CZ2002488A3

CZ2002488A3 - Transdermální podávání lasofoxifenu

Info

Publication number: CZ2002488A3
Application number: CZ2002488A
Authority: CZ
Inventors: David Fikstad; Danyi Quan
Original assignee: Watson Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2000-06-01
Filing date: 2001-05-31
Publication date: 2002-06-12
Also published as: CA2380769A1; CN1400897A; KR20030025219A; KR100795870B1; AU2007200426A1; IL147640A0; DK1229909T3; PT1229909E; AU6523501A; US20020037311A1; ES2210168T3; EP1229909A2; IL147640A; ZA200200519B; PL354628A1; EP1229909B1; WO2001091724A2; RU2002105378A; HK1052472A1; PL201222B1

Description

Transdermální podávání lasofoxifenu

Oblast techniky

Tento vynález se týká transdermálního podávání lasofoxífenových sloučenin, což jsou chemicky (5-substituované-6-cyklické-5,6,7,8,-tetrahvdronaftalen2-olv).

Dosavadní stav techniky

V přírodě se vyskytující estrogeny a syntetické přípravky vykazující estrogenovou aktivitu se dají použít na různé terapeutické aplikace, například na orální antikoncepci, na zmírnění symptomů u menopauzy, na zabránění hrozícímu nebo opakovaného potratu, na zmírnění bolestivé menstruace, na zmírnění dysfunkčního krvácení z dělohy, na povzbuzená ovariálního vývoje, na léčbu akné, na snížení nadměrného růstu tělesného ochlupení u žen (hirsutismus); na prevenci kardiovaskulárního onemocnění, na léčbu osteoporózy, na léčbu karcinomu prostaty a na potlačení poporodní laktace fGoodman a Oilman, The Pharmacological Basis Of Therapeutics (7. vydání) Macmillan Publishing Company, 1985, strany 1421-1423], Proto panoval zvýšený zájem na nalezení nově syntetizovaných sloučenin a nových použitích předtím známých sloučenin, které jsou demonstrativně estrogenní, tj. schopné imitovat činnost estrogenu v tkáni, která reaguje na estrogen. Z hlediska farmakologů zajímajících se o vývoj nových léčiv použitelných na léčbu lidských onemocnění a specifických patologických stavů je nejdůležitější obstarat sloučeniny s určitou zjevnou estrogenovou funkcí, které ale nemají četné vedlejší účinky. Tak například osteoporóza, nemoc pří které se kosti stávají stale křehčí, se dá do značné míry zlepšit použitím plně aktivních estrogenů, ale kvůli známému zvýšenému riziku rakoviny dělohy u pacientek, které jsou chronicky léčeny aktivními estrogeny, nelze klinicky doporučit delší léčeni osteoporózy plně aktivními estrogeny u intaktních žen. Estrogen je látka, která se používá při zabraňování osteoporóze nebo řídnutí kostí po menopause u žen. Je to jediná léčba, která jednoznačně snižuje výskyt zlomenin, ale estrogen stimuluje dělohu a je spojen se zvýšeným rizikem endometriální rakoviny. I když se má za to, že riziko endometriální rakoviny se sníží současným podáváním progestogenu, stále panují obavy z možného zvýšeného rizika rakoviny prsu když se používá estrogen.

Ukázalo se rovněž, že estrogen a estrogenovité sloučeniny snižují hladiny LDL (Low Density Lipoproteins, zkráceně HDL) v plazmě a zvyšují hladiny příznivě působících vysokohustotních lipoproteinů (High Density Lipoproteins, zkráceně HDL); viz spis EP 0605193 Al. Dlouhodobá terapie estrogenem má ale za důsledek řadu obtíží, včetně zvýšeného rizika rakoviny dělohy a rakoviny prsu, což má za následek, že se mnoho žen vyhýbá této léčbě. Nedávno navržené terapeutické režimy, které se snaží snížit riziko rakoviny, jako je podávání • · kombinací progestogenu a estrogenu, způsobují, že pacient zažívá nepřijatelná krvácení. Zdá se, že kombinace progesteronu s estrogenem dále zmirňuje sérový cholesterol, což snižuje účinky estrogenu. Podstatné nežádoucí účinky spojené s terapií estrogenem podporují potřebu vyvíjet alternativní terapie hypercholesterolemie, která má žádoucí účinek na sérové LDL, ale nezpůsobuje nežádoucí účinky.

Lasofoxifen (CP-336 156) je selektivní modulátor estrogenových receptorů (agonista/antagonista). Prokázalo se, že má podobné terapeutické účinky v kostech a u hladin LDL, jako estradiol, ale bez stimulačního účinku na dělohu, který je spojen s léčbou estradiolem, viz Ke H.Z. (1998) Endocrinology 139(4):2068-2076 a Roasti, R.L. (1998) 1 Med, Chem. 41(16):2928-2931. Rovněž se ukázalo, že zabraňuje úbytku kostí u krys po ovariektomii a u žen po menopauze, viz Zhu Ke, H. (2000) Endocrinology 141(4):1338-1344. Druhá z těchto studií také uvádí, že lasofoxifen snižoval celkový sérový cholesterol u samic a samců krys a neovlivňoval prostatu u samců krys. Při orálním podávání lasofoxáfenu tedy dochází k terapeutické výhodě.

V některých situacích je ale orální podávání léků neuspokojivé. Léky s krátkými poločasy vyžadují časté dávkování (2-krát až 4-krát denně), mohou vest k neadekvátní poddajností u pacientů. Za druhé, krátký plazmový poločas léčiva a režim častého dávkování vede k špičkám a propadům v koncentračním profilu v plasmě, což zvyšuje pravděpodobnost nepříznivých vedlejších účinků spojených se špičkovou koncentrací, jakož i k výpadku terapeutické účinností ke konci dávkovacího intervalu. Za třetí, potenciální účinek metabolismu prvního průchodu játry, spojený s orálním podáváním, by mohl vést k špatné biologické dostupností léku. Proto by byl mnohem výhodnější účinný a důsledný systém podávání léku, který by překonával tyto nevýhody.

