CN107921248A - 用于向肿瘤更佳地递送活性剂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通过皮肤递送药剂。用于递送药剂诸如生物活性剂的方法是本发明所考虑的。具体地讲，描述了用于将药剂靶向递送至表皮的一个或多个区并由此递送至一种或多种癌症肿瘤的方法。

Description

用于向肿瘤更佳地递送活性剂的方法

相关专利申请的交叉引用

本申请要求均具有2015年7月24日的申请日的美国临时专利申请62/196,570和62/196,578的优先权，所述两个临时专利申请均以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明涉及通过皮肤递送药剂。用于递送药剂诸如生物活性剂的方法是本发明所考虑的。具体地讲，描述了用于将药剂靶向递送至表皮的一个或多个区并由此递送至一种或多种癌症肿瘤的方法。

背景技术

在美国，癌症是导致死亡率的第二位主要原因，仅被心脏病取代，其中实体瘤占癌症死亡率的多于85％。目前，用于呈现实体瘤的患者的护理治疗标准是侵入性手术，然后是辅助性化学疗法和/或放射疗法。虽然这种策略有时被成功应用，但除了发展多药物抗性(MDR)之外，它还伴随有对正常细胞和组织的细胞毒性。

靶向癌症疗法提供了改善对实体瘤的治疗的潜力。思路是通过使治疗剂靶向实体瘤，对正常细胞和组织的细胞毒性可以被最小化并且潜在地限制药物抗性的出现。

目前已探索的靶向递送方法包括使用静脉内(i.v.)施用的携带药物有效载荷的纳米颗粒(NP)(诸如胶束、脂质体和树枝状聚合物)用于将治疗剂靶向递送至实体瘤。目前，通过纳米颗粒将治疗剂全身性递送至实体瘤是三步过程：(1)将治疗剂全身性递送至肿瘤的不同区域；(2)将治疗剂输运穿过血管壁到实体瘤(外渗)中；和(3)治疗剂从邻近血管的肿瘤组织通过扩散穿过间质间隙到肿瘤细胞。

i.v注射的纳米粒子必须保留在全身循环中足够长的时间，以便一部分外渗并积聚在实体瘤组织内。由于高渗透性长滞留(EPR)效应，纳米颗粒能够在实体瘤中积聚，Masumura等，Cancer Research，(46)，6387-6392(1986)。EPR效应是经常与实体瘤相关的异常脉管系统的结果。肿瘤的脉管系统的特征通常在于含有排列不良的缺陷性内皮细胞的血管，所述内皮细胞具有通常缺乏平滑肌和基底膜的大开孔。然而，肿瘤内脉管系统、高肿瘤间质组织流体压力和肿瘤脉管系统组成异质性的程度使得使用这些类型的方法的一致性递送成问题。

因此，尽管存在EPR效应，但是由于大部分纳米颗粒(＞95％)积聚在其他器官和组织(例如肝脏、脾脏和肺)中，所以这些现有方法受到严重限制。进一步考虑这种效应，有迹象表明较大的纳米颗粒在肿瘤内更有效地积聚，但是从血液循环经受较高清除率，例如参见Moghimim等，Pharmacological Reviews，2(53)，283-318(2001)。

另外的方法是利用特异性配体/受体相互作用来主动靶向药物或药物载体纳米颗粒或修饰以增加血浆半衰期，从而增加EPR效应的机会。例如，聚乙二醇化药物载体已显示具有增加的全身循环滞留性。观察到肿瘤递送的适度增加，但是仍然有＞90％的递送剂量在数小时内被全身清除。主动靶向方法可以提供增加的药物释放选择性，但是同样受到限制，因为它们也依赖于最初的i.v.施用和随后的药物或药物载体的外渗，这同样可以导致在远离待治疗肿瘤的远处组织中的积聚。

例如，两种纳米颗粒药物制剂已经由FDA批准，(多柔比星的100nm聚乙二醇化脂质体形式)和(130nm白蛋白结合的紫杉醇纳米颗粒)。虽然这些制剂表现出一些改善的药代动力学特性和降低的不良作用，但它们仅提供适度的存活益处。因此，这些现有纳米颗粒制剂的有限功效可能源自于它们不能有效地将治疗剂递送至实体瘤。

因此非常需要将增加浓度的药剂递送至实体瘤的新方法。

发明内容

本文所述的一个实施方案是将一种或多种药剂递送至受试者的一种或多种易感肿瘤的方法，所述方法包括：(a)使表皮的一层或多层与一种或多种可逆渗透增强剂接触，其中一种或多种可逆渗透增强剂诱导表皮的一个或多个屏障细胞对至少一种或多种药剂的渗透性的可逆增加；(b)在受控施用流速下以2至50,000个亚剂量施用一种或多种药剂的总液体用量，其中在一种或多种药剂在表皮内的任何随后扩散或移动之前，将一种或多种药剂的每个亚剂量独立地施用至表皮内的多个独立深度；并且其中在施用之后，一个或多个屏障细胞的渗透性恢复至在将表皮与一种或多种渗透增强剂接触之前的正常状态。

本文所述的另一个实施方案是通过向一种或多种肿瘤施用一种或多种生物活性剂来治疗患有包括一种或多种肿瘤的疾病的受试者的方法，所述方法包括：(a)将一个或多个具有2至50,000个递送结构的递送装置施加至包括血管系统和淋巴管系统的皮肤的一个或多个位点，其中递送装置使表皮的一个或多个层与一种或多种可逆渗透增强剂接触，所述一种或多种可逆渗透增强剂诱导表皮的一个或多个屏障细胞对至少一种或多种生物活性剂的渗透性的可逆增加；(b)通过递送装置在受控施用流速下以2至50,000个亚剂量施用一种或多种生物活性剂的总液体用量，其中一种或多种生物活性剂在表皮内的任何随后扩散或移动之前，将一种或多种生物活性剂的每个亚剂量独立地施用至表皮内的多个独立深度；其中在施用步骤之后，一种或多种生物活性剂更深地移动或扩散通过表皮至表皮的基底层并进入下层有活力真皮的至少一部分中以实现一个或多个易感毛细血管丛或毛细淋巴管丛对一种或多种生物活性剂的一部分的摄取；其中在施用和摄取之后，一种或多种生物活性剂通过血管系统或淋巴管系统循环至一种或多种肿瘤；并且其中与相同的一种或多种生物活性剂的静脉内、皮内或皮下递送相比，将更高浓度的一种或多种生物活性剂递送至一种或多种肿瘤。

在本文所述的实施方案的一些方面，表皮包括无活力表皮和有活力表皮。

在本文所述的实施方案的一些方面，多个独立深度在表皮内具有组合性平均施用深度，其中每个独立施用的亚剂量在表皮内处于为更深深度、更浅深度或相同深度的深度处。

在本文所述的实施方案的一些方面，将一种或多种药剂的总液体用量施用至表皮内的多个深度包括施用至无活力表皮的至少一部分和/或有活力表皮的至少一部分内的一定深度。

在本文所述的实施方案的一些方面，表皮内的多个深度为超过受试者表皮的最浅表面层约1μm至约500μm。

在本文所述的实施方案的一些方面，将一种或多种药剂的总液体用量施用至仅由一个或多个有活力表皮层而没有无活力表皮层组成的表皮内的多个深度。

在本文所述的实施方案的一些方面，在有活力表皮内的多个深度为超过最深无活力表皮层约1μm至约250μm，但仍在有活力表皮内。

在本文所述的实施方案的一些方面，独立的多个深度的平均值在表皮内表现出超过表皮的最浅表面层约70μm至约175μm的组合性平均亚剂量递送深度。

在本文所述的实施方案的一些方面，有活力和/或无活力表皮内的每一个独立亚剂量施用深度的频率表现出深度的高斯分布。

在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂通过将一个或多个递送装置施加至皮肤的一个或多个位点来施用。

在本文所述的实施方案的一些方面，递送装置包括阵列，所述阵列包括2至50,000个与在液体载体媒介物中的一种或多种药剂流体连通的递送结构，其中递送装置包括用于控制施用流速的机构；其中递送结构包括用于穿透表皮的至少最浅层的机构；并且其中在液体载体媒介物中的一种或多种药剂通过递送结构递送至受试者的有活力表皮内的多个深度，从而施用一种或多种药剂的2至50,000个亚剂量。

在本文所述的实施方案的一些方面，递送结构包括标准或非标准的几何形状。

在本文所述的实施方案的一些方面，递送结构包括针。

在本文所述的实施方案的一些方面中，一种或多种药剂以每个递送结构约0.01μl/h至约100μl/h的受控施用流速施用。

在本文所述的实施方案的一些方面，基于递送装置与受试者皮肤接触的总表面积，至表皮内多个深度的一种或多种药剂的总体受控施用流速为约0.02μl/h/cm²至约50,000μl/h/cm²。

在本文所述的实施方案的一些方面，在一种或多种药剂在表皮内的任何随后扩散或移动之前，将一种或多种药剂递送至表皮的包含一种或多种药剂的约0.7mm³至约2,500mm³的组织体积。

在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂向受试者连续施用约0.1小时至约96小时的时间段。

在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种渗透增强剂是一种或多种化学、物理或电学渗透增强剂。

在本文所述的实施方案的一些方面，物理渗透增强剂包括纳米结构化或纳米形貌表面。

在本文所述的实施方案的一些方面，在如本文所述的递送结构的表面上制造了纳米形貌(nanotopograhy)表面。

在本文所述的实施方案的一些方面，施用至皮肤内的多个深度的一种或多种药剂更深地移动或扩散通过表皮至表皮的基底层并进入下层有活力真皮的至少一部分中。

在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂的施用在下层真皮中实现约1mmHg至约15mmHg的真皮间质流体压力。

在本文所述的实施方案的一些方面，在递送至表皮后，一种或多种药剂被包括一个或多个易感毛细淋巴管丛或一个或多个毛细血管丛的一个或多个组织吸收。

在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂循环通过一个或多个毛细血管丛并且进入一种或多种易感肿瘤中或处于接近一种或多种易感肿瘤的范围内。

在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂循环通过一个或多个毛细淋巴管丛并且进入一种或多种易感肿瘤中或处于接近一种或多种易感肿瘤的范围内。

在本文所述的实施方案的一些方面，与相同的一种或多种药剂的静脉内、皮内或皮下递送相比，一种或多种药剂在一种或多种易感肿瘤内的浓度高约1.25倍至约50倍。

在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂的血清吸收速率相当于相同的一种或多种药剂的皮内递送和皮下递送。

在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂包括生物活性剂。

在本文所述的实施方案的一些方面，生物活性剂可用于在需要治疗的患者中治疗疾病的症状；减缓所述症状的进展；延迟所述症状的发作；预防、改善或减轻所述症状。

附图说明

图1.包括表皮和真皮的皮肤的示意图，其图示了皮肤的各种组织。

图2.真皮的示意图，其图示了真皮的层。

图3.用于向皮肤施用活性剂的示例性递送结构。

图4.用于向皮肤施用活性剂的具有纳米形貌表面的示例性递送结构。

图5.用于向皮肤递送的方法的示意图，其图示了递送的平均深度。

图6.在用针阵列穿透皮肤之后的皮肤的光学相干断层扫描(OCT)成像。

图7.通过包含纳米形貌的针调节Caco-2上皮细胞中的紧密连接蛋白。

图8.在递送至大鼠皮肤之后，抗癌药物(曲妥珠单抗)向体内肿瘤的靶向递送。

图9A和9B将抗癌药物(曲妥珠单抗(trastuzumab))递送至大鼠皮肤之后的代表性肿瘤。

图10A和10B.使用针阵列或通过补充药物的组织培养基将递送的药物分配到体外生长的肿瘤。

图10C和10D.在使用针阵列或通过补充药物的组织培养基进行药物递送之后，药物递送方法对体外生长的肿瘤组织细胞的增殖的影响。

图11.对施用至皮肤的荧光标记药物(依那西普(Etanercept))的成像，其示出了向淋巴管系统和淋巴结组织的直接递送。

图12.对施用至皮肤的荧光标记药物(依那西普)的成像，其示出了向腋窝淋巴结和下颌淋巴结的递送。

图13.使用本发明的方法递送至皮肤后的依那西普的生物分布，其说明与传统递送方法相比向淋巴结的递送增加。

图14.递送至皮肤后的药物(依那西普)的血清吸收速率，其显示血清吸收速率与传统的参考递送方法类似。

具体实施方式

需要将药剂(例如生物活性剂)受控递送至受试者的实体癌症肿瘤的方法。因此，本文描述了用于将一种或多种药剂受控递送至皮肤，然后由肿瘤摄取一种或多种药剂的方法。在本文所述的一些实施方案中，一种或多种肿瘤对一种或多种药剂的摄取通过淋巴组织的初次吸收随后通过淋巴管系统递送至一种或多种易感肿瘤而促进。

如本文所用，术语“有活力皮肤”是指皮肤的紧邻表皮的角质层之下(包括真皮)但在皮下组织层之上的区。这个术语涵盖有活力表皮和有活力真皮。有活力皮肤的实际深度将根据皮肤的位置、给定受试者的年龄和生理学而变化。术语有活力皮肤还说明皮肤的这部分包括有核的活细胞，通常是有丝分裂的。在本文所述的一些方面，有活力皮肤还包含至少一个或多个毛细淋巴管丛和/或一个或多个毛细血管丛。

如本文所用，术语“有活力真皮”是指皮肤的紧邻表皮的基底层之下但在皮下组织层之上的区。有活力真皮包括真皮的进一步包括例如毛细血管和毛细淋巴管的乳头状真皮层和网状真皮层，以及其他组织类型。

如本文所用，术语“有活力表皮”是指皮肤的紧邻角质层下方的区。有活力表皮包括基底层或生发层、鳞状细胞层或棘层以及粒状细胞层或颗粒层。

如本文所用，术语“药剂”是指待递送的化合物、物质、组合物或分子。示例性和非限制性实例包括生物活性剂、核酸(例如微小RNA)、染料(例如造影剂和荧光报道分子)、疫苗等。

如本文所用，术语“生物活性剂”是指引发细胞应答的任何生物相容性药剂。术语生物活性剂包括任何药物、活性成分、活性药物物质或疫苗。例如，本文实施方案中描述的生物活性剂可包括药物(诸如小分子药物、生物相似药物、生物制剂等)、纳米颗粒、脂质、脂质体、蛋白质(例如重组蛋白、抗体等)等等。

如本文所用，术语“药物”、“活性成分”、“活性药物物质”或“活性药剂”是指提供药理学效应(常常是有益的)的活性成分、化合物或物质、其组合物或混合物。提及特定活性成分包括活性成分(在适当的情况下)及其任何药学上可接受的盐或酯。

术语“用量”或“剂量”表示含有足以通过单次施用产生治疗效果的量的活性成分制剂的任何形式。

如本文所用，术语“滴定”是指药物用量或施用速率递增式增加至提供最佳治疗效果的水平。

如本文所用，术语“受控递送”是指产生一种或多种药剂在所需时间段内的受控递送的施用方法。如本文所用，其涵盖术语“改进型递送”、“持续型递送”、“延长型递送”和“延迟型递送”。在本文所述的一些方面，用于受控递送的方法导致一种或多种药剂或活性药物物质的实现最长时间的治疗阈值的递送。

如本文所用，术语“延迟型递送”是指在生理条件下或在体外测试中在延长时间段内根据所需分布递送一种或多种药剂。关于“延长时间段”意指至少约20分钟；约30分钟；约1小时；约2小时；约4小时；约6小时；约8小时；约10小时；约12小时；约14小时；约16小时；约18小时；约20小时；约24小时；或甚至更长的连续时间段。

如本文所用，术语“改进型递送”是指在生理条件下或在体外测试中以比即时递送制剂更慢的速率递送一种或多种药剂。

如本文所用，术语“持续型递送”是指在延长时间段例如数分钟、数小时或数天内递送一种或多种药剂，使得最初释放的活性成分少于全部。持续释放速率例如可以在生理条件下或在体外测试中在一定时间段内提供对某个特定量的一种或多种药剂或活性药物物质的递送。

