ES2245777T3

ES2245777T3 - Parches para la piel que comprenden testosterona y opcionalmente estrogeno.

Info

Publication number: ES2245777T3
Application number: ES94925151T
Authority: ES
Inventors: Charles D. Ebert; Dinesh C. Patel; Norman Alan Mazer; Srinivasan Venkateshwaran
Original assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Current assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Priority date: 1993-08-03
Filing date: 1994-07-27
Publication date: 2006-01-16
Anticipated expiration: 2014-07-27
Also published as: EP0712303A4; NL300259I1; LU91309I2; DE69434491T2; TW492881B; AU7517894A; JP2002121136A; NO960445D0; CN1131907A; EP0712303B2; DK0712303T3; EP0712303B1; CA2168879A1; AU690578B2; EP1604651A1; NL300259I2; NO960445L; CN1550233A; CN1142753C; WO1995003764A1

Abstract

SE PRESENTA UN METODO PARA SUMINISTRAR UNA TERAPIA DE REEMPLAZAMIENTO DE TESTOSTERONA A LA MUJER QUE NECESITE DE DICHA TERAPIA QUE COMPRENDE LA APLICACION DE UN PARCHE SUMINISTRADOR DE TESTOSTERONA A LA PIEL DE DICHA MUJER DICHO PARCHE SUMINISTRA DE FORMA TRANSDERMICA ENTRE EL 50 Y 500 [MI]G/DIA DE TESTOSTERONA A LA MUJER.

Description

Parches para la piel que comprenden testosterona y opcionalmente estrógeno.

La presente invención está dentro del campo de la administración transdérmica de fármacos. Más particularmente, se refiere a parches para la piel y a métodos para proveer administración transdérmica de testosterona y opcionalmente estrógenos a mujeres.

Los estrógenos se utilizan comúnmente en la hormonoterapia restitutiva para el tratamiento de síntomas posmenopáusicos y osteoporosis. Muchas mujeres, no obstante, siguen padeciendo síntomas después de la monoterapia con estrógenos. Los efectos beneficiosos de los andrógenos en el bienestar físico y emocional de las mujeres posmenopáusicas recién ahora están siendo reconocidos. Varios estudios clínicos han establecido la base de una terapia combinada de estrógenos y andrógenos. En una serie de estudios controlados doblemente ciegos en la Universidad McGill, se observó que las pacientes con terapia combinada de estrógenos y andrógenos tuvieron puntajes diarios más altos de bienestar, nivel de energía y calidad de sueño que las pacientes con estrogenoterapia restitutiva sola. Los autores también notificaron un efecto beneficioso de la terapia con estrógenos y andrógenos sobre la función sexual, y ningún efecto adverso en los lípidos.

Los andrógenos son las hormonas de elección para ayudar a restaurar la pérdida del impulso sexual, aunque los estrógenos solos pueden ayudar a algunas mujeres. Varias publicaciones bibliográficas establecen los efectos beneficiosos de la androgenoterapia sobre la función sexual. Esto es particularmente importante en mujeres más jóvenes posmenopáusicas a causa de una cirugía, que poseen un mayor aspecto motivacional de la conducta sexual (tal como deseo y excitación sexual) cuando se las trata con andrógeno parenteral, bien solo o en combinación con un estrógeno, en comparación con estrógeno solo o placebo. En la bibliografía, también se halla una justificación para la adición de andrógenos a la estrogenoterapia restitutiva para la prevención de osteoporosis.

