ES2210168T3 - Dispositivo transdermico de lasofoxileno. - Google Patents
Dispositivo transdermico de lasofoxileno.Info
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Abstract
Formulación transdérmica que comprende un reservorio de fármaco; una cantidad efectiva de lasofoxifeno o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y una cantidad efectiva de un reforzador de la permeación del fármaco, en donde el reforzador de la permeación del fármaco comprende una cantidad efectiva de un alcanol inferior y una cantidad efectiva de monooleato de glicerol.
Description
Dispositivo transdérmico de lasofoxileno.
Esta invención está relacionada con el suministro
transdérmico de compuestos lasofoxifeno
(6-ciclo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
sustituidos en la posición 5).
Los estrógenos de origen natural y las
composiciones sintéticas que muestran actividad "estrógena"
resultan útiles para diversas aplicaciones terapéuticas, por
ejemplo, como contraceptivos orales, alivio de los síntomas de la
menopausia; prevención del riesgo de aborto o del aborto habitual;
alivio de la dismenorrea; alivio del sangrado uterino disfuncional;
ayuda en el desarrollo ovárico; tratamiento del acné; disminución
del crecimiento excesivo del vello corporal en mujeres (hirsutismo);
la prevención de la enfermedad cardiovascular; el tratamiento de la
osteoporosis; el tratamiento del carcinoma de próstata y la
supresión de la lactancia post-parto [Goodman and
Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Seventh Edition)
Macmillan Publishing Company, 1985, páginas
1421-1423]. Por consiguiente, ha existido un interés
creciente en la investigación de nuevas composiciones sintetizadas
y de nuevos usos para los compuestos conocidos anteriormente que son
estrógenos demostrados, es decir, capaces de imitarla acción del
estrógeno en tejidos sensibles. Desde el punto de vista de los
farmacólogos interesados en el desarrollo de nuevos fármacos útiles
para el tratamiento de enfermedades humanas y de dolencias
patológicas específicas, resulta muy importante disponer de
compuestos con algún tipo de comportamiento similar al del
estrógeno, pero exentos de los efectos secundarios proliferativos.
Por ejemplo, la osteoporosis, una enfermedad en la cual los huesos
se convierten en cada vez más frágiles, resulta mejorada en gran
manera por medio de la utilización de estrógenos plenamente
activos, no obstante, debido al reconocido incremento en el riesgo
de padecer cáncer de útero en pacientes tratadas crónicamente con
estrógenos activos, no resulta clínicamente aconsejable el
tratamiento de la osteoporosis en mujeres sanas, mediante
estrógenos durante prolongados períodos de tiempo. El estrógeno es
el agente de elección a la hora de prevenir la osteoporosis o la
pérdida ósea menopáusica en mujeres; es el único tratamiento que
reduce las fracturas de una manera inequívoca. No obstante, el
estrógeno estimula al útero y está asociado con un riesgo
incrementado de cáncer de endometrio. Si bien se considera que el
riesgo de padecer cáncer de endometrio queda reducido por el uso
concurrente de un progestágeno, existe todavía preocupación acerca
del posible incremento de riesgo de padecer cáncer de mama derivado
del uso de estrógeno.
Se ha demostrado que el estrógeno y los
compuestos de tipo estrógeno reducen los niveles en plasma de LDL y
elevan los de las lipoproteinas beneficiosas de elevada densidad
(HDL's). Black et al., en EP 0605193A1. No obstante, se ha
relacionado la terapia a largo plazo con estrógenos con una serie de
trastornos, incluyendo el riesgo de padecer cáncer de útero y
posiblemente cáncer de mama, provocando como consecuencia que
muchas mujeres eviten el tratamiento. Pautas terapéuticas sugeridas
recientemente, las cuales buscan reducir el riesgo de cáncer, tales
como la administración de combinaciones de progestágeno y
estrógeno, provocan que el paciente sufra de sangrado inaceptable.
Además, la combinación de progestágeno con estrógeno parece mitigar
los efectos reductores del colesterol en suero del estrógeno. Los
significativos efectos secundarios asociados con la terapia a base
de estrógeno apoyan la necesidad de desarrollar terapias
alternativas para la hipercolesterolemia, los cuales presenten los
efectos deseados sobre el LDL en suero pero que no provoquen los
efectos no deseados.
El lasofoxifeno (CP-336.156 es un
modulador selectivo de los receptores de estrógeno
(agonista/antagonista). El mismo ha demostrado poseer similares
efectos terapéuticos sobre los huesos y los niveles de LDL que el
estradiol, pero sin los efectos estimuladores uterinos asociados
con la terapia de estradiol. Ke H.Z. (1998) Endocrinology
139(4): 2068-2076 y Roasti, R.L. (1998) J.
Med. Chem. 41(16): 2928-2931. Se ha
demostrado también que el mismo previene la pérdida ósea en ratas
ovarioectomizadas y en mujeres post-menopáusicas.
Zhu K, H. (2000) Endocrinology
141(4):1338-1344. El último estudio informa
también al respecto de que el lasofoxifeno reducía el colesterol
total en suero en ratas hembra y macho y no afectaba a la próstata
en las ratas macho. Por lo tanto, existe un reconocido efecto
terapéutico beneficioso derivado de la administración oral de
lasofoxifeno.
No obstante, en determinadas situaciones, la
administración oral de fármacos resulta insatisfactoria Para
aquellos fármacos que presentan una vida media corta, se requiere
una dosificación creciente (2 a 4 veces al día), lo cual puede
conducir a un cumplimiento inadecuado por parte el paciente. En
segundo lugar, la corta vida media del fármaco en plasma y el
régimen de dosificación frecuente dan como resultado "picos" y
"valles" en el perfil de concentración en plasma, lo cual
incrementa la probabilidad de efectos secundarios adversos asociados
con la concentración pico, al igual que lapsos de eficacia
terapéutica hacia la finalización del intervalo de dosificación.