如本文所用，术语“延长型递送”是指一种或多种药剂在诸如至少约20分钟；约30分钟；约1小时；约2小时；约4小时；约6小时；约8小时；约10小时；约12小时；约14小时；约16小时；约18小时；约20小时；约24小时；约48小时；约72小时；或甚至更长的延长时间段内的递送。

术语“初始递送”或“初始递送的”是指药剂首先接触的组织位置。在本文所述的一些方面，初始递送可以是指一种或多种药剂在通过递送装置或递送装置的一个或多个递送结构递送之后首先接触的皮肤内的位置(例如，无活力表皮、有活力表皮或有活力真皮)。

如本文所用，“常规递送”意指在本发明之前的本领域中用于递送类似于静脉内(i.v.)、离子电渗、皮下(s.c.)、肌内(i.m.)或皮内(i.d.)注射剂或局部制剂的一种或多种生物动力学或活性的物质的任何方法。示例性方法包括皮下、离子电渗和皮内递送方法，诸如在US 5800420、US 20050180952、Xie等，Expert Opin Drug Deliv.，6(8)，785-792(2009)和Zhang和Wei-Yue.，Cancer Biol Med.，(11)，247-254(2014)中所述的那些，每个所述文献关于常规递送方法的一般描述以引用的方式并入本文。

术语“靶向药物递送”是指药物在其中积聚主要的位置。这个术语与通常使用的术语诸如“靶向疗法”是分开的并且不同的，所述靶向疗法更具体地指与细胞或组织类型(例如配体/受体相互作用)的特异性相互作用。

术语“BCS I类、II类、II类或IV类”是指化合物或活性药物物质是具有高还是低渗透性以及是具有高还是低溶解性(例如，难溶性)。BCS I类药物具有高渗透性和高溶解性；BCS II类药物具有高渗透性和低溶解性；BCS III类药物具有低渗透性和高溶解性；并且BCS IV类药物具有低渗透性和低溶解性。当最高剂量强度在37±1℃、在1至7.5的pH范围内可溶于250mL或更少的水性介质中时，则认为即时释放药物物质是高度可溶的。应当评价足够数量的pH条件以精确定限定pH-溶解度分布。在没有证据表明在胃肠道中不稳定的情况下，当基于质量平衡测定或者与静脉内参考剂量相比，在人体中的吸收程度确定为是施用剂量的90％或更多时，则认为即时释放药物物质是高渗透性的。可以使用质量平衡、绝对生物利用率或肠灌注方法来确定渗透性。当单一方法不能决定性地展示渗透性分类时，两种不同的方法是可取的。当使用USP装置I、在100rpm下(或装置II在50rpm下)药物物质的标记量的不少于85％在30分钟内溶解在以900ml或更少体积的以下培养基中的每一种时，则认为药物产品是快速溶解的：(1)不含酶的0.1N HCl或人工胃液USP；(2)pH 4.5缓冲液；和(3)不含酶的pH 6.8缓冲液或人工肠液USP。参见FDA Guidance for Industry：Waiver of InVivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release SolidOral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.(2000年8月)，其通过引用的方式并入本文以用于此类教导。

如本文所用，“生物利用率”意指给定用量的施用药剂到达血液隔室的总量。这通常以浓度对时间的绘图的曲线下面积来测定。

如本文所用，“组织”是指共同执行功能的细胞群或层，包括但不限于皮肤组织、淋巴组织(例如淋巴结)、粘膜组织、生殖组织、宫颈组织、阴道组织，以及由不同类型的组织构成并且执行特定功能的任何身体部位，即器官，包括但不限于肺、脾脏、结肠、胸腺。如本文所用，组织包括与环境相互作用或易受环境影响的任何组织，例如皮肤或粘膜组织。

如本文所用，“组织生物利用率”意指在特定组织中在体内生物学可利用的药剂量。通常这些量被测定为可与结合、标记、检测、输运、稳定性、生物学作用或者可用于诊断和/或疗法的其他可测定的特性有关的活性。此外，应当理解，“组织-生物利用率”的定义还包括可用于特定组织中的药剂的量。“组织-生物利用率”包括在特定组织中积聚的药剂的总量、呈现至特定组织的药剂的量、每质量/体积特定组织积聚的药剂的量以及特定质量/体积的特定组织中每单位时间积聚的药剂的量。组织生物利用率包括特定组织或组织集合中体内可利用的药剂量，所述组织集合诸如为构成脉管系统和/或身体各种器官的组织(例如由不同类型组织组成并且执行特定功能的身体部分。

如本文所用，术语“C_max”是指最大观测血液(血浆、血清或全血)浓度或从浓度与时间曲线计算或估计的最大血液浓度，并且以单位mg/L或ng/mL表示(如果适用的话)。

如本文所用，术语“C_min”是指最小观测血液(血浆、血清或全血)浓度或从浓度与时间曲线计算或估计的最小血液浓度，并且以单位mg/L或ng/mL表示(如果适用的话)。

如本文所用，术语“C_avg”是指在给药间隔内药物的血液(血浆、血清或全血)浓度，计算为AUC/给药间隔，并且以mg/L或ng/mL表示(如果适用的话)。

如本文所用，术语“T_max”是指施用后C_max发生的时间，并且以单位小时(h)或分钟(min)表示(如果适用的话)。

如本文所用，术语“AUC_0”→τ是指在稳态下在给药间隔内血液(血浆、血清或全血)浓度对时间曲线下的从时间零至时间tau(τ)的面积，其中tau是给药间隔的长度并且以单位hmg/L或h ng/mL表示(如果适用的话)。例如，如本文所用，术语AUC_0→12是指浓度对时间曲线下的从0至12小时的面积。

如本文所用，术语“AUC_0”→∞是指血液(血浆、血清或全血)浓度对时间曲线下的从时间0小时至无穷大的面积，并且以单位h mg/L或h ng/mL表示(如果适用的话)。

如本文所用，术语“AUC_总体是指针对本文所述的药物组合物的至少一个或多个剂量的血液(血浆、血清或全血)对时间曲线下的组合面积，并且以单位hmg/L(或h ng/mL)表示。在一方面，“AUC_总体”是指针对本文所述药物组合物的至少两个剂量的血液浓度对时间曲线下的组合面积。

术语“治疗”是指以有效改善与病症相关的病状、症状或参数的量、方式或模式施用疗法。

术语“预防(prophylaxis)”是指将病症的进展预防(preventing)或减少至统计学显著的程度或本领域技术人员可检测的程度。

如本文所用，术语“基本上”意指很大或显著的程度，但并非完全。在一些方面，在本文所述的各种实施方案中，基本上意指90％至99％或更多，包括在指定范围内的每个整数。

如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。如本文所用，受试者优选是哺乳动物，诸如非灵长类动物(例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类动物(例如猴和人类)，最优选人类。

如本文所用，术语“病症”和“疾病”可互换使用来指受试者中的病状。疾病包括身体功能、系统或器官的任何中断、停止或紊乱。

如本文所用，术语“治疗”是指对疾病或病症的症状的根除、减轻或改善。在一些实施方案中，治疗是指由施用一种或多种治疗剂引起的原发性、区域性或转移性癌症组织的根除、去除、改变或控制。在某些实施方案中，此类术语是指通过向患有癌症的受试者施用一种或多种治疗剂来最小化或延迟这种疾病的蔓延。

如本文所用，术语“控制(manage/managing/management)”是指受试者从施用预防剂或治疗剂获得的有益效果，其不导致疾病的治愈。在某些实施方案中，向受试者施用一种或多种预防剂或治疗剂以“控制”疾病，从而预防疾病的进展或恶化。

如本文所用，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指通过施用预防剂或治疗剂来预防受试者病症的一种或多种症状的复发或发作。

如本文所用，短语“不良作用”涵盖预防剂或治疗剂的不希望的和不良的作用。不良作用总是不希望的，但不希望的作用不一定是不良的。预防剂或治疗剂的不良作用可能是有害的、不舒服的或有风险的。来自化学疗法的不良作用包括但不限于胃肠毒性，诸如但不限于早期和晚期形成的腹泻和肠胃胀气、恶心、呕吐、厌食症、白细胞减少症、贫血、嗜中性白细胞减少症、无力、腹部绞痛、发热、疼痛、体重减轻、脱水、脱发、呼吸困难、失眠、头晕、粘膜炎、口腔干燥症和肾衰竭以及便秘、神经和肌肉效应、对肾和膀胱的暂时或永久性损伤、流感样症状、体液潴留和暂时或永久性不孕症。来自放射疗法的不良作用包括但不限于疲劳、口干和食欲不振。来自生物疗法/免疫疗法的不良作用包括但不限于施用位点处的皮疹或肿胀、流感样症状诸如发热、寒战和疲劳、消化道问题和过敏反应。来自荷尔蒙疗法的不良作用包括但不限于恶心、生育问题、抑郁症、食欲不振、眼睛问题、头痛和体重波动。通常由患者经历的另外的不期望的作用在本领域中是众多且已知的，参见例如Physicians’Desk Reference(第69版，2015)，其以引用的方式整体并入本文。

如本文所用，短语“递送至易感组织”或“有活力组织”是指将一种或多种药剂递送至活的组织或组织结构，例如皮肤、脾脏、胸腺、肺、脉管系统、淋巴管系统、淋巴结、心脏和脑等。在本文所述的一些实施方案中，进一步在本文中所述的方法、组合物和装置可以调节活的组织或组织结构的结构以促进一种或多种药剂的吸收。在一些方面，活组织或组织结构包括皮肤和构成皮肤的单个有活力细胞。在本文所述的一些方面，递送方法诱导特定细胞或组织(例如有活力皮肤)易于进行向该特定组织的递送一种或多种药剂。在本文所述的一些方面，活的组织或组织结构包括有活力皮肤的一个或多个层，诸如表皮的有活力层和下层真皮。在本文所述的一些方面，活的组织或组织结构包括毛细淋巴管，例如递送至易感毛细淋巴管丛。

本文描述了用于将药剂初始递送至皮肤，并且随后至易感肿瘤的方法和装置。在本文所述的某些实施方案中是用于将药剂递送至淋巴管系统和易感肿瘤的方法。

在本文所述的一些实施方案中是用于将一种或多种药剂递送至皮肤的方法。在一些方面，一种或多种药剂被递送至有活力皮肤或无活力皮肤的至少一部分或区。在一些方面，一种或多种药剂被递送至有活力表皮的至少一部分或区。在一些方面，一种或多种药剂被递送至无活力表皮的至少一部分或区。如本文进一步所述，一种或多种药剂能够穿过有活力表皮并进入真皮，从而接近一个或多个毛细血管或毛细淋巴管。在本文所述的一些实施方案中，将一种或多种药剂递送至皮肤导致易感肿瘤对一种或多种药剂的摄取。至肿瘤的递送可能归因于通过毛细淋巴管或毛细血管或两者进行的吸收，如本文进一步所述的。

基于皮肤的屏障提供功能，递送至皮肤存在若干个困难。在解剖学上，皮肤广义地由两个主要组织层组成，即外表皮和下层真皮，它们一起构成皮肤。更广义的皮肤系统包括皮肤、毛发、指甲、外分泌腺和皮下组织。由于这种屏障功能，许多用于递送至皮肤并通过表皮并进入有活力真皮的透皮或微针方法是不成功的，从而导致递送的材料保留在表皮的一个或多个层中。

表皮细分为四个主层。自下而上按顺序是基底膜、基底层或生发层、鳞状细胞层或棘层、粒状细胞层或颗粒层以及角化层或角质层。在这些中，三个层即下面的三个层(即生发层、棘层和颗粒层)构成了表皮的活层。

表皮的这些活层对于皮肤的屏障功能是重要的，皮肤依赖于基底定位的干细胞的自我更新和分化以再生皮肤的上层并为屏障层或角质层提供去核细胞。表皮的屏障功能很大程度上是由于存在阻止大分子(例如蛋白质)、微生物和其他潜在有毒化学物质通过的紧密连接(tight junction)。因此，这些紧密连接是屏障结构，其包括嵌入相邻质膜(例如，紧密连接蛋白(claudin)、闭合蛋白和连接粘附分子)中的跨膜蛋白网络以及多种斑蛋白(例如ZO-1、ZO-2、ZO-3、扣带蛋白、偶对蛋白(symplekin))。紧密连接存在于几乎所有类型的组织，包括内部上皮(例如肠上皮、血脑屏障、血管、淋巴管)以及皮肤的整个有活力表皮。

皮肤的厚度根据位置和年龄而变化。例如，眼睑具有小于约0.2mm的一种最薄表皮层；手掌和脚底具有测量为接近1.5mm的一些最厚表皮层。真皮的厚度也根据组织的位置而变化，其中背部的真皮比表皮厚30-40倍，参见William D.James，Timothy Berger和DirkElston.，Clinical Dermatology(第11版2011)，其以引用的方式整体并入本文。

在表皮之下是真皮，其包含两个层，称为乳头状真皮的最外部分和称为网状真皮的更深层。乳头状真皮包含大量的微循环血液和淋巴丛。相反，网状真皮是相对无细胞的，由致密的胶原和弹性结缔组织组成。表皮和真皮下面是皮下组织，也被称为下皮，其由结缔组织和脂肪组织构成。参见，Physiology，Biochemistry，and Molecular Biology of theSkin，第二版，(L.A.Goldsmith编，第2版Oxford University Press，New York，1991)，其以引用的方式整体并入本文。

本文所述的一些实施方案是用于将一种或多种药剂靶向递送至一种或多种肿瘤的方法。一种或多种药剂向一种或多种肿瘤的递送通过将一种或多种药剂以一定速率和深度递送至皮肤来促进，如本文进一步所述。一种或多种药剂靶向一种或多种肿瘤的递送可通过递送至一个或多个易感毛细淋巴管丛来促进。在一些其他方面，一种或多种药剂靶向一种或多种肿瘤的递送可通过递送至一个或多个易感毛细血管丛来促进。在一些方面，肿瘤可以是原发性肿瘤或继发性肿瘤(例如原发性肿瘤的转移)。

在本文所述的一些实施方案中，一种或多种药剂递送至皮肤内的一定位置，其中在初始施用之后，一种或多种药剂移动或扩散至接近血管系统和淋巴管系统的位置。如本文所述，皮肤内的这种布置可能导致药剂向毛细淋巴管床(或称为淋巴引流床或毛细淋巴管丛)的递送，所述毛细淋巴管床在生理上用作将给定位置的间质液引流至淋巴系统的剩余部分。

在本文所述的一些实施方案中，一种或多种药剂直接递送至表皮内的一定位置。在一些方面，一种或多种药剂扩散、移动、流动或迁移至接近淋巴管系统的位置。如本文所述，在本文所述的方法之后在表皮内的这种布置导致药剂扩散或移动通过表皮并且到有活力表皮中，从而允许药剂直接接触与最浅层存在的毛细淋巴管床(或称为淋巴引流床或毛细淋巴管丛)，所述毛细淋巴管床在生理上用作将给定位置的间质液引流至淋巴系统的剩余部分。在一些其他方面，在皮肤内的这种布置可能导致药剂局部递送至毛细血管床。本文所述的将一种或多种药剂递送至毛细淋巴管床的方法可进一步导致将药剂递送至引流毛细淋巴管床的第一淋巴结(也称为“初级”淋巴结)。在一些方面，一种或多种药剂的局部递送也可导致药剂递送至初级淋巴结下游的另外的淋巴结(也称为“次级”淋巴结)。在一些方面，药剂可能最终进入血流并被全身性递送。在本文所述的一些方面，将一种或多种药剂递送至皮肤导致一种或多种药剂靶向递送至受试者中的一种或多种易感肿瘤。