Si bien los beneficios de agregar andrógeno a un régimen de estrogenoterapia restitutiva están bien establecidos, las formas de dosificación disponibles para la androgenoterapia o la terapia combinada de estrógenos y andrógenos dejan mucho que desear. En particular, ninguna de estas modalidades puede producir niveles de testosterona en suero que permanezcan dentro del intervalo fisiológico normal en base a una administración diaria. Los andrógenos mayormente disponibles para uso clínico no son típicamente la testosterona natural; comúnmente se emplean andrógenos sintéticos (metil testosterona, por ejemplo, que se sabe es hepatotóxica). La testosterona natural está disponible como miniesferas implantables; no obstante, este sistema requiere una administración invasiva y no produce un estado hormonal fisiológico estable. Los ésteres de testosterona inyectables, tales como propionato de testosterona y enantato de testosterona de larga duración producen marcadas fluctuaciones suprafisiológicas en los niveles hormonales. La naturaleza no y suprafisiológica de los productos restitutivos del andrógeno actuales es responsable de signos y síntomas de un efecto de exceso de andrógeno frecuentemente observados con su uso. Éstos incluyen síntomas virilizantes tales como hirsutismo, alopecia androgénica, voz ronca y clitoromegalia; alteraciones en la ovulación y en la función menstrual; acné y piel oleosa; y mastalgia, retención de líquidos, irritabilidad y depresión. Estos problemas también están presentes en los productos con estrógenos y andrógenos que se encuentran actualmente en el mercado. Una modalidad que produce niveles fisiológicos de testosterona y sus metabolitos, con o sin estrógeno, tendría beneficios terapéuticos significativos en función de los productos existentes restitutivos del
andrógeno.

Muchos artículos y patentes han sugerido o reseñado la administración transdérmica de testosterona. En general, estas publicaciones se han concentrado en proporcionar una terapia con testosterona a los hombres para tratar afecciones tales como hipogonadismo masculino, anemia y osteoporosis masculina. Gran parte de esta literatura concluye que la testosterona, sin alguna forma de mejora en la penetración, no pasa a través de la piel no escrotal en niveles de flujo prácticos. Más recientemente, la publicación internacional U.S. 5.152.997 ha descrito la administración transdérmica de testosterona a hombres a través de la piel no escrotal bajo condiciones que proveen niveles de flujo prácticos (concentraciones de subsaturación de testosterona en el parche para la piel; coadministración de mejoradores de penetración en la piel). Esta bibliografía prácticamente no hace referencia al tema de proveer testosterona terapia restitutiva combinada de testosterona/estrógeno a mujeres en forma transdérmica.

La publicación internacional WO 92 18107 se refiere a anticoncepción y tratamiento de trastornos ginecológicos benignos, administrando una gonadorrelina junto con un estrógeno, y opcionalmente un andrógeno, por ejemplo mediante la ruta transdérmica.

Uno puede proveer terapia restitutiva de testosterona a una mujer que la necesita, administrando la testosterona en forma transdérmica a la mujer en una cantidad que provee concentraciones sanguíneas de testosterona en la mujer que corresponden sustancialmente a concentraciones sanguíneas endógenas de testosterona en mujeres adultas jóvenes y sanas.

Por lo tanto, la invención provee un parche para la piel para proporcionar terapia restitutiva de testosterona en forma transdérmica a una mujer que la necesita, comprendiendo el parche una lámina de:

(a) una capa de refuerzo; y

(b) una capa de matriz que comprende una disolución de testosterona en un vehículo polimérico que es una capa de matriz adhesiva sensible a presión que contiene una concentración de testosterona suficiente para administrar testosterona en forma transdérmica en una cantidad en el intervalo de 50 a 500 \mug/día, provocando así concentraciones sanguíneas de testosterona de 15 a 18 ng/dl. La capa de matriz puede además incluir una cantidad de estrógeno equivalente a 25 a 200 \mug/día de 17\beta-estradiol, produciendo de este modo un nivel de actividad estrogénica equivalente a una concentración sanguínea de 17\beta-estradiol de 25 a 200 pg/ml. Por lo tanto, se puede proveer una terapia combinada restitutiva de testosterona y estrógeno a una mujer que la necesita, coadministrando testosterona y estrógeno en forma transdérmica a la mujer en cantidades respectivas que provean concentraciones sanguíneas de testosterona y estrógeno en la mujer, que correspondan sustancialmente a concentraciones sanguíneas endógenas de testosterona y estrógeno en mujeres adultas jóvenes y sanas.

Breve descripción del dibujo

El dibujo es un gráfico de los datos descritos en el Ejemplo 2 a continuación.