Tercero, el potencial efecto de metabolismo de primer paso hepático
asociado con la administración oral podría conducir a una pobre
biodisponibilidad del fármaco. Por lo tanto, resultaría claramente
ventajoso el poder disponer de un sistema de suministro de fármaco
efectiva y consistente que pudiera superar estas desventajas.
El suministro transdérmico de fármacos
proporciona muchas ventajas en relación con la administración oral.
Entre las ventajas derivadas de los sistemas transdérmicos se
incluyen la conveniencia, la terapia ininterrumpida, una mejoría en
el cumplimiento del paciente, la reversibilidad del tratamiento (por
medio de la eliminación del sistema de la piel), la eliminación del
efecto del "primer paso hepático", un elevado grado de control
sobre la concentración sanguínea del fármaco y una mejoría global
en la terapia.
La presente invención proporciona formulaciones
farmacéuticas y dispositivos para el suministro transdérmico de
compuestos
6-ciclo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
suatituidos en la posición 5("lasofoxifeno" o
"CP-336.156") y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, tal como se define en las
reivindicaciones anexas. Se describen también en el presente
documento composiciones transdérmicas de CP-336.156
o sus sales disueltas o dispersadas en un vehículo soporte
adecuado, conteniendo opcionalmente reforzadores de la penetración
y otros excipientes. El vehículo soporte puede ser un adhesivo
sensible a la presión, un reservorio polimérico o un fluido de
viscosidad controlada. El vehículo soporte puede estar contenido en
un dispositivo a los efectos de mantener la composición contra la
superficie de la piel. Los citados dispositivos pueden adoptar la
forma de parches matriciales (fármaco en adhesivo) o parches
reservorio (fármaco en un líquido o reservorio polimérico con
adhesivo sensible a la presión periférico, en línea o como
recubrimiento. Se describe también en la presente el uso de las
formulaciones farmacéuticas de la presente invención para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de patologías
asociadas con la unión de lasofoxifeno con el receptor alfa de
estrógeno humano. Por ejemplo, las formulaciones de la invención y
los dispositivos resultan de utilidad para el tratamiento o la
prevención de la pérdida ósea, la obesidad, el cáncer de mama, la
endometriosis, la enfermedad cardiovascular y la enfermedad
prostática.
A la hora de describir y de reivindicar la
presente invención, se utilizará la siguiente terminología, de
acuerdo con las definiciones expuestas más adelante.
Tal como se utiliza en la memoria y en las
reivindicaciones, la forma singular de "un", "uno" y
"el" incluye referencias al plural, a no ser que del contexto
se deduzca claramente lo contrario. Por ejemplo, el término "una
célula" incluye una diversidad de células, incluyendo mezclas de
las mismas.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "comprende" pretende significar que las composiciones y
procedimientos incluyen los elementos mencionados, pero sin excluir
a otros. "Consistente esencialmente en", cuando se utiliza
para definir composiciones y procedimientos, significará la
exclusión de otros elementos de cualquier significado esencial para
la combinación. Por lo tanto, una composición consistente
esencialmente en los elementos tal como se han definido en el
presente documento, no excluiría los contaminantes en forma de
traza procedentes del procedimiento de aislamiento y de purificación
y de los soportes farmacéuticamente aceptables, tales como solución
salina tamponada con fosfato, conservantes y similares.
"Consistente en" significará la exclusión de otros
ingredientes presentes en cantidades superiores a la traza y los
pasos de procedimiento sustancial para la administración de las
composiciones de esta invención. Las realizaciones definidas a
través de cada uno de estos términos de transición caen dentro de
la cobertura de la presente invención.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "lasofoxifeno" es sinónimo de
"CP-336.156" y de
6-ciclo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
sustituido en la posición 5'' y sales farmacéuticamente aceptables
del mismo. La preparación de lasofoxifeno y de sus sales
farmacéuticamente aceptables se describe en la patente de EE.UU Nº.
5.552.412. El término "lasofoxifeno" se refiere a los
compuestos y formulaciones descritas en la patente de EE.UU Nº.
5.552.412.
Tal como se utiliza en el presente documento, los
términos "reforzamiento", "reforzamiento de la
penetración" o "reforzamiento de la permeación" significan
un incremento en la permeabilidad de una membrana biológica ( a
saber, piel o mucosa) a un fármaco, en aras a incrementar la
velocidad a la cual el fármaco penetra a través de la membrana.
"Reforzador de la permeación", "reforzador",
"reforzador de la penetración" o términos similares significan
un material que logra obtener el citado reforzamiento de la
permeación, y una "cantidad efectiva" de un reforzador
significa una cantidad efectiva para reforzar la penetración a
través de la piel o de la mucosa de un agente seleccionado, hasta
un grado seleccionado.
La permeación reforzada efectuada a través de la
utilización de los citados reforzadores pueden ser observadas, por
ejemplo, por medio de la medición de la velocidad de difusión del
fármaco a través de la piel humana o de animal, utilizando un
aparato con celda de difusión. La citada celda de difusión esta
descrita por Merritt et al., Diffusión Apparatus for Skin
Penetration, 1 J. of Controlled Realease 61 (1984).
Tal como se utiliza en el presente documento,
suministro "transdérmico" o "percutaneo" significa
suministro de un fármaco mediante paso a través de la piel o del
tejido de la mucosa. Por lo tanto, los términos "transdérmico"
y "transmucosa" se usan de manera intercambiable, salvo que se
específicamente se manifieste lo contrario. De manera similar, los
términos "piel", "dermia", "epidermis",
"mucosa" y similares se utilizarán también de manera
intercambiable, salvo que específicamente se manifieste lo
contrario.
Por "cantidad efectiva" de un fármaco o
permeante se quiere dar a entender una cantidad no tóxica pero
suficiente de un compuesto, para proporcionar el efecto local o
generalizado deseado. Una "cantidad efectiva" de reforzador de
permeación, tal como se utiliza en el presente documento, significa
una cantidad seleccionada con vistas a proporcionar el incremento
deseado en la permeabilidad de la membrana y, de manera
correspondiente, la deseada profundidad de penetración, velocidad
de administración y cantidad de fármaco.