在本文所述的一些实施方案中是用于将一种或多种药剂递送至皮肤内的一系列深度的方法。在一些方面，一种或多种药剂被递送至表皮，所述表皮包含非活力表皮(例如角质层)和位于非活力表皮下的有活力表皮。如本文所述，皮肤中的深度可以根据给定受试者的皮肤的位置、年龄和生理学而变化。一种或多种药剂的递送在皮肤中的总体深度可以描述为在使用本文所述的方法初始施用一种或多种药剂之后，一种或多种药剂可能位于的多个深度的分布。一种或多种活性剂的递送深度的总分布取决于施用速率、体积和递送结构在皮肤内的深度，如本文进一步描述。因此，总递送药剂的部分可以处于更浅的深度或更深的深度，其中总递送药剂具有一系列递送深度的平均递送深度和标准偏差。因此，在一些方面，如本文所述将一种或多种药剂递送至皮肤可以在皮肤内符合简单正态分布(即，高斯分布)。在一些其他方面，将一种或多种药剂递送至皮肤可以在皮肤内符合深度的多模态分布。

如本文进一步所述，将一种或多种药剂递送至表皮，其中所施用的一种或多种药剂在表皮内表现出深度分布，提供了一种或多种药剂的增加的淋巴摄取。本文所述的递送方法实现了先前未实现的与所有水平的潜在真皮毛细淋巴管接触的方面。本文所述的方法还包括可逆地增加皮肤的屏障功能的孔隙率，以促进药剂向下(顶部到底部)扩散或移动贯穿表皮的所有层并进入有活力真皮。在本文所述的一些方面，与替代性肠胃外递送方法(诸如直接皮内递送技术)相比，递送至表皮产生更大的淋巴摄取，所述替代性肠胃外递送方法可能错过表皮基底膜正下方的初始毛细淋巴管，导致淋巴摄取减少。不受任何理论的束缚，产生这种情况的原因是药剂可以更自由地向下移动通过网状真皮并进入皮下组织中。因此，通过提供如本文所述允许药剂以多种流速扩散或移动通过表皮的方法，真皮内的浅层淋巴管和更深淋巴管可以与药剂接触，这增加了一个或多个易感毛细淋巴管对药剂的吸收速率或量。

在本文所述的一些实施方案中，一种或多种药剂的至少一部分或全部可以直接递送或施用至包括无活力表皮和/或有活力表皮的皮肤中的初始深度。在一些方面，除了表皮外，还可以将一种或多种药剂的一部分直接递送至有活力真皮。递送深度的范围将取决于所治疗的疾病和给定受试者的皮肤生理学。该初始递送深度可以被定义为皮肤内的某一位置，在所述位置中所施用的药剂如本文所述那样首先发生接触。不受任何理论的束缚，认为所施用的一种或多种药剂可以从初始递送位点(例如，无活力表皮、有活力表皮或有活力真皮)移动(例如扩散)到有活力皮肤内更深的位置。例如，可以将所施用药剂的一部分或全部递送至无活力表皮，然后继续移动(例如扩散)到有活力表皮中，并经过有活力表皮的基底层并进入有活力真皮中。可替代地，可以将所施用药剂的一部分或全部递送至有活力表皮(即，紧邻角质层下方)，然后继续移动(例如扩散)经过有活力表皮的基底层并进入有活力真皮中。最后，可以将所施用药剂的一部分或全部递送至有活力真皮。一种或多种活性剂在整个皮肤上的移动是多因素的，并且例如取决于液体载体组合物(例如其粘度)、施用速率、递送结构等。通过表皮并进入真皮中的这种移动可以进一步定义为转运现象并且通过传质速率和/或流体力学(例如质量流速)定量。

因此，在本文所述的一些实施方案中，一种或多种药剂可被递送至表皮中的一定深度，在所述深度中一种或多种药剂移动经过有活力表皮的基底层并进入有活力真皮中。在本文所述的一些方面，一种或多种药剂然后被一个或多个易感淋巴毛细管丛或毛细血管吸收，然后递送至一种或多种易感肿瘤。

在本文所述的一些实施方案中，一种或多种药剂可以在液体载体溶液中递送。在一方面，液体载体的张力对于毛细血管或毛细淋巴管内的流体可以是高渗的。在另一方面，液体载体溶液的张力对于毛细血管或毛细淋巴管内的流体可以是高渗的。在另一方面，液体载体溶液的张力对于毛细血管或毛细淋巴管内的流体可以是等渗的。液体载体溶液还可包含至少一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、助溶剂、微粒或胶体。用于液体载体溶液中的药学上可接受的赋形剂是已知的，参见，例如Pharmaceutics：Basic Principlesand Application to Pharmacy Practice(Alekha Dash等编，第1版2013)，以引用的方式并入本文以用于对此处的教导。

在一些实施方案中，一种或多种药剂然后可以通过以下方式直接或间接递送至一种或多种易感肿瘤：首先将一种或多种药剂递送至皮肤中的一定深度，从而导致递送至如本文所述的易感毛细淋巴管丛或毛细血管丛。在一方面，将一种或多种药剂靶向递送至一种或多种易感肿瘤包括递送至表皮，其中一种或多种药剂在被一种或多种易感肿瘤吸收之前被易感毛细淋巴管丛吸收。在另一方面，将一种或多种药剂靶向递送至一种或多种易感肿瘤包括递送至有活力表皮和/或有活力真皮，其中一种或多种药剂在被一种或多种易感肿瘤吸收之前被毛细血管丛吸收。

在本文所述的一些实施方案中，导致一种或多种药剂被一种或多种易感肿瘤摄取的皮肤中的深度分布(一种或多种药剂的一部分初始递送于其中)范围为约5μm至约4,500μm，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，用于初始递送一种或多种药剂的皮肤中的深度范围从约5μm至约2,000μm，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于初始递送一种或多种药剂的皮肤中的深度范围从约5μm至约1,000μm，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于初始递送一种或多种药剂的皮肤中的深度范围从约5μm至约500μm，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于初始递送一种或多种药剂的皮肤中的深度范围从约5μm至约250μm，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于初始递送一种或多种药剂的皮肤中的深度范围从约5μm至约100μm，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于初始递送一种或多种药剂的皮肤中的平均深度为约5μm、约10μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约125μm、约150μm、约175μm、约200μm、约225μm、约250μm、约275μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm、约500μm、约550μm、约600μm、约650μm、约700μm、约750μm、约800μm、约850μm、约900μm、约950μm、约1,000μm、约1,100μm、约1,200μm、约1,300μm、约1,400μm、约1,500μm、约1,600μm、约1,700μm、约1,800μm、约1,900μm、约2,000μm、约2,250μm、约2,500μm、约2,750μm、约3,000μm、约3,250μm、约3,500μm、约3,750μm、约4,000μm至约4,500μm。

在本文所述的一些实施方案中，一种或多种药剂被递送至有活力皮肤，其中用于递送一种或多种药剂的有活力皮肤中的深度分布正好越过表皮的角质层但在皮下组织之上，这导致一种或多种药剂被一种或多种易感肿瘤摄取。药剂是在表皮还是真皮内将取决于表皮的厚度，例如，预期包括超过角质层的约1μm至约250μm的更浅递送深度将在有活力表皮内。预期大于400μm、500μm或700μm的深度很可能至少在有活力真皮(例如乳头状真皮)的最浅部分内。在一些方面，用于递送一种或多种药剂的有活力皮肤中的深度范围为超过角质层约1μm至约5,000μm，但仍位于皮下组织之上的有活力皮肤内，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于递送一种或多种药剂的有活力皮肤中的深度范围为超过角质层约1μm至约3,500μm，但仍位于皮下组织之上的有活力皮肤内，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于递送一种或多种药剂的有活力皮肤中的深度范围为超过角质层约1μm至约2,000μm，但仍位于皮下组织之上的有活力皮肤内，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于递送一种或多种药剂的有活力皮肤中的深度范围为超过角质层约1μm至约1,000μm，但仍位于皮下组织之上的有活力皮肤内，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于递送一种或多种药剂的有活力皮肤中的深度范围为超过角质层约1μm至约500μm，但仍位于皮下组织之上的有活力皮肤内，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于递送一种或多种药剂的有活力皮肤中的深度范围为超过角质层约1μm至约250μm，但仍位于皮下组织之上的有活力皮肤内，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于递送一种或多种药剂的有活力皮肤中的深度范围为超过角质层约1μm至约100μm，但仍位于皮下组织之上的有活力皮肤内，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于递送一种或多种药剂的有活力皮肤中的深度范围为超过角质层约1μm至约50μm，但仍位于皮下组织之上的有活力皮肤内，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，用于递送一种或多种药剂的有活力皮肤中的平均深度为超过角质层约1μm、约5μm、约10μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约150μm、约250μm、约350μm、约450μm、约550μm、约650μm、约750μm、约850μm、约950μm、约1,000μm、约1,100μm、约1,200μm、约1,300μm、约1,400μm、约1,500μm、约1,600μm、约1,700μm、约1,800μm、约1,900μm、约2,000μm、约2,250μm、约2,500μm、约2,750μm、约3,000μm、约3,250μm、约3,500μm、约3,750μm、约4,000μm、约4,500μm或约5,000μm，但仍位于皮下组织之上的有活力皮肤内。

用于评估皮肤中的初始递送深度的非限制性测试可以是侵入性的(例如活检)或非侵入性的(例如成像)。常规的非侵入性光学方法可以用于评估药剂到皮肤中的递送深度，包括光学辐出度分光术(remittance spectroscopy)、荧光光谱、光热光谱或光学相干断层扫描(OCT)。使用成像的方法可以实时进行以评估初始递送深度。可替代地，可以在施用药剂之后立即采取侵入性皮肤活检，随后采用标准的组织学和染色方法来确定药剂的递送深度。对于可用于确定所施用药剂的皮肤渗透深度的光学成像方法的实例，参见Sennhen等，Skin Pharmacol.，6(2)，152-160(1993)、Gotter等，Skin Pharmacol.Physiol.，21，156-165(2008)以及Mogensen等，Semin.Cutan.Med.Surg.，28，196-202(2009)，所述文献各自以引用的方式并入本文以用于对此处的教导。

在本文所述的一些实施方案中是用于本文所述的一种或多种药剂的延长型递送(或施用)的方法。在一些方面，一种或多种药剂在约0.5小时至约72小时(包括在指定范围内的每个时间整数)的时间段内递送。在一些方面，一种或多种药剂在约0.5小时至约48小时(包括在指定范围内的每个时间整数)的时间段内递送。在一些方面，一种或多种药剂在约0.5小时至约24小时(包括在指定范围内的每个时间整数)的时间段内递送。在一些方面，一种或多种药剂在约0.5小时至约12小时(包括在指定范围内的每个时间整数)的时间段内递送。在一些方面，一种或多种药剂在约0.5小时至约6小时(包括在指定范围内的每个时间整数)的时间段内递送。在一些方面，一种或多种药剂在以下时间段内递送：约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约16小时、约20小时、约24小时、约28小时、约32小时、约36小时、约40小时、约44小时、约48小时、约52小时、约56小时、约60小时、约64小时、约68小时或约72小时。

在本文所述的一些实施方案中，将在液体载体溶液中的一种或多种药剂施用至皮肤中的初始近似空间。初始递送至皮肤的液体载体溶液中的一种或多种药剂(例如，在任何随后的移动或扩散之前)可以分布在皮肤的近似三维体积内或被其包含。因此，如本文进一步所述，一种或多种初始递送的药剂表现出递送深度的高斯分布，并且还将在皮肤组织的三维体积内具有高斯分布。在一些方面，可以将在液体载体溶液中的一种或多种药剂施用至皮肤，其中包含在液体载体溶液中的一种或多种药剂的组织体积为约0.7mm³至约2,500mm³，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，可以将在液体载体溶液中的一种或多种药剂施用至皮肤，其中所施用的包含一种或多种药剂的液体载体溶液的总三维表面积为约18mm²至约20,000mm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，可以将在液体载体溶液中的一种或多种药剂施用至皮肤，其中所施用的包含一种或多种药剂的液体载体溶液的三维表面积与体积之比为约35mm^-1至约5mm^-1，包括指定范围内的每个整数。举例说明的体积、表面积和表面积与体积之比可以根据局部生理施用位点、递送装置的大小、递送深度和待治疗的疾病而变化。

所递送药剂的组织体积、表面积和表面积与体积之比可以通过在测量与受试者的皮肤接触的递送装置的总体尺寸(宽度和长度)以及利用如本文所述的测量递送深度的标准方法和技术测量初始施用药剂的最深递送深度之后使用标准几何学计算来确定。

在本文所述的一些实施方案中，将如本文所述的在液体载体溶液中的一种或多种药剂的多种用量同时施用至皮肤以用于靶向递送至一种或多种易感肿瘤。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至50,000(包括在指定范围内的每个整数)个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至25,000个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至15,000(包括在指定范围内的每个整数)个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至10,000(包括在指定范围内的每个整数)个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至5,000(包括在指定范围内的每个整数)个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至1,000(包括在指定范围内的每个整数)个亚剂量同时施用。在一些方面，在10液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至500(包括在指定范围内的每个整数)个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至250(包括在指定范围内的每个整数)个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至150(包括在指定范围内的每个整数)个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至100个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至50(包括在指定范围内的每个整数)个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至25(包括在指定范围内的每个整数)个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至15(包括在指定范围内的每个整数)个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以2至10个亚剂量同时施用。在一些方面，在液体载体溶液中的一种或多种药剂以下述的亚剂量同时施用：约2个亚剂量、约5个亚剂量、约10个亚剂量、约15个亚剂量、约20个亚剂量、约25个亚剂量、约30个亚剂量、约35个亚剂量、约40个亚剂量、约45个亚剂量、约50个亚剂量、约75个亚剂量、约80个亚剂量、约85个亚剂量、约90个亚剂量、约95个亚剂量、约100个亚剂量、约150个亚剂量、约200个亚剂量、约250个亚剂量、约300个亚剂量、约350个亚剂量、约400个亚剂量、约450个亚剂量、约500个亚剂量、约600个亚剂量、约700个亚剂量、约800个亚剂量、约900个亚剂量、约1,000个亚剂量、约2,000个亚剂量、约3,000个亚剂量、约4,000个亚剂量、约5,000个亚剂量、约6,000个亚剂量、约7,000个亚剂量、约8,000个亚剂量、约9,000个亚剂量、约10,000个亚剂量、约15,000个亚剂量、约20,000个亚剂量、约25,000个亚剂量、约30,000个亚剂量、约35,000个亚剂量、约40,000个亚剂量、约45,000个亚剂量或约50,000个亚剂量。在一些方面，上述亚剂量可以通过如本文进一步所述的合适递送结构来施用。

在本文所述的一些实施方案中，对于向一种或多种易感肿瘤的靶向递送，根据如本文所述的单一递送结构向皮肤施用的一种或多种药剂的流速可以为约0.01μl/h至约500μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，根据如本文所述的单一递送结构施用的一种或多种药剂的受控流速可以为约0.01μl/小时至约250μl/小时，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，根据如本文所述的单一递送结构一种或多种施用药剂的受控流速可以为约0.01μl/小时至约150μl/小时，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，根据如本文所述的单一递送结构施用的一种或多种药剂的受控流速可以为约0.01μl/h至约100μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，根据如本文所述的单一递送结构施用的一种或多种药剂的受控流速可以为约0.01μl/h至约50μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，根据如本文所述的单一递送结构施用的一种或多种药剂的受控流速可以为约0.01μl/h至约25μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，根据如本文所述的单一递送结构施用的一种或多种药剂的受控流速可以为约0.01μl/h、约0.5μl/h、约1μl/h、约1.5μl/h、约2μl/h、约2.5μl/h、约3μl/h、约3.5μl/h、约4μl/h、约4.5μl/h、约5μl/h、约10μl/h、约15μl/h、约20μl/h、约25μl/h、约30μl/h、约35μl/h、约40μl/h、约45μl/h、约50μl/h、约60μl/h、约70μl/h、约80μl/h、约90μl/h、约100μl/h、约125μl/h、约150μl/h、约175μl/h、约200μl/h、约225μl/h、约250μl/h、约300μl/h、约350μl/h、约400μl/h、约450μl/h、约500μl/h。