Tal como se utiliza en la presente, el término "estrógeno" significa 17\beta-estradiol; sus ésteres tales como estradiol-3,17-diacetato, estradiol-3-acetato, estradiol-17-acetato, estradiol-3,17-divalerato, estradiol-3-valerato, estradiol-17-valerato y los correspondientes pivalato, propionato, cipionato, benzoato y ésteres similares; etinil estradiol, estrona y otros esteroides estrogénicos y sus derivados adecuados para administración transdérmica. Correspondientemente, el término "testosterona" significa testosterona y sus derivados farmacéuticamente aceptables, tales como los ésteres de cipionato, enantato, y proprionato de testosterona.

Tal como se utiliza en la presente, la expresión "terapia restitutiva de testosterona" significa la administración transdérmica, a una mujer, de toda o una porción de la testosterona normalmente producida por una mujer adulta joven y sana. En este sentido, en mujeres adultas sanas, aproximadamente 50% de la testosterona es producida por cada uno de los ovarios y las glándulas suprarrenales. Por lo tanto, en la mayoría de los casos esta terapia será suministrada a mujeres que se han sometido a una ovariectomía bilateral, mujeres posmenopáusicas con producción de andrógenos disminuida y mujeres con poca producción de andrógenos suprarrenales (p. ej., enfermedad de Addison). Este último grupo también incluye mujeres que reciben altas dosis de terapia con corticoesteroides que pueden suprimir indirectamente la producción de andrógenos suprarrenales.

Tal como se emplea en la presente, el término "flujo" significa el índice de transferencia de hormonas a través de la piel, según lo medido por el método de Merritt y Cooper (J Controlled Release (1984) 1:161).

La expresión "niveles endógenos en suero", tal como se utiliza en la presente, significa los niveles en suero de testosterona o estradiol, según corresponda, que se hallan normalmente en mujeres adultas jóvenes y sanas. En el caso de testosterona este valor es de aproximadamente l5 a 80 ng/dl, mientras que para el estradiol es de aproximadamente 25 a 200 pg/mL. En el caso de derivados de testosterona o estradiol, se tienen como fin cantidades que provean actividad androgénica o estrogénica equivalente, según corresponda, a las hormonas naturales. La expresión "corresponde sustancialmente" significa una desviación estándar permitida de \geq 100% en el caso tanto de testosterona como de estradiol.

La expresión "comunicación difusional" significa que cuando el parche de la invención se dispone en la piel/mucosa de una mujer, hay una vía difusional directa o indirecta mediante la cual la testosterona, y opcionalmente el estrógeno, pueden migrar desde el elemento(s) que contiene la hormona del parche hacia la piel/mucosa de la usuaria.

La dosis diaria de testosterona que se requerirá normalmente para proveer restitución hormonal a mujeres está en el intervalo de 50 a 500 \mug/día, más usualmente 100 a 300 \mug/día. Correspondientemente, la dosis diaria de 17\beta-estradiol normalmente estará en el intervalo de 25 a 200 \mug/día, más usualmente 50 a 100 \mug/día. En consecuencia, para parches en el intervalo de área difusional de 5 a 30 cm^{2}, el flujo de testosterona estará en el intervalo de 1,7 a 100 \mug/cm^{2}/día, más usualmente 3,3 a 60 \mug/cm^{2}/día, mientras que el flujo de estradiol usualmente estará en el intervalo de 0,8 a 40 \mug/cm^{2}/día, más usualmente 1,7 a 20 \mug/cm^{2}/día.

Los parches que se utilizan para proveer dichas dosis diarias de testosterona y opcionalmente estradiol son del tipo matriz. En los parches del tipo matriz, la hormona(s) se mezcla en forma homogénea en un vehículo polimérico sólido o semisólido junto con otros aditivos (p. ej., mejoradores de penetración, plastificantes, agentes reductores de viscosidad y similares).

La estructura y fabricación general de los parches del tipo matriz se conocen en la técnica.