Transdermální podávání léčiv přináší mnohé výhody oproti konvenčnímu orálnímu podávání. K výhodám transdermálních systémů patří praktičnost, nepřerušená terapie, lepší vhodnost pro pacienta, reversibilita léčby (odstraněním systému s pokožky), vyloučení účinku prvního průchodu játry, vysoký stupeň řízení přes koncentraci léku v krvi a zlepšená celková terapie.

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká způsobů, farmaceutických směsí a prostředků k transdermálnímu podávání 5-substituovaných-6-cyklických-5,6,7,8,-tetrahydronaftalen2-olových sloučenin (lasofoxifenu nebo CP-336 156) a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vynález rovněž poskytuje transdermální směsi s CP-336 156 nebo jejich solemi rozpuštěnými nebo dispergovanými ve vhodném nosiči, popřípadě rovněž obsahující látky zlepšující permeaci a jiné • · • · • · • · · · excipienty. Nosič může být na tlak citlivé adhezivum, polymemi zásobník nebo tekutina s řízenou viskozitou. Nosič může být obsažen v prostředku sloužícím pro účely držení přípravku proti povrchu pokožky. Takové prostředky mohou být ve formě matrici tvořících náplastí (léčivo v adhezívu) nebo zásobník tvořících náplastí (léčivo v kapalině nebo polymemím zásobníku s na tlak citlivým adhezivem na okrajích, v pruzích nebo jako překryvná vrstva). Tento vynález dále poskytuje způsoby léčby patologických jevů spojených s vázáním lasofoxífenu s lidským alfareceptorem estrogenu. Přípravky a prostředky podle vynálezu se dají například použít k léčbě nebo prevencí úbytku kostí, obesity, rakoviny prsu, endometriózy, kardiovaskulárního onemocnění a onemocnění prostaty.

Příklady provedení vynálezu

Při popisování a nárokování předmětného vynálezu se bude používat následující terminologie, která je v souladu s níže uvedenými definicemi.

Pokud se v popisu a v nárocích používá forma jednotného čísla, zahrnuje to i alternativy v množném čísle, pokud z kontextu jasně nevyplývá opak. Například termín buňka zahrnuje i buňky, včetně jejich směsí.

Termín zahrnující je míněn tak, že znamená, že přípravky a způsoby zahrnují uváděné prvky, ale nevylučují jiné, Sestávající v podstatě z, když se používá k definování přípravků a způsobů, znamená, že se vylučují jiné prvky zásadního významu pro kombinaci. Přípravek sestávající v podstatě z prvků tak, jak jsou zde definovány by tedy nevylučoval přítomnost stopových kontaminací daných způsobem isolace a čištění a farmaceuticky přijatelných nosičů, jako je fosfátem pufrovaný solný roztok, ochranné prostředky a podobně. Sestávající z znamená vyloučení více než stopových množství jiných složek a podstatných kroků způsobu k podávání přípravku podle tohoto vynálezu. Provedení definovaná kterýmkoliv z těchto přechodových termínů jsou v rozsahu tohoto vynálezu.

Termín lasofoxifen, tak jak je zde používán, je synonymem pro CP-336 156 a pro 5substituovaný-6-cyklický-5,6,7,8,-tetrahydronaftalen2-ol a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Příprava lasofoxífenu a jeho farmaceuticky přijatelných solí je popsána v patentovém spisu US 5 552 412. Termínem lasofoxifen se mají na mysli sloučeniny a přípravky popsané v patentovém spisu US 5 552 412.

Termíny zlepšení, zlepšení penetrace nebo zlepšení permeace tak, jak se zde používají, znamenají zvýšení permeability biologické membrány (tj. pokožky nebo mukózy) pro léčivo tak, aby se zvýšila rychlost jakou léčivo permeuje skrz membránu. Zlepšovač permeace zlepšovač zlepšovač penetrace nebo podobný termín znamená materiál, kteiý dosahuje takového zlepšení permeace a účinné množství zlepšovače znamená množství účinné k zlepšení penetrace skrz pokožku nebo mukózu zvoleného činidla na zvolenou míru.

• · · · fr · • · · · · · 9· ·· ··

Zlepšená permeace způsobená použitím zlepšovačů se dá pozorovat například měřením rychlosti difúze léčiva skrz zvířecí kůži nebo lidskou pokožku s použitím aparátu na bázi difuzní buňky. Difuzní buňka je popsána v publikaci Merritt a kol., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, 1 J. ofControlIedReleaseól (1984).

Tak jak se zde používá termín transdermální nebo perkutánní podávání, znamená to podávání léku průchodem skrz pokožku nebo mukózní tkáň Termíny transdermální a transmukózní se používají zaměnitelně pokud se výslovně neuvádí něco jiného. Podobně termíny pokožka derma, epidermis, mukóza, apod. se také používají zaměnitelně pokud není výslovně uvedeno něco jiného,

Termínem účinné množství léku nebo permeující látky se rozumí netoxické, ale postačující množství sloučeniny, aby se dosáhlo požadovaného lokálního nebo systémového účinku. Účinné množství látky zvyšující permeaci tak, jak se zde používá, znamená množství zvolené tak, aby se zabezpečilo požadované zvýšení permeability membrány a tomu odpovídající požadované hloubky penetrace, míry podávání a množství léku.

Termínem systém podávání léku, směs léku a aktivátoru, nebo jakoukoliv podobnou terminologií se rozumí namíchaná směs obsahující léčivo, které se transdermálně podává v kombinaci s aktivátorem penetrace. Ve směsi léku a aktivátoru penetrace mohou být také obsaženy jiné farmaceuticky přijatelné materiály nebo aditiva, jako je ředidlo, činidlo, které snižuje podráždění pokožky, nosič nebo transportní prostředek, excipient, plastifikátor, emolient nebo jiné aditivum a jejich směsi za předpokladu, že taková aditiva materiálně neovlivňují základní a nové parametry matrice náplasti.