在本文所述的一些实施方案中，如本文所述的向受试者施用的一种或多种药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约50,000μl/h，包括指定范围内的每个整数，所述流速导致一种或多种药剂被一种或多种易感肿瘤摄取。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约25,000μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约15,000μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约10,000μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约5,000μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约2,500μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约1,250μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约500μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约250μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约125μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约50μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约25μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h至约10μl/h，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h、约0.5μl/h、约1μl/h、约1.5μl/h、约2μl/h、约2.5μl/h、约3μl/h、约3.5μl/h、约4μl/h、约4.5μl/h、约5μl/h、约10μl/h、约15μl/h、约20μl/h、约25μl/h、约30μl/h、约35μl/h、约40μl/h、约45μl/h、约50μl/h、约60μl/h、约70μl/h、约80μl/h、约90μl/h、约100μl/h、约125μl/h、约150μl/h、约175μl/h、约200μl/h、约225μl/h、约250μl/h、约300μl/h、约350μl/h、约400μl/h、约450μl/h、约500μl/h、约550μl/h、约600μtl/h、约650μl/h、约700μl/h、约750μl/h、约800μl/h、约850μl/h、约900μl/h、约950μl/h、约1,000μl/h、约1,250μl/h、约1,500μl/h、约1,750μl/h、约2,000μl/h、约2,250μl/h、约2,500μl/h、约2,750μl/h、约3,000μl/h、约3,250μl/h、约3,500μl/h、约3,750μl/h、约4,000μl/h、约4,250μl/h、约4,500μl/h、约4,750μl/h、约5,000μl/h、约5,500μl/h、约6,000μl/h、约6,500μl/h、约7,000μl/h、约7,500μl/h、约8,000μl/h、约8,500μl/h、约9,000μl/h、约9,500μl/h、约10,000μl/h、约10,000μl/h、约20,000μl/h、约30,000μl/h、约40,000μl/h或约50,000μl/h。

在本文所述的一些实施方案中，基于如本文进一步所述的递送装置与受试者皮肤接触的总表面积，如本文所述向受试者皮肤施用的一种或多种药剂的组合性总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约50,000μl/h/cm²，包括在指定范围内的每个整数。在以下方面，基于本文所述总表面积的递送速率导致一种或多种药剂被一种或多种易感肿瘤摄取。在一方面，递送装置的总表面积是指递送装置背衬基底与受试者皮肤接触的二维表面积。在另一方面，递送装置的总表面积是指独立递送结构中的每一个与受试者皮肤接触的组合性总二维横截面表面积。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约50,000μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约15,000μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约10,000μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约5,000μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约2,500μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约1,250μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约500μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约250μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约125μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约50μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约25μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约10μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种施用药剂的总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约5μl/h/cm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，本文所述的一种或多种药剂的总体受控流速可以为约0.02μl/h/cm²、约0.5μl/h/cm²、约1μl/h/cm²、约1.5μl/h/cm²、约2μl/h/cm²、约2.5μl/h/cm²、约3μl/h/cm²、约3.5μl/h/cm²、约4μl/h/cm²、约4.5μl/h/cm²、约5μl/h/cm²、约10μl/h/cm²、约15μl/h/cm²、约20μl/h/cm²、约25μl/h/cm²、约30μl/h/cm²、约35μl/h/cm²、约40μl/h/cm²、约45μl/h/cm²、约50μl/h/cm²、约60μl/h/cm²、约70μl/h/cm²、约80μl/h/cm²、约90μl/h/cm²、约100μl/h/cm²、约125μl/h/cm²、约150μl/h/cm²、约175μl/h/cm²、约200μl/h/cm²、约225μl/h/cm²、约250μl/h/cm²、约300μl/h/cm²、约350μl/h/cm²、约400μl/h/cm²、约450μl/h/cm²、约500μl/h/cm²、约550μl/h/cm²、约600μl/h/cm²、约650μl/h/cm²、约700μl/h/cm²、约750μl/h/cm²、约800μl/h/cm²、约850μl/h/cm²、约900μl/h/cm²、约950μl/h/cm²、约1,000μl/h/cm²、约1,250μl/h/cm²、约1,500μl/h/cm²、约1,750μl/h/cm²、约2,000μl/h/cm²、约2,250μl/h/cm²、约2,500μl/h/cm²、约2,750μl/h/cm²、约3,000μl/h/cm²、约3,250μl/h/cm²、约3,500μl/h/cm²、约3,750μl/h/cm²、约4,000μl/h/cm²、约4,250μl/h/cm²、约4,500μl/h/cm²、约4,750μl/h/cm²、约5,000μl/h/cm²、约5,500μl/h/cm²、约6,000μl/h/cm²、约6,500μl/h/cm²、约7,000μl/h/cm²、约7,500μl/h/cm²、约8,000μl/h/cm²、约8,500μl/h/cm²、约9,000μl/h/cm²、约9,500μl/h/cm²、约10,000μl/h/cm²、约20,000μl/h/cm²、约30,000μl/h/cm²、约40,000μl/h/cm²或约50,000μl/h/cm²。

在本文所述的一些实施方案中，对于向一种或多种易感肿瘤的靶向递送，根据如本文所述的单一递送结构向皮肤施用的一种或多种药剂的流速可以为约0.01μl/h至约500μl/h。

在本文所述的一些实施方案中，如本文所述的向受试者施用的一种或多种药剂的流速可以为约0.2μl/h至约50,000μl/h，所述流速导致一种或多种药剂被一种或多种易感肿瘤摄取。

在本文所述的实施方案中，基于如本文进一步所述的递送装置与受试者皮肤接触的总表面积，如本文所述向受试者皮肤施用的一种或多种药剂的组合性总体受控流速范围可以为约0.02μl/h/cm²至约50,000μl/h/cm²。在一方面，递送装置的总表面积是指递送装置背衬基底与受试者皮肤接触的二维表面积。在另一方面，递送装置的总表面积是指独立递送结构中的每一个与受试者皮肤接触的组合性总二维横截面表面积。

在一些实施方案中，本文所述的方法提供一种或多种药剂向一个或多个淋巴组织的增加递送以用于靶向递送至一种或多种易感肿瘤。在一些方面，一种或多种药剂穿过淋巴管系统行进至一个或多个淋巴结或一个或多个肿瘤位点。不受任何理论的束缚，认为一种或多种药剂被淋巴管系统摄取实现将一种或多种药剂向易感肿瘤周围的位置的递送。此外，肿瘤引发淋巴管生成反应，这可以进一步增加易感肿瘤周边的局部淋巴管系统，从而实现药物递送。另外，不受限于理论，还认为增加通过淋巴管系统对一种或多种生物活性剂(例如，抗癌剂)的递送可以通过产生针对潜在转移性癌细胞的局部细胞毒性或治疗性效应限制肿瘤通过周边淋巴管的转移性播散。

如本文进一步所述的，淋巴管系统的生理学和静水力学在哺乳动物生理学中和用于向肿瘤递送药剂的尚未开发的资源中起着重要的作用。淋巴管系统包括组成毛细淋巴管、较大的淋巴管和收集管的全部淋巴内皮细胞。淋巴管系统内的流体和该流体中的所有生物物质最终引流到一个或多个淋巴结中，并且最终进入血流中以进入全身循环。关于淋巴生理学的完整综述，参见William N.Charman和Valentino J.Stella，LymphaticTransport of Drugs(1992)，其以引用的方式整体并入本文。

淋巴系统是免疫系统的一部分，保护身体免受外来生物感染和入侵。淋巴细胞和巨噬细胞针对以下项巡查大部分身体组织：入侵病毒、细菌、肿瘤细胞、外来蛋白质、毒素、损伤和死亡的细胞以及包括外来组织移植物的外来细胞。淋巴管与大多数组织相连，将携带免疫细胞的淋巴液转运到淋巴结和淋巴器官，诸如脾脏和胸腺。淋巴管(lymphaticvessel)也被称为淋巴管(lymphatics)或淋巴管系统，是一种薄的不透明的管状结构网络，像血管一样支化到整个身体的组织中。在哺乳动物(包括人类)中，大部分组织和器官通过淋巴系统引流。

与循环系统不同，淋巴系统是不闭合的并且没有中央泵。淋巴系统形成朝向心脏的单向流动系统。毛细淋巴管的复杂网络将间质液从组织引出，之后，这种液体被称为淋巴液。淋巴管进入除了上皮细胞、脑、脊髓和骨髓以外的所有组织。一些结缔组织(诸如软骨和角膜)没有血管并且也没有淋巴管。在由蠕动收缩产生的低压下淋巴液缓慢移动。

这些毛细淋巴管的直径为十至五十微米。它们以盲端，或吻合管起始。内皮是单层，具有不完整的基底膜。它们具有对血浆蛋白和大颗粒(包括例如碳颗粒)、病原体(诸如病毒、细菌细胞和寄生虫)、细胞(包括例如免疫细胞和肿瘤细胞)以及细胞碎片高度可渗透的间隙连接。淋巴管毛细管具有单向阀，其确保流动仅在一个方向上。当毛细淋巴管外的间质流体压力大于毛细血管内部的压力时，活瓣(flap)打开，允许液体进入。相反，当毛细血管内的压力较大时，活瓣被迫关闭，排除从血管中泄漏的任何淋巴液。在炎症过程中，毛细血管形成允许摄取甚至更大的分子和细胞碎片的另外的开口。

淋巴从毛细血管流入收集淋巴管，在此处遇到许多淋巴结中的第一淋巴结。这些“传入”淋巴管将淋巴液带至淋巴结，并且“传出”淋巴管将淋巴液从淋巴结带走。淋巴液是来源于间质液的无色含水流体。淋巴液起源为从循环系统的毛细血管床损失的血浆，其泄漏到周围组织中。尽管循环系统的毛细血管使通过它们到达间质组织的流体体积仅损失约1％，然而，如此多的血液循环使得平均人体累积性流体损失为约三升/天。淋巴系统通过扩散进入毛细淋巴管来重新捕获这种液体，并且通过各种淋巴结对其过滤，并通过胸导管使其返回至循环系统。一旦在淋巴系统内，流体就被称为淋巴液，并且具有与原始间质液几乎相同的组成。

毛细淋巴管在整个身体中无处不在。此类位置的非限制性实例包括有活力皮肤(真皮)、肌腱、横纹肌、肌鞘、骨膜、关节囊、衬于胸膜、腹膜和心包腔的间皮下、消化道、唾液腺、肝脏、脾脏、鼻腔、气管、支气管、甲状腺、胸腺、肾上腺、肾、膀胱、尿道、前列腺、睾丸、子宫、卵巢和心脏。

淋巴结过滤淋巴液，其中结缔组织的内部蜂窝结构充满收集并摧毁细菌和病毒的淋巴细胞。淋巴结也产生淋巴细胞和抗体。当身体抗击感染时，这些淋巴细胞迅速增殖并产生淋巴结的特征性肿胀。淋巴液转运到逐渐更大的淋巴管，终止于右淋巴导管(对于来自右上身的淋巴液)和胸导管(对于身体的其余部分)。这些导管在肩部附近的右锁骨下静脉和左锁骨下静脉引流到循环系统。沿着淋巴管网络是一系列各种淋巴组织和器官，包括淋巴滤泡、派伊尔氏淋巴集结(Peyer′s patche)、扁桃体、淋巴结、胸腺和脾脏。

淋巴滤泡是在感染位点处形成然后消失的暂时性淋巴细胞簇。外套膜(capsule)或外部覆盖物没有将结节与周围细胞和流体分开，而是直接渗透到结节中。淋巴结在坚韧外套膜内包裹许多淋巴滤泡，并提供血管和淋巴管。淋巴结过滤由淋巴管递送至其的淋巴液。因此，淋巴结过滤从淋巴结所位于的毛细淋巴管床引出的淋巴液。派伊尔氏淋巴集结是位于肠壁中的淋巴细胞的较大结节簇，而扁桃体是包绕在咽粘膜中的结节组织的囊。派伊尔氏淋巴集结和扁桃体定位成分别截取来自消化道和呼吸道的抗原。

脾脏、淋巴结和辅助淋巴组织(包括扁桃体和阑尾)是次级淋巴器官。这些器官由支持循环B-和T-淋巴细胞以及其他免疫细胞(包括例如巨噬细胞、树突状细胞和嗜酸性粒细胞)的结缔组织支架组成。当微生物入侵身体或身体遇到其他抗原时，抗原通常从组织转运至淋巴液。淋巴液在淋巴管内被携带至区域性淋巴结。

在淋巴结中，巨噬细胞和树突状细胞吞噬抗原、处理抗原，并将抗原呈递至淋巴细胞，然后所述淋巴细胞可以开始产生抗体或充当记忆细胞以在未来再次识别抗原。因此淋巴液和淋巴组织含有抗体和免疫细胞。

来自间质组织的流体具有广泛的淋巴吸收速率。例如，据估计，通过淋巴管从肠位置排出的水的百分比为1％至接近85％范围内的任何值，其他估计表明淋巴系统负责吸收15％与20％之间的间质液。这种差异可能是由于测量的淋巴组织的即时生理状态。

毛细淋巴管广泛分布于哺乳动物的整个皮肤。具体地讲，已经发现某些区诸如手指和手掌以及脚的脚底面和脚趾以及阴囊具有最高的淋巴管分布。皮肤淋巴管主要由真皮中的浅层淋巴丛组成，所述浅层淋巴丛向上延伸至真皮结构的外三分之二部分进入乳头状真皮中。更深的丛位于真皮内的网状真皮区中的皮下组织边界附近。一般来讲，在表皮或皮下组织层内发现非常少或没有淋巴组织。在具有较厚真皮层的皮肤(例如，手的手掌表面和脚的脚底面)的区中，淋巴管通常更均匀。与肠组织类似，间质液和蛋白质在皮肤中的吸收是高度可变的，例如，在动物模型中，皮肤区中的淋巴流大约为1ml/h/100g组织，其可以增加超过10倍，这取决于淋巴管系统周围的局部生理学。已经发现各种因素影响淋巴吸收，包括静脉压、周围组织和血管的收缩以及呼吸率。例如，Starling公式描述了通过半渗透性毛细血管壁上的静水力和渗透力(oncotic force)的竞争来产生间质液。因此，增加血管内的静水压或降低血管内的渗透压或增加毛细血管渗透性往往提高间质液体积并促进毛细淋巴管进行的随后流体吸收或导致水肿。

蛋白质和脂质的吸收同样是高度变化的，并且很大程度上取决于流体吸收速率、皮肤内的位置和分子大小。通常，分子的大小和亲脂性或亲水性在其相对吸收中起很大的作用。例如，并且不受任何理论的限制，认为小于10kDa的分子被毛细血管和毛细淋巴管以大致相同的速率吸收，而大于20kDa的分子更可能进入淋巴管中，这取决于如上所述的对给定局部毛细淋巴管的生理状态。

因此，已普遍了解的是，由于毛细淋巴管的无所不在的性质以及吸收大量不同大小的药剂的能力，所以递送至淋巴系统将是非常需要的。上述的淋巴系统在炎症和各种癌症的发生和散播中的参与为癌症和癌症肿瘤的局部和全身性治疗提供了重要的替代性途径。

