(예를 들면, 약물 발진(drug eruptions), 접촉 피부염(contact dermatitis), 상처(scarring))에 의해 초래될 수 있다.

Zailaie의 논문인 Saudi Med J. 2004 Nov.; 25 (11): 1656-63에서, 세포 배양의 생체 외 연구가 보고되었는데, 이는 이러한 세포 배양에서 낮은 농도의 아세틸살리실산이 멜라닌 세포를 자극하는 반면, 매우 높은 농도가 멜라닌 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 유발할 수 있음을 나타낸다.

상기 출원인의 보고에서, NSAIDs와 같은 활동분자가 상기 약물에 의해 원래 손상되지 않은 인간이나 동물의 피부 내, 즉 생체 내에서 색소 탈실을 유발할 수 있다는 것은 아직 보고되지 않았다.

하기와 같이, 놀랍게도 임상 시험(clinical trial)과 관련하여 본 명세서에 기재된 트렌스퍼좀 제제인 NSAIDs가 어떠한 피부 손상 없이 생체 내에서 심각한 색소 탈실(또는 저색소증)을 유발할 수 있음이 밝혀졌다. 어떠한 이론에 구애될 필요 없이, 각질층을 통하여 피부의 더 깊은 층으로 이동하는 활동분자 내에서 트랜스퍼좀(및 예를 들면 US 10/357 617에 기재된 것과 같은 그 밖의 이러한 양쪽 친매성 집합체)의 유래 없는 효능이 멜라닌 세포를 높은 국지 농도의 활동분자에 노출시켜서, 멜라닌 세포 기능의 손상 또는 아폽토시스를 유도할 수 있는 것으로 여겨진다.

이 색소 탈실 효과를 방지하기 위한 적절한 제형은 상기 언급한 미국 특허 출원 제10/357 617에 기재된 것을 포함한다.

본 발명에 따른 치료 방법은 이러한 제형을 확대된 기간, 필요에 따라 수일 또는 수주 동안 치료받은 피부에 적용하는 것을 포함한다.

본 발명은 과색소침착(hyperpigmentation) 또는 멜라닌 색소 기능장애(dysfunction)의 치료가 요구되는 부위에 유용하다.

본 발명의 다른 잠재적 용도는 원치않는 색소 형성의 치료에 사용하는 것이다. 약학적 활성 물질을 적절하게 선택하고, 상기 제형 내에서 그것의 농도를 선택하고, 및 치료 주기를 선택하는 것에 의해 미용 목적만을 충족시키는 지속적인 일반적 저색소증에서부터 기미(melasma) 및 흑색종(melanoma)의 치료에 이르기까지 매우 다른 효과를 달성될 것으로 예상된다. 적절하게 높은 활동분자 농도와 적절하게 긴 치료에서 상기 치료에 노출된 멜라닌 세포의 아폽토시스(세포사)가 유도될 수 있고, 이는 원치않는 멜라닌 세포의 성장을 감소시키거나, 또는 해로운 멜라닌 세포군을 사실상 모두 제거할 수 있으며, 이는 예를 들어 흑색종을 위한 치료법을 제공할 수 있다.

정의

본 발명에서, 상기 및 이하에서 사용되는 일반적 용어는 다음의 의미를 가진다.

"활동분자(active)라는 용어는 약학적 활동분자 또는 약물을 의미한다.

"집합체(aggregate)"라는 용어는 유사하거나 다른 종류의 몇몇 양쪽 친매성 물질 이상의 그룹을 의미한다. 전형적으로, 본 발명에서 언급된 집합체는 적어도 100 분자, 즉 집합수(aggregation number) n_a > 100를 포함한다. 종종 집합수 n_a > 1000가 더 바람직하고, n_a > 10,000인 것이 가장 바람직하다. 적어도 하나의 지질 (이중층)막으로 둘러싸인 수성 코어(core)를 포함하는 집합체를 지질 소낭(lipid vesicle), 종종 리포좀이라고 부른다.

본 명세서에서 "적응력(adaptability)"이라는 용어는 주어진 집합체가 모양, 연신율(elongation ratio), 및 부피에 대한 표면 비율(surface-to-volume ratio)과 같은 그것의 특성을 쉽게 바꾸거나 어느 정도 역으로 바꿀 수 있는 능력으로 정의된다. 또한, 적응력은 집합체가 상당한 붕괴 없이 정수압(hydrostatic pressure)과 같은 한 방향의 힘이나 스트레스를 견딜 수 있는 것을 의미하며, 이러한 것이 "적절한" 집합체로 정의된다. 집합체 모양의 쉽고 가역적인 변화는 또한 높은 집합체 가변력을 의미하고, 부피에 대한 표면 비율 적합성이 클 것을 요구한다. 소낭 집합체에 대하여, 상기 후자는 외부와 내부 소낭 부피 사이를 교환하는 물질, 즉, 적어도 일시적인 소낭 막 투과물과 결합된다. 따라서, 실험적으로 정해진 주어진 집합체 현탁액이 반투과력 장벽의 좁은 포어를 통과하는 용량은 실시예에 기재된 것과 같이 기능적으로 실험하는 집합체 적합성 및 가변력(상기 참조)에 대한 단순한 평균을 제공한다.

집합체 적합성을 평가하기 위하여 다음의 방법을 사용하는 것이 유용하다:

1) 다른 이동-유발 트랜스-장벽 압력(delta p)에 대한 반투과력 장벽을 통하는(예를 들면, 중력에 의하여) 집합체 현탁액의 유동(j _a )을 측정하라;

2) 대응하는 유발 압력값(driving pressure value)을 가지는 분리되어 각각 측정된 유동값(flux value)에 의하여, 주어진 현탁액에 대한 장벽 투과력의 압력 의존도(P)를 계산하라: P(delta p) = j _a (delta p) / delta p;

3) 최종 및 최초의 소낭 지름의 비율인 2 r _ves (delta p) / 2 r _ves _,0 (예를 들면, 동적 광산란(dynamic light scattering)으로)을 측정하는데, 상기 2 r _ves (delta p) / 는 delta p에 의해 유발된 반-투과력 장벽 투과 이후의 소낭 지름이고, 2 r _ves _,0 은 최초 소낭 지름이며, 필요하면 상기 유동율(flow rate)을 수정할 수 있다;

4) 높은 집합체 적합성 및 안정성에 대한 공존하는 범위를 정하기 위하여 P(delta p) 대 2 r _ves (delta p) / 2 r _ves _,0 의 데이터 값을 정렬한다; 절대적으로 필요한 것은 아니지만, 이하의 설명적인 개요에서 도식적으로 정의되는 필요 압력값(necessary pressure value)(p*) 및 최대 투과값(maximum penetrability value)(p _max )의 관점에서 맥스웰-근사(Maxwell-approximation)의 구조 안에서 실험적인 투과력 데이터를 매개변수로 나타내는 것 또한 유용하다.

이동하는 집합체 에너지(변형 에너지/에너지들, 열 에너지, 전단 작업(shearing work), 등)에 기여하는 모든 것을 하나의 전체 에너지로 합하는 것이 바람직하다. 집합체의 에너지 수준의 평형 개체군 밀도(equilibrium population density)는 멕스웰 분포에 대응될 것이다. 활성화 에너지(E _f E _A )보다 더 많은 전체 에너지를 가지는 모든 집합체는 결국 상기 장벽을 투과하는 것으로 추론된다. 이러한 집합체의 포어-교차 가능성(pore-crossing probability)은 다음과 같이 주어지고:

,

e는 상기 활성화 에너지(E _A )의 단위로 무차원 집합체(dimensionless energy)이다.

따라서, 주어진 현탁액에 대한 장벽 투과력을 다음 식과 같이 장벽 이동 유발 압력(transport driving pressure)(= 유발 압력 차이(driving pressure difference)) p(=delta p)로서 쓸 수 있다:

P _max 는 주어진 장벽의 최대 가능 투과력(maximum possible penetrability)을 나타낸다.(0 이동 저항을 가지는 상기 집합체에 대하여 이 투과력은 부유된 배지 흐름(suspending medium flux)의 투과율과 같음) p*는 압력 민감성(pressure sensitivity)을 나타내는 매개변수이고, 따라서 테스트하는 시스템의 이동 저항(transport resistance)을 나타낸다.(고정된 포어 반지름을 가진 장벽에 대하여 이 민감성은 집합체 특성으로만 기능함. 비-상호작용 입자에서 상기 민감성은 1/p*에 비례하는 상기 추정:a_a를 고려하여 집합체 적응력에 의해 조절됨 )

상기 식(*)은 현탁액 유동, 또는 보다 정확하게 상기 대응하는 투과력(= P(p) = 유동/압력 = 유동/p 데이터)으로부터 집합체 적응력을 계산하는데 사용된다.

보다 상세하게, 이 식은 함께 출원중인 우리의 미국 출원 일련번호 제10/357 618인 "Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipaths, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin"에 설명되어 있으며, 상기 문헌에 기재된 것은 참고문헌으로서 본 명세서에 편입된다.