Termínem matrice, systém matrice, nebo matrice náplasti se rozumí aktivní trvalá látka nebo lék, rozpuštěný nebo suspendovaný v biokompatibilní polymemí fázi, s výhodou v adhezivu citlivém na tlak, které může také obsahovat jiné ingredienty nebo v němž je aktivátor také rozpuštěn nebo suspendován. Tato definice je míněna tak, že také zahrnuje provedení, ve kterých je taková polymemí fáze laminována na adhezivum citlivé na tlak nebo použita s překrývající vrstvou adheziva. Matriční systém obvykle a s výhodu zahrnuje vrstvu adheziva mající zadní nepropustnou fólii, která je nalaminována na jeho vzdálený povrch a před transdermální aplikací snímatelnou přektývající vrstvou na bližším povrchu adheziva. Podkladová fólie chrání polymemí fázi matrice náplasti a zabraňuje uvolňování léku anebo aktivátoru do prostředí. Uvolnitelná překrývající vrstva pracuje podobně jako nepropustná zadní fólie, ale odstraňuje se z matrice náplasti před přiložením náplasti na místo přiložení. Náplasti s matricí jsou známy v oboru transdermálního podávání léků a ví se, že běžně obsahují takové zadní a překryvné složky, a náplasti s matricemi podle předmětného vynálezu by měly být považovány za náplasti zahrnující takové zadní a snímací přední vrstvy nebo jejich funkční ekvivalenty. Patentový spis US 5 122 383 popisuje takové podložení a uvolnitelnou svrchní • · ·· 99 ·» ·* *9 * 9 9 * · · » · ···«

9·*» »9 9 «9 ·

99 9*9 9 ···* * • 999 999 999 • · ·· 99 9 · 9 9 9 9 9999 vrstvu. Matricový systém je tudíž forma jednotkové dávky léčivého přípravku v polymemím nosiči, který také obsahuje aktivátor a jiné složky, které jsou přidány proto, aby se udržela směs s lékem v polymerní vrstvě ve stavu schopném přenášet lék do dermy, tj. do pokožky nebo mukózy. Náplast s matricí se liší od náplasti se zásobou kapaliny, přičemž aktivní permeující látka nebo léčivo je rozpuštěno ve zgelovatělé kapalině obsažené v okluzivním prostředku majícím nepropustný zadní povrch a opačný povrch uspořádaný tak, že má vhodnou permeabilní membránu a adhezivum pro transdermální aplikaci, jako je tomu například u patentového spisu US 4 983 395.

Tak, jak je to zde používáno, znamená aplikační místo místo vhodné pro povrchové přiložení s a nebo bez prostředku, náplasti nebo obvazu, např. za uchem, na paži, zádech, hrudi, břichu, noze, vrchní části chodidla, atd.

Přípravkem se rozumí kombinace aktivního činidla a jiné látky nebo směsi, inertní (například detekovatelného činidla nebo štítku) nebo aktivní, jako je účinek zesilující přísada.

Farmaceutickým přípravkem se rozumí kombinace aktivního činidla s nosičem, inertním nebo aktivním, způsobujícím, že je směs vhodná pro diagnostické nebo terapeutické použití in vitro, in vivo nebo ex vivo.

Zde používaný termín farmaceuticky přijatelný nosič zahrnuje každý standartní farmaceutický nosič, jako je fosfátem pufřovaný solný roztok, voda a emulze, jako je emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji a různé typy zvlhčovačích činidel. Přípravky mohou také zahrnovat stabilizátory a ochranné prostředky. Příklady nosičů, stabilizátorů a účinek zesilujících přísad jsou uvedeny v publikaci Martin REMINGTONE PHARM. SCI., 15. vydání (Mack Publ. Co, Easton(1975)).

Subjektem je obratlovec, s výhodou savec, ještě výhodněji člověk. K savcům patří zejména myšovití, opice, lidé, hospodářská zvířata, sportovní zvířata a domácí zvířata.

Léčit znamená zmírňovat symptomy nebo upravovat klinický projev nemoci nebo stavu. Provádět prevenci znamená zpomalovat nebo minimalizovat symptomy nebo klinické projevy nemoci nebo stavu. Pro účely tohoto vynálezu, jsou nemoci nebo stavy vhodné k léčbě podle tohoto vynálezu takové, které jsou spojeny s vázáním estrogenového receptoru svým přirozeným ligandem. K takovým stavům patří zejména obezita, rakovina prsu, osteoporóza, endometriósa, kardiovaskulární choroba, onemocnění prostaty, ovulace a hladiny cholesterolu v krvi, zejména hladiny LDL v séru.

Ve své nejzákladnější formě tento vynález poskytuje transdermální přípravek se zásobníkem léku, obsahujícím účinné množství lasofoxifenu anebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. V alternativním provedení směs popřípadě zahrnuje účinné množství aktivátoru permeace léku anebo látky narušující obal buňky. Příklady látek narušujících obal buňky zahrnují zejména isopropylmyristát, methyllaurát, kyselinu oleovou, oleylalkohol, glycerolmonooleát, • · »· • · » · «· 4 · ········ ««·« • · · · 4 4 · « · « ·*··»·· 4 4 · · · • · 4 · · 4 4 ··· «4 «4 44 4 · 4 4 ·· 444« glyceroldioleát, glyceroltrioleát, glycerolmonostearát, glycerolmonolaurát, propylenglykolmonolaurát nebo sorbitanové estery. Viz patentový spis US 5 626 866. Navíc může směs také zahrnovat jeden nebo více zlepšovačů permeace pokožky, jako je triacetin. Příklady zlepšovačů, které se dají použít, zahrnují zejména nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny a jejich estery, alkoholy, monoglyceridy, acetát, díetanolamidy a Ν,Ν-dimethylamidy, jako je kyselina olejová, propyloleát, isopropylmyristát, glycerolmonooleát, glycerolmonolaurát, metyllaurát, laurylalkohol, lauramiddietanolamíd a jejich kombinace. Rovněž se dají použít nasycené a nenasycené sorbitanové estery, jako je sorbitanmonooleát a sorbitanmonolaurát.