在本文所述的一些实施方案中，一种或多种药剂直接递送至表皮内的一定位置。在一些方面，一种或多种药剂扩散、移动、流动或迁移至接近淋巴管系统的位置。如本文所述，在本文所述的方法之后在表皮内的这种布置导致药剂扩散或移动通过表皮和有活力表皮并进入真皮的顶部层中。通过本文所述的递送方法提供的这种移动类型允许药剂与最浅层存在的毛细淋巴管床(或称为淋巴引流床或毛细淋巴管丛)的直接接触，所述毛细淋巴管床在生理上用作将给定位置的间质液引流至淋巴系统的剩余部分。将一种或多种药剂局部递送至毛细淋巴管床可导致将药剂递送至引流毛细淋巴管床的第一淋巴结(也称为“初级”淋巴结)。在一些方面，一种或多种药剂的局部递送也可导致药剂递送至初级淋巴结下游的另外的淋巴结(也称为“次级”淋巴结)。在一些方面，药剂可能最终进入血流并被全身性递送至一种或多种肿瘤。在一些方面，药剂可以通过在实体瘤内部或很靠近实体瘤的淋巴管系统递送或递送至存在于一个或多个淋巴结内的肿瘤。

因此，本文所述的一些实施方案包括用于将一种或多种药剂局部递送至包括一个或多个毛细淋巴管、淋巴滤泡、淋巴结、派伊尔氏淋巴集结和/或扁桃体的淋巴组织的方法。在一些方面，本文所述的方法适合于递送至身体的任何组织或区域中的一个或多个淋巴结。合适的非限制性实例包括存在于手、脚、大腿(股骨淋巴结)、臂、腿、腋下(腋窝淋巴结)、腹股沟(腹股沟淋巴结)、颈(颈部淋巴结)、胸(胸部淋巴结)、腹部(髂淋巴结)中的淋巴结、腿弯部淋巴结、胸骨旁淋巴结、主动脉外侧淋巴结、主动脉旁淋巴结、颏下淋巴结、腮腺淋巴结、颌下淋巴结、锁骨上淋巴结、肋间淋巴结、膈淋巴结、胰淋巴结、乳糜池、腰淋巴结、骶淋巴结、闭孔淋巴结、肠系膜淋巴结、结肠系膜淋巴结、纵隔淋巴结、胃淋巴结、肝淋巴结和脾淋巴结。

在本文所述的一些实施方案中是用于将一种或多种药剂递送至哺乳动物的易感毛细淋巴管丛以将一种或多种药剂靶向递送至一种或多种易感肿瘤的方法。在一些方面，一种或多种药剂被递送至具有易感毛细淋巴管丛的组织区。在一些方面，一种或多种药剂被递送至皮肤的具有易感毛细淋巴管丛的有活力区。在一些方面，易感毛细淋巴管丛位于如本文所述的有活力真皮的区域内。在一些方面，易感毛细淋巴管丛易于从局部周围间质组织吸收一种或多种药剂。在一些方面，由于局部生理环境，易感毛细淋巴管丛易于从局部周围间质组织吸收一种或多种药剂。在一些方面，局部生理环境由于以下项的存在而易于吸收一种或多种药剂：炎症、与淋巴管内压力相比较高的间质流体压力、较高的毛细血管流体交换速率、组织收缩、呼吸作用或其组合因素。在一方面，易感淋巴毛细管丛在淋巴毛细管内部具有与一种或多种药剂位于其中的周围间质液相比较低的压力，由此增加毛细淋巴管丛对一种或多种药剂的局部吸收速率。在另一方面，易感毛细淋巴管丛和一种或多种药剂位于炎症区(例如源于癌症发生)内，其中局部炎症促进毛细淋巴管丛的孔隙率，由此增加对递送至的一种或多种药剂的局部吸收速率。

在本文中所述的一些实施方案中是用于将一种或多种药剂递送至具有一个或多个易感毛细淋巴管丛的有活力皮肤(例如，有活力真皮)内的区的方法。在一些方面，递送方法包括以受控速率将在合适媒介物中的一种或多种药剂施用至皮肤，其中一种或多种药剂包围着一个或多个易感毛细淋巴管丛。在一些方面，一种或多种药剂作为在液体载体中的悬浮液或溶液递送。不受任何理论的束缚，认为以受控速率施用在液体载体溶液中的一种或多种药剂，其中一种或多种毛细淋巴管丛被含有一种或多种药剂的溶液包围，可以增强毛细淋巴管丛对其的吸收。同样，不受任何理论的束缚，认为对含有一种或多种药剂的溶液的吸收可以归因于毛细淋巴管丛周围的局部真皮间质流体压力的增加。

在本文所述的一些实施方案中是用于使一个或多个易感毛细淋巴管丛的生理吸收速率与具有一种或多种药剂的液体载体溶液匹配的方法。在本文所述的一些方面，用于匹配易感毛细淋巴管丛的组织吸收率的方法包括增加围绕一个或多个毛细淋巴管丛的局部组织流体压力或组织静水压。毛细淋巴管丛的吸收速率将取决于如本文进一步所述的许多因素(例如毛细血管流动速率和过滤率、组织渗透压和静水压以及组织顺应性等)。不受任何理论的束缚，通常局部间质组织静水压的相对较小升高增加了淋巴吸收的速率。在较低的组织间质组织吸收速率下，淋巴管是流体移除的主要途径。在将间质液从间质组织液引流到毛细淋巴管中时，间质液携带了各种蛋白质和其他生物颗粒。在不明显降低组织渗透压的情况下，所导致的组织静水压的增加优先迫使流体进入淋巴管中而不是毛细血管中，这是由于淋巴管的流体压力传导性的总体增加。相反，在相对较高的间质组织吸收速率下，毛细血管通常是流体移除的主要途径。这通常是因为随着增加的流体被推进到间质组织中，组织渗透压降低，从而由于相对较高的毛细血管渗透压而迫使流体进入毛细血管中。此外，中等至高水平间质组织液的存在增加了对细胞外基质的压力，从而增加了组织顺从性(例如，组织扩张)和静水压的总体降低。这导致淋巴引流减少。因此，间质静水压和渗透压对毛细血管壁施加作用力，而只有组织压力对淋巴引流有影响。

在本文所述的一些实施方案中，施用在液体载体溶液中含有一种或多种药剂的流体实现了局部真皮间质流体压力的增加以促进一种或多种药剂的淋巴摄取。不受任何理论的限制，认为间质流体压力大于约1mmHg至约3mmHg导致间质液(例如真皮间质液)淋巴引流。该量的压力导致如本文所述的压力响应性淋巴阀的打开，从而允许将间质液引流到毛细淋巴管中。在一些方面，由于施用本文所述的一种或多种药剂而存在增加的真皮间质流体压力的真皮区在表皮内的施用位点之下。在一些方面，特定间质组织压值可以为约1mmHg至约15mmHg。在一些方面，间质组织压值可以通过本文所述的方法而增加至约1mmHg至约10mmHg。在一些方面，特定间质组织压值可以通过本文所述的方法而增加至约1mmHg至约5mmHg。在一些方面，特定间质组织压值可以通过本文所述的方法而增加至大于约1mmHg、大于约2mmHg、大于约3mmHg、大于约4mmHg、大于约5mmHg、大于约6mmHg、大于约7mmHg、大于约8mmHg、大于约9mmHg、大于约10mmHg、大于约11mmHg、大于约12mmHg、大于约13mmHg、大于约14mmHg、大于约15mmHg、大于约16mmHg、大于约17mmHg、大于约18mmHg、大于约19mmHg或大于约20mm Hg。

可以使用本领域已知的用于评估间质流体压力的任何方法。例如，微量移液管、针中吸芯(wick-in-needle)或芯吸导管技术显示出高水平的测定内精确度，并且可在使用本文所述的方法施用药剂的同时或在施用药剂之后用于评估插入受试者的间质间隙(例如，真皮间质间隙)的探针区段周围的静水压。参见，例如Wiig和Swartz.，Phsiol.Rev.，1005-1060，(2012)，其以引用的方式并入本文以用于对此处的教导。

在本文所述的一些实施方案中，本文所述的用于受控递送的方法导致一种或多种活性药物物质沉积在一个或多个淋巴结或淋巴组织中。在一些方面，一种或多种活性药物物质的浓度为每克淋巴结组织初始用量的约0.5％至约75％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的浓度为每克淋巴结组织初始用量的约0.5％至约50％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的浓度为每克淋巴结组织初始用量的约0.5％至约25％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的浓度为每克淋巴结组织初始用量的约0.5％至约15％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的浓度为每克淋巴结组织初始用量的约0.5％至约10％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的浓度为每克淋巴结组织初始用量的约0.5％至约5％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的浓度为每克淋巴结组织初始用量的约10％至约60％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的浓度为每克淋巴结组织初始用量的约30％至约55％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的浓度为每克淋巴结组织初始用量的约40％至约50％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的浓度为每克淋巴结组织初始用量的约0.5％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。

在本文所述的一些实施方案中，本文所述的用于受控递送的方法导致一种或多种活性药物物质沉积在一个或多个淋巴结中，其中在约36小时后，每克淋巴结组织集中的一种或多种药剂的初始剂量与每克全血组织集中的之比是约2∶1至约50∶1，包括在指定范围内的所有比。在一些方面，在约36小时后，每克淋巴结组织集中的一种或多种药剂的初始剂量与每克全血组织集中的之比是约2∶1至约25∶1，包括在指定范围内的所有比。在一些方面，在约36小时后，每克淋巴结组织集中的一种或多种药剂的初始剂量与每克全血组织集中的之比是约2∶1至约15∶1，包括在指定范围内的所有比。在一些方面，在约36小时后，每克淋巴结组织集中的一种或多种药剂的初始剂量与每克全血组织集中的之比是约2∶1至约10∶1，包括在指定范围内的所有比。在一些方面，在约36小时后，每克淋巴结组织集中的一种或多种药剂的初始剂量与每克全血组织集中的之比是约2∶1至约5∶1，包括在指定范围内的所有比。在一些方面，每克淋巴结组织集中的一种或多种药剂的初始剂量与每克全血组织集中的之比是约2∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12∶1、约14∶1、约16∶1、约18∶1、约20∶1、约25∶1、约30∶1、约35∶1、约40∶1、约45∶1或约50∶1。

在本文所述的一些实施方案中，本文所述的用于受控递送的方法导致一种或多种活性药物物质沉积在一个或多个淋巴结中，其中在约36小时后，每克淋巴结组织集中的一种或多种药剂的初始剂量与每克皮肤集中的之比是从约0.1∶1至约3∶1，包括在指定范围内的所有比。在一些方面，在约36小时后，每克淋巴结组织集中的一种或多种药剂的初始剂量与每克皮肤集中的之比是约0.25∶1至约3∶1，包括在指定范围内的所有比。在一些方面，在约36小时后，每克淋巴结组织集中的一种或多种药剂的初始剂量与每克皮肤集中的之比是约0.5∶1至约3∶1，包括在指定范围内的所有比。在一些方面，在约36小时后，每克淋巴结组织集中的一种或多种药剂的初始剂量与每克皮肤集中的之比是约1∶1至约3∶1，包括在指定范围内的所有比。在一些方面，每克淋巴结组织集中的一种或多种药剂的初始剂量与每克皮肤集中的之比是约0.1∶1、约0.2∶1、约0.4∶1、约0.6∶1、约0.8∶1或约1∶1、约2∶1或约3∶1。

用于组织的药物生物分布和吸收药代动力学的非侵入性定量方法是众所周知的，并且用于评估每克组织每个初始剂量的药物吸收百分比。如本文所述的每克淋巴结组织递送的一种或多种药剂的初始用量百分比可以通过以下方式定量：用可检测的放射性标记直接标记一种或多种药剂，然后使用本文所述的方法施用药剂。可以使用标准的正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)或这些技术与X-射线计算机断层显像(CT)或磁共振成像(MRI)的组合来评估放射性标记试剂的成像和定量，参见，例如，Ding和Wu.，Theranostics，2(11)，1040-1053(2012)，其以引用的方式并入本文以用于对此处的教导。可用的放射性标记可以包括短寿命或长寿命的同位素，诸如¹¹C、ⁱ⁵O、¹⁸F、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁷⁶Br、⁸⁹Zr、¹²⁴I。选择的放射性标记将取决于被测试的药剂和本领域中众所周知的特定标记方案。使用PET或SPECT成像初始测量的初始剂量吸收百分比/克淋巴结组织可使用标准放射性药物剂量测定法(radiopbarmaceutical dosimetry)和组织密度表来计算，参见，Bolch等人.，J.Nucl.Med.，50(3)，477(2009)，其以引用的方式并入本文以用于对此处的教导。

其他比较方法可用于评估递送至淋巴组织的每克组织药物量。合适的比较方法包括用上述任何短寿命或长寿命的同位素中的任一种放射性标记一种或多种药剂，并且使用本文所述的方法将标记的一种或多种药剂施用至合适的比较性测试受试者。受试者可以包括实验动物，诸如大鼠、豚鼠、小鼠或猴子。为了确定每克淋巴组织递送的初始用量的生物分布和百分比，可以从受试动物中收获其他相关器官中的淋巴组织(例如一个或多个淋巴结)，并且可以使用标准的众所周知技术测量和定量该组织内的比放射性计数，并且将其与初始用量的放射性测量相比较。

在本文所述的一些实施方案中，本文所述的用于受控递送的方法导致与其他传统递送途径相比，一种或多种药剂的初始用量中更多的量被一个或多个易感毛细淋巴管丛吸收，所述传统递送途径诸如静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)、肌内(i.m.)或皮内(i.d.)注射途径或传统透皮贴剂。在一些方面，与i.v.、s.c.、i.m.或i.d.肠胃外递送途径相比，本文所述的受控递送方法导致一种或多种药剂的淋巴递送增加大约1.25倍至约50倍，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，与i.v.、s.c.、i.m.或i.d.肠胃外递送途径相比，本文所述的受控递送方法导致一种或多种药剂的淋巴递送增加大约1.25倍至约20倍，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，与i.v.、s.c.、i.m.或i.d.肠胃外递送途径相比，本文所述的受控递送方法导致一种或多种药剂的淋巴递送增加大约1.25倍至约10倍，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，与i.v.、s.c.、i.m.或i.d.肠胃外递送途径相比，本文所述的受控递送方法导致一种或多种药剂的淋巴递送增加大约1.25倍至约5倍，包括在指定范围内的每个整数。

对一个或多个毛细淋巴管丛对使用本文所述的方法递送的药剂的吸收的评估和比较可以通过利用一种或多种连接至使用本文所述的方法递送的药剂或生物活性剂的成像剂来确定。这些成像剂可用于对毛细淋巴管和组织，例如一个或多个毛细淋巴管丛或淋巴结组织进行成像。合适的成像剂可以是生物相容的并且没有生物学活性或不良作用的任何试剂。示例性的和非限制性的成像剂可以是用于直接或间接X-射线淋巴管造影成像的一种或多种试剂、用于磁共振成像(MRI)的一种或多种造影剂、用于荧光微淋巴管造影术(FML)的一种或多种荧光成像剂或可通过穿透组织的近红外光(NIR)激发用于CG淋巴系统造影术的一种或多种荧光成像剂。用于淋巴成像的技术和试剂是本领域已知的，参见，例如Sevick-Muraca等人.，J.Clin Invest.，124(3)，905-914(2014)，其以引用的方式并入本文以用于对此处的教导。标准图像分析算法和软件可以用于计算如上所述的用成像剂标记或示踪的递送药剂的荧光团强度并且将其与且传统的i.v.、s.c.、i.m.或i.d.肠胃外递送途径相比。

在一些实施方案中，本文所述的用于受控递送的方法导致与i.v.、s.c.、i.m.或i.d.肠胃外递送途径相比等同的血清吸收速率，同时保持相对较高的如本文所述的淋巴递送速率。不受任何理论的束缚，递送速率可能归因于一种或多种药剂通过胸导管并进入血液循环的淋巴循环。可以使用在本领域中众所周知的用于在所需时间点测量血清浓度和治疗性监测的标准高度准确且精确的方法，诸如但不限于放射性免疫测定、高效液相色谱法(HPLC)、荧光偏振免疫测定(FPIA)、酶免疫测定(EMIT)或酶联免疫吸附测定(ELISA)。为了使用上述方法计算吸收速率，应在施用之后立即开始测量并此后增量式测量若干个时间点的药物浓度，直到可以建立C_max值并计算相关吸收速率。