"외관 해리 상수(apparent dissociation constant)"라는 용어는 약물의 측정된 해리(즉, 이온화(ionisation)) 상수를 의미한다. NSAIDs를 포함하는 많은 약물에 대한 이 상수는 벌크(bulk) 및 호모-집합체 또는 헤테로-집합체(heteroaggregates)에서 다르다. 케토프로펜(ketoprofen)에 대하여, 상기 벌크 내의 pKa는 약 4.4인 반면, 약물 결합 농도상에서 측정된 pKa 값은 약 5이며, 상기 벌크 용액의 이온력(ionic strength)과 거의 반대로 감소한다. 지질 이중층에 결합된 케토프로펜의 pKa는 전체 지질 농도와 함께 증가하여, 50 mM 1가 버퍼의 5 중량% 및 16 중량% 전체 지질을 가진 현탁액에서 각각 약 6과 6.45이다. 디클로페낙(diclofenac)에서, 벌크 내의 상기 pKa는 약 4인 반면에, 지질 이중층 내의 이 약물에 대하여는 pKa가 ~6.1로 결정되었다. 멜록시캠(meloxicam), 피록시캠(piroxicam), 나프록센(naproxen), 인도메타신(indomethacin) 및 이부프로펜(ibuprofen)에 대한 문헌에서 보고된 벌크 pKa는 각각 4.2(및 1.9), 5.3, 4.2~4.7, 4.5, 및 4.3(또는 일부 보고에서는 5.3)이다.

상기 집합체 "가변력(deformability)"이라는 용어는 상기 "적응력"이라는 용어과 밀접하게 관련된다. 현저한 집합체 분열(fragmentation)을 초래하지 않는 집합체 모양의 어떠한 주요 변화는 충분한 집합체 가변력을 나타내며, 또한 변형된 집합체 부피에 대한 표면 비율 상의 큰 변화를 의미한다. 따라서, 가변력은 집합체 적응력을 결정하기 위해 제안된 것과 같은 실험 종류에 의해 측정될 수 있고, 또는 가역적인 모양 변화를 나타내는 광학 측정방법에 의해 평가될 수 있다.

포어와 관련하여 사용되는 "좁은(narrow)"이라는 용어는 상기 포어 지름이 매우 전형적으로 적어도 30%로서, 상기 포어를 통과하는 능력에 대하여 실제 테스트된 지름보다 더 작다.

"NSAID"(비스테로이드성 소염진통제)라는 용어는 전형적으로 사이클로옥시지나제-1(cyclooxygenase-1) 및/또는 사이클로옥시지나제-2 길항제로 작용하는 화학적 총체를 의미한다. 또한, 본 발명의 범주에서 리폭시지나제(lipoxygenase) 억제제는 NSAID's 군의 일부라고 여겨진다.

구체예들은 아클로페낙(alclofenac), 이부페낙(ibufenac), 이부프로펜(ibuprofen), 클린다낙(clindanac), 펜클로락(fenclorac), 케토프로펜(ketoprofen), 페노프로펜(fenoprofen0, 인도프로펜(indoprofen), 펜클로페낙(fenclofenac), 디클로페낙(diclofenac), 플루비프로펜(flurbiprofen), 피르프로펜(pirprofen), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 카프로펜(carprofen) 또는 시클로프로펜(cicloprofen)과 같은 치환된 페닐 아세트산(substituted phenylacetic acids)이나 2-페닐프로피온산의 염; 예를 들면, 인도메타신(indomethacin), 옥스메타신(oxmetacin), 인트라졸(intrazol), 아세메타진(acemetazin), 신메타신(cinmetacin), 조메피락(zomepirac), 톨메틴(tolmetin), 콜피락(colpirac) 또는 티아프로펜산(tiaprofenic acid)과 같이 2-인돌-3-일 또는 피롤-2-일 라디칼을 가지는 진통적으로 활성인 헤테로아릴 아세트산(heteroarylacetic acids) 또는 2-헤테로아릴프로피온산(2-heteroarylpropionic acids); 예를 들면 설린닥(sulindac)과 같은 진통적으로 활성인 인데닐아세트산(indenylacetic acids); 예를 들면 벤자닥(benzadac)과 같은 진통적으로 활성인 헤테로아릴옥시아세트산(heteroaryloxyacetic acids); 피록시캠(piroxicam), 드록시캠(droxicam), 멜록시캠(meloxicam), 테녹시캠(tenoxicam)을 포함하는 옥시캠계로부터의 NSAIDS; NSAID계로부터의 다른 관심있는 약물, 메클로페나메이트(meclofenamate) 등을 포함한다.

"인지질(phospholipid)"이라는 용어는 예를 들면 상기 식에 대응하는 하기 화학식 1의 화합물로서,

상기 라디칼 R1 및 R2 중의 하나는 수소, 하이드록시 또는 C1~C4-알킬이고, 나머지 라디칼은 각각 10 내지 24개의 탄소 원자를 가지는 고급 지방 사슬, 특히 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 아실옥시를 의미하거나, 또는 두 라디칼 R1와 R2가 모두 0 내지 24개의 탄소 원자를 가지는 고급 지방 사슬, 특히 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 아실옥시를 의미하고, R3은 수소 또는 C1~C4-알킬을 그리고 R4는 수소, 임의로 치환된 C1~C7-알킬 또는 5 내지 12 탄소 원자를 가지는 탄화수소 라디칼을 의미하거나, 만약 라디칼 R1 및 R2가 수소 또는 하이드록시를 의미한다면, R4는 스테로이드 라디칼, 또는 이들의 염을 의미한다. 상기 라디칼 R1, R2, R3, 및 R4는 지질 이중막이 실제 이용하는 동안에 유체층 상 안에 있는지 및 선택한 약물에 잘 맞는지를 확인하기 위하여 일반적으로 선택된다.

상기 화학식 1의 인지질에서, C1~C4-알킬을 가지는 R1, R2 또는 R3은 메틸이 바람직하지만, 에틸, n-프로필, 또는 n-부틸일 수도 있다.

상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시 또는 아실옥시는 그들의 보통의 의미를 가지며, 대응 특허 출원에 상세히 나타나있다. 인지질에 결합된 고급 지방 사슬 또한 보통의 방법의 하나로 치환될 수 있다.

스테로이드 라디칼 R4는, 예를 들어 스테로이드 핵(steroid nucleus)의 3-위치에 존재하는 하이드록시기에 의해 포스파티딜기(phosphatidyl group)로 에스테르화된 스테롤 라디칼(sterol radical)이다. 만약 R4가 스테로이드 라디칼이면, R1 및 R2는 하이드록시이고 R3은 수소인 것이 바람직하다.

상기 화학식 1의 인지질은 유리산(free acid)의 형태 또는 염의 형태로 존재할 수 있다. 염은 상기 화학식 Ⅱ의 유리산과 염기(base), 예를 들면, 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘 또는 수산화 칼슘과 같은 알칼리 금속 수산화물의 희석된 수성 용액, 예를 들면 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들면 에틸-, 디에틸- 또는 트리-에틸아민, 2-하이드록시에틸-트리-C1~C4-알킬아민, 예를 들면 콜린(choline)과 같은 희석된 수성 암모니아 용액 또는 아민의 수성 용액, 및 예를 들면 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 반응에 의해 형성된다.

특히, 상기 화학식 1의 인지질(phospholipid)은, 예를 들면 알칸오일옥시(alkanoyloxy) 또는 알켄오일옥시(alkenoyloxy), 예를 들면 라우로일옥시(lauroyloxy), 미리스토일옥시(myristoyloxy), 팔미토일옥시(palmitoyloxy), 스테아로일옥시(stearoyloxy), 아라키노일옥시(arachinoyloxy), 올레오일옥시(oleoyloxy), 리노일옥시(linoyloxy) 또는 리놀레오일옥시(linoleoyloxy)와 같은 두개의 아실옥시 라디칼(acyloxy radicals) R1 및 R2을 가지고, 예를 들면, 다른 아실옥시 라디칼 R1 및 R2를 가지는 천연 레시틴(natural lecithin)(R3 = 수소, R4 = 2-트리메틸암노늄 에틸) 또는 세팔린(cephalin)(R3 = 수소, R4= 2-암모늄 에틸), 예를 들면 소야빈(soya beans)으로부터의 에그 레시틴(egg lecithin) 또는 에그 세팔린(egg cephalin) 또는 레시틴 또는 세팔린, 다르거나 동일한 아실옥시 라디칼 R1 및 R2를 가지는 합성 레시틴 또는 세팔린, 예를 들면 다른 아실옥시 라디칼 R1 및 R2를 가지는 1-팔미토일-2-올레오일 레시틴(1-palmitoyl-2-oleoyl lecithin) 또는 세팔린 또는 디팔미토일(dipalmitoyl), 디스테아로일(distearoyl), 디아라키노일(diarachinoyl), 디올레오일, 딜리노일(dilinoyl) 또는 딜리놀레오일 레시틴( dilinoleoyl lecithin) 또는 세팔린, 천연 포스파티딜 세린(R3 = 수소, R4 = 2-아미노-2-카복시에틸), 예를 들면 다르거나 동일한 아실옥시 라디칼 R1 및 R2를 가지는 소과 동물 뇌(bovine brain)로부터의 포스파티딜 세린, 합성 포스파티딜세린, 다른 아실옥시 라디칼 R1 및 R2를 가지는 디올레오일-, 디미리스토일- 또는 디팔미토일-포스파티딜 세린 또는 천연 포스파티드산(phosphatidic acid)이다.