Podle jednoho aspektu je zásobník léku adhezivní matrice, která může být založena na vodě nebo rozpouštědle. Adhezivní matrice může mít jako další parametr to, že je citlivá na tlak a vhodná pro dlouhodobý styk s pokožkou. Taková adheziva musí být fyzicky a chemicky kompatibilní s lasofoxifenem a popřípadě se zlepšovačem a všemi jinými nosiči a dopravními prostředky nebo jinými aditivy zabudovanými do přípravku z léku a zlepšovače. Vhodná adheziva pro použití v matricových náplastích zahrnují akrylátová adheziva, včetně zesíťovaných a nezesíťovaných akrylátových kopolymerů, vinylacetátových adheziv; přírodních a syntetických kaučuků, včetně polyisobutylenů, neoprenů, polybutadienů a polyisoprenů, etylenvinylacetátových kopolymerů, polysiloxanů, polyakrylátů, polyuretanů, plastifikovaných kopolymerů z polyéterových bloků a amidů a plastifikovaných kopolymerů z bloků styrenu a kaučuku.

K vhodným na tlak citlivým adhezivům patří zejména polysiloxany, polyakryláty, polyisobutylen, apod. Tyto na tlak citlivé adhezivní polymery jsou velmi hydrofobní a nakupují se zpravidla jako roztoky polymeru rozpuštěné v organických rozpouštědlech. Lék a zvolené excipienty, pokud se vyskytují, jsou přímo zabudovány do na tlak citlivého roztoku adheziva, založeného na organickém rozpouštědle, rozmíchaného a odlitého jako tenká fólie a vysušeného, aby se odpařila rozpouštědla, takže zbude vysušená fólie adhezivní matrice obsahující lék a excipienty, V oboru je dobře známo, že lék musí být hydrofobní, aby se zabudoval do hydrofobního adheziva na bázi organického rozpouštědla. Hydrofilní solí vytvořené z léčiva nejsou obecně kompatibilní s takovými na tlak citlivými adhezivy, které jsou na bázi rozpouštědla a musí být konvertovány na hydrofobnějŠí formu volné kyseliny nebo volné zásady, aby se zabudovaly to hydrofobního adheziva na bázi organického rozpouštědla.

Na tlak citlivá adheziva na bázi vody jsou také dostupná komerčně. Tato adheziva na bázi vody jsou ve formě emulzí, přičemž hydrofobní na tlak citlivý adhezivní polymer je dispergován ve vodě za pomocí detergentů. Taková na vodě založená adheziva mají tu výhodu, že jsou bezpečná a mají nižší ekologické problémy než na tlak citlivá adheziva na bázi rozpouštědla, protože nosič je voda a ne organické rozpouštědlo. Adheziva na bázi vody se dají široce používat při výrobě léčebných pásek a obvazů a mají vynikající adhezi k pokožce.

• · · · · · · « · ···· ··· · · 9 9 · · ·· ···· «·

Patentové spisy US 5 985 317, US 5 783 208, US 5 780 050, US 5 626 866, US 5 460 820 a US 4 983 395 popisují různé směsi na polymerní transdermální matrice vhodné u předmětného vynálezu.

Alternativně je zásobníkem léku kapalinový zásobník popsaný v patentových spisech US 5 662 925, US 4 829 224 nebo US 4 983 395. Alternativní provedení známá v oboru jsou popsána v patentových spisech US 4 829 224, US 4 849 224 a US 4 983 395.

Matricová náplast může dále zahrnovat různá aditiva navíc k vrstvě polymeru obsahující lasofoxifen a popřípadě zlepšovač, které jsou základní složky systému dodávky transdermálního léku. Tato aditiva jsou obecně takové farmaceuticky přijatelné složky, které jsou známy v oboru podávání léků a zejména v oboru transdermálního podávání léku za předpokladu, že tyto aditivní složky materiálně nemění základní a nové parametry náplastí s matricí. Vhodná ředidla mohou zahrnovat například minerální olej, nízkomolekulámí polymery, plastifikátory a podobně. Mnohé směsi na transdermální podávání léku mají tendenci způsobovat podráždění pokožky po delší expozici kmenu, takže přidání činidla, které snižuje podráždění pokožky napomáhá při dosažení směsi, která je pokožkou lépe tolerována. Výhodným činidlem, které snižuje podráždění pokožky, je glycerin podle patentového spisu US 4 855 294. Je ale zřejmé, že jiné složky, tzv. akcelerační promotory nebo zlepšovače permeace, jako jsou rozpouštědla a látky narušující obal buňky, nejsou u předmětného vynálezu nutné.

Zásobník léku obsahující lasofoxifen se dá provést pomocí různých typů konstrukcí, které jsou známé v oboru transdermálního podávání léků. Zásobník léku, který je nejdůležitější složkou prostředku, může zahrnovat jednoduchou matrici nenasyceného roztoku lasofoxifenu v nosiči nebo může být ve formě vláknitého tělesa impregnovaného nenasyceným roztokem lasofoxifenu v nosiči. Navíc k zásobníku prostředek zahrnuje prostředek na udržování zásobníku ve stavu dodávání léku do pokožky. Takový prostředek zahrnuje nosič, který je také adhezivum, oddělenou základní adhezívní vrstvu, která je pod zásobníkem, periferní prstenec adheziva který je propojen se zásobníkem, adhezívní překryv zásobníku a pásky. Prostředek je s výhodou buď adhezívní nosič nebo oddělená podkladová adhezívní vrstva. Zařízení je s výhodou ve formě laminované směsi.

Tyto prostředky mohou být vyrobeny konvenčními postupy, používanými v oboru transdermálního podávání léků. Lék a nosič mohou být například smíchány v žádoucím poměru tak, že se vytvoří homogenní směs a ta se nalije nebo jinak nanese na podkladovou vrstvu, načež následuje laminace, aby se uvolnila obkladová vrstva. Je-li žádoucí oddělená základní vrstva, může být nalita na uvolnitelnou překryvnou vrstvu před touto laminací.

V praxi může matricová náplast obsahovat na vzdálenější straně podkladovou vrstvu, která je nalaminována na polymerní vrstvu. Tato podkladová vrstva definuje tu stranu matricové náplasti, která je obrácena k prostředí, tj. která je více vzdálena od pokožky nebo mukózy.