Por "sistema de suministro de fármaco",
"composición fármaco/reforzador", o cualquier terminología
similar se quiere dar a entender una composición formulada que
contiene el fármaco que tiene que ser suministrado por vía
transdérmica, en combinación con un reforzador de la penetración. En
la composición fármaco/reforzador pueden estar también contenidos
otros materiales o aditivos farmacéuticamente aceptables, tales
como un diluyente, un agente reductor de la irritabilidad de la
piel, un soporte o vehículo, excipiente, plastificante, emoliente,
u otros aditivos y mezclas de los mismos, siempre y cuando los
citados aditivos no afecten materialmente a las características
básicas y nuevas del parche matricial.
Por el término "matriz", "sistema
matricial" o "parche matricial" se quiere dar a entender un
permeante o fármaco activo disuelto o suspendido en una fase
polimérica biocompatible, preferiblemente un adhesivo sensible a la
presión, que puede también contener otros ingredientes o en el cual
el reforzador se encuentre también disuelto o suspendido. Esta
definición pretende incluir realizaciones en las cuales la citada
fase polimérica se encuentra laminada a un adhesivo sensible a la
presión o utilizada con un adhesivo de recubrimiento. Un sistema
matricial habitual y preferiblemente comprende una capa de adhesivo
que tiene un soporte de película impermeable laminado sobre la
superficie distal de la misma y, con anterioridad a la aplicación
transdérmica, una envuelta de liberación sobre la superficie
próxima del adhesivo. El soporte de película proteje a la fase
polimérica del parche matricial y evita la liberación del fármaco
y/o del reforzador hacia el entorno. La envuelta de liberación
funciona de manera similar a la del soporte impermeable, pero es
retirada del parche matricial con anterioridad a la aplicación del
parche en un punto de aplicación. Los parches matriciales son
conocidos en el estado de la técnica por contener habitualmente a
los citados componentes de soporte y de envuelta de liberación y
debería considerarse que los parches matriciales, según la presente
invención, comprenden los citados soportes y envueltas de liberación
o sus equivalentes funcionales. La patente de EE.UU Nº. 5.122.383
describe a los citados soportes y envueltas de liberación. Por
consiguiente, un sistema matricial es una forma de dosificación
unitaria de una composición de fármaco en un soporte polimérico,
que contiene también al reforzador y otros componentes, los cuales
son formulados para mantener la composición de fármaco en la capa
polimérica en una relación de transferencia de fármaco con la
dermia, a saber la piel o la mucosa. Un parche matricial se
distingue de un "parche reservorio líquido", en el cual un
ingrediente activo o fármaco permeante es disuelto en un líquido
gelificante contenido en un dispositivo oclusivo que tiene una
superficie soporte impermeable y una superficie opuesta configurada
de manera adecuada con una membrana permeable y un adhesivo para
aplicación transdérmica, por ejemplo, ver la Patente de EE.UU
4.983.395.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"punto de aplicación" significa un punto adecuado para la
aplicación tópica, con o sin los medios de un dispositivo, parche o
vendaje, por ejemplo, detrás de la oreja, sobre el hombro, espalda,
pecho, abdomen, pierna, parte superior del pie, etc..
Una "composición" pretende significar una
combinación de agente activo y de otro compuesto o composición,
inerte (por ejemplo, un agente o marca detectable) o activo, tal
como un adyuvante.
El término "composición farmacéutica"
pretende incluir la combinación de un agente activo con un soporte,
inerte o activo, que hace que la composición resulte adecuada para
uso diagnóstico o terapéutico, in vitro, in vivo o
ex vivo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "soporte farmacéuticamente aceptable" abarca
cualquiera de los soportes farmacéuticos estándar, tales como una
solución salina tamponada con fosfato, agua, y emulsiones, tales
como una emulsión aceite/agua o agua/aceite y diversos tipos de
agentes humectantes. Las composiciones pueden también incluir
estabilizadores y conservantes. Para ejemplos de soportes,
estabilizadores y adyuvantes, ver Martin REMINGTON'S PHARM. SCL,
15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton (1975)).
Un "sujeto" es un vertebrado,
preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano. Entre
los mamíferos se incluyen, sin que ello suponga ninguna limitación,
murinos, simios, humanos, animales de granja, animales para deporte
y animales de compañía.
"Tratar" significa aliviar los síntomas o
modificar la manifestación clínica de una enfermedad o dolencia.
"Prevenir" significa retrasar o minimizar los síntomas o las
manifestaciones clínicas de una enfermedad o de una dolencia. A los
efectos de esta invención, las enfermedades o dolencias
adecuadamente tratadas a través de esta invención son aquellas
asociadas con la unión con el receptor de estrógeno, a través de su
ligando natural. Entre las citadas dolencias se incluyen, sin que
ello suponga ninguna limitación, la obesidad, el cáncer de mama, la
osteoporosis, la endometriosis, la enfermedad cardiovascular, la
enfermedad prostática, la ovulación, y los niveles de colesterol en
sangre, especialmente los niveles en suero de LDL.
En su forma más básica, esta invención
proporciona una formulación transdérmica de un reservorio para
fármaco que contiene una cantidad efectiva de lasofoxifeno y/o de
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, una cantidad efectiva
de un fármaco reforzador de la permeación y/o de un compuesto
desordenador de la envuelta celular, tal como se define en las
reivindicaciones anexas. Entre los ejemplos de disruptores de la
envuelta celular se incluyen, sin que ello suponga una limitación,
el miristato de isopropilo, el laurato de metilo, el ácido oleico,
el alcohol oleico, el monooleato de glicerol, el dioleato de
glicerol, el trioleato de glicerol, el monoestearato de glicerol, el
monolaurato de glicerol, el monolaurato de propilenglicol o ésteres
de sorbitan. Ver la patente de EE.UU Nº. 5.626.866. Además, la
formulación puede también contener uno o más reforzadores de la
permeación de la piel, tales como triacetina. Entre los ejemplos de
reforzadores que pueden ser utilizados, sin límite, se incluyen
ácidos grasos saturados e insaturados y sus ésteres, alcoholes,
monoglicéridos, acetato, dietanolamidas y
N,N-dimetilamidas, tales como el ácido oleico, el
oleato de propilo, el miristato de isopropilo, el monooleato de
glicerol, el monolaurato de glicerol, el laurato de metilo, el
alcohol laurílico, la lauramida dietanolamida y sus combinaciones.