또한, 상기 화학식 1의 인지질은, R1 및 R2가 예를 들면 n-테트라데실옥시 또는 n-헥사데실옥시(합성 디테트라데실 또는 디헥사데실 레시틴 또는 세팔린)과 같은 두개의 동일한 알콕시 라디칼을 나타내고, R1이 알케닐이고 R2가 예를 들면 미리스토일록시(myristoyloxy) 또는 팔미토일옥시(플라스말로겐(plasmalogen), R3 = 수소, R4 = 2-트리메틸암모늄 에틸)와 같은 아실옥시를 나타내며, R1이 아실옥시이고 R2가 수소(천연 또는 합성 리소레시틴(lysolecithin) 또는 리소세팔린(lysocephalin), 예를 들면 1-미리스토일(1-myristoyl)- 또는 1-팔미토일-리소-레시틴(1-palmitoyl-lyso-lecithin) 또는 -세팔린; 천연 또는 합성 리소포스파티딜 세린(lysophosphatidyl serine), R3 = 수소, R4 = 2-아미노-2-카복시에틸, 예를 들 면 소과 동물 뇌로부터의 리소포스파티딜 세린 또는 1-미리스토일- 또는 1 -팔미토일-리소포스파티딜 세린, 합성 리소포스파티딜 글리세린, R3 = 수소, R4 = CH₂0H-CHOH-CH₂-, 천연 또는 합성 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid), R3 = 수소, R4 = 수소, 예를 들면 에그 리소포스파티드산 또는 1-라우로일-, 1-미리스토일- 또는 1-팔미토일-리소포스파티드산)를 나타낸다.

장벽과 관련하여 사용되는 "반투과성(semipermeable)"이라는 용어는 투과장벽 입구의 지름보다 150~200% 더 큰 비-적합 집합체(non-adaptable aggregates)의 현탁액이 투과장벽 입구를 통과할 수 없는 반면에, 현탁액이 이를 통과할 수 있음을 의미한다. 겔 층상의 임의의 보통 인지질 또는 다른 임의의 생물학적 포스파티딜콜린/콜레스테롤 1/1 몰/몰 혼합물 또는 다른 비교적 큰 오일 방울(droplet)로부터 형성된 통상의 지질 소낭(리포좀)은 모두 특정한 상대적 지름(relative diameter)을 가지고 있으며, 이들이 비-적합 집합체의 세가지 예이다.

"안정한(stable)" 및 "충분히 안정한"이라는 용어는 테스트한 집합체가 일시적으로 또는 적절한 기계적 스트레스(예를 들면, 반투과 장벽을 통과하는 동안) 하에서 그것의 지름을 실제적으로(가장 자주: 약학적으로) 받아들일 수 없을 정도로 바꾸지 않는 것을 의미한다. 20~40% 변화는 받아들일 수 있는 것으로 여겨진다; 집합체 지름의 반감 또는 100% 지름 증가는 받아들일 수 없다.

"스테롤 라디칼(sterol radical)"이라는 용어는, 예를 들면 라노스테롤(lanosterol), 시토스테롤(sitosterol), 코프로스타놀(coprostanol), 콜레스타 놀(cholestanol), 글리코콜산(glycocholic acid), 에고스테롤(ergosterol) 또는 스티그마스테롤(stigmasterol) 라디칼을 의미하고, 콜레스테롤 라디칼이 바람직하지만, 당업계에 알려진 다른 임의의 스테롤 라디칼일 수도 있다.

"계면 활성제"라는 용어도 그것의 일반적인 의미를 가진다. 적절한 계면활성제 및 계면 활성제 관련 정의는 본 명세서에 참고문헌으로 명확하게 포함되는 유럽 특허 0 475 160 및 미국 특허 6 165 500 및 Handbook of Industrial Surfactants 또는 US Pharmacopoeia, Pharm. Eu. 등과 같은 적절한 계면 활성제 또는 약학 핸드북 등에 기재되어 있다. 일반적으로 계면 활성제는 유체 사슬상 또는 적어도 운반 집합체(carrier aggregates)에 있어서 유체-사슬상의 유지에 적합한 상태인 것이 선택된다.

"계면 활성제 유사 인지질"라는 용어는 본 출원, 특히 청구항 10 및 11에서 언급된 대응하는 계면 활성제와 유사하게 가용성(solubility), 및 다른 적절한 특성을 가진 인지질을 의미한다. 따라서, 인지질과 같은 비이온 계면 활성제는 유사한 비이온 계면 활성제와 같이 수용성(water solubility), 바람직하게는 물 분산/교환 비율 등을 가져야 한다.

본 발명의 상세한 설명

본 명세서의 문장에서, 본 발명은 피부 무통증(analgesia) 및 염증(inflammation)에 대하여, 피부 색소형성에 대하여, 및 가려움 치료에 대하여 설명될 것이다. 그러나, 본 발명이 이러한 치료법에 한정되는 것이 아니고, 실제로 는 상응하여 사용할 수 있는 약학적 활동분자를 가지고 있는 상기 피부, 특히 인간 피부의 모든 예방 치료법에 확대할 수 있는 것으로 해석될 것이다.

상기 바람직한 실시예에서, 상기 NSAIDs의 이용이 예시되었다. NSAIDs는 본 발명을 실행하기 위하여 바람직한 약물 군이다. 그러나, 다른 약물 군도 병리학적 피부 상태의 유사한 치료법으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 진통제의 이용에 제한되지 않고, 포유동물 피부의 모든 종류의 병리학적 상태를 치료하는 것으로 확대될 수 있다.

NSAIDs("비스테로이드성 소염진통제")은 매우 잘 알려진 약물군이다. 그 정의는 상기 "정의" 부분에서 제공된다.

임의의 병리학적 피부 상태 치료제로서 현재 미국에서 판매되고 있는 NSAID 제형(Solaraze^®)은 피부 각화증(actinic ceratosis)(praecancerois)에 사용하기 위한 디클로페낙 제품이다. 이 제품은 치료받은 환자의 60%에 이르는 사람에게 피부 자극을 유발하는 것으로 보고되었고, 염증 있는 피부 상태에는 사용할 수 없을 것으로 여겨진다.

일광화상(sunburn)은 인간이 겪는 피부 염증(skin inflammation)의 전형이고 피부 통증의 주원인이다. 이는 자외선, 특히 UVB 광선(UVB light)에 과다하게 노출한 이후에 급성 일광 손상(solar photodamage)에 대한 임상적 반응(clinical response)으로, 가볍고, 통증이 없는 피부 홍반(cutaneous erythema)에서부터 부종(oedema) 및 물집(blistering)과 관련되는 고통스러운 홍반이 난 피 부(erythematous skin)에 까지 이른다. 일광화상에 대한 표본적인 치료법은 없다. 현재에는 하이드로코르티손(hydrocortisone)의 국부 적용(topical application)을 포함하는 비병리학적 및 병리학적 치료법의 조합 형태가 일광화상을 치료하기 위해 사용되지만, 이러한 현재 치료법 중 어느 것도 충분히 효과적이지는 않다.

일광화상과 다른 형태의 피부염과 같이 아프고, 염증성인 피부 상태는 인도메타신과 같은 NSAIDs의 이용과 반응한다는 것은 기본적으로 알려져 있다(indomethacin)(Khidbey 및 Kurban, 저널 Investigative Dermatology 6, 153-1 56 (1 976); Farr 및 Diffey, 영국 저널 Dermatology (1986) 115,453-456; Juhlin 및 Shroot, Acta derm.Venereo1. (Stockh 1992); 72: 222-223). 본 명세서에서, 인도메타신은 겔 베이스 또는 알콜 용액에서 사용되고, 홍반의 출현을 어느 정도 억제하는 것으로 알려졌다.

그러나, 최근에 어떤 NSAID 제형도 임의의 아프고 염증성인 피부 상태를 치료를 위해 승인되지 않았다. 사실, NSAID 제형은 염증이 일어나서 이미 손상된 피부에 이용하는 것은 금지된다. 인도메타신과 같은 NSAIDs가 (제한적으로) 효과적인 경우에, 상기 대응하는 제제의 염증 가능성이 염증이 일어나서 이미 손상된 피부에의 이용을 기본적으로 막는다.