• · • ·· • · · · · · ··· ·* ·· ·· ·*·· ·· «·»«

Podkladová vrstva působí tak, že chrání vrstvu matricového polymeru a směs léku a zlepšovače a poskytuje nepenetrovatelnou vrstvu, která zabraňuje ztrátě léku do prostředí. Materiál zvolený pro podkladovou vrstvu by tedy měl být kompatibilní s polymemí vrstvou, lékem a zlepšovačem a měl by být minimálně permeabilní pro komponenty matricové náplasti. Podkladová vrstva může být s výhodou neprůhledná, aby se chránily komponenty matricové náplasti před degradací z vystavení ultrafialovému světlu. Zadní vrstva by také měla být schopná spojit se a podpírat polymemí vrstvu, přesto by ale měla být schopna přizpůsobovat se pohybům osoby, která maticovou náplast používá. Vhodné materiály pro podepření zahrnují kovové fólie, metalizované polymemí fólie, kompozitové fólie nebo fólie obsahující polyester jako je polyestertereftalát, polyester nebo hliníkem pokrytý polyester, polytetrafluoroetylen, polyeterové blokové amidové kopolymery, polyethylenmetylmetakrylátové blokové kopolymery, polyuretany, polyvinylidenchlorid, nylon, silikonové elastomery, polyisobutylenový kaučuk, styren, styrenbutadienové a styrenisoprenové kopolymery, polyetylén a polypropylen. Dává se přednost tloušťce 12,7 až 254 pm (0,0005 až 0.01 palce). Uvolnítelná překrývající vrstva se dá vyrobit ze stejných materiálů jako podkladová vrstva nebo z jiných vhodných fólií pokrytých příslušným uvolňovacím povrchem.

Zásobníky léku se nanášejí na aplikační místo a lék difunduje skrz dermis. Tento vynález také zabezpečuje zásobník pro lék tak, jak je zde popsán a prostředek pro připojení zásobníku k aplikačnímu místu. Příklady takových prostředků jsou popsány výše a zahrnují adhezívní matrici obsahující lék, zadní vrstvu a uvolnitelnou krycí vrstvu. Viz rovněž patentové spisy US 5 164 190 aUS 5 985 317.

Takový prostředek například zahrnuje:

laminovaný kompozit zadní vrstvy definující horní část zásobníku a sahající na okraj odloupnutelného těsnícího kotouče;

pro aktivní činidlo permeabilní membránu sahající k okraji odloupnutelného těsnícího kotouče a zadní vrstvy a ležící pod zadní vrstvou, přičemž zadní vrstva a membrána definují mezi sebou zásobník, který obsahuje směs podle tohoto vynálezu;

odloupnutelný těsnící kotouč ležící pod membránou, která je permeabilní pro aktivní látku;

teplem provedené utěsnění kolem okraje odloupnutelného těsnícího kotouče, membrány, která je permeabilní pro aktivní látku a zadní vrstvy;

adhezívní překrytí mající středovou část překrývající zadní vrstvu a okrajovou část, která sahá za okraj odloupnutelného těsnícího kotouče;

a odstranitelný uvolnítelné obložení ležící pod perfemí částí adhezivního překrytí a odloupnutelného těsnícího kotouče.

Výše uvedené farmacetické směsi, zásobníky léku a prostředky se dají použít k léčbě * · • · • 4 · · · · · · 4 «· 4 » · 4 ··«· «· 4··· nebo prevenci poruch spojených s nesprávnou regulací estrogenu u subjektu tím, že tento subjekt je na aplikačním místě ve styku s farmaceutickou směsí, zásobníkem léku nebo prostředkem.

Tento vynález dále zabezpečuje použití účinného množství lasoxifenu na přípravu transdermálního medikamentu na léčbu nebo prevenci poruchy spojené s nesprávnou regulací estrogenu.

Experimentální metodologie:

Příprava adhezivní matrice:

Na tlak citlivé adhezivní matriční systémy se připravují podle patentového spisu US 5 952 000. Obsah pevných látek adhezivního roztoku (na bázi vody nebo rozpouštědla) byl stanoven umístěním odvážené hmotnosti roztoku do odvážené hliníkové misky a odpařením rozpouštědla přes noc v konvekční pícce pří 70 °C. Obsah tuhého adheztva v roztoku byl vypočten podělením hmotností tuhého adheziva po vysušení počáteční celkovou hmotností roztoku Potom se dalo odvážené množství roztoku adhezíva do skleněné lahvičky a k adhezivnímu roztoku byly zváženy a přidány léčivá látka, zlepšovač permeace, a další excipienty, v množství potřebném k dosažení požadovaného složení fólie suché matrice. Roztok obsahující adhezivní polymer, léčivou látku a jiné excipienty podle potřeby se potom přes noc míchal. Po smíchání se dalo asi 8 ml roztoku na silanizované polyesterové uvolnitelné obložení a odlitou fólii s použitím roztíracího nože s velikostí mezery tak, aby se dosáhlo po usušení konečné tloušťky přibližně 0,05 mm. Rozetřený film byl sušen při 70 °C v konvekční pícce až se odpařilo všechno rozpouštědlo a získala se vysušená matrice (15 minut u adheziv na bázi organického rozpouštědla, 30 minut u adheziv na bázi vodné emulze). Nakonec se nalaminoval 0,08 mm tlustý okluzivní polyetylénový zadní film na usušenou adhezivní matrici a tyto systémy byly potom použity k provádění in vitro experimetrů s pokožkou tak, jak je to popsáno níže.

Příprava zásobní nebo volné formy hydroalkoholového gelu:

Hydroalkoholové gely byly připraveny v 10 ml měřítku následovně. Etylalkohol (190stupftový etanol), voda, glycerin, zlepšovač a lék byly zkombinovány v náležitém množství a míchány po několik hodin. Přidalo se gelovací činidlo (hydroxypropylcelulóza) a roztok byl krátce intenzivně zamíchán, potom se míchal méně intenzivně až do vytvoření gelu.