Pueden también ser utilizados ésteres de sorbitán saturados e
insaturados, tales como el monooleato de sorbitán y el monolaurato
de sorbitán.
En un aspecto, el reservorio del fármaco es una
matriz adhesiva, la cual puede estar basada en agua o en
disolvente. La matriz adhesiva puede tener la característica
adicional de tener un grado de sensibilidad a la presión que la
convierte en adecuada para el contacto a largo plazo con la piel.
Los citados adhesivos tienen que ser física y químicamente
compatibles con el lasofoxifeno y con el reforzador, y con
cualquiera de los soportes y/o vehículos u otros aditivos
incorporados en la composición de fármaco/reforzador. Entre los
adhesivos adecuados para ser utilizados en los parches matriciales
se incluyen adhesivos acrílicos, entre los cuales se incluyen
copolímeros acrílicos reticulados y copolímeros acrílicos no
reticulados, adhesivos de acetato de vinilo; y cauchos de origen
natural y sintético, entre los que se incluyen poliisobutilenos,
neoprenos, polibutadienos, y poliisopropenos; copolímeros acetato
de etilenvinilo; polisiloxanos; poliacrilatos; poliuretanos;
copolímeros amida en bloque de poliéter en peso plastificados y
copolímeros en bloque de estireno-caucho
plastificados.
Entre los adhesivos sensibles a la presión
adecuados se incluyen polisiloxanos, poliacrilatos,
poliisobutileno, y similares. Estos polímeros adhesivos sensibles a
la presión son muy hidrófobos y se adquieren habitualmente en forma
de soluciones de polímeros disueltos en disolventes orgánicos. El
fármaco y los excipientes seleccionados, si es que los hay, son
incorporados directamente en la solución de adhesivo sensible a la
presión basada en disolvente orgánico, mezclados, moldeados en
forma de película fina y secados para evaporar los disolventes,
dejando una película secada de matriz adhesiva que contiene el
fármaco y los excipientes. Es bien sabido en la técnica que el
fármaco tiene que ser hidrófobo para que pueda ser incorporado en
el adhesivo hidrófobo basado en disolvente orgánico. Las sales
hidrófilas de un fármaco no son generalmente compatibles con los
citados adhesivos sensibles a la presión basados en disolventes
orgánicos y tienen que ser convertidas en su forma de base libre o
de ácido libre para resultar más hidrófobas, para su incorporación
en el adhesivo hidrófobo basado en disolvente orgánico.
Los adhesivos sensibles a la presión basados en
agua se encuentran también disponibles comercialmente. Estos
adhesivos basados en agua son formulados en forma de emulsiones, en
las cuales el polímero adhesivo hidrófobo sensible a la presión es
dispersado en el agua con la ayuda de tensioactivos. Los citados
adhesivos basados en agua proporcionan ventajas inherentes de
seguridad y de problemas de entorno medioambiental reducidos, en
comparación con los adhesivos sensibles a la presión basados en
disolvente, debido a que el soporte es agua y no un disolvente
orgánico. Los adhesivos de base acuosa son ampliamente utilizados
en la fabricación de esparadrapos y vendajes médicos y proporcionan
una excelente adherencia a la piel.
Las patentes de EE.UU. Nºs. 5.985.317, 5.783.208,
5.780.050, 5.626.866, 5.460.820 y 4.983.395 describen diversas
formulaciones matriciales transdérmicas poliméricas.
De manera alternativa, el reservorio de fármaco
es un reservorio líquido, tal como se describe en las patentes de
EE.UU. 5.662.925, 4.829.224 o 4.983.395. En las patentes de EE.UU.
Nºs. 4.829.224, 4.849.224 y 4.983.395 se describen realizaciones
alternativas conocidas en la técnica.
El parche matricial puede contener adicionalmente
diversos aditivos, además de la capa de polímero que contiene el
lasofoxifeno y el reforzador, los cuales constituyen los
componentes fundamentales del sistema de suministro de fármaco
transdérmico. Estos aditivos son generalmente aquellos ingredientes
farmacéuticamente aceptables que resultan conocidos en el estado de
la técnica del suministro de fármacos y, más particularmente, en la
técnica del suministro transdérmico de fármaco, siempre y cuando
los citados ingredientes aditivos no alteren materialmente las
características básicas y novedosas del parche matricial. Por
ejemplo, entre los diluyentes adecuados se pueden incluir aceite
mineral, polímeros de bajo peso molecular, plastificantes, y
similares. Muchas formulaciones transdérmicas para suministro de
fármaco presentan la tendencia de provocar irritación en la piel
tras prolongadas exposiciones, por lo tanto, la adición de un
agente reductor de la irritación de la piel contribuye a lograr a
obtener una composición que es mejor tolerada por la piel. Un agente
preferido para reducir la irritación de la piel es la glicerina,
patente de EE.UU. Nº 4.855.294. Resulta, no obstante, destacable el
hecho de que los denominados componentes, mencionados como
favorecedores de la aceleración o reforzadores de la permeación,
tales como los disolventes, no se encuentren necesariamente en la
presente invención.
El reservorio de fármaco que contiene
lasofoxifeno puede ser realizado en diferentes tipos de estructuras
conocidas en la técnica de suministro transdérmico de fármacos. Por
ejemplo, el reservorio de fármaco, el cual constituye el componente
más importante del dispositivo, puede comprender una simple matriz
de una solución subsaturada de lasofoxifeno en el soporte o estar
en forma de cuerpo fibroso impregnado con la solución subsaturada de
lasofoxifeno en el soporte. Además del reservorio, el dispositivo
incluye medios para mantener al reservorio en comunicación de
suministro de fármaco con la piel. Entre los citados medios se
incluye un soporte que es, a su vez adhesivo, una capa de adhesivo
de base separada subyacente al reservorio, un anillo periférico de
adhesivo que está interconectado con el reservorio, una capa
adhesiva para el reservorio y fijaciones. Preferiblemente, el medio
es, o bien un soporte adhesivo o una capa separada de adhesivo
subyacente. Preferiblemente, el dispositivo se encuentra en forma
de compuesto laminado.