일광화상 이외에 여러가지 비슷하게 고통스럽고 종종 염증을 유발하는 피부 상태가 있으며, 이는 항염 치료 및 진통 치료로 도움을 받는다. 다른 형태의 피부염에 더하여, 이들은 레이저와 같은 치료법에 의한 가려움, 피부 손상 및 피부 자극을 포함한다.

그러나(그들의 자극적 특성에 따라), 상기 알려진 국부 제형(topical formulations)은 충분히 효과적이지 않다. 알콜과 같은 피부 흡수 촉진제(penetration enhancer)가 없으면, 거의 모든 활동분자는 실제로 각질층을 통과하지 못하여 원하는 약학적 효과를 얻지 못한다. 피부 흡수 촉진제(특히 알콜)의 이용은 그것이 때로 자극을 증가시키기도 하기 때문에 그 자체가 피부 자극이나 손상이 일어난 부위에 해롭다. 피부 흡수 촉진제를 사용하고도, 상기 활동분자는 원하는 약학적 효과를 제공하기 위하여 충분한 농도로 각질층을 통과하지 못한다.

경피 효율(transdermal efficiency)을 증가시키기 위한 기계적 및 전기적 방법(이온 삼투 요법(iontophoresis), 전기 영동(electroporation) 등)은 염증이 일어나서 이미 손상된 피부에 자극과 통증을 다시 증가시키기 때문에 일반적으로 부적합하다.

따라서, 피부 자극, 피부 염증 및/또는 피부 손상을 포함하는 병리학적 포유동물 피부 상태를 치료하기 위하여, 특히 알려진 제제의 자극적인 부작용 없이, 적절한 약학적 활동분자를 그들의 원하는 활성 부위에 전달할 수 있고, 각질을 통하여 상기 약학적 활동분자의 효과적인 유동을 제공할 수 있는 의약품(pharmaceutical preparations)에 대한 필요성이 존재한다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 염증 상태, 피부염, 피부 자극, 통증, 과색소침착(hyperpigmentation) 및 색소 세포 증식(pigment cell proliferation), 및 가려움 등의 병리학적 포유동물 피부 상태를 치료하기 위하여, 각질층을 통한 활동분자 흡수의 높은 효율을 가지는 의약품을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 중요한 목적은 염증이 일어나거나 이미 손상된 피부에의 이용이 안전한 의약품을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 상기 각질층을 통하여 진피(dermis)로 충분한 약물 양을 운반할 수 있는 의약품을 제공하는 것이다.

다른 면에서, 본 발명의 상기한 목적은 상기에서 약술한 원치않는 피부 상태에 대한 새로운 또는 향상된 치료법의 제공을 포함한다.

본 발명의 하나의 주요한 관점에서, 이들 목적은 막 형성 지질 성분인 적어도 하나의 일차 양쪽 친매성 성분 및 막 불안정화 성분(membrane destabilising component)인 적어도 하나의 이차 양쪽 친매성 성분을 포함하는 확대된 표면 집합체(ESAs)의 이용에 의해 이뤄지고, 또한 피부 자극, 피부 염증 및/또는 피부 손상을 포함하는 병리학적 포유동물 피부 상태의 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서 상기 ESA는 포어를 가지는 반투과성 장벽을 투과할 수 있으며, 상기 포어의 가장 긴 지름은 평균 ESA 지름의 25% 이상 변화없이 상기 투과 전 ESAs의 평균 지름보다 적어도 50% 더 작다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 ESAs는 또한 막 불안정화 성분인 양쪽 친매성 성분을 적어도 1/3 포함한다.

본 발명의 매우 바람직한 실시예에서, 확대된 표면 집합체 내의 하나의 막 불안정화 성분은 그 자체가 활동분자로서, 특히 비-스테로이드성 소염진통제(NSAID)이다.

상기 ESAs의 투과 능력은 포어를 가지는 반-투과성 장벽을 사용하여 평가되 는데, 이는 일반적으로 공지되고 충분히 균질인 포어 지름을 가지는 합성막(synthetic membranes)에 의해 형성된다.

장벽 모델과 같은 이러한 반투과성 합성막의 사용은 상기 언급한 문헌인 Cevc 등의 Langmuir, Volume 19, Number 26, Pages 10753-10763에 기재되어 있다. 이러한 막은 약 20 nm의 포어 지름을 갖는 것이 바람직한데, 이것은 상기 친수성 피부 포어가 본 발명의 확대된 표면 집합체(ESAs), 특히 트랜스퍼좀의 투과에 의해 넓어질 때 포유동물 피부의 포어 사이즈와 대응한다.

일반적으로, 본 발명을 실험하기 위하여 적합한 ESAs는 상기 문헌에 다른 적용으로 공지되어 있다. 특이적으로, 이러한 ESAs는 상기한 바와 같이 WO 2004/032900에 기재되어 있고, 따라서 그에 대한 전체 문장은 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

이 문헌과 본 발명의 주요한 차이점은 상기 문헌에는 병리학적 포유동물 피부 상태의 치료를 위한 ESAs의 특정한 이용에 대하여 기재되어 있지 않고, 이러한 이용을 가장 효율적이게 하는 바람직한 매개변수에 대한 것도 특정적으로 기재되어 있지 않다는 사실이다. 이들 매개변수는 상기 바람직한 부위 투여량(doses)을 명확히 포함하고 있으며, 이는 근육과 같은 더 깊은 체조직에 경피적으로 적용하기 위하여 요구되는 부위 투여량으로부터 본 발명의 피부 과학적인 적용(dermatological applications)의 면에서 다르다. 본 발명을 수행하는데 적합한 상기 적용된 부위 투여량은 사용한 활성분자에 때라 다양하다.

본 발명을 수행하기 위하여 매우 바람직한 하나의 활동분자는 케토프로 펜(ketoprofen)이다. 케토프로펜은 Cox 1 및 Cox 2 억제제(Cox 2 inhibitor) 모두를 가지고, 리폭시지나제(lipoxygenase) 활성을 억제하여, 프로스타글란딘 및 류코트리엔(leucotriene) 매개 염증 반응을 줄일 수 있어서 특히 바람직하다.

인간 피부상의 케토프로펜에 대한 일반적인 적용부위 투여량(applied area dose)은 피부 부위 ㎠ 당 0.005 ㎎이상이고, 보다 바람직하게는 0.01 ㎎이상이며, 보다 더 바람직하게는 피부 부위 ㎠ 당 0.02 ㎎ 또는 그 이상이다.

일반적으로, 상기 적용부위 투여량은 ㎠ 당 1 ㎎을 넘지 않고, 보다 바람직하게는 ㎠ 당 0.5 ㎎, 보다 더 바람직하게는 ㎠ 당 0.25 ㎎을 넘지 않는다.

바람직한 실시예에서, 상기 적용부위 투여량은 인간 피부의 ㎠ 당 케토프로펜의 투여량이 0.01 내지 0.07 ㎎이고, 보다 더 바람직하게는 0.02 내지 0.06 ㎎이다. 0.06 ㎎/㎠이 매우 바람직한 적용부위 투여량이다.

케토프로펜에 필적하는 능력을 가지는 다른 활동분자 뿐만 아니라, 디클로페낙(diclofenac), 플루비프로펜(flurbiprofen), 피록시캠(piroxicam) 및 멜록시캠, 테녹시캠 등의 다른 옥시캠 활동분자에 대하여도 비슷한 적용부위 투여량이 사용된다.

인도메타신(indomethacin), 케토롤락(ketorolac), 이부프로펜(ibuprofen) 및 나프록센(naproxen)을 포함하는 다른 NSAIDs에 대한 적용부위 투여량은 더 높아, 상기 케토프로펜에 대해 주어진 값보다 10배 더 높을 수 있다. 살리실레이트(salicylates), 피라잘론 유도체(pyrazalone derivatives)(페닐부타존 등) 또는 톨메틴(tolmetine)과 같은 다른 활동분자에 대한 적용부위 투여량은 보다 더 높아 서, 상기 케토프로펜에 대해 주어진 값보다 100배 더 높을 수 있다.

사용되는 상기 제형은 가능하면 피부 자극이 거의 없는 것이 일반적이다. 본 발명과 관련하여 사용되는 상기 ESAs는 경피적 활성과 관련하여 정의된 것이며, 이는 피부 포어의 확장 및 상피(epidermis)의 일부 활동분자를 방해하는 것에 관여한다. 이들은 일반적으로 수행을 위하여 피부 흡수 촉진제를 추가할 필요가 없다. 따라서, 이들 시스템의 구성성분으로서 화학적 피부 자극물질(skin irritants)의 사용을 유지하면서, 각각의 농도는 가능한 한 낮게 할 수 있고 이것이 바람직하다. 따라서, 예를 들어 매우 소량의 알콜(특히 에탄올) 또는 무알콜을 사용하는 제형이 바람직하다.