Un parche preferido para administrar testosterona o testosterona/estrógeno de acuerdo con la presente invención es un parche de tipo matriz que comprende un refuerzo oclusivo impermeable a la testosterona/estrógeno y que define el frente o superficie del parche y una capa de matriz sólida o semisólida compuesta por una mezcla homogénea de hormona(s), un vehículo polimérico y uno o más mejoradores de penetración en la piel.

La química particular del vehículo polimérico no es crítica. En cambio, el coeficiente de difusión de la hormona(s)
en el vehículo y las solubilidades de la hormona(s) en el vehículo son importantes. En este sentido, el coeficiente de difusión de la hormona(s) en el vehículo usualmente estará entre 10^{-4} y 10^{-12} cm^{2}/seg, más usualmente 10^{-5} y 10^{-8} cm^{2}/seg. Correspondientemente, las solubilidades de las hormonas en el vehículo usualmente estarán en el intervalo de 1 a 200 mg/cm^{3}, más usualmente 10 a 100 mg/cm^{3}. La cantidad de testosterona, y opcionalmente estrógeno, en el vehículo será suficiente para proveer la dosis diaria requerida de hormona(s) durante el período de uso que se tenga como fin. La hormona(s) está preferentemente presente en el vehículo debajo de su concentración de saturación para evitar la cristalización. Los parches estarán típicamente diseñados para usarse durante 1 a 14 días, más usualmente 1 a 7 días. Por consiguiente, la cantidad de testosterona en el vehículo será normalmente entre 0,1 y 30 mg, más usualmente entre 1 y 10 mg, y la cantidad de estrógeno, cuando esté presente, usualmente será entre 0,1 y 10 mg, más usualmente entre 0,5 y 5 mg.

El espesor de la capa de matriz normalmente será de 0,01 a 1 mm, más usualmente de 0,025 a 0,25 mm. El área del parche en contacto difusional con la piel usualmente será entre 1 y 150 cm^{2}, más usualmente entre 5 y 40 cm^{2}. La superficie basal de la capa de matriz se puede utilizar para adherir el parche a la piel.

Los ejemplos de polímeros específicos que se pueden utilizar como el vehículo son poliacrilatos, polimetacrilatos, gomas naturales y sintéticas, gomas de silicona y elastómeros, poliolefinas, copolímeros vinílicos, uretanos, nylons, poliésteres, poliéteres y similares.

Los mejoradores de penetración en la piel que se incluyen en la matriz mejoran el nivel de flujo en la piel de la hormona(s). Los ejemplos de mejoradores de penetración en la piel que se pueden utilizar son aquellos descritos o a los que se hace referencia en las patentes estadounidenses Nos. 5.122.383 y 5.152.997. El mejorador usualmente constituirá 1 a 20% en peso de la matriz, más usualmente 5 a 15% en peso de la matriz.

Los parches de la invención se pueden fabricar por técnicas convencionales utilizadas en el campo de dispositivos transdérmicos para administración de fármacos. Por ejemplo, la hormona(s), el vehículo y el mejorador(es) se pueden mezclar en las proporciones deseadas para formar una mezcla homogénea y fundirse o aplicarse a una capa de refuerzo, por laminación a una capa de la envuelta de liberación.

Los siguientes ejemplos ilustran más la invención.

A menos que se indique lo contrario, los porcentajes y proporciones son en peso.

Ejemplos Ejemplo 1

La testosterona (TS) se obtuvo de Upjohn Company. El sorbitan monooleato (Arlacel 80) se obtuvo de ICI Americas. El adhesivo de poliacrilato (Durotak 80-1196) se obtuvo de National Starch and Chemical Company. La envuelta de liberación (poliéster, S242 M) se obtuvo de Release Technologies, Inc. y la película de refuerzo de polietileno (Cotran 9720) de 3 M Corporation.

Se determinó el contenido sólido del adhesivo pesando una pequeña cantidad de la disolución adhesiva en un plato de aluminio previamente pesado. El disolvente se evaporó durante la noche, secando en un horno de convección mantenido a 70ºC y el % de contenido de adhesivo sólido se determinó en base al peso del adhesivo seco.