Studie průchodu pokožkou:

In vitro studie průchodu pokožkou se prováděly s použitím epidermní membrány z mrtvých lidí v modifikovaných Franzových neoplášťovaných dífuzních buňkách. Epidermální ·· ·· * · · • · *« * · · · • * · · · · β · t · · · · · · • · · · · · · <· • · · · · · · « » · · · · ···· membrána (stratům comeum a epidermis) byla oddělena od celé pokožky (epidermální membrána a dermis) metodou podle Kligmana a Christophera (Arch. Dermatol. 88:702 (1963)). Tato metoda zahrnuje expozici celé tloušťky pokožky vodě při 60 °C na dobu 60 sekund. Poté byla epidermální membrána jemně odloupnuta z dermisu a uložena pro pozdější použití do hliníkové fólie při -5 °C.

Před každým permeačním experimentem s matricovým systémem byl matricový systém vyříznut do kruhovitého vzorku s plochou 0.7 cm² a silanizované uvolnitelné obložení bylo odstraněno. Adhezivum bylo připevněno k straně se stratům comeum roztálé epidermální membrány, která byla potom odříznuta na příslušnou velikost a upnuta na místo mezi dvěma polovinami difuzní buňky se stratům comeum obrácena lícem k dodávacímu oddílu. Přijímací oddíl byl naplněn vodou nebo vodným roztokem tak, aby se zachovaly klesací podmínky pro lék. Všechny přijímací roztoky zahrnovaly 0,02 % (hmotn.) azidu sodného (NaNa) k inhibici růstu bakterií. Difuzní buňka byla umístěna v cirkulující vodní lázní s řízenou teplotou, kalibrovné tak, aby se udržela povrchová teplota pokožky 32 °C. Přijímací oddíl byl stále míchán magnetickým míchadlem v přijímacím oddílu, které bylo poháněno magnetickým pohonným modulem umístěným pod vodní lázní.

Permeační experimenty s hydroalkoholickými gely byly prováděny s použitím konečných okludovaných dávek. Okludovaná dávka je příslušný in vitro model pro aplikaci systému podávání léčiva transdermální náplastí obsahující kapalinový nebo gelový zásobník.

Experimenty s okludovaným dávkováním byly uspořádány podle následujícího postupu. Před experimenty s permeací pokožky byla epidermální membrána nastříhána na příslušnou velikost a umístěna mezi dvě poloviny difuzní buňky tak, že epidermální strana směřovala do přijímacího oddílu. Přijímací oddíl byl naplněn příslušným roztokem a potom byla difuzní buňka umístěna do cirkulační vodní lázně kalibrované tak, aby se udržovala teplota povrchu pokožky na 32 °C a nechala se přes noc hydratovat. Po hydrataci, byl vzorek gelu (75 mu. 1) pipetován do dutiny vytvořené umístěním polyetylénové podložky přes povrch stratům comeum. Tato dutina byla pokryta okluzivní zadní fólií, která byla sevřena na svém místě.

Permeační experimenty s vodnými roztoky byly prováděny s použitím předem nasycených roztoků léku, obsahujících přebytek pevného léku (nekonečná dávka). Před experimenty s permeací pokožky se nechala epidermální membrána přes noc hydratovat tak, jak je to popsáno výše. Po hydrataci se odpipetoval dobře promíchaný vzorek vodného roztoku (1 ml) do donorového oddílu vytvořeného sevřením skleněného víěka nad povrchem stratům comeum. Skleněné víčko se potom utěsnilo pomocí polypropylénového víčka vyloženého teflonem RTM.

Následující postup vzorkování se použil pro všechny formy dávkování. V předepsaných okamžicích vzorkování se celý obsah přijímacího oddílu odebral pro množstevní stanovení léku ·

a přijímací oddíl se naplnil čerstvým roztokem, přičemž se dbalo na to, aby se vyloučily všechny vzduchové bublinky na rozhraní pokožky a roztoku. Měřilo se kumulativní množství permeovaného léku na jednotku plochy.

Následující příklady předmětný vynález ilustrují, ale nevymezují.

Příklad 1

Transdermální matricová směs byla připravena s akrylovým adhezivem citlivým na tlak a založeným na rozpouštědle (TSR 58; Sekisui Chemical Co., Osaka, Japonsko), triacetinem (Eastman), a CP-336 156 v poměrech 84:10:6 % hmotn. Výsledky in vitro pokusů s průchodem pokožkou s použitím této maticové směsi jsou shrnuty do tabulky 1.

Tabulka 1

Zdrojová pokožka	Počet difuzních buněk	Průměrný denní průtok CP-336 156 po dobu 7 dní, ug/cm²/den
Pokožka 1A	7	5,5 ± 3,4
Pokožka 1B	4	5,7 ± 0,8
Pokožka 1C	8	9,2 ±2,9
Pokožka ID	4	13,4 ±7,8
Pokožka 1E	4	10,2 ± 3,4
Pokožka 1F	4	5,1 ±1,1
Pokožka 1G	4	11,4 ±2,4
Všechny pokožky střed ±SEM	8,6 ± 1,2

Výsledky v tabulce 1 ukazují, že CP-336 156 může být zabudován do matricové náplasti obsahující triacetin jako zlepšovač permeace pokožkou. Transdermální podávání CP-336 156 z této směsi se může udržovat nejméně 7 dní.

Příklad 2

Transdermální matricová směs byla připravena v akrylovém adhezivu citlivém na tlak a na bázi vody (Morstik 214, Morton, Greenville, SC) s tartrátovou solí CP-336 156 v koncentraci 3 % hmotn. Směs se zlepšenou permeací se připravila s 3 % hmotn. tartrátové soli CP-336 156 a

1,5 % hmotn. lauroylglykolátu sodného (R.I.T.A. Corporation, Woodstock, EL, USA) v témž adhezivu. Výsledky in vitro pokusů s průtokem pokožkou s použitím těchto matricových směsí jsou shrnuty v tabulce 2.