在本文所述的一些实施方案中是用于将如本文所述的在液体载体溶液中的一种或多种药剂受控递送至皮肤以将一种或多种药剂靶向递送至一种或多种易感肿瘤的方法。在一些方面，所述方法包括用本文所述的递送结构穿透表皮的至少最浅层；使表皮与一种或多种渗透增强剂接触；以及以约2至50,000个亚剂量施用在液体载体溶液中的一种或多种药剂，其中亚剂量以下述深度施用至皮肤(例如，无活力表皮和/或有活力表皮和/或有活力真皮)：所述深度超过表皮的最浅层约10μm至约4,500μm或约1μm至约4,000μm，但仍位于皮下组织之上的有活力皮肤内；并且其中施用包括以下项中的一项或多项：(a)与所述组织淋巴引流速率匹配的施用流速；(b)基于递送装置或递送结构的表面积约0.02μl/h/cm²至约50,000μl/h/cm²的总体施用流速；(c)在一个或多个易感毛细淋巴管丛的局部附近间质流体压力大于约2mmHg；和(d)将一种或多种药剂在液体载体中递送至皮肤，其中所递送的流体与约0.7mm³至约2,500mm³的三维组织体积接触或由所述三维组织体积包含。

在本文所述的一些实施方案中是用于将一种或多种活性药物物质受控递送至皮肤的方法。在一些方面，将在液体载体中的一种或多种活性药物物质的总体剂量递送至一种或多种易感肿瘤。在一些方面，首先将在液体载体中的一种或多种活性药物物质的总体剂量递送至一个或多个易感毛细淋巴管丛，然后靶向递送至一种或多种易感肿瘤。如本文所述，该总体剂量可以包括2至50,000个亚剂量。在一些方面，一种或多种活性药物物质的总体剂量可以包括约0.0001mg/kg体重至约100mg/kg体重，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的总体剂量可以包括约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的总体剂量可以包括约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的总体剂量可以包括约0.1mg/kg体重至约100mg/kg体重，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的总体剂量可以包括约0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的总体剂量可以包括约0.1mg/kg体重至约25mg/kg体重，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的总体剂量可以包括约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的总体剂量可以包括约0.1mg/kg体重至约5mg/kg体重，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种活性药物物质的总体剂量可以包括约0.0001mg/kg、约0.001mg/kg、约0.01mg/kg、约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、或约100mg/kg。

在本文所述的一些实施方案中是用于将一种或多种活性药物物质受控递送至皮肤的方法。在一些方面，将在液体载体中的一种或多种活性药物物质的总体剂量递送至一种或多种易感肿瘤。在一些实施方案中，本文所述的用于受控递送的方法导致与i.v.、s.c.、i.m.或i.d.肠胃外递送途径相比等同的血清吸收速率，同时保持相对较高的如本文所述的淋巴递送速率。不受任何理论的束缚，递送速率可能归因于一种或多种药剂通过胸导管并进入血液循环的淋巴循环。

在一些实施方案中，本文所述的用于受控递送的方法导致生物活性剂(例如活性药物物质)的生理学延长水平高于已知的有效治疗阈值。在一些方面，本文所述的受控递送方法减少或防止本文所述的一种或多种活性药物物质的单次快速施用。在一些方面，这可以通过限制一种或多种生物活性剂在全身血浆循环中的潜在危险峰值而导致一种或多种生物活性剂的安全性增加。此外，本文所述的受控递送方法可以通过降低治疗或有益效果所需的剂量来进一步增加一种或多种施用的活性药物物质的治疗比率。

在一些实施方案中，本文所述的受控递送方法导致一种或多种药剂保留在疾病位点(例如，在一个或多个淋巴结内)，并且不全身扩散，从而导致活性药物物质的已知副作用的发生减少。例如，在疾病涉及炎症(例如癌症、感染、关节炎)的情况下，一种或多种药剂可能被易感毛细淋巴管丛吸收并分布到炎症位点，而不进一步分布到全身循环中。一种或多种药剂可以通过经过淋巴管系统和淋巴组织循环通过胸导管进入全身血液循环而全身分布。可替代地，一种或多种药剂可以通过被一个或多个易感毛细血管丛直接吸收而全身分布。在一些方面，一种或多种药剂然后可以通过从肿瘤血管系统外渗出并且进入肿瘤基质而被受试者中的一种或多种易感肿瘤吸收。

在一些实施方案中，本文所述的用于受控递送的方法导致达到最大治疗功效或T_max的相对短的时间，同时将一种或多种活性药物物质的生理学延长水平保持在有效治疗阈值以上。所述T_max可以独立于活性药物物质的C_max或总血清浓度，并且可以通过对疾病或病状的改善的感知来评估。

在本文所述的一些实施方案中，通过本文所述的方法递送至皮肤并随后递送至一种或多种易感肿瘤的一种或多种生物活性剂可以包括活性药物物质。例如，活性药物物质可以是能够作用于细胞受体或表面蛋白并起激动剂、拮抗剂、反向激动剂等作用的化合物(例如小分子)，其导致对疾病路径的修改并且对患有如本文所述的疾病或病症的受试者通常产生有效且有益的结果。活性药物物质可对癌细胞表现出毒性或具有杀菌或抗病毒活性。合适的活性药物物质将取决于所治疗的疾病或病症以及受试者接受特定活性药物物质的耐受性。本文所述的合适的活性药物物质可以被施用，而不管活性药物物质是亲水的、亲脂的还是两亲的。活性药物物质可以在水性环境中溶解较差或高度可溶，或表现出低或高的全身渗透性(例如任何BCS I类、II类、III类或IV类药物)。此外，本文所述的活性药物物质还可以包括任何蛋白质药物，诸如抗体(例如人源化抗体)。

示例性活性药物物质可以包括小分子。在一些方面，小分子可以具有约50g/mol至约1,000g/mol(即≈50Da-1,000Da)的分子量，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，小分子可以具有约50g/mol、约100g/mol、约150g/mol、约200g/mol、约250g/mol、约300g/mol、约350g/mol、约400g/mol、约450g/mol、约500g/mol、约550g/mol、约600g/mol、约650g/mol、约700g/mol、约750g/mol、约800g/mol、约850g/mol、约900g/mol、约950g/mol或约1000g/mol的分子量。

其他合适的活性药物物质可以包括较大的化合物或蛋白质。在一些方面，化合物或蛋白质可以具有约1kDa至约250kDa的原子质量，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，化合物或蛋白质可以具有约1kDa、约5kDa、约10kDa、约15kDa、约20kDa、约25kDa、约50kDa、约75kDa、约100kDa、约125kDa、约150kDa、约175kDa、约200kDa、约225kDa或约250kDa的原子质量。

在本文所述的一些实施方案中是用于通过以下方式向动物，优选哺乳动物，最优选人类施用一种或多种生物活性剂以用于预防、治疗或改善与疾病、病症或感染相关的一种或多种症状的方法：将一种或多种生物活性剂递送至受试者皮肤。本文所述的方法可用于治疗或预防淋巴系统的疾病或病症、原发性或转移性赘生性疾病(即癌症)。生物活性剂可以如本领域已知或如本文所述那样提供在药学上可接受的组合物或制剂中。

在本文所述的一些实施方案中，一种或多种生物活性剂存在于液体载体中以作为基本溶解的溶液、悬浮液或胶体悬浮液。至少符合美国药典(USP)规格的任何合适液体载体溶液都可以使用，并且此类溶液的张力可以如已知的那样进行修改，参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Lloyd V.Allen Jr.编，第22版2012年。示例性的非限制性液体载体溶液可以是水性的、半水性的或非水性的，这取决于施用的生物活性剂。例如，水性液体载体可以包括水以及水混溶性媒介物乙醇、液体(低分子量)聚乙二醇等中的任何一种或其组合。非水性载体可以包括不挥发性油，诸如玉米油、棉籽油、花生油或芝麻油等。合适的液体载体溶液还可包含以下项中的任一种：防腐剂、抗氧化剂、络合增强剂、缓冲剂、酸化剂、盐水、电解质、粘度增强剂、降粘剂、碱化剂、抗微生物剂、抗真菌剂、溶解度增强剂或其组合。

本文所述的一些实施方案包括在有需要的受试者中治疗、预防疾病或病症、减小所述疾病或病症的可能性、改善或控制所述疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效剂量或预防有效剂量的一种或更多生物活性剂(例如活性药物物质)施用至受试者、施用至有需要的受试者的皮肤。在本文所述的一些方面中是在受试者中治疗、预防癌症(例如，治疗一种或多种易感性肿瘤或其转移性疾病)、降低所述癌症的可能性、改善或控制所述癌症的方法，所述方法包括将治疗有效剂量或预防有效剂量的一种或更多生物活性剂(例如活性药物物质)施用至受试者、施用至有需要的受试者的皮肤。在一些方面，通过向受试者的皮肤递送一种或多种生物活性剂来在受试者中治疗或预防疾病的方法比常规递送途径例如i.v.、s.c.、i.m.或i.d.注射更有效。

在本文所述的一些实施方案中，本文所述的用于受控递送的方法导致一种或多种活性药物物质沉积在一种或多种易感肿瘤中。在一些方面，递送至一种或多种易感肿瘤的一种或多种活性药物物质的浓度为初始用量的约0.5％至约75％，包括在指定范围内的每个整数。对递送至一种或多种肿瘤的药剂百分比可以通过如本文所述的非侵入性技术诸如PET或SPECT或这些技术与XCT或MRJ的组合来评估。在本文中递送至一种或多种肿瘤的一种或多种药剂的初始用量百分比可以通过以下方式定量：用可检测的放射性标记直接标记一种或多种药剂，然后使用本文所述的方法施用药剂。可以使用标准的正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)或这些技术与X-射线计算机断层显像(CT)或磁共振成像(MRI)的组合来评估放射性标记试剂的成像和定量。参见，例如，Ding和Wu.，Theranostics，2(11)，1040-20，1053(2012)，其以引用的方式并入本文以用于对此处的教导。可用的放射性标记可以包括短寿命或长寿命的同位素，诸如但不限于¹¹C、¹⁵O、¹⁸F、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁷⁶Br、⁸⁹Zr和¹²⁴I。选择的放射性标记将取决于被测试的药剂和本领域中众所周知的特定标记方案。使用以下项初始测量的递送至肿瘤组织的初始剂量吸收百分比可使用标准放射性药物剂量测定法和组织密度表来计算：PET或这些技术与X-射线计算机断层显像(CT)的组合或这些技术与X-射线计算机断层显像(CT)的组合或这些技术与X-射线计算机断层显像(CT)的组合或这些技术与X-射线计算机断层显像(CT)的组合或这些技术与X-射线计算机断层显像(CT)的一种组合或这些技术与X-射线计算机断层显像(CT)或SPECT成像的组合，参见Bolch等人.，J.Nucl.Med.，50(3)，477(2009)，其以引用的方式并入本文以用于对此处的教导。

在一些方面，递送至一种或多种易感肿瘤的一种或多种活性药物物质的浓度为初始用量的约0.5％至约50％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，递送至一种或多种易感肿瘤的一种或多种活性药物物质的浓度为初始用量的约0.5％至约25％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，递送至一种或多种易感肿瘤的一种或多种活性药物物质的浓度为初始用量的约0.5％至约15％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，递送至一种或多种易感肿瘤的一种或多种活性药物物质的浓度为初始用量的约0.5％至约10％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，递送至一种或多种易感肿瘤的一种或多种活性药物物质的浓度为初始用量的约0.5％至约5％，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，递送至一种或多种易感肿瘤的一种或多种活性药物物质的浓度为初始用量的约0.5％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％。

对递送至一种或多种肿瘤的药剂百分比可以通过如本文所述的非侵入性技术诸如PET或SPECT或这些技术与X CT或MRI的组合来评估。使用PET或SPECT成像初始测量的递送至肿瘤组织的初始剂量吸收百分比可使用标准放射性药物剂量测定法和组织密度表来计算(例如，如针对递送至淋巴组织所述的)。

可替代地，为了评估相对肿瘤药物浓度，可以从受试者收获已被处理或施用如本文所述的一种或多种标记(例如放射性标记)试剂的一种或多种发现肿瘤。为了确定每克肿瘤组织递送的初始用量的生物分布和百分比，可以使用标准的众所周知技术测量和定量该组织内的比放射性计数，并且将其与初始用量的放射性测量相比较。

在本文所述的一些实施方案中是用于增加递送至一种或多种易感肿瘤的生物活性剂的量的方法。在一些方面，因为更多的生物活性剂靶向肿瘤，所以产生有害的副作用的机会较小，同时表现出增加的治疗功效。在一些方面，治疗一种或多种易感肿瘤所需的生物活性剂的量为通过常规递送途径治疗一种或易感肿瘤所需的相同生物活性剂的剂量的大约1％至约75％，包括指定范围内的每个整数；所述常规递送途径例如i.v.、s.c.、i.m.或i.d.注射。在一些方面，治疗一种或多种易感肿瘤所需的生物活性剂的量为通过常规递送途径治疗一种或易感肿瘤所需的剂量的大约1％至约75％，包括指定范围内的每个整数；所述常规递送途径例如i.v.、s.c.、i.m.或i.d.注射。在一些方面，治疗一种或多种易感肿瘤所需的生物活性剂的量为通过常规递送途径治疗一种或易感肿瘤所需的剂量的大约1％至约50％，包括指定范围内的每个整数；所述常规递送途径例如i.v.、s.c.、i.m.或i.d.注射。在一些方面，治疗一种或多种易感肿瘤所需的生物活性剂的量为通过常规递送途径治疗一种或易感肿瘤所需的剂量的大约1％至约25％，包括指定范围内的每个整数；所述常规递送途径例如i.v.、s.c.、i.m.或i.d.注射。在一些方面，治疗一种或多种易感肿瘤所需的生物活性剂的量为通过常规递送途径治疗一种或易感肿瘤所需的剂量的大约1％至约10％，包括指定范围内的每个整数；所述常规递送途径例如i.v.、s.c.、i.m.或i.d.注射。在一些方面，治疗一种或多种易感肿瘤所需的生物活性剂的量为通过常规递送途径治疗一种或易感肿瘤所需的剂量的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％；所述常规递送途径例如i.v.、s.c.、i.m.或i.d.注射。

在一些实施方案中，如本文所述递送至一种或多种易感肿瘤的一种或多种生物活性剂的治疗功效可作为以下项度量：肿瘤大小减小、肿瘤转移性的减少、器官组织功能的改善、相关副作用的减少、对手术干预的需求的减小、生活质量的改善、总体存活率的增加和无不应期生存期的增加或其混合或组合。

在一些实施方案中，与常规递送途径相比，将一种或多种生物活性剂靶向递送至一种或多种易感肿瘤的方法导致一种或多种肿瘤的大小减小更多或转移性减少更多；所述常规递送途径例如i.v.、s.c.、i.m.或i.d.注射。在一些方面，一种或多种肿瘤的大小减小约5％至约99％或更多，包括在指定范围内的每个整数。在一些方面，一种或多种肿瘤的大小减小约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％或约99％或更多。

可通过本领域已知的任何常见成像方法评估和定量肿瘤大小的减小和转移性的减少(例如实体瘤)以及无不应生存期。例如，可以使用磁共振成像(MRI)或磁共振波谱学(MRS)来非侵入性地追踪和监测在施用一种或多种生物活性剂之后的肿瘤大小或肿瘤转移性或侵袭性。参见，例如Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging inOncology(Jackson等人编，2013)以及Gillies和Morse.，Annu.Rev.Biomed Eng.，7，287-326(2005)，所述文献各自以引用的方式并入本文以用于对MRI和MRS的相应教导。