Se pesaron cantidades conocidas de la disolución adhesiva en frascos de vidrio. A partir del peso de la disolución adhesiva y del porcentaje de contenido de adhesivo sólido, se calculó la cantidad de adhesivo en la disolución. Se añadieron cantidades apropiadas de testosterona y sorbitan monooleato a la disolución adhesiva para producir una composición de película seca en la que el adhesivo, la testosterona y el sorbitan monooleato estuvieron en una relación de peso de 83:2:15. El frasco de vidrio se tapó luego firmemente, se selló con parafilm y se rotó durante toda la noche hasta que todos los ingredientes se habían disuelto por completo y la disolución se tornó visualmente clara.

Aproximadamente 8 ml de la mezcla de adhesivo/testosterona/sorbitan monooleato se dispensaron luego en una envuelta de liberación y se moldearon con una cuchilla de moldeo con una abertura de 250 micrómetros. Esta pieza fundida se secó en un horno de convección a 70ºC durante 15 minutos para producir un espesor de película seca de aproximadamente 60 micrómetros. La película de refuerzo se laminó luego en esta película adhesiva usando un laminador de goma. Esta lámina de matriz se utilizó para llevar a cabo estudios de flujo en la piel in vitro.

Se elaboraron láminas similares usando otros mejoradores (gliceril monooleato, metil laurato, ascorbil estearato y ascorbil palmitato) y cantidades diferentes de mejorador (5%-15% en peso) y cargas de TS diferentes a 15% de carga de mejorador.

Los estudios in vitro de flujo en la piel se llevaron a cabo a través del método general de Merritt y Cooper anteriormente mencionado, usando células de difusión Franz modificadas. Se cortó membrana epidérmica humana separada por calor en tiras rectangulares. La matriz también se cortó en tiras rectangulares correspondientes. Después de desprender y descartar la envuelta de liberación, se laminó la matriz en la superficie del estrato córneo de la membrana epidérmica. La estructura interlaminar de piel-matriz se cortó luego en piezas más pequeñas para cargar a las células de difusión. Cada pieza de estructura interlaminar de piel y matriz se cargó entre los compartimientos donante y receptor de una célula de difusión, con el lado epidérmico mirando hacia el compartimiento receptor y se sujetó en ese sitio. El compartimiento receptor se llenó luego con disolución de ácido de sodio al 0,02%. La solubilidad de la testosterona en este medio es adecuada para asegurar condiciones de disipación en todo el experimento. La célula se dispuso luego en una cuba de agua circulante calibrada para mantener la temperatura de la superficie de la piel a 32 \pm 1ºC.

En intervalos predeterminados, se recogieron todos los contenidos del compartimiento receptor para cuantificación de TS, y el compartimiento receptor se rellenó con medio receptor nuevo, teniendo la precaución de eliminar todas las burbujas de aire en la superficie de contacto piel/disolución. La cantidad acumulativa de TS penetrada por área de unidad en cualquier tiempo t (Q_{t}, \mug/cm^{2}) se determinó de la siguiente manera:

Q_{t} = \sum\limits^{t}_{n=0} (C_{n}*V)/A

en la que C_{n} es la concentración (\mug/ml) de fármaco en la muestra receptora para el tiempo de muestra correspondiente, V es el volumen de fluido en la cámara receptora (-6,3 cm^{3}) y A es el área difusional de la célula (0,64 cm^{2}). La pendiente de la línea de mejor ajuste a Q_{t} en función de la gráfica t produce el flujo en estado estable (J_{ss}, \mug/cm^{2}/h); la intercepción de esta línea en el eje de tiempo produce el tiempo de retardo (t_{L}, h).

Se empleó HPLC de fase inversa para determinar la concentración de TS en muestras in vitro. La metodología por HPLC se resume a continuación.