• · · · · · 9 9 9 · 9 9 • · » · · · · · · * · * • · · · · 9 9 99 « ···♦··· · * < * 9 • 9 9 · ·»9 999 · 99 »9 · « 9 9 9 · 9 9 · ·

Tabulka 2

Zdrojová pokožka	Počet difiizních buněk	Kumulativní permeace CP-336 156 Za 24 hodin ug/cm²/24 h	Faktor zlepšení Q24 zlepšený/ Q24 nezlepšený
Nezlepšeno	Zlepšeno 1,5 % hmotn. NaLG
Pokožka 2A	5	0,13 ±0,09	0,30 ±0,12	2,28
	5	2,70 ±1,08	3,51 ± 0,93	1,30
	5	0,15 ±0,09	0,46 ±0,16	3,06
Všechny pokožky střed ± SEM	0,99 ±0,85	1,42 ±1,05	2,21 ±0,51

Výsledky v tabulce 2 ukazují, že soli CP-336 156 mohou být zabudovány do náplasti s adhezívní matricí. Střední koeficient zlepšení byl 22, což ukázalo, že účinná množství zlepšovače permeace mohou být zabudována i do těchto matričních systémů.

99 99 ·· 99 ·« • 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99 9999

Příklad 3

Transdermální kapalinová zásobníková směs byla připravena s rozpouštědlovou směsí USP alkoholu (etanol), vody (H2O), glycerinu (glycerol), glycerolmonooleátu (GMO), a methyllaurátu (ML) v poměrech 50:15:30:2,5:2,5 % hmotn. Tato směs byla čirým roztokem. Byla přidána tartrátová sůl CP-336 156 v koncentraci 2 mg/ml a směs byla zgelována s 30 mg/g hydroxypropylmethylcellulózy (Methocel® E10M, Dow Chemical). Výsledky in vitro pokusů s tokem pokožkou u této směsi jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3

Zdrojová pokožka	Počet difiizních buněk	Průměrný denní průtok CP-336 156 po dobu 7 dní, ug/cm²/den
Pokožka 3A	8	17 4 ±7,7
Pokožka 3B	4	15,3 ±8,7
Pokožka 3C	8	23,9 ± 11,0
Pokožka 3D	4	27,9 ±2,2
Pokožka 3E	4	21,2 ± 9,9
Pokožka 3F	4	15,4 ± 7,2
Pokožka 3G	4	30,3 ± 4,9
Všechny pokožky střed ± SEM	21,6 ±2,3

Výsledky v tabulce 3 znázorňují, že soli CP-336,156 mohou být zabudovány do náplastí s kapalným zásobníkem obsahujícím nižší alkanol a zlepšovače permeace pokožky. Transdermální podávání CP-336 156 z této směsi se dá udržovat nejméně po dobu 7 dní.

· ·♦ » « • * ·· «··

Příklad 4

Transdermální kapalinová zásobníková směs byla připravena s rozpouštědlovou směsí USP alkoholu (etanol), vody (H2O), glycerinu (glycerol), glycerolmonooleátu (GMO) a lauiylalkoholu (LA) v poměrech 30:38:30:1:1 % hmotn. Tato směs je kalná dvoufázová disperze. Tartrátová sůl CP-336 156 byla přidána v koncentraci 6 mg/ml a směs byla zgelována s 30 mg/g hydrofobizované hydroxyetylcelulózy (Natrosol® Plus 330CS, Aqualon). Výsledky in vitro experimentů s tokem pokožkou s použitím této kapalinové zásobníkové směsi jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4

Zdrojová pokožka	Počet difuzních buněk	Průměrný denní průtok CP-336 156 po dobu 6 dní, ug/cm²/den
Pokožka 4A	5	42,4 ± 15,5
Pokožka 4B	5	36,3 ± 5,2
Pokožka 4C	5	36,2 ± 14,9
Všechny pokožky střed ± SEM	38.3 ±3.3

Výsledky v tabulce 4 ukazují, že transdermálního podávání CP-336 156 lze dosáhnout z kapalinových zásobníkových směsí, které jsou dvoufázové disperze.

Příklad 5

Transdermální kapalinové zásobníkové směsi byly připraveny s rozpouštědlovou směsí USP alkoholu (etanol), ísopropylalkoholu (IPA), vody (H2O), glycerinu (glycerol) 26,25:8,75:35:30% hmotn. Směsi se zvýšenou permeací byly připraveny s použitím glycerolmonooleátu v koncentracích 0,03 %, 0,06 % a 0,12 % hmotn., přičemž voda se snížila, aby se kompenzoval přídavek zlepšovaěe. Směsi s 0 %, 0,03 % a 0,06 % GMO byly čiré roztoky, zatímco směs s 0,12 % GMO byla kalná disperze. Přidala se tartrátová sůl CP-336 156 v koncentraci 6 mg/ml a směsi byly zgelovány s 30 mg/g hydroxypropylmethylcelulózy (Methocel® EIOM, Dow Chemical). Výsledky in vitro experimentů s tokem pokožkou s použitím těchto směsí jsou shrnuty do tabulky 5.

• · ·· ·« *· ·«·· · · · · • 9 9 9 · · ·

Tabulka 5

Zdrojová pokožka	Nezvýšené 0%GMO	0,03 % GMO	0,06 % GMO	0,12% GMO
Průměrný denní tok během 7 dní ug/cm²/24 h střed ±SD*	Průměrný denní tok během 7 dní ug/cm²/24 h střed ± SD*	E	Průměrný denní tok během 7 dní ug/cm²/24 h střed ± SD*	E	Průměrný denní tok během 7 dní ug/cm²/24 h střed ± SD*	E
Pokožka 5A Pokožka 5B Pokožka 5C	6.4 ±2,3 17.4 ±26,4 11,6 ±4,4	7,1 ± 1,8 69,5 ±23,8 22,4 ±3,5	1,12 3,99 1,93	11,6 ±4,2 74,9 ± 12,8 20,3 ± 5,4	1,81 4,30 1,74	16,8 ±2,1 85,2 ± 13,0 23,6 ± 5,3	2,62 4,89 2,03
Všechny pokožky	11,8 ±3,2	33,0 ± 18,8	2,34 ± 0,37	35,6 ±19,8	2,62 i 0,43	41,8 ±21,8	3,18 i 0,36

* η = 2 - 5 difuzních buněk na zdroj z pokožky

E = koeficient zlepšení = průměrný denní tok u zlepšené směsí/ průměrný denní tok u nezlepšené kontrolní směsi

Výsledky v tabulce 5 ukazují, že přidání í velmi malých množství glycerolmonooleátu (0,03 % hmotn.) ke kapalnému zásobníkovému nosiči obsahujícímu nižší alkanoly podstatně zvyšuje transdermální tok CP-336 156. Tyto výsledky také ukazují, že zvýšení permeace je zhruba proporcionální ke koncentraci glycerolmonooleátu v tomto rozsahu od 0,03 % do 0,12%.