Estos dispositivos pueden ser fabricados a través
de técnicas convencionales utilizadas en la técnica de los
dispositivos transdérmicos de suministro de fármacos. Por ejemplo,
el fármaco y el soporte pueden ser mezclados en las proporciones
deseadas para formar una mezcla homogénea y moldeados o aplicados
de otra forma a la capa soporte, seguido de laminación a una capa de
envuelta de liberación. Si se desea una capa de adhesivo de base
separada, la misma puede ser moldeada sobre la capa de envuelta de
liberación con anterioridad a la citada laminación.
Durante la utilización, el parche matricial puede
contener una soporte distal laminado sobre la capa de polímero. El
soporte distal define el lado del parche matricial que mira hacia
el entorno, a saber, en posición distal con la piel o la mucosa. La
capa soporte funciona para proteger a la capa de polímero matricial
y a la composición de fármaco/reforzador y para proporcionar una
capa impenetrable que evita pérdida de fármaco hacia el entorno.
Por lo tanto, el material elegido para soporte debería ser
compatible con la capa de polímero, con el fármaco y con el
reforzador y debería ser mínimamente permeable para cualquier
componente de parche matricial. De manera ventajosa, el soporte
puede ser opaco, para proteger a los componentes del parche
matricial de la degradación provocada por la exposición a la luz
ultravioleta. Además, el soporte debería ser capaz de unirse y de
soportar la capa de polímero, siendo todavía plegable para
adaptarse a los movimientos de una persona que utiliza el parche
matricial. Entre los materiales adecuados para soporte se incluyen
hojas metálicas, polihojas metalizadas, hojas compuestas o
películas que contienen poliéster, tales como tereftalato
poliéster, poliéster aluminizado, politetrafluoroetileno,
copolímeros amida en bloque de poliéster, copolímeros en bloque de
metacrilato de metilo polietileno, poliuretanos, cloruro de
polivinilideno, nylon, elastómeros de silicona, poliisobutileno de
base caucho, estireno, copolímeros
estireno-isopreno y
estireno-butadieno, polietileno, y polipropileno.
Resulta preferido un grosor de entre aproximadamente 0,0005 y 0,01
pulgadas. La envuelta de liberación puede estar fabricada de los
mismos materiales que el soporte o a partir de otras películas
adecuadas, revestidas con superficies de liberación adecuadas.
Los reservorios de fármaco son aplicados al punto
de aplicación y el fármaco se difunde a través de la dermis. También
descrito en el presente documento se encuentra un reservorio para
fármaco, tal como se describe en el presente documento, y un medio
para la adhesión del reservorio al punto de aplicación.
Anteriormente se han descrito ejemplos de los citados dispositivos y
entre los mismos se incluye una matriz adhesiva que contiene el
fármaco, una capa soporte y una envuelta liberable. Ver también las
patentes de EE.UU Nºs. 5.164.90 y 5.985.317.
Por ejemplo, entre los citados dispositivos se
incluye un compuesto laminado de una capa soporte que define una
parte superior de un reservorio y que se extiende hacia la
periferia de un disco de cierre arrancable; una membrana permeable
al ingrediente activo que se extiende hacia la periferia del disco
de cierre arrancable y la capa soporte y, subyacente a la capa
soporte, la capa soporte y la membrana que definen; el reservorio
situado entre las mismas que contiene la formulación de esta
invención; el disco de cierre arrancable subyacente a una membrana
permeable al agente activo; un cierre por calor alrededor de la
periferia del disco de cierre arrancable, la membrana permeable al
agente activo y la capa soporte, una capa adhesiva que tiene una
parte central que cubre a la capa soporte y una parte periférica
que se extiende mas allá de la periferia del disco de cierre
arrancable; y una envuelta de liberación eliminable que subyace a
la parte periférica de la capa adhesiva y al disco de cierre
arrancable.
Las anteriores formulaciones farmacéuticas,
reservorios de fármacos y dispositivos resultan de utilidad para
tratar o prevenir un trastorno asociado con la disregulación de
estrógeno en un sujeto, mediante la puesta en contacto de cualquier
formulación farmacéutica, el reservorio del fármaco o el
dispositivo, con el punto de aplicación en el sujeto.
Esta invención proporciona además la utilización
de una cantidad efectiva de lasofoxifeno para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno
asociado con la disregulación de estrógenos, tal como se ha
definido en las reivindicaciones anexas.
Los sistemas matriciales adhesivos sensibles a la
presión son preparados de acuerdo con lo que se describe en la
patente de EE.UU Nº. 5.952.000. Primeramente, el contenido en
sólidos de la solución adhesiva (basada en agua o en disolvente
orgánico) fue determinado colocando un peso conocido de solución en
un plato de aluminio pesado y evaporando los disolventes durante el
transcurso de la noche a 70ºC en un horno de convección. El
contenido adhesivo sólido de la solución fue calculado dividiendo
el peso sólido de adhesivo después del secado por el peso de la
solución total inicial. Seguidamente, una cantidad pesada de
solución de adhesivo fue añadida a una botella de cristal y se
pesaron la sustancia fármaco, el reforzador de permeación y los
restantes excipientes, añadiéndose a la solución adhesiva en
cantidad necesaria para alcanzar la composición de película
matricial seca deseada. La solución que contenía el polímero
adhesivo, la sustancia fármaco, y los restantes excipientes, cuando
resulten necesarios, fue entonces sometida a mezclado durante el
transcurso de una noche. Finalizado el mezclado, aproximadamente 8
ml de la solución fueron colocados sobre una envuelta de liberación
de poliéster silanizado y moldeada en forma de película utilizando
un cuchillo moldeador con un tamaño de abertura suficiente para
lograr un espesor de secado final de aproximadamente 0,05 mm. La
película moldeada fue secada en un horno de convección a 70ºC hasta
que la totalidad de los disolventes se hubo evaporado, para generar
una matriz seca (15 minutos para el caso de adhesivos basados en
disolventes orgánicos, 30 minutos para adhesivos basados en emulsión
acuosa). Finalmente, una película oclusiva soporte de polietileno
de 0,08 mm de espesor fue laminada sobre la matriz adhesiva seca y
estos sistemas fueron utilizados posteriormente para llevar a cabo
experimentos in vitro de flujo de piel, tal como se describe
más adelante.