다른 가능한 피부 자극물질도 동일하게 적용한다.

상기한 본 발명의 상대적으로 작은 적용부위 투여량은 의약품에 의해 유발되는 피부 자극을 피하는데 도움이 된다. 스프레이 제형과 같은 상기 낮은 투여량의 제형의 바람직한 사용은 자극 방지에 기여한다.

독창적인 조합의 제제에 대한 매우 상세한 장점은 본 명세서의 참고문헌으로 편입되는 유럽특허 0 475 160 및 미국특허 6 165 500에 나와 있는데, 이는 상기 목적을 위하여 여과가 행해질 때, 최종 소낭 현탁액을 균질화하기 위하여 0.01 ㎛ 내지 0.1 ㎛의 포어 지름을 가지는, 보다 바람직하게는 0.02 ㎛ 내지 0.3 ㎛의 포어 지름을 가지는 필터링 물질과, 보다 더 권할만한 0.05 ㎛ 내지 0.15 ㎛의 포어 지름을 가지는 필터를 사용한다는 점이다. 또한, 기계적 균질화 또는 당업계에 알려진 지질 소장 제제를 위한 다른 방법도 유용하다.

위에서 언급되고 이후에 언급될 키랄 탄소 원자를 가지는 상기 지질 및 특정 계면 활성제는 본 발명에서 제조되고 사용될 수 있는 약학적 조성물 내에서 라세미 혼합물의 형태 및 광학적으로 순수한 거울상 이성질체(enantiomers)의 형태 모두로 존재할 수 있다.

약학적 제형을 제조하기 위하여, 상기 결과물을 여러 단계, 온도, pH, 이온력, 개개 구성성분(예를 들면, 막 불안정제(membrane destabiliser), 제형 안정제(formulation stabiliser) 또는 살균제(microbicide)) 또는 전체 지질 농도, 또는 상기 과정 동안의 현탁액 점도의 변화를 거쳐서 제조될 것이 요구되며, 이러한 단계가 필요하다.

적절하고 실제로 유용한 점증제(thickening agents)의 리스트는 예를 들어 PCT/EP98/08421에 기재되어 있는데, 여기에는 많은 흥미있는 살균제 및 산화방지제(antioxidants)도 제안되어 있다; 따라서, PCT/EP98/08421의 상기 대응하는 부분은 본 출원의 참고문헌으로 포함된다. 실제 실험은 소듐 설파이트(sodium sulphite), 포타슘 설파이트(potassium sulphite), 바이설파이트(bisulphite) 및 메타설파이트(metasulphite)와 같은 설파이트; 및 황 또는 다른 인 원자(예를 들면, 피로설페이트, 피로포스페이트, 폴리포스페이트), 에리토르베이트(erythorbate), 타트타르산염(tartrate), 글루타메이트 등, 또는 L-트립토판(설파이트와 비슷한 활성의 스펙트럼을 가지는)을 포함하는 잠재적으로 다른 수용성 산화방지제가, 조절 제한(regulatory constraints)을 조건으로 하는 최종 선택인, 상기 제형에 대한 약간의 항산화 보호 효과를 제공하는 것을 확인해왔다. 그러나, 임의의 친수성 산화방지제는 BHT(부틸화 하이드록시톨루엔) 또는 BHA(부틸화 하이드록시아니솔)과 같은 친유성 산화 방지제와 항상 결합되어야 한다.

도 1은 본 발명의 실시예에 따른 제형을 즉각 처리한 경우의 통각 민감증에 대한 효과를 나타내는 도표이다.

도 2는 본 발명의 실시예에 따른 제형을 즉각 처리한 경우의 통각 민감증에 대한 효과를 나타내는 도표이다.

도 3, 4 및 5는 본 발명의 실시예에 따른 제형의 투여량을 찾는 연구의 결과를 보여주는 도표이다.

도 6은 본 발명의 실시예에 따른 제형을 지연 처리한 경우의 통각 민감증에 대한 효과를 나타내는 도표이다.

도 7은 본 발명의 실시예에 따른 제형을 지연 처리한 경우의 효과를 나타내는 도표이다.

도 8은 본 발명의 실시예에 따른 제형의 부종 발생에 대한 효과를 나타내는 도표이다.

도 9는 본 발명의 실시예에 따른 제형의 돼지 접촉 피부염에 대한 효과를 나타내는 도표이다.

도 10은 본 발명의 실시예에 따른 제형의 적용 후 시간 경과에 따른 케토프로펜 피부 농도의 변화를 나타내는 그래프이다.

본 발명은 다음의 실시예에 기초하여 보다 상세히 설명한다.

[실시예 1]

첫 실시예에서, 본 발명에 따른 통증 있는 피부 상태의 국부 치료를 위한 케토프로펜 제형은 하기 표 1과 같이 구성된다.

화합물	기능	농도(mg/g)
케토프로펜, EP	활성제	23.82
대두 포스파티딜콜린(SPC)	운반제	71.46
에탄올 96%. EP	용제	35.00
폴리소르베이트 80, EP	운반제	4.72
소듐 하이드록사이드, EP	염기	4.10
디소듐 포스페이트 도데카하이드레이트, EP	완충제	16.39
소듐 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트, EP	완충제	0.66
소듐 메타바이설파이트, EP	산화방지제	0.50
디소듐 에디테이트, EP	킬레이트제	3.00
부틸하이드록시아니솔, EP	산화방지제	0.20
메틸 파라하이드록시벤조에이트, EP	방부제	2.50
에틸 파라하이드록시벤조에이트, EP	방부제	1.70
프로필 파라하이드록시벤조에이트, EP	방부제	0.50
리날룰(Linalool), FCC	향기 은폐제	1.00
벤질 알콜, EP	방부 및 안정제	5.25
글리세롤 85%, EP	습윤제	50.00
물, 정제된, EP	용매	779.20
합계		1000.00

[실시예 2]

실시예 1의 조성은 피부를 자극하는 저급 지방족 알콜(에탄올)을 적절한 양으로 포함하고 있는 것을 알 수 있다. 에탄올을 포함하지 않은 보다 바람직한 실시예를 표 2에 나타낸다:

화합물	기능	농도(mg/g)
케토프로펜, EP	활성제	4.76
대두 포스파티딜콜린(SPC)	운반제	14.30
폴리소르베이트 80, EP	운반제	0.94
소듐 하이드록사이드, EP	염기	0.70
디소듐 포스페이트 도데카하이드레이트, EP	완충제	8.20
소듐 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트, EP	완충제	0.33
소듐 메타바이설파이트, EP	산화방지제	0.30
디소듐 에디테이트, EP	킬레이트제	1.00
부틸하이드록시아니솔, EP	산화방지제	0.08
프로필 파라하이드록시벤조에이트, EP	방부제	1.00
부틸 파라하이드록시벤조에이트, EP	방부제	1.00
리날룰(Linalool), FCC	향기 은폐제	0.50
글리세롤 85%, EP	습윤제	20.00
물, 정제된, EP	용제	946.89
합계		1000.00

[실시예 3]

에탄올을 약간 함유하는 다른 바람직한 실시예는 다음과 같은 조성을 가진다:

화합물	농도(mg/g)
SPC S100	14.30
케토프로펜	4.76
트윈(Tween) 80	0.94
에탄올	3.00
글리세롤	20.00
이미다졸리디닐 우레아	2.50
BHA	0.04
Na-메타바이설파이트	0.25
EDTA	3.00
리날룰	0.20
Na₂HPO₄ × 12H₂0	8.34
Na₂HPO₄ × 2H₂0	0.27
NaOH	1.13
물, 정제된, EP	941.27
합계	1000.00

전체 지질 함량은 2 중량%이다. 활성제 함량(케토프로펜)은 0.476 중량%이다. 최종산물의 pH는 7.6이다.

[실시예 4]

통증 및 염증을 포함하는 병리학적 피부 상태에 대한 발명의 치료 효과를 알아보기 위하여 임상 시험을 하였다.

사용된 제제는 상기 실시예 1에 기재된 것과 같다.

상기 연구는 랜덤, 더블-블라인드(double-blind), 플라시보(placebo) 및 활성 대조군 형식을 가졌다. 일차적인 목적은 UVB-피부 염증에 대하여 본 발명에 따른 의약품과 플라시보의 효과를 비교하는 것이다. 이 연구는 25명의 지원자가 참여하였다.