Příklad 6

Směsi na transdermální kapalinový zásobník byly připraveny s rozpouštědlovou směsí etanol:IPA:Glycerol:GMO v poměrech 26,25 : 8,75 : 34,94 %: 30,00 % : 0,06 %% hmotn.

Tartrátová sůl CP-336 156 byla přidána v množství 6mg/ml a směs byla zgelována s 30 mg/g hydroxypropylmetylcelulózy (Methocel® E10M, Dow Chemical). Kapalinové rezervoárové • » • · φ « • φ « • ·· náplasti s 3 cm² aktivní plochy byly vyrobeny s touto směsí a otestovány na primární podráždění kůže na králících albínech.

Každý ze šesti králíků byl vystaven aktivní náplasti (3 cm² aktivní plochy). Po 24 hodinách byly náplasti odstraněny a míst byla vyhodnocena na erytém a edém po 1 a 72 hodinách po odstranění náplasti. Hodnocení erytému a edému 1 a 72 hodin po odstranění se potom zprůměrovala, čímž se získal index primárního podráždění pokožky (Primary Dermal Irritation Index, zkráceně PDI). Hodnoty PDI byly 0,3, což zatřiďuje tuto směs jako ztěží vnímatelné dráždidlo s použitím totohoto široce přijímaného zvířecího modelu.

Cílem předchozí diskuse a příkladů je jenom přiblížit vynález. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že se dají provést četné úpravy výše uvedeného, aniž by tím došlo k odchýlení se od ducha a rozsahu tohoto vynálezu..

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Transdermální směs vyznačující se tím, že zahrnuje zásobník léku a účinné množství lasofoxifenu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
2. Transdermální směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje účinné množství zlepšovače permeace léku.
3. Transdermální směs vyznačující se tím, že zahrnuje adhezivní matrici léku a účinné množství lasoxifenu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
4. Transdermální směs podle nároku 3, vyznačující se tím, že adhezivní matrice je na rozpouštědle založená, na tlak citlivá adhezivní matrice.
5. Transdermální směs podle nároku 3, vyznačující se tím, že adhezivní matrice je na vodě založená, na tlak citlivá adhezivní matrice.
6. Transdermální směs vyznačující se tím, že zahrnuje kapalinový zásobník léku a účinné množství lasoxifenu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
7. Transdermální směs vyznačující se tím, že zahrnuje hydroalkoholový gel volného tvaru a účinné množství lasoxifenu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
8. Transdermální směs podle kteréhokoliv z nároků 3 až 7, vyznačující se tím, že dále zahrnuje účinné množství zlepšovače permeace léku.
9. Transdermální směs podle nároku 8, vyznačující se tím, že zlepšovač permeace léku je účinné množství látky narušující obal buňky.
10. Transdermální směs podle nároku 9, vyznačující se tím, že látka narušující obal buňky zahrnuje účinné množství nižšího alkanolu.
11. Transdermální směs podle nároku 8, vyznačující se tím, že zlepšovač permeace léku je účinné množství nižšího alkanolu a účinné množství glycerolmonooleátu.
12. Transdermální směs podle nároku 11,vyznačující se tím, že účinné množství glycerolmonooleátu je větší nebo rovné 0,01 % hmotn.
13. Transdermální prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje prostředek pro přilepení zásobníku léku k aplikačnímu místu a farmaceutickou směs podle nároků 3 až 7.
14. Prostředek pro podávání aktivní látky do pokožky nebo mukózy jednotlivce, vyznačující se tím, že zahrnuje laminovaný kompozit z:

a) podkladové vrstvy definující horní část zásobníku a sahající na okraj odloupnutelného těsnícího kotouče,

b) membrány permeabilní pro aktivní činidlo, sahající na okraj odloupnutelného těsnícího kotouče a podkladovou vrstvu a podkladu podkladové vrstvy, přičemž podkladová vrstva a membrána definují :

c) mezi sebou zásobník, který obsahuje směs podle nároku 1,

d) odloupnutelný těsnící kotouč ležící pod membránou permeabilní pro aktivní látku,

e) teplem vytvořené těsnění kolem okraje odloupnutelného těsnícího kotouče, membrány permeabilní pro aktivní látku a podkladovou vrstvu,

f) adhezívní překryv mající středovou část překrývající podkladovou vrstvu a okrajovou část, která sahá za okraj odloupnutelného těsnícího kotouče a

g) odstranitelné uvolnitelné obložení ležící pod okrajovou částí adhezivního překryvu a odloupnutelného těsnícího kotouče.
15. Způsob léčby nebo prevence poruchy spojené s nedostatkem estrogenu nebo deregulací u subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje kontaktování aplikačního místa subjektu s účinnou farmaceutickou směsí podle nároku 1.
16. Způsob léčby nebo prevence poruchy spojené s nedostatkem estrogenu nebo deregulací u subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje kontaktování aplikačního místa subjektu s účinnou farmaceutickou směsí podle nároku 2.
17. Způsob léčby nebo prevence poruchy spojené s nedostatkem estrogenu nebo deregulací u subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje kontaktování aplikačního místa subjektu s účinnou farmaceutickou směsí podle některého z nároků 3 až 7.
18. Způsob léčby nebo prevence poruchy spojené s nedostatkem estrogenu nebo deregulací u subjektu, vyznačující se tím, Že zahrnuje kontaktování aplikačního místa subjektu s prostředkem podle nároku 14.
19. Způsob léčby nebo prevence poruchy spojené s nedostatkem estrogenu nebo deregulací u subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje kontaktování kožního místa subjektu s prostředkem podle nároku 14.
20. Použití účinného množství lasofoxífentt na přípravu transdermálního léčiva na léčbu nebo prevenci poruchy spojené s nedostatkem estrogenu.