Los geles hidralcohólicos fueron preparados en
una escala de 10 ml, de acuerdo con lo que se indica seguidamente.
Se combinó alcohol etílico (alcohol de prueba 190), agua,
glicerina, reforzador y fármaco, en las proporciones adecuadas y se
mezclaron por espacio de diversas horas. Se añadió el agente
gelificante (hidroxipropilcelulosa) y se mezcló la solución
brevemente con elevado esfuerzo cortante y después se mezcló con
bajo esfuerzo cortante hasta que se formó un gel.
Se llevaron a cabo estudios de flujo en piel
utilizando membrana epidérmica de cadáver humano en celdas de
difusión Franz no revestidas y modificadas. La membrana epidérmica
(estrato córneo y epidermis) fue separada de la piel completa
(membrana epidérmica y dermis) por el procedimiento de Kligman y
Christopher (Arch. Dermatol. 88:702 (1963)). Este procedimiento
conlleva la exposición de la piel de grosor completo al agua a 60ºC
durante un período de tiempo de 60 segundos. Una vez transcurrido
este período, se arranco suavemente la membrana epidérmica y se
almacenó para un uso posterior en hoja de aluminio a -5 grados
C.
Con anterioridad al inicio de cada uno de los
experimentos de permeación con un sistema matricial, el sistema
matricial fue cortado en forma de muestra circular de un área sup.
de 0,7 cm^{2} y se eliminó la envuelta de liberación silanizada.
El adhesivo fue fijado en el lado del estrato córneo de la membrana
epidérmica ablandada, la cual había sido cortada en un tamaño
adecuado y retenida en su ubicación entre las dos mitades de la
celda de difusión, con el estrato córneo mirando hacia el
compartimento donante. El compartimento receptor fue rellenado con
agua o con una solución acuosa adecuada para mantener las
condiciones de inmersión para el fármaco. Todas las soluciones
receptoras incluían un 0,02% en peso de azida sódica (NaN_{3}),
para inhibir el crecimiento bacteriano. La celda de difusión fue
colocada en un baño calibrado de agua circulante de temperatura
controlada para mantener la temperatura de la superficie de la piel
a 32 grados centígrados. El compartimento receptor fue agitado
constantemente por medio de una barra de agitación en el
compartimento receptor agitado mediante un módulo de agitación
magnético colocado bajo el baño de agua.
Se llevaron a cabo experimentos de permeación con
geles hidroalcohólicos utilizando dosis ocluidas finitas. La dosis
ocluida es un modelo in vitro adecuado para la aplicación de
un sistema de suministro de fármaco por parche transdérmico que
contiene un reservorio líquido o de gel.
Los experimentos de dosis ocluida fueron
diseñados de acuerdo con el siguiente procedimiento. Con
anterioridad a los experimentos de permeación en piel, la membrana
epidérmica fue cortada en un tamaño adecuado y colocada entre las
dos mitades de la celda de difusión, con el lado de la epidermis
mirando hacia el compartimento receptor. El compartimento receptor
fue rellenado con una solución adecuada y, seguidamente, la celda
de difusión fue colocada en un baño de agua circulante, calibrada
para mantener la temperatura de la superficie de la piel a 32
grados C y se dejó hidratar durante el transcurso de una noche.
Después de la hidratación, una muestra del gel (75 mu. I) fue
pipetada en el interior de una cavidad creada mediante la
colocación de un lavador de polietileno sobre la superficie del
estrato córneo. Esta cavidad fue cubierta con una película soporte
oclusiva, la cual fue retenida en su ubicación.
Se llevaron a cabo experimentos de permeación con
soluciones acuosas, utilizando soluciones de fármaco que contenían
un exceso de fármaco sólido (dosis infinita). Con anterioridad a
los experimentos de permeación de la piel, se dejó hidratar la
membrana epidérmica durante el transcurso de una noche, tal como se
ha descrito anteriormente. Después de la hidratación, una muestra
bien mezclada de la solución acuosa (1 ml) fue pipetada en el
interior del compartimento donor, formado mediante la sujeción de
un tapa de vidrio encima de la superficie del estrato córneo. La
tapa de vidrio fue sellada posteriormente con un tapón de
polipropileno envuelto en Teflon.RTM.
Para todas las formas de dosificación se utilizó
el siguiente procedimiento de muestreo. En puntos temporales de
muestreo predeterminados, se recogieron los contenidos completos
del compartimento receptor para cuantificación de fármaco y el
compartimento receptor fue rellenado con solución fresca, tomando la
precaución de eliminar cualquier burbuja de aire en le interfase
piel/solución. La cantidad acumulada de fármaco permeada por unidad
de área en cualquier momento.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, no
limitar la invención.