상기 연구는 피츠패트릭(Fitzpatrick)에 따른 피부 타입 Ⅱ의 나이 18~45세의 건강한 지원자를 대상으로 하였다. 모든 피험자는 비흡연자이거나 또는 소량 흡연자(하루 5 개비 이하)이며, 과정 시작 전 적어도 한 시간은 기꺼이 금연하였다. 제외 기준은 연구 전 4주 내의 썬텐; 임신 또는 수유; 피부 및 전신 질병(systemic diseases); 정신 이상; 치료가 필요한 형성 이상 모반(dysplastic naevi)와 프레캔서로시스(praecancerosis)를 포함하는 다른 만성 또는 급성 질병을 포함한다. 또한, 제외 기준은 연구 전 2주 내에 면역 억제제(예를 들어, 코르티코스테로이드(corticosteroids))를 복용한 적이 있거나, NSAIDs에 민감성이 있는 것으로 알려지거나, 광 알러지(photo-allergie)/빛 피부병(light dermatosis)을 가지고 있는 것으로 알려지거나, 약물 남용자를 더 포함한다. 연구의 측정은 특정 UVB 조사에 따르는 열-유발 국부 통증 및 홍반(erythema)에 대한 역치 상의 효과이다.

연구의 다른 목적은 본 발명 제제의 더 낮은 투여량의 테스트와 뿐만 아니라, 하이드로코르티손-21-아세테이트(hydrocortisone-21-acetate: HC)를 함유하고 있는 상업적 제품의 동일한 부피와의 비교, 및 다르게 적용한 처방의 평가를 UVB 조사 후에 즉각적으로 할 것인지 아니면 지연을 두고 처리할 것인지를 포함한다.

비교는 처리하지 않은 피부 부위와 조사(irradiation)를 하지 않은 피부 부위(대조군); 상기 실시예 1에 기재된 제형을 20 ㎕ 처리한 부위; 플라시보를 20 ㎕ 처리한 부위; 하이드로코르티손-21-아세테이트의 0.25 중량% 용액을 20 ㎕ 처리한 부위 사이에서 행해졌다.

일부 피부 부위는 UVB 조사 후에 바로 처리한 반면, 다른 군은 UVB 조사 6시간 후에 처리하였다.

상기 연구의 투여량을 찾는 부분에서는. 상기 실시예 1에 따른 제형의 양을 20 ㎕, 10 ㎕ 및 5 ㎕ 사이에서 변화시켰다.

통증 역치는 백분율로 평가되고, 홍반(erythema)과 부종(oedema)은 0~4의 피험자 분류 스케일로 평가되었다.

상기 연구의 1차 목적의 평가에 있어서, 상기 실시예 1에 따른 제제 20 ㎕의 효과를 UVB 유발 일광화상과 이에 동반하는 열에 대한 통각 민감증(hyperalgesia)을 가진 피험자에 대한 플라시보와 비교하였다.

도 1은 UVB 조사(3 MED) 후 즉각적 처리한 결과를 보여준다. 12~36 시간에 판독한 결과, 상기 발명의 처리는 대조군과 플라시보에 비해 통계적으로 의미 있는 효과를 나타내고 있다.

도 2는 상기 실시예 1 제형의 20 ㎕의 UVB(일광화상) 유도의 통각 민감증에 대한 효과를 보여주고 있는데, 마찬가지로 UVB 노출 후 즉각적인 처리를 한 경우이며, 12~36 시간에 판독한 결과를 20 ㎕ 하이드로코르티손-21-아세테이트 용액의 효과와 비교한 것이다. 본 발명에 의한 효과는 하이드로코르티손과 비교했을 때 통계학적으로 상당한 우수성을 보인다.

도 3,4 및 5는 투여량 찾는 연구의 결과를 보여주는데, 여기서도 실시예 1의 제형에 기초하여, 즉각적인 처리가 행해졌고 12~36 시에 판독하였다.

도 5는 본 발명 제형의 5 ㎕, 10 ㎕ 및 20 ㎕ 투여량을 한편에서는 플라시보와, 다른 편에서는 0.25 중량% 하이드로코르티손 용액과 비교한다.

도 3은 통증 역치에 대한 효과를 보여 준다. 테스트한 3 가지 투여량 모두에서 플라시보와 하이드로코르티손 보다 매우 우수하고; 테스트한 한계 내에서는 투여량 변화와 연관된 효과는 없다. 이는 천정 효과(ceiling effect) 때문일 것이다.

도 4는 이번에는 홍반의 발생이 완전히 또는 적어도 실질적으로 억제된 환자 수의 관점에서 같은 비교를 보여 준다. 역시, 하이드로코르티손과 플라시보에 비하여 본 발명이 우수성이 통계적으로 상당하다.

도 5는 본 발명을 평균 홍반 수 순위 및 홍반이 발생한 환자의 관점에서 하이드로코르티손 및 플라시보와 비교한다. 이에 의하면 오직 당해 발명만이 상당한 개선을 이룬다는 것을 알 수 있다. 역시, 사용된 투여량과 의미 있는 연관은 없다.

상기 연구의 다음 평가 관점은 조사 노출 후 지연을 두고 처리했을 때의 다양한 비교 약물의 효과이다. 모든 처리는 UVB 노출 후 6시간 후에 이루어졌다. 도 6 및 7은 그 결과를 보여준다(12~36 시에 판독).

특히, 도 6은 실시예 1 제형의 20 ㎕의 지연 처리 후에 플라시보 및 하이드로코르티손과 비교해서 통각 민감증에 대한 통계적으로 상당한 긍정적인 치료 효과가 상기 환자들(UVB: 3 MED)에게 나타났는데 반해, 하이드로코르티손은 플라시보 및 컨트롤과 비교해서 중요한 차이를 보이지 않았음을 보여준다.

도 7에서, 홍반수의 평균 계수의 관점에서 같은 처리가 비교되고 있다. 역시, 어떤 통계학적 상당한 효과는 당해 발명에서만 나타나는 반면, 하이드로코르티손은 6시간 지연 처리에서는 효과가 없다.

마지막으로, 도 8은 부종(oedema) 발생에 대한 본 발명의 효과를 보여 준다. UVB 노출 후 12~36시간 판독에 대한 부종이나 홍반의 관찰 수가 나타나 있다. 본 발명의 제형으로 처리했을 때, 모든 피험자가 부종이 전혀 없거나 거의 없었으며, 피험자 다수는 부종 발생이 전혀 없었다.

상기 연구에서 나타난 것과 같이, 본 발명은 열 유발 통증 역치의 증가면에서 알려진 하이드로코르티손 처리에 비교되는데, 상기 약물투여(medication)는 UVB 노출 후 즉시 이루어진 경우이다. 이는 조사(irradiated)는 했지만 투여는 하지 않은 대조군과의 비교에서 잘 나타난다.

상기 약물투여가 지연(UVB 노출 후 6시간의 테스트에서 보여지는 것과 같이)되어 일어나게 되는 임상적으로 보다 적절한 상황에서는, 단지 본 발명만이 통증 역치를 증가시키는 반면, 하이드록시코르티손은 효과가 없다.

본 발명은 UVB 노출 후 즉시 처리한 경우와 6시간 지연 후 처리한 경우 모두에서 매우 효과적으로 홍반 발생을 막는다. 하이드로코르티손은 두 경우 모두에서 효과가 없다.

본 발명은 부종 형성을 효과적으로 막는다.

피부 불내성(dermal intolerance) 또는 다른 부작용에 대한 증거는 알려진바 없다.

[실시예 5]

다시 상기 실시예 1의 제형을 기본적으로 사용하지만, 케토프로펜의 농도를 두가지로 달리하여 돼지의 접촉 피부염(contact dermatitis)에 대한 발명의 치료 효과상의 연구를 수행하였다.

피부에 디니트로플루오로벤젠(dinitrofluorobenzene)을 처리하여 알레르기성 접촉 피부염(Allergic contact dermatitis)을 유도하였다. 그 결과인 접촉성 습진(contact eczema)을 표 3의 기준을 사용하여 평가하였다.

수	기준
수	양	강도	경화(induration)
0	홍반 없음	홍반 없음	정상
1	거의 인지하기 어려운 홍반	핀헤드 크기의 반점	핀헤드 크기의 집합체(nodule)
2	약한 홍반	편두 크기의 반점	가루 반죽 같은 편두 크기 집합체
3	보통 홍반	융합성(confluent) 반점	융합 형성 집합체
4	심한 홍반	퍼진(diffuse) 반점	퍼지고 딱딱한 집합체

처리 24 시간 후에 관찰된 효과는 도 9로부터 알 수 있다.

㎠ 당 120 ㎍ 투여량의 처리 부위와 ㎠ 당 480 ㎍ 투여량의 처리 부위에서, 중요한 효과가 관찰되었는데, 투여량이 높은 것이 낮은 것보다 조금 더 효과적인 것으로 나타났다.

[실시예 6]

다른 연구에서는, 상기 실시예 1에 나타난 것과 같이, 시간에 따른 케토프로펜 피부 농도(ng/㎎)를 케토프로펜 제형의 다른 두 적용부위 투여량에서 연구하였다.

돼지 피부의 ㎠ 당 0.24 ㎎ 케토프로펜의 적용부위 투여량에서, 상기 피부 농도는 처음에는 상당히 높았다가 처리 8시간 후에 ㎠ 당 0.06 ㎎ 적용부위 투여량에 의해 제공되는 피부 농도와 기본적으로 같은 값으로 떨어졌다. 그 비교는 도 10에 나타나 있다.