在本文所述的一些方面，一种或多种生物活性剂向一种或多种易感肿瘤的靶向递送导致减少的副作用。副作用的减少是由于一种或多种生物活性剂在肿瘤或肿瘤转移内的定位。此外，如本文所述，引起相同治疗反应(例如，肿瘤大小的减小或转移潜能的降低)所需的生物活性剂的量的降低减少了任何合适的递送生物活性剂的潜在副作用的量。

因此，本文所述的方法通过用本文所述的方法初始递送至皮肤而提供一种或多种生物活性剂向受试者中的一种或多种易感肿瘤的靶向递送，导致先前未获得的有益治疗结果，包括节省剂量、增加药物功效、减少副作用、降低转移潜能、减少肿瘤相关炎症以及延长受试者的生存期。因此，当与i.v.、s.c.、i.m.或i.d.注射方法相比时，本文所述的方法使得治疗剂在一种或多种易感肿瘤内的沉积增加。可以通过本文所述的方法治疗任何合适的癌症、肿瘤或其转移性散播。因此，本文描述的方法提供了对需要治疗的患者中的疾病的治疗；所述疾病例如癌症，通过改善沉积在肿瘤组织内或附近的药剂的量。

在一些实施方案中，施用药剂通过表皮的扩散或移动可以通过施用一种或多种渗透或穿透增强剂或使受试者的表皮与一种或多种渗透或穿透增强剂接触来增加。在一些方面，渗透或穿透增强剂可以是化学的、物理的或电学的。渗透增强剂用于增加一种或多种药剂通过表皮角质层并进入有活力表皮的移动或扩散。渗透增强剂可以进一步促进一种或多种施用药剂通过有活力表皮(包括有活力表皮的基底膜)并且进入下层有活力真皮中的移动或扩散。参见，例如，Prasunitz和Langer，Nature Biotechnol，26(11)，1261-1268(2008)，其以引用的方式并入本文以用于对表皮渗透增强剂在透皮药物递送中的用途的教导。

在本文所述的一些实施方案中，可将有效量的一种或多种化学渗透增强剂递送至表皮。不受任何理论的束缚，认为本文所述的化学渗透增强剂通过使细胞内角蛋白变性，引起归因于水合的肿胀而可促进角质层对施用药剂的渗透性、影响维持角质细胞粘附的细胞桥粒，或改变产生脂双层内的脂质的屏障。化学渗透增强剂的非限制性实例可以包括亚砜，诸如二甲基亚砜和十二烷基甲基亚砜；脲；醇诸如乙醇、辛醇和丙二醇、吡咯烷酮和衍生物，诸如N-甲基-2-吡咯烷酮和2-吡咯烷酮；氮酮和衍生物，诸如1-十二烷基氮杂环庚-2-酮；二氧戊环衍生物；阴离子、阳离子、非离子或两性离子表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨酯80、十二烷基二甲基氨基丙硫酸盐；萜烯诸如薄荷醇或柠檬烯；脂肪酸，诸如油酸或十一烷酸；或水合量的水。

在本文所述的一些实施方案中，可使用物理渗透增强剂来增加表皮对施用药剂的渗透性。在一些方面，物理渗透增强剂可以依靠使用声音、施加电场或与表皮的特定结构相互作用来增加表皮的渗透性。非限制性实例包括超声促渗(例如超声波)、离子电渗疗法、电穿孔或纳米结构接触表面(例如纳米形貌)。

在本文所述的一些实施方案中，如本文所述用于将一种或多种药剂初始控制递送至皮肤以用于靶向递送至一种或多种肿瘤的方法可以包括通过包括2个或更多个递送结构的装置递送一种或多种药剂，所述递送结构能够穿透角质层并获得在皮肤中的递送深度和体积，并且以如本文所述的施用速率可控地递送一种或多种药剂。递送结构可以附接到递送装置的背衬基底，并且以一个或多个不同的角度布置以便穿透角质层和递送一种或多种药剂。在一些方面，本文所述的包括递送结构的背衬基底可以与受试者的皮肤接触，并且可以具有圆柱形、矩形或几何不规则形状。背衬基底还包括二维表面积。在一些方面，二维表面积可以为约1mm²至约10,000mm²。在一些方面，递送结构可以包括任何几何形状(例如，圆柱形、矩形或几何不规则形状)。此外，递送结构可以包括长度和横截面表面积。在一些方面，递送结构可具有大于横截面直径或宽度的总长度。在一些其他方面，递送结构可以具有大于总长度的横截面直径或宽度。在一些方面，每个递送结构的横截面宽度可以为约5μm至约140μm，并且横截面面积可以为约25μm²至约15,000μm²，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，每个递送结构的长度可以为约10μm至约1,000μm，包括在指定范围内的每个整数。如本文所述的表面积和横截面表面积可以使用本领域已知的标准几何计算来确定。

本文所述的递送结构不需要彼此相同。具有多个递送结构的装置可以各自具有不同的长度、外径、内径、横截面形状、纳米形貌表面和/或每个递送结构之间的间距。例如，递送结构可以均匀方式间隔开，例如像以矩形或正方形网格或同心圆的形式。间距可以取决于许多因素，包括递送结构的高度和宽度，以及意图通过递送结构递送的药剂的量和类型。在一些方面，每个递送结构之间的间距可以为约1μm至约800μm，包括在指定范围内的每个整数。

在一些实施方案中，递送结构可以包括与包含一种或多种药剂的液体载体媒介物流体连接的针阵列。在一些方面，针阵列可以包括具有用于控制皮肤穿透和向皮肤的流体递送(例如穿透并递送至皮肤)的结构性机构的2至50,000个针，参见例如，US20150367117，其以引用的方式整体并入本文。在一些方面，针阵列可以包括具有用于控制皮肤穿透和向皮肤的流体递送的结构性机构的多个针。在一些其他方面，针阵列还可包括在每个针上制造的随机或结构化纳米形貌。针或针阵列可以附接至较大的药物递送装置，所述装置包括流体递送速率控制器、用于附接至皮肤的粘合剂、流体泵等。如果需要，可以通过压力产生机构可变地控制药剂的递送速率。如本文所述的对表皮希望的递送速率可以通过利用施加压力或其他驱动机构而驱动本文描述的一种或多种药剂来引发，所述其他驱动机构包括泵、注射器、笔、弹性体膜、气体压力、压电、电动、电磁或渗透泵或使用速率控制膜或其组合。包括用于将一种或多种药剂可控地施用至表皮的机构的具体示例性结构和装置描述在US20110270221、US20120187814、US20130144217、US20130144257、US20130150822、US20130158505、US20130165861、US 20140343532、US 20150360018、US20150367117和US 20160106965中，每个是专利以引用的方式整体并入本文。

在本文所述的一些实施方案中，递送装置可以包括呈贴剂形式的针阵列。在一些方面中，针阵列能够穿透角质层的最浅层，并且首先将如本文所述的一种或多种药剂递送至受试者的至少一部分或全部的无活力表皮、至少一部分或全部有活力表皮和/或至少一部分有活力真皮，然后递送至一种或多种肿瘤。这些针还可在针的表面上包括呈随机或有组织的图案的纳米形貌。在一些方面，纳米形貌图案可以展示分形几何。

用于将一种或多种药剂递送至皮肤的示例性和非限制性装置和结构示于图3和图4中。如图3所示，如图所示的针组件可包括支撑件42，其具有顶表面44和底表面46，并在顶表面44和底表面46之间限定多个孔50。此外，针组件还可以包括从底表面46向外延伸的多个针48。如上所述，每个针48可限定与孔50流体连通的一个或多个通道56。这样，包含在合适贮存器内的如本文所述的在液体载体中的活性制剂可以从支撑件42的顶表面44引导通过孔50并进入针48中，以随后递送至使用者的皮肤。本文所述的方法提供一种或多种药剂至皮肤层并最终至易感毛细淋巴管丛和/或毛细血管丛的递送。

上文所述的针还可包括如本文所述的纳米形貌。图4示意性地示出了两个代表性针22的端部。在该特定实施方案中，针22限定了中央出口内腔24，其可以用于通过如本文所述的针阵列的每个针22递送药剂。在一些其他实施方案中，针可以具有用于通过针递送药剂的多个出口内腔。针22的表面25可以限定纳米形貌区域26。在这个特定实施方案中，纳米形貌26在针22的表面25上限定随机图案针；然而，在一些其他实施方案中，纳米形貌可以是结构化的或呈部分结构化/非结构化的方式。

在本文所述的一些实施方案中，包括具有如本文所述的纳米形貌的针阵列的递送装置起渗透增强剂的作用并且可以增加一种或多种药剂通过表皮的递送。如本文所述，这种递送可以通过调节跨细胞转运机制(例如，主动或被动机制)或通过细胞旁路渗透发生。不受任何理论的束缚，纳米结构化或纳米形貌表面可以通过以下方式增加有活力表皮的一个或多个层(包括表皮基底膜)的渗透性：修改允许细胞旁路的细胞/细胞紧密连接或修改细胞主动转运路径(例如，跨细胞转运)，从而允许所施用药剂扩散或移动和/或主动转运通过有活力表皮并进入下层有活力真皮。这种效应可能是由于对细胞/细胞紧密连接蛋白的基因表达的调节。如前所述，在有活力皮肤以及特别是有活力表皮中存在紧密连接。紧密连接的打开可以提供细胞旁路途径以改善任何药剂的递送，例如先前已被阻断递送通过皮肤的那些。

在本文所述的一些实施方案中，包括具有纳米形貌的针阵列的递送装置调节一种或多种有活力上皮细胞类型(例如有活力表皮、真皮皮肤细胞、毛细血管细胞或毛细淋巴管细胞)的细胞/细胞接触基因的基因核酸表达。在一些方面，一种或多种细胞/细胞接触蛋白的核酸基因表达是增加的。在一些方面，一种或多种细胞/细胞接触蛋白的核酸基因表达是减少的。可以使用任何用于测量基因表达水平的方法，包括但不限于PCR、RT-PCR、qRT-PCR、微阵列、RNA印迹、RNA测序等。

单个细胞与纳米形貌结构之间的相互作用可以增加上皮组织(例如表皮)的渗透性并诱导药剂穿过屏障细胞的通道并促进跨细胞转运。例如，与有活力表皮的角质细胞的相互作用可以促进药剂分配到角质细胞中(例如，跨细胞转运)，然后再扩散通过细胞并且再穿过脂质双层。此外，纳米形貌结构与角质层的角质细胞的相互作用可以诱导屏障脂质或角质细胞桥粒(comeodesmosomes)内的变化，从而导致药剂扩散通过角质层进入下层有活力表皮层中。虽然药剂可以根据细胞旁路途经和跨细胞途径穿过障碍，但是主要的转运路径可以根据药剂的性质进行改变。

在本文所述的一些实施方案中，包括具有纳米形貌的针阵列的递送装置调节一种或多种有活力上皮细胞类型(例如有活力表皮、真皮皮肤细胞、毛细血管细胞或毛细淋巴管细胞)的细胞/细胞接触基因的蛋白质表达。在一些方面，一种或多种细胞/细胞接触蛋白的蛋白质表达是增加的。在一些方面，一种或多种细胞/细胞接触蛋白的蛋白质表达是减少的。可以使用任何用于测量蛋白质表达水平的方法，包括但不限于蛋白质印迹、组织成像(例如荧光或化学发光成像)、质谱法等。

在本文所述的一些实施方案中，所述装置可与上皮组织的一种或多种组分相互作用以增加组织的孔隙率，使其对细胞旁路和/或跨细胞转运机制是易感的。上皮组织是身体的主要组织类型之一。可变得具有更多孔的上皮组织可能包括单层上皮和复层上皮，包括角质化上皮和变移上皮。此外，本文涵盖的上皮组织可以包括上皮层的任何细胞类型，包括但不限于角质细胞、内皮细胞、淋巴内皮细胞、鳞状细胞、柱状细胞、立方细胞和假复层细胞。可以使用任何用于测量孔隙率的方法，包括但不限于任何上皮渗透性测定。例如，可使用整体渗透性测定来测量上皮(例如皮肤)孔隙率或体内屏障功能。在一个实施方案中，整体渗透性测定使用5-溴-4-氯-3-吲哚基-β，D-吡喃半乳糖苷(X-Gal)。将未固定、未处理样品用磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗并短暂干燥。将样品浸入标准的X-Gal反应混合物中，调节pH至4.5。在37℃下孵育8-10小时后，用PBS洗涤样品1-2分钟并进行分析。在一个实施方案中，整体渗透性测定使用组织学染料，诸如但不限于甲苯胺蓝或苏木精。将未固定、未处理的样品在甲醇中孵育1-5分钟并在PBS中冲洗。将样品在0.5％苏木精或0.1％甲苯胺蓝中孵育，然后包埋在琼脂糖中进行分析。在一个实施方案中，样品分析通过拍摄制备的样品进行并基于染料穿透程度进行评价。本领域已知的其他方法也可以使用。参见，例如，Indra和Leid.，Methods Mol Biol.，(763)73-81(2012)，其以引用的方式并入本文以用于对此处的教导。

在本文所述的一些实施方案中，由纳米形貌表面在屏障细胞上的存在引起的结构变化是暂时的和可逆的。令人惊讶地发现，使用纳米结构化纳米形貌表面通过改变连接稳定性和动力学而导致上皮组织的孔隙率暂时且完全可逆的增加，不受任何理论的束缚，这可导致所施用药剂通过表皮并进入有活力真皮中的细胞旁路和跨细胞转运暂时增加。因此，在一些方面，在移除纳米形貌之后，纳米形貌引起的表皮或上皮组织的渗透性增加，诸如对一种或多种药剂的细胞旁路或跨细胞扩散或移动的促进恢复至在使上皮组织与纳米形貌接触之前存在的正常生理状态。以这种方式，屏障细胞(例如，表皮细胞)的正常屏障功能被恢复并且发生的分子的进一步扩散或移动不会超过分子在受试者组织内的正常生理扩散或移动。

纳米形貌引起的这些可逆的结构变化可能起到限制继发性皮肤感染、吸收有害毒素和限制真皮刺激的作用。另外，从表皮顶层到基底层的表皮渗透性的逐渐逆转可促进一种或多种药剂向下移动通过表皮并进入真皮中，并防止一种或多种药剂回流或逆扩散回到表皮中。

在一些替代性实施方案中，用于将一种或多种药剂递送至皮肤的方法不仅包括基于针、微针或纳米针的注射手段，而且还包括其他递送方法诸如流体的较少针或不用针的弹道注射、离子电渗技术以及流体、固体或其他剂型在皮肤表皮中的直接沉积。

在本文所述的一些实施方案中是用于将具有至少2个或更多个递送结构的装置施加至受试者的皮肤表面以治疗本文所述的疾病或病症的方法。在一些方面，所述装置施加至受试者皮肤的区，其中身体上皮肤的位置是毛细淋巴管和/或毛细血管密集的。多个装置可以施加至皮肤的具有密集的毛细淋巴管网络的一个或多个位置。在一些方面中，可以施加1、2、3、4、5个或更多个装置。这些装置可以在空间上彼此分离或很靠近或并置地施加。密集地具有淋巴管的示例性和非限制性位置包括手的手掌表面、阴囊、脚的脚底面和下腹部。

对于相关领域一般技术人员而言容易显而易见的是，对本文描述的组合物、方法和应用的适合的修改和调整可以在不脱离其任一实施方案或方面的范围的情况下做出。本发明提供的组合物和方法是示例性的并且不旨在限制指定实施方案的范围。本文公开的全部各个实施方案、方面和选项可以全部变型的形式组合。本文描述的组合物、制剂、方法和过程的范围包括本文所述的实施方案、方面、选项、实施例和优选要求的所有实际或潜在组合。本文所述的所有专利和出版物均以引用的方式并入本文以用于其特定教导。