Se preparó una formulación matricial transdérmica
con un adhesivo acrílico basado en disolvente sensible a la presión
(TSR 58; Sekisui Chemical Co., Osaka, Japon), triacetina (Eastman)
y CP-336.156, en las proporciones 84/10/6% en
volumen. Los resultados de los experimentos de flujo en piel in
vitro, utilizando esta formulación matricial se resumen en la
Tabla 1.
| Fuente de piel | Nº de celdas de difusión | Flujo diario promedio de CP-336.156 |
| durante 7 días, \mug/cm^{2}/día | ||
| Piel 1A | 7 | 5,5\pm3,4 |
| Piel 1B | 4 | 5,7\pm0,8 |
| Piel 1C | 8 | 9,2\pm2,9 |
| Piel 1D | 4 | 13,4\pm7,8 |
| Piel 1E | 4 | 10,2\pm3,4 |
| Piel 1F | 4 | 5,1\pm1,1 |
| Piel 1G | 4 | 11,4\pm2,4 |
| Todas las pieles | Promedio \pm SEM | 8,6\pm1,2 |
Los resultados en la Tabla 1 ilustran que el
CP-336.156 puede ser incorporado en el interior de
un parche matricial que contiene triacetina como reforzador de la
permeación de la piel. El suministro transdérmico de
CP-336.156 procedente de esta formulación puede ser
mantenido durante al menos 7 días.
Se preparó una formulación matricial transdérmica
en un adhesivo acrílico de base acuosa sensible a la presión
(Morstik 214, Morton, Greenville, SC) con sal tartrato de
CP-336.156, a una concentración del 3% en peso. Se
preparó una formulación reforzada para permeación con el 3% en peso
de sal tartrato de CP-336.156 y un 1,5% en peso de
lauroilglicolato sódico (R.I.T.A. Corporation, Woodstock, IL) en el
mismo adhesivo. Los resultados de los experimentos de flujo en piel
in vitro utilizando estas formulaciones matriciales se
resumen en la Tabla 2.
Los resultados en la Tabla 2 ilustran que las
sales de CP-336.156 pueden ser incorporadas en el
interior del parche matricial adhesivo. El factor de reforzamiento
promedio era 2,2, ilustrando que las cantidades eficaces de un
reforzador de la permeación pueden también ser incorporadas en estos
sistemas matriciales.
Se preparó una formulación de reservorio líquido
transdérmica con una composición de disolvente de alcohol USP
(EtOH), agua (H_{2}O), glicerina (Gly), monooleato de glicerol
(GMO) y laurato de metilo (ML), en las proporciones
50/15/30/2,5/2,5% en volumen. Esta mezcla era una solución clara. La
sal tartrato de CP-336.156 fue añadida a una
concentración de 2 mg/ml y la formulación fue gelificada con 30
mg/g de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® E10M, Dow Chemical).
Los resultados in vitro de los experimentos de flujo en piel
se resumen en la Tabla 3.
| Fuente de piel | Nº de celdas de difusión | Flujo diario promedio de CP-336.156 |
| durante 7 días, \mug/cm^{2}/día | ||
| Piel 3A | 8 | 17,4\pm7,7 |
| Piel 3B | 4 | 15,3\pm8,7 |
| Piel 3C | 8 | 23,9\pm11,0 |
| Piel 3D | 4 | 27,9\pm2,2 |
| Piel 3E | 4 | 21,2\pm9,9 |
| Piel 3F | 4 | 15,4\pm7,2 |
| Piel 3G | 4 | 30,3\pm4,9 |
| Todas las pieles | Promedio \pm SEM | 21,6\pm2,3 |
Los resultados en la Tabla 3 ilustran que las
sales de CP-336.156 pueden ser incorporadas en el
interior de un parche reservorio líquido que contiene un alcanol
inferior y reforzadores de penetración en la piel. El suministro
transdérmico de CP-336.156 a partir de esta
formulación puede ser mantenido durante al menos 7 días.
Se preparó una formulación transdérmica con
reservorio para líquido con una composición disolvente de alcohol
USP (EtOH), agua (H_{2}O), glicerina (Gly), monooleato de
glicerol (GMO) y alcohol laurílico (LA) en las proporciones
30/38/30/1/1% en volumen. Esta mezcla es una dispersión turbia de
dos fases. La sal tartrato de CP-336.156 fue
añadida a una concentración de 6 mg/ml y la formulación fue
gelificada con o bien 30 mg/g de hidroxietilcelulosa modificada
hidrofóbicamente (Natrosol® Plus 330CS, Aqualon). Los resultados de
los experimentos de flujo por la piel in vitro utilizando
esta formulación de reservorio líquido se resumen en la Tabla
4.
| Fuente de piel | Nº. de celdas de difusión | Flujo diario promedio de CP-336.156 |
| durante un período de 6 días, | ||
| \mug/cm^{2}/día | ||
| Piel 4A | 5 | 42,4\pm15,5 |
| Piel 4B | 5 | 36,3\pm5,2 |
| Piel 4C | 5 | 36,2\pm14,9 |
| Todas las pieles | Promedio\pmSEM | 38,3\pm3,3 |
Los resultados en la Tabla 4 ilustran que puede
lograrse el suministro transdérmico de CP-336.156 a
partir de formulaciones de reservorio líquidas, que son
dispersiones de dos fases.
Se prepararon formulaciones transdérmicas de
reservorio líquido de alcohol USP (EtOH), alcohol isopropílico
(IPA), agua (H_{2}O), glicerina (Gly) 26,25/8,75/35/30%, en
volumen. Se prepararon formulaciones reforzadas de permeación
utilizando monooleato de glicerol a concentraciones de 0,03%, 0,06%
y 0,12% en volumen, con el agua reducida para compensar el
reforzador añadido. Las formulaciones al 0%, 0,03% y 0,06% de GMO
eran soluciones claras, mientras que la formulación al 0,12% de GMO
era una dispersión turbia. Se añadió la sal tartrato de
CP-336.156 a una concentración de 6 mg/ml y las
formulaciones fueron gelificadas con 30 mg/g de
hidroxipropilmetilelulosa (Methocel® EIOM, Dow Chemical). Los
resultados de los experimentos de flujo en piel in vitro
utilizando estas formulaciones se resumen en la Tabla 5.
- *n= 2-5 cédulas de difusión por fuente de piel.
- E= Factor de reforzamiento= Flujo diario promedio a partir de formulación reforzada/flujo diario promedio procedente de control no reforzado.