구강 투여 케토프로펜과의 비교는 표 4에 나타나 있다. 적용부위 투여량, 처리된 총 투여량 및 처리 후 다양한 신체 조직에서 발견되는 케토프로펜의 양이 나열되어 있다. 신체 조직에서 발견되는 케토프로펜의 양은 처리 후 처음 24시간에 대한 양으로 AUC 단위로 나타나 있다.

상기 표 4의 수치는 피하 지방에서의 농도 또는 표피 근육(superficial muscle)과 심부 근육(deep muscle)과 같이 더 깊이 놓여 있는 신체 조직에서의 농도와 비교했을 때 상당히 더 높은 활동분자의 피부 농도를 보인다. 예상한 대로, 이 수치는 구강 케토프로펜이 피부에 국부적인 효과를 나타내지 않는다는 것을 보여 준다.

	AUC₁ _~24h[ng×h×㎎^-1]
결과물	Ex.1	Ex.2	Ex.3	구강 KT
적용부위 투여량(KT/㎠)	0.5 ㎎	0.24 ㎎	0.06 ㎎	n.a.
처리된 전체 KT 투여량	50 ㎎	24 ㎎	6 ㎎	50 ㎎
AUC 피부	n.d.	1022	539	n.d.
AUC 피하 지방	710	140	104	11
AUC 표면 근육	299	89	44	7
AUC 심부 근육	267	59	34	9

[실시예 7]

본 발명 제제의 안정성은 쥐에 대한 임상 시험 제형으로 수행된 Council Directive 92/69/EEC, Annex, Method B.4에 따른 진피 자극(dermal irritation)/ 부식(corrosion) 연구에서 행해졌다. 상기 쥐는 연속적인 42일 동안 하루에 두 번 ㎠ 당 0.23 ㎎ KT의 부위 투여량으로 처리되었고, 임상 연구 쥐에서 사용되어온 동일한 부위 투여량은 홍반(erythema) 및 부종(oedema)에 대한 하나의 적용을 시험하기 전에 하루에 두 번 드래이즈-스코어(0 내지 4의 스코어)였으며, 반가 수치(half-value readings)를 따랐다.

모든 동물이 매우 약한 일시적인 피부 자극의 징후를 보였다. 연구의 끝(42일)에는 상기 쥐는 피부 자극을 보이지 않았다.

실시예 2에 나타난 것과 같이, 더 낮은 약물 농도와 첨가제(excipient)의 전체 낮은 농도 때문에, 쥐의 피부 내약성(skin tolerability)이 실시예 1에 비하여 더 향상된 것으로 판단된다.

[실시예 8]

본 발명의 기술에 의해 조정된 상대적으로 높은 약물 농도는 잘 알려진 프로스타글란딘-매개 약리학(prostaglandin-mediated pharmacology)과 무관한 치료 효과를 감소할 수 있을 것이다. 이러한 효과는 침해 수용체(nociceptors)에 대한 효과와 직접 관련되어 있다.

히스타민(Histamine)은 신경성 발적 반응(neurogenic flare reaction)을 감소하기 위하여 당업계에서 자주 사용된다. 최근 증거는 가려움-특이적 신경 경로가 존재함을 암시한다. 인간 히스타민-민감성 C-섬유(작은 무수신경 일차 구심섬유: small unmyelinated primary afferents)는 기계적 무감각(mechanical insensitivity), 완만한 전도 속도(conduction velocity), 및 거대한 수용 영역(receptive fields)을 가지는 특징이 있다[Schmelz 등, 1997].

실시예 1의 조성은 히스타민-유도 가려움을 감소하기 위한 발명 제제의 효과를 연구하기 위해 사용되었다. 이 시험은 실시예 4에 기재된 연구의 부분이었다.

상기 연구는 히스타민의 가려움-유도 투여량 및 플라시보 중의 하나를 처리 받은 38명의 건강한 피험자가 관여하였다. 실시예 1의 제형으로의 치료는 실시예 1에 대한 상기 AUC에 의해 나타난 것과 같이, 최소 평균제곱이 47.83(95% cl: 45.15~50.52)인 플라시보에 비하여 최소 평균제곱이 45.45(95% cl: 42.46~47.83)로, 히스타민에 의해 유발되는 가려움을 감소하는 경향이 있음을 나타내었다.

[실시예 9]

본 발명의 색소 탈실 효과는 임상 시험의 부분에서 나타냈다. 자연스럽게 색소 형성되는, 갈색 피부의 47세 중년 여성이 미국 특허 출원 일련번호 제10/357 617에 기재된 트랜스퍼좀^®에 기초한 2.29% 케토프로펜을 사용하였다. 보다 상세하게는, 상기 제형은 상기 미국 특허 출원의 실시예 32에 자세히 나와 있으며, 그 조성은 다음과 같다.

중량%

2.290 케토프로펜(Ketoprofen)

6.870 대두 포스파티딜콜린(SPC)

0.850 폴리소르베이트(Polysorbate)(Tween 80)

3.651 에탄올 96 %

0.930 NaOH(수산화 나트륨)

0.235 포스페이트 버퍼 염

0.50 소듐 메타바이설파이트(Sodium metabisulphite)

0.20 부틸하이드록시톨루엔(BHT)

0.100 디소듐 에덴테이트(Disodium edentate)(EDTA)

0.250 메틸 파라하이드록시벤조에이트

0.525 벤질 알콜

0.100 리날룰(Linalool)

1.250 카보머(Carbomer)(Carbopol 980)

3.OO 글리세롤

79.879 물

상기 피험자는 오른손의 상과염(epicondylitis)의 영향을 받았고, 상기 겔을 이용한 치료기간 동안 변하지 않는 부수적인 대응 약물요법을 받았다. 상기 케토프로펜 트랜스퍼좀^® 겔은 9일 동안에 걸쳐서 반복적으로 사용되었다.

이 기간 이후에, 상기 케토프로펜 겔로 국부적으로 처리된 피부에 심각한 색소 탈실이 나타났다. 겔을 적용한 피부 부위에서, 상기 색소 형성이 많이 파괴되었고, 이로 인하여 상기 피부는 흰색 또는 "탈색된(bleached)" 외관을 보였다.

9일 이후에, 상기 트랜스퍼좀 겔의 사용을 멈추었다. 상기 색소 탈실 효과는 이후 두 달 이상동안 지속 되었다.

본 발명의 유용성은 케토프로펜에 국한되지 않고, 적어도 약학적 활성 물질인 NSAIDs' 군에 확대된다. 케토프로펜을 포함하여, 이들 NSAIDs는 손상된 피부에 유사한 색소 형성 효과를 보이는 것으로 본 발명에서 유용하다.

또한, NSAIDs 이외에, 본 발명은 손상된 피부에서 색소 탈실 또는 저색소증을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 이는 일반적으로 본 발명이 색소 탈실을 유발하는, 특히 멜라닌 세포 아폽토시스(melanocyte apoptosis)를 유도하는 것에 의한, 임의의 유형의 활동분자와도 적절한 농도로 사용될 수 있는 것으로 추측된다.

또한, 본 발명은 원하는 부위의 색소 형성을 자극하는데 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 이는 멜라닌 세포에 의해 색소 생성을 자극하는 것으로 알려진 대응 활동분자를 적합한 (낮은) 투여량으로 적용할 것이 요구된다.

따라서, 본 발명은 피부암 치료를 포함하는 의료적 이용뿐만 아니라, 미용적 이용 이용에도 상당한 잠재적 유용성을 가진다.

언급한 치료법의 임상적 세부 내용은 원하는 효과에 따라 다양하고, 여전히 더 연구할 필요가 있다. 현재, 상기 사용가능한 근거는 하기와 같은 사례 보고이다. 그러나, 일반적인 결험과 기술에 근거하여, 현재 사용가능한 관찰은 다른 환자들에게 확대될 수 있으며, 어느 특정한 환자군에 제한되지 않는 것으로 기대된다.