实施例1.皮肤的图

图1中示出了包括真皮和表皮的皮肤的总体结构。真皮由无数种组织类型组成，并且通常表现出范围为约500μm至约4000μm的总体厚度。常常发现毛细淋巴管和毛细血管如图所示那样一起存在，或者它们可以作为单独的实体存在。如图所示，毛细血管和毛细淋巴管常常位于真皮的上部(例如，靠近表皮真皮或表皮基底膜)内、乳头状真皮的一部分内。通常在较低的网状真皮内发现较大的血管(例如，如图所示的血管)。其他对真皮功能重要的组织类型包括较大的动脉、小动脉、汗腺导管、皮脂腺、神经小体、结缔组织和细胞外基质(extra cellular matricis)、平滑肌和毛囊。网状真皮下方位于的是皮下组织层，其主要由脂肪组织组成并且通常不含任何淋巴管系统或血管系统。

如图2A中所示，上皮皮肤层由缺乏真皮的许多其他组织类型(例如，毛细血管和毛细淋巴管等)的四个主要细胞层形成，一般的厚度范围为约20μm至约400μm。如图所示，自上而下是基底膜，然后是基底层或生发层、鳞状细胞层或棘层(stratum spinosum)(棘层(spinous layer))、粒状细胞层或颗粒层以及角化层或角质层。表皮原则上是非有丝分裂的，角质层包含无活力的去核屏障提供细胞；但是，如图2B所示基底层由对称分裂的干细胞和用于角质再生的其他瞬时扩增细胞组成。

实施例2.穿透到皮肤中的深度

在贴剂上制造针阵列并且将其用于估计药剂在成年豚鼠皮肤内的递送深度的平均范围。如图5所示，亚甲蓝染料被施用至约92μm的平均深度，这证实了约5μm至约200μm的深度分布范围(深度的高斯分布)。如图6所示，可以通过使用光学相干断层扫描技术来估计皮肤中的结构和深度。通过观察皮肤的各个水平切片，可以可视化施加针系列之后的皮肤结构。

实施例3.表皮紧密连接蛋白的调节

在贴剂上制造具有纳米形貌表面的针阵列，并且在Caco-2上皮细胞的体外单层上进行测试。如图7A所示，ZO-1紧密连接蛋白显示正常的染色模式。然而，当具有纳米图形表面的针阵列放置在Caco-2细胞附近时，可以观察到扰乱的染色模式。这种皱褶状模式表明纳米形貌所在的区中的连接重塑(图7B)。当移除具有纳米形貌的针阵列时，染色模式恢复正常，这表明对紧密连接蛋白如ZO-1的空间和时间效应(图7C)。

实施例4.将曲妥珠单抗()较佳地递送至体内肿瘤

在小鼠异种移植肿瘤模型中测试了通过施用至皮肤将曲妥珠单抗(抗癌药)递送至肿瘤的能力。使用HER-2阳性JIMT-1人乳腺癌细胞系在小鼠中产生异种移植肿瘤。在贴剂上制造具有纳米形貌表面的针阵列，并且将其施加至呈现肿瘤的小鼠的背侧面。然后以不同的施用速率将不同量的曲妥珠单抗施用至这些小鼠的皮肤，并且评估肿瘤中曲妥珠单抗的浓度。如图图8，以100μl/h的速率施用0.22mg曲妥珠单抗在JIMT-1肿瘤中产生较高浓度的曲妥珠单抗，这相比于大约大10倍的静脉内施用曲妥珠单抗用量(2mg i.v.)。

当与甚至更高剂量的静脉内施用曲妥珠单抗(图9A-B)相比时，施用至皮肤的曲妥珠单抗表现出治疗肿瘤的更大或相当的功效，如大面积肿瘤坏死(黑箭头指向坏死组织部分)所证实的。

实施例5.将药物较佳地递送至体外肿瘤

测试了使用具有纳米形貌表面的针阵列将药物直接递送在体外生长的肿瘤内的效率。肿瘤组织在体外生长并通过向组织培养基加入药物或用针阵列的施用向所述肿瘤组织施用抗癌药物。通过冰冻切片技术和随后的组织可视化来评估药物的分布(图10A和10B)。在药物递送之后使用标准增殖测定染色技术测量对癌细胞增殖的影响。如图10A所示，向培养基简单加入药物导致在整个肿瘤中药物吸收很少，大部分被保留在细胞内的表层处(如中括号所示)。相比之下，如图10B所示，用针阵列将药物施用至肿瘤在整个肿瘤组织切片中展示出较高的分布水平，几乎没有保留在表面处(如黑箭头所示)。与使用针阵列的直接施用(图10D；由箭头指示的增殖细胞的实例)相比，仅用组织培养基补充的药物具有降低的抗增殖作用(图10C)。

实施例6.对依那西普(-抗炎药)至淋巴管系统的淋巴递送的体内成像和大鼠中的生物分布

测试了通过施用至皮肤将蛋白质治疗性依那西普直接递送至淋巴系统的能力。如前所述，使用近红外光对依那西普进行荧光标记以用于体内可视化，参见Sevick-Muraca等人.，J.Clin Invest.，124(3)，905-914(2014)，其以引用的方式并入本文以用于对此处的教导。通过将包括针阵列的递送装置放置在大鼠背侧将依那西普施用至大鼠皮肤。如图11和图12中所示，将依那西普施用至皮肤导致淋巴管系统的摄取，并随后分布至初级和次级淋巴结组织。

研究了依那西普在递送后在多种组织类型上的生物分布。因此，当与传统的i.v.、s.c.或i.d.方法相比时，将依那西普递送至皮肤导致腋窝和腹股沟淋巴结内的高得多的水平(图13)。

实施例7.在递送至皮肤后依那西普的血清吸收速率

如图14所示，在施用至皮肤后依他诺昔普的血清吸收速率与i.v.、s.c.或i.d.方法大致相同。

Claims (45)

1.一种将一种或多种药剂递送至受试者的一种或多种易感肿瘤的方法，所述方法包括：

(a)将一个或多个具有2至50,000个递送结构的递送装置施加至包括血管系统或淋巴管系统的皮肤的一个或多个位点，其中所述一个或多个递送装置使表皮的一个或多个层与一种或多种可逆渗透增强剂接触，所述一种或多种可逆渗透增强剂包括诱导所述表皮的一个或多个屏障细胞对至少所述一种或多种药剂的渗透性的可逆增加的化学、物理或电学渗透增强剂；

(b)在下述条件下以2至50,000个亚剂量施用所述一种或多种药剂的总液体用量：在根据每个所述递送结构约0.01μl/h至约100μl/h的受控施用流速下、在基于所述一个或多个递送装置与所述受试者的所述皮肤接触的总表面积约0.02μl/h/cm²至约50,000μl/h/cm²的总组合性受控施用流速下，

其中在所述一种或多种药剂在所述表皮内的任何随后扩散或移动之前，将所述一种或多种药剂的每个亚剂量独立地施用至多个独立深度，所述多个独立深度范围为超过所述受试者的所述表皮的最浅表面层的约1μm至约500μm，但仍在所述受试者的所述表皮内，在所述表皮内表现出递送深度的高斯分布；并且

其中在所述施用步骤之后，所述一种或多种药剂更深地移动或扩散通过所述表皮至所述表皮的基底层并进入下层有活力真皮的至少一部分中以实现一个或多个易感毛细血管丛或毛细淋巴管丛对所述一种或多种生物活性剂的一部分的摄取；并且

其中在施用之后，所述一个或多个屏障细胞的渗透性恢复至在将所述表皮与所述一种或多种渗透性增强剂接触之前的状态。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述表皮包括无活力表皮和有活力表皮。

3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述一种或多种药剂的所述总液体用量施用至仅由一个或多个有活力表皮层而没有无活力表皮层组成的表皮内的多个深度。

4.根据权利要求3所述的方法，其中在所述有活力表皮内的所述多个深度为超过最深无活力表皮层约1μm至约250μm，但仍在所述有活力表皮内。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述独立的多个深度的平均值在所述表皮内表现出超过所述表皮的最浅表面层约70μm至约175μm的组合性平均亚剂量递送深度。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述多个独立深度在所述表皮内具有组合性平均施用深度，其中每个独立施用的亚剂量在所述表皮内处于更深、更浅或相同的深度处。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述递送装置包括阵列，所述阵列包括2至50,000个与在液体载体媒介物中的所述一种或多种药剂流体连通的所述递送结构，

其中所述递送装置包括用于控制所述施用流速的机构；

其中所述递送结构包括用于穿透所述表皮的至少最浅层的机构；并且

其中在液体载体媒介物中的所述一种或多种药剂通过所述递送结构递送至受试者的所述有活力表皮内的所述多个深度，从而施用所述一种或多种药剂的2至50,000个亚剂量。

8.根据权利要求1-7所述的方法，其中所述递送结构包括标准或非标准几何形状。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述递送结构包括针。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中在所述一种或多种药剂在所述表皮内的任何随后扩散或移动之前，将所述一种或多种药剂递送至所述表皮的包含所述一种或多种药剂的约0.7mm³至约2,500mm³的组织体积。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种药剂向受试者连续施用约0.1小时至约96小时的时间段。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述一种或多种渗透增强剂是一种或多种化学、物理或电学渗透增强剂。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述物理渗透增强剂包括纳米结构化或纳米形貌表面。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述纳米形貌表面制造在根据权利要求7-9所述的递送结构的表面上。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中一种或多种药剂的施用在施用位点下方的所述下层真皮中实现约1mmHg至约15mmHg的真皮间质流体压力。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中在递送至所述表皮后，所述一种或多种药剂被包括一个或多个易感毛细淋巴管丛或一个或多个毛细血管丛的一个或多个组织吸收。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种药剂循环通过所述一个或多个毛细血管丛并且进入一种或多种易感肿瘤中或处于接近所述一种或多种易感肿瘤的范围内。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种药剂循环通过所述一个或多个毛细淋巴管丛并且进入一种或多种易感肿瘤中或处于接近所述一种或多种易感肿瘤的范围内。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中与相同的一种或多种药剂的静脉内、皮内或皮下递送相比，一种或多种药剂在一种或多种易感肿瘤内的浓度高约1.25倍至约50倍。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂的血清吸收速率相当于所述相同的一种或多种药剂的皮内递送和皮下递送。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂包括生物活性剂。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述生物活性剂可用于在需要治疗的患者中治疗疾病的症状；减缓所述症状的进展；延迟所述症状的发作；预防、改善或减轻所述症状。

23.一种通过向一种或多种肿瘤施用一种或多种生物活性剂来治疗患有包括所述一种或多种肿瘤的疾病的受试者的方法，所述方法包括：

(a)将一个或多个具有2至50,000个递送结构的递送装置施加至包括血管系统和淋巴管系统的皮肤的一个或多个位点，其中所述递送装置使表皮的一个或多个层与一种或多种可逆渗透增强剂接触，所述一种或多种可逆渗透增强剂诱导所述表皮的一个或多个屏障细胞对至少所述一种或多种生物活性剂的渗透性的可逆增加；

(b)通过所述递送装置在受控施用流速下以2至50,000个亚剂量施用所述一种或多种生物活性剂的总液体用量；

其中在所述一种或多种生物活性剂在所述表皮内的任何随后扩散或移动之前，将所述一种或多种生物活性剂的每个亚剂量独立地施用至所述表皮内的多个独立深度；并且

其中在所述施用步骤之后，所述一种或多种生物活性剂更深地移动或扩散通过所述表皮至所述表皮的基底层并进入下层有活力真皮的至少一部分中以实现一个或多个易感毛细血管丛或毛细淋巴管丛对所述一种或多种生物活性剂的一部分的摄取；

其中在施用和摄取之后，所述一种或多种生物活性剂通过所述血管系统或淋巴管系统循环至一种或多种肿瘤；并且

其中与相同的一种或多种生物活性剂的静脉内、皮内或皮下递送相比，将更高浓度的所述一种或多种生物活性剂递送至所述一种或多种肿瘤。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述表皮包括无活力表皮和有活力表皮。

25.根据权利要求23-24中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种生物活性剂的所述总液体用量施用至所述表皮内的多个深度包括施用至无活力表皮的至少一部分和/或有活力表皮的至少一部分内的一定深度。

26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述表皮内的所述多个深度为超过所述受试者的所述表皮的最浅表面层约1μm至约500μm。

27.根据权利要求23所述的方法，其中将所述一种或多种生物活性剂的所述总液体用量施用至仅由一个或多个有活力表皮层而没有无活力表皮层组成的表皮内的多个深度。

28.根据权利要求27所述的方法，其中在所述有活力表皮内的所述多个深度为超过最深无活力表皮层约1μm至约250μm，但仍在所述有活力表皮内。

29.根据权利要求23-28中任一项所述的方法，其中所述独立的多个深度的平均值在所述表皮内表现出超过所述表皮的最浅表面层约70μm至约175μm的组合性平均亚剂量递送深度。

30.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述多个独立深度在所述表皮内具有组合性平均施用深度，其中每个独立施用的亚剂量在所述表皮内处于更深、更浅或相同的深度处。

31.根据权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述有活力和/或无活力表皮内的每一个独立亚剂量施用深度的频率表现出深度的高斯分布。

32.根据权利要求23-31中任一项所述的方法，其中所述递送装置包括阵列，所述阵列包括2至50,000个与在液体载体媒介物中的所述一种或多种生物活性剂流体连通的所述递送结构，

其中所述递送装置包括用于控制所述施用流速的机构；

其中所述递送结构包括用于穿透所述表皮的至少最浅层的机构；并且

其中在液体载体媒介物中的所述一种或多种生物活性剂通过所述递送结构递送至受试者的所述有活力表皮内的所述多个深度，从而施用所述一种或多种生物活性剂的2至50,000个亚剂量。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述递送结构包括标准或非标准几何形状。

34.根据权利要求32-33中任一项所述的方法，其中所述递送结构包括针。

35.根据权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物活性剂以每个递送结构约0.01μl/h至约100μl/h的受控施用流速施用。

36.根据权利要求23-35中任一项所述的方法，其中基于递送装置与所述受试者的所述皮肤接触的总表面积，至所述表皮内的所述多个深度的所述一种或多种生物活性剂的总体受控施用流速为约0.02μl/h/cm²至约50,000μl/h/cm²。

37.根据权利要求23-36中任一项所述的方法，其中在所述一种或多种生物活性剂在所述表皮内的任何随后扩散或移动之前，将所述一种或多种生物活性剂递送至所述表皮的包含所述一种或多种生物活性剂的约0.7mm³至约2,500mm³的组织体积。

38.根据权利要求23-37中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种生物活性剂向受试者连续施用约0.1小时至约96小时的时间段。

39.根据权利要求23-38中任一项所述的方法，其中所述一种或多种渗透增强剂是一种或多种化学、物理或电学渗透增强剂。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述物理渗透增强剂包括纳米结构化或纳米形貌表面。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述纳米形貌表面制造在根据权利要求32-34中任一项所述的递送结构的表面上。

42.根据权利要求23-41中任一项所述的方法，其中一种或多种生物活性剂的施用在施用位点下方的所述下层真皮中实现约1mmHg至约15mmHg的真皮间质流体压力。

43.根据权利要求23-42中任一项所述的方法，其中与相同的一种或多种药剂的静脉内、皮内或皮下递送相比，一种或多种药剂在一种或多种易感肿瘤内的浓度高约1.25倍至约50倍。

44.根据权利要求23-43中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物活性剂的血清吸收速率相当于所述相同的一种或多种生物活性剂的皮内递送和皮下递送。

45.根据权利要求23-44中任一项所述的方法，其中所述生物活性剂可用于治疗包括一种多种肿瘤的所述疾病的症状；减缓所述症状的进展；延迟所述症状的发作；预防、改善或减轻所述症状。