Los resultados en la Tabla 5 muestran que la
adición de incluso muy pequeñas cantidades de monooleato de
glicerol (0,03% en volumen) a un vehículo reservorio líquido que
contiene sustancialmente alcanoles inferiores incrementa el flujo
transdérmico de CP-336.156. Estos resultados prueban
también que el reforzamiento de la permeación es aproximadamente
proporcional a la concentración de monooleato de glicerol en esta
banda de entre el 0,03 y el 0,12%.
Se prepararon formulaciones transdérmicas de
reservorio líquido con una composición disolvente de
EtOH/IPA/
Gly/GMO 26,25/8,75/34,94%/30,00%/0,06% % en volumen. Se añadió la sal tartrato CP-336.156, a razón de 6 mg/ml y la formulación fue gelificada con 30mg/g de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel®E10M, Dow Chemical). Se fabricaron parches de reservorio líquido de 3 cm^{2} de área activa con esta formulación y se sometieron a prueba para averiguar la presencia de irritación dérmica principal en conejos albinos.
Gly/GMO 26,25/8,75/34,94%/30,00%/0,06% % en volumen. Se añadió la sal tartrato CP-336.156, a razón de 6 mg/ml y la formulación fue gelificada con 30mg/g de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel®E10M, Dow Chemical). Se fabricaron parches de reservorio líquido de 3 cm^{2} de área activa con esta formulación y se sometieron a prueba para averiguar la presencia de irritación dérmica principal en conejos albinos.
Cada uno de 6 conejos fue expuesto a un parche
activo (3 cm^{2} de área activa). Transcurridas 24 horas, los
parches fueron arrancados y los puntos marcados en búsqueda de
eritema y edema al cabo de transcurridas 1 y 72 horas desde que se
arrancó el parche. Las marcas de eritema y de edema al cabo de
transcurridas 1 y 72 horas desde que se arrancó el parche fueron
entonces promediadas para proporcionar un Índice de Irritación
Dérmico Principal (PDI). Los valores de PDI eran 0,3, lo cual
permitió clasificar a esta formulación como de irritante
escasamente perceptible, utilizando este modelo animal ampliamente
aceptado.
La discusión y los ejemplos precedentes pretenden
tan solo ilustrar la técnica. Tal como le resultará evidente a un
experto en la materia, pueden efectuarse diversas modificaciones
sin apartarse del campo de esta invención, tal como se define en
las reivindicaciones anexas.
Claims (13)
1. Formulación transdérmica que comprende:
- un reservorio de fármaco;
- una cantidad efectiva de lasofoxifeno o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- una cantidad efectiva de un reforzador de la permeación del fármaco, en donde el reforzador de la permeación del fármaco comprende una cantidad efectiva de un alcanol inferior y una cantidad efectiva de monooleato de glicerol.
2. Formulación transdérmica según la
reivindicación 1, en donde dicho reservorio de fármaco es un
reservorio matricial de un fármaco adhesivo.
3. Formulación transdérmica según la
reivindicación 2, en donde la matriz adhesiva es una matriz
adhesiva sensible a la presión, basada en disolvente.
4. Formulación transdérmica según la
reivindicación 2, en donde la matriz adhesiva es una matriz
adhesiva sensible a la presión, basada en agua.
5. Formulación transdérmica según la
reivindicación 1, en donde dicho reservorio de fármaco es un
reservorio de fármaco para reservorio líquido.
6. Formulación transdérmica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cantidad efectiva de
monooleato de glicerol es aproximadamente superior o igual al 0,01%
en p/p.
7. Formulación transdérmica según la
reivindicación 1, en donde el citado reservorio de fármaco es un
gel hidroalcohólico en forma libre.
8. Dispositivo transdérmico que comprende una
formulación transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7 y un medio para adherir el reservorio de fármaco a un punto de
aplicación.
9. Dispositivo para la administración de un
agente activo a la piel o a la mucosa de un individuo, que
comprende un compuesto laminado de:
- a)
- una capa soporte que define una parte superior de un reservorio y que se extiende hacia la periferia de un disco de cierre arrancable;
- b)
- una membrana permeable al agente activo que se extiende hacia la periferia del disco de cierre arrancable y la capa soporte y, subyacente a la capa soporte, la capa soporte y la membrana que define;
- c)
- el reservorio comprendido entre ellas, que contiene la formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7;
- d)
- el disco de cierre arrancable subyacente a la membrana permeable al agente activo;
- e)
- sellado por calor alrededor de la periferia del disco de cierre arrancable, la membrana permeable al agente activo y la capa soporte;
- f)
- una capa adhesiva que tiene una parte central que cubre a la capa soporte y una parte periférica que se extiende más allá de la periferia del disco de cierre arrancable; y
- g)
- una envuelta de liberación eliminable subyacente a la parte periférica de la capa adhesiva y al disco de cierre arrancable.
10. Formulación transdérmica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, para ser utilizada en un procedimiento
de tratamiento del cuerpo humano o animal.
11. Formulación transdérmica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, para ser utilizada en el tratamiento o
la prevención de un trastorno del cuerpo humano o animal, asociado
con deficiencia o disregulación de estrógeno.
12. Uso de una cantidad efectiva de lasofoxifeno
o una sal famacéuticamente aceptable del mismo y de una cantidad
efectiva de un reforzador de la permeación de fármaco, en donde el
reforzador de la permeación del fármaco comprende una cantidad
efectiva de un alcanol inferior y una cantidad efectiva de
monooleato de glicerol, para la preparación de un medicamento
transdérmico para el tratamiento o la prevención de un trastorno
asociado con deficiencia de estrógeno.
13. Uso de una cantidad efectiva de lasofoxifeno
o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de una cantidad
efectiva de un reforzador de la permeación de fármaco, en donde el
reforzador de la permeación de fármaco comprende una cantidad
efectiva de un alcanol inferior y una cantidad efectiva de
monooleato de glicerol para la preparación de un medicamento
transdérmico para ser utilizado en un punto de la dermis para el
tratamiento o prevención de un trastorno asociado con la
deficiencia de estrógeno.
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