Fase móvil:	47/53% (v/v) Acetonitrilo/H_{2}O
Caudal:	1,0 ml/min
Columna:	Partisphere C18, 10 cm (Whatman)
Volumen de inyección:	50 \muL
Longitud de onda:	245 nm
Tiempo de retención:	4,5-4,8 min
Tiempo de pasada:	6 min

A partir de estos estudios, se diseñó un parche de testosterona prototipo para usar dos veces por semana (es decir, para usar \sim3-4 días). La formulación de la matriz del parche prototipo es Durotak 80-1196 (83%)/TS (2%)/Arlacel 80 (15%). El peso del recubrimiento de la matriz es de 91 \pm 9,1 mg; el tamaño es de 15 cm^{2} y la dosis diaria es de aproximadamente 150 \mug/día.

Ejemplo 2

Se obtuvo estradiol (ES) de Diosynth, Inc. Los otros materiales se obtuvieron según lo descrito en el Ejemplo 1. En base a los estudios del Ejemplo 1, se elaboraron dos parches que coadministran TS y ES. Uno se diseñó para tener un flujo TS:ES de 4:1; el otro una relación de flujo de 3:1. La composición de la matriz del parche 4:1 fue Durotak 80-1196 (80,5%)/Arlacel 80 (15%)/ES (1,5%)/TS (3%). La composición de la matriz del parche 3:1 fue Durotak 80-1196 (81,5%)/Arlacel 80 (15%)/ES (1,5%)/TS (2%). Los otros componentes del parche fueron los del Ejemplo 1.

Los estudios de flujo se llevaron a cabo en estos parches tal como en el Ejemplo 1. El dibujo es una gráfica de los datos de estos estudios. Específicamente, el dibujo muestra la relación de flujo TS:ES para cada una de las 8 muestras de piel. En base a estudios, se creó un parche de relación 3:1 de 10-20 cm^{2} dirigido a administrar \sim150 \mug/día de TS y 50 \mug/día de ES.

Ejemplo 3

Se llevó a cabo un estudio clínico de los parches descritos en los Ejemplos 1 (designados TMTDS) y 2 (designados ETMTDS) (ambos prototipos fueron de 15 cm^{2} en el área de superficie). El estudio se diseñó para evaluar las concentraciones en suero de testosterona y estradiol en mujeres posmenopáusicas, obtenidas usando los parches durante 96 horas. Los detalles del estudio son los siguientes:

a) Población de sujetos

Participaron doce mujeres sanas en el intervalo de 36 a 61 años de edad. Todas se habían sometido a una histerectomía y ovariectomía bilateral.

b) Esquema de tratamiento

Cada sujeto recibió tratamiento en una secuencia aleatorizada de entrecruzamiento balanceada que comprendía dos períodos de tratamiento. En cada período de tratamiento, se usó un parche durante 96 horas. Un período de reposo farmacológico de dos semanas separó el comienzo de cada período. Los parches se usaron en lados alternos del cuadrante externo superior de las nalgas, debajo de la cintura.

c) Muestras de sangre

Las muestras se obtuvieron antes, durante y después de cada aplicación de parche en cada período de tratamiento. Las muestras de pre-aplicación se utilizaron para determinar el patrón de variación circadiana en la producción de hormonas endógenas. Se obtuvieron a las 24, 22, 20, 18, 16, 12 y 1 horas. Durante el uso del parche se obtuvieron muestras a 2, 4, 6, 3, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 y 96 horas. Las muestras post-administración se obtuvieron a 98, 100, 108 y 120 horas. Se analizó el contenido de testosterona (T), estradiol (E2) dihidrotestosterona (DHT), dihidroepiandrostendiona (DHEA) y estrona (E1) en las muestras.