Claims

국부 처리 이후의 피부 자극, 피부 염증, 및/또는 피부 손상을 포함하는 병리학적 포유동물 피부 상태의 영구적 치료, 피부 색소형성의 조절 및/또는 피부 가려움 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서의 확대된 표면 집합체(extended surface aggregates:ESAs)의 사용으로서,

상기 ESAs는 염기성 집합체-형성 성분인 적어도 하나의 일차 양쪽 친매성 성분, 및 상기 ESAs가 통과하기 전의 포어 지름이 상기 ESAs의 평균 지름보다 적어도 50% 더 작은 평균 포어 지름을 가진 포어를 통하여 강제적으로 통과하면서 생성되는 스트레스를 포함하는 물리적 스트레스에 대한 집합체 민감도를 낮추는 적어도 하나의 이차 양쪽 친매성 성분을 포함하고,

상기 물리적 스트레스에 의해 유발되는 상기 평균 ESA 지름 변화가, 단지 일차 또는 단지 이차 집합체 성분만을 포함하는 관련 시스템 내에서 상기 스트레스에 의하여 유발되는 지름 변화와 비교하여 10% 또는 그 이상 감소 되는

ESAs의 사용.
제1항에 있어서,

상기 적어도 하나의 이차 양쪽 친매성 성분은, 케토프로펜, 이부프로펜, 디클로페낙, 인도메타신, 나프록센 또는 피록시캠과 같은 NSAID인

ESAs의 사용.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 일차 양쪽 친매성 성분은, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 스핀고미엘린, 신고포스포리피드, 글리코핀고리피드, 세레브로사이드, 세라미드폴리헥소사이드, 서페타이드, 스핀고플라스말로겐, 또는 간글리소사이드와 같은 인지질로 이루어진 군에서 선택되는

ESAs의 사용.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 이차 양쪽 친매성 성분은, 비이온성 계면 활성제로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜-소르비탄-고급 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜-고급 지방산 에스테르 또는 -에테르, 폴리하이드록시에틸렌-고급 지방산 에스테르 또는 -에테르, 또는 계면 활성제-유사 비이온성 인지질인

ESAs의 사용.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 ESA는 집합체-형성 성분인 적어도 하나의 일차 양쪽 친매성 성분; 집합체-가변력 증가 성분인 이차 양쪽 친매성 성분, 및 집합체-가변력 증가 성분이며 상기 이차 성분과 화학적으로 다른 삼차 양쪽 친매성 성분을 포함하는

ESAs의 사용.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 일차 양쪽 친매성 성분은, 이중막을 형성할 수 있고,

상기 이차 및 삼차 양쪽 친매성 성분은, 상기 이중막 상에 막-가변력 효과를 발휘하기 위하여 선택되어 상기 막이 포어를 통과할 때의 스트레스에 대한 민감도를 감소시키는

ESAs의 사용.
제6항에 있어서,

상기 성분들은 상기 스트레스에 대한 막 민감도를 감소하는데 있어서 상기 결합된 이차 및 삼차 성분의 상승 효과를 제공하기 위하여 선택되는

ESAs의 사용.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 일차 양쪽 친매성 성분은 포스파티딜콜린이고,

이차 또는 삼차 양쪽 친매성 성분은 케토프로펜, 디클로페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 또는 피록시캠과 같은 NSAID인

ESAs의 사용.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 ESA가 상기 포어를 투과하기 전의 상기 평균 ESA 지름이, 상기 평균 포어 지름보다 적어도 40% 더 큰

ESAs의 사용.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 물리적 스트레스에 ESA 노출 후의 상기 평균 ESA 지름의 변화가, 상기 ESA 성분 중 하나, 둘, 또는 그 이상이 결여된 기준 시스템에서 측정된 변화보다 적어도 20% 더 작은

ESAs의 사용.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 일차 성분 및 상기 이차 성분은 액체 매질에 대한 용해도가 적어도 평균 10배 다른

ESAs의 사용.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 이차 성분 및 상기 삼차 성분은, 용해도가 적어도 평균 2배 다른

ESAs의 사용.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 양쪽 친매성 성분들의 전체 건조량이, 0.01 중량% 내지 50 중량%인

ESAs의 사용.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 양쪽 친매성 성분에 의해 형성된 확대된 표면은, 15 nm 내지 5000 nm의 평균 지름에 상당하는 평균 곡률을 가지는

ESAs의 사용.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 ESAs는 집합체 또는 막 불안정화 성분으로서 저급 지방족 알콜, 바람직하게는 n-프로판올, 이소프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 1,2-프로판디올, 1,2-부탄디올, 또는 에탄올을 포함하는

ESAs의 사용.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 조성물은 NSAID를 포함하고, 상기 제제의 벌크 pH 값은 용액 내 및 확대된 표면 집합체 내에서의 상기 NSAID 약물의 외관 해리 상수의 상용로그값(pKa) 보다 높으며, 그리고 후자의 pKa가 전자의 pKa 보다 높은

ESAs의 사용.
제16항에 있어서,

상기 벌크 pH 값은 6.4 내지 8.3이고, 보다 바람직하게는 6.7 내지 8이며, 가장 바람직하게는 7 내지 7.7인

ESAs의 사용.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제제의 벌크 이온력은 0.005 내지 0.3이고, 바람직하게는 0.01 내지 0.2이며, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.15인

ESAs의 사용.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제형 점도는 50 mPa s 내지 30,000 mPa s이고, 바람직하게는 100 mPa s 내지 10,000 mPa s이며, 보다 바람직하게는 200 mPa s 사이인

ESAs의 사용.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 막-형성 인지질 일차 성분 및 막-불안정화 NSAID 이차 성분은, 현탁액에서 10/1 내지 1/2의 상대 몰분율로 존재하는

ESAs의 사용.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 막 형성 인지질 일차 성분 및 막 적응력 증가 계면 활성제 이차 성분은, 현탁액에서 40/1 내지 1/4의 상대 몰분율로 존재하는

ESAs의 사용.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제제는 케토프로펜, 디클로페낙, 플루비프로펜, 피록시캠 및 유사한 효과가 있는 다른 활동분자로부터 선택되는 NSAID 활동분자를, 0.0001 ㎎ cm^-2 내지 1 ㎎ cm^-2, 바람직하게는 0.0005 ㎎ cm^-2 내지 0.5 ㎎ cm^-2, 보다 바람직하게는 0.001 ㎎ cm^-2 내지 0.3 ㎎ cm^-2, 가장 바람직하게는 0.005 ㎎ cm^-2 내지 0.1 ㎎ cm^-2의 포유동물 피부의 단위 부위당 적용되는 약물 투여량으로 포함하는

ESAs의 사용.
제22항에 있어서,

적용되는 (전체) 단위 투여량은 1 ㎎ 내지 100 ㎎이고, 바람직하게는 5 ㎎ 내지 50 ㎎이며, 가장 바람직하게는 5 ㎎ 내지 30 ㎎ 약물인

ESAs의 사용.
제1항 내지 23항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제제는 디클로페낙, 케토프로펜, 나프록센, 인도메타신, 이부프로펜, 및 유사한 효과의 다른 활동분자로부터 선택되는 NSAID 활동분자를, 0.05 ㎎ cm^-2 내지 10 ㎎ cm^-2, 바람직하게는 0.1 ㎎ cm^-2 내지 5 ㎎ cm^-2, 보다 바람직하게는 0.2 ㎎ cm^-2 내지 3 ㎎ cm^-2, 가장 바람직하게는 0.2 ㎎ cm^-2 내지 0.6 ㎎ cm^-2의 포유동물 피부의 단위 부위당 적용되는 약물 투여량으로 포함하는

ESAs의 사용.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제제는 살리실레이트, 페릴부타존과 같은 피라졸렌 유도체, 톨메틴 및 유사한 효과의 다른 활동분자로부터 선택되는 활동분자를, 0.5 ㎎ cm^-2 내지 50 ㎎ cm^-2, 바람직하게는 1 ㎎ cm^-2 내지 30 ㎎ cm^-2, 가장 바람직하게는 2 ㎎ cm^-2 내지 6 ㎎ cm^-2의 포유동물 피부의 단위 부위당 적용되는 약물 투여량으로 포함하는

ESAs의 사용.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 병리학적 피부 상태는 피부 자극, 통증, 가려움, 염증 및/또는 피부 손상을 포함하는

ESAs의 사용.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 피부 색소 조절은 미용용 색소 탈실, 피부 과색소 형성증의 치료, 또는 원치 않는 색소 세포 증식의 치료를 포함하는

ESAs의 사용.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 의약품은 비-폐색성 패치와 같은 국부 적용을 위하여 조제된

ESAs의 사용.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 의약품을 온혈 포유동물의 피부에 적용함으로써, 말초 통증 및/또는 염증을 치료하는 방법.
제29항에 있어서,

상기 의약품은 비-폐색성 패치로 적용되는

방법.
제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 의약품의 적어도 하나의 단위 투여량을, 튜브, 스프레이 캔이나 롤러-볼 컨테이너, 패치 또는 다른 몇몇 패키지된 형태로 포함하는 키트.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 국부적으로 사용되는 의약품에서의 상기 일차, 상기 이차, 상기 삼차 성분의 상대적 비율이, 그 타겟 피부 조직에 존재하는 활성분자 성분의 지속 및 피부 치료의 결과를 조절하도록 선택되는

사용 또는 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,

약물 없는 ESA의 현탁액이, 상기 피부 상에 결과 제형이 투여되기 전 하루 동안, 바람직하게는 360 분 동안, 보다 바람직하게는 60분 동안, 보다 더 바람직하게는 30분 동안, 및 가장 바람직하게는 5분 동안 그것과 결합되는 NSAID에 놓여지는

사용, 방법 또는 단위 투여량.