d) Niveles de hormonas en suero 1. TMTDS

Las concentraciones en suero de testosterona aumentaron gradualmente después de la aplicación del sistema y alcanzaron una meseta dentro de las 8-12 horas. Si bien la C_{máx} media (SD) sin corregir para T fue 35,5 ng/dl (Rango: 16-53 ng/dl), las concentraciones en suero no difirieron significativamente en comparación con el intervalo de administración entre 24 y 96 horas. La C_{máx} media (SD) para el estradiol y la estrona fue 7,5 y 27,0 pg/ml respectivamente. Estos valores difieren levemente de los valores basales promedio, 3,0 para estradiol y 19,2 para estrona, y pueden reflejar productos metabólicos finales de testosterona exógena, pero probablemente no son significativos en cantidad. DHT, el metabolito principal de testosterona, también aumentó lentamente durante el período de uso y se logró una C_{máx} media (SD) de 7,3 ng/dl (Rango: 4-11 ng/dl). Durante el intervalo de administración, las concentraciones de DHT permanecieron en una meseta bastante angosta similar a las concentraciones de T. Durante el período de uso de TMTDS, las concentraciones de DHEA estuvieron en el intervalo de 134-1091 ng/dl. El patrón circadiano asociado con las concentraciones de DHEA no fue perturbado por la administración exógena de testosterona del TMTDS. Las concentraciones medias (SD) de cada una de las hormonas medidas durante el período de uso de TMTDS se tabulan en la Tabla 1 a continuación.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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1

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2. ETMTDS

Las concentraciones en suero de testosterona y estradiol aumentaron poco después de la aplicación y alcanzaron la meseta dentro de las 12-24 horas. La concentración en suero media (SD) pico sin corregir de T fue 33,7 ng/dl (Rango: 11-64 ng/dl) mientras que la C_{máx} para el estradiol fue 42,9 pg/ml (Rango: 21-70 pg/ml). Los metabolitos primarios de T y E2, DHT y estrona, tuvieron una C_{máx} media de 7,3 ng/dl y 36,8 pg/ml, respectivamente. Las concentraciones de T, E2, DHT y E1 se mantuvieron todas en un rango estrecho durante 24 - 96 horas. Como fue el caso para el parche de TMTDS, las concentraciones en suero de DHEA mantuvieron su patrón circadiano característico (Rango: 259 - 771) y parecieron no estar afectadas por la administración de las hormonas sexuales exógenas. Las concentraciones medias (SD) de cada una de las hormonas medidas durante el período uso de ETMTDS se presentan en la Tabla 2 a continuación.

2

e. Conclusiones

Los TMTDS y ETMTDS fueron bien tolerados por esta población de mujeres posmenopáusicas, con ovariectomías. No se informaron efectos adversos significativos en la piel o sistémicos durante el estudio. Tanto la testosterona como el estradiol se absorbieron bien a partir de estas formulaciones y las concentraciones en suero resultantes de ambas hormonas se aproximaron a los niveles anticipados a partir de la evaluación in vitro en un modo mantenido durante el intervalo de administración propuesto.

El TMTDS elevó las concentraciones de testosterona circulante hacia el intervalo de 25-30 ng/dl, como lo hizo el ETMTDS, sin producción excesiva del metabolito androgénico principal, DHT.

La administración de estradiol a partir de ETMTDS proporcionó aumentos en incrementos medios de estradiol circulante en el intervalo de 25 a 30 pg/ml.

Claims

1. Un parche para la piel que provee terapia restitutiva de testosterona en forma transdérmica a una mujer que la necesita, comprendiendo el parche una lámina de:

(a) una capa de refuerzo; y

(b) una capa de matriz que comprende una disolución de testosterona en un vehículo polimérico que es un adhesivo sensible a presión, conteniendo la capa de matriz una concentración de testosterona suficiente para administrar testosterona en forma transdérmica en una cantidad en el intervalo de 50 a 500 \mug, causando así concentraciones sanguíneas de testosterona comprendidas entre 15 y 80 ng/dl.

2. Un parche para la piel de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el parche provee 100 a 300 \mug de testosterona/día.

3. Un parche para la piel de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la capa de matriz incluye además una cantidad de estrógeno equivalente a 25 a 200 \mug/día de 17\beta-estradiol, produciendo así un nivel de actividad estrogénica equivalente a una concentración sanguínea de 17\beta-estradiol de 25 a 200 pg/ml.

4. Un parche para la piel de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el estrógeno es 17\beta-estradiol.

5. El uso de testosterona en la fabricación de un parche para la piel de acuerdo con cualquier reivindicación precedente.

6. El uso de estrógeno en la fabricación de un parche para la piel de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4.