ES2891523T3 - Procedimientos para un mejor suministro de agentes activos en los tumores - Google Patents

Procedimientos para un mejor suministro de agentes activos en los tumores Download PDF

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Abstract

Uno o más agentes bioactivos para su uso en el tratamiento de una enfermedad que comprende uno o más tumores, en el que dicho tratamiento comprende administrar los uno o más agentes bioactivos a los uno o más tumores, dicha administración que comprende: (a) aplicar uno o más dispositivos de suministro que tengan entre 2 y 50000 estructuras de suministro a uno o más sitios de la piel que comprenden vasculatura sanguínea y vasculatura linfática, en el que el dispositivo de suministro entra en contacto con una o más capas de epidermis con uno o más potenciadores de la permeabilidad reversibles que inducen un aumento reversible de la permeabilidad de una o más células de barrera de la epidermis a al menos los uno o más agentes bioactivos, en el que los uno o más potenciadores de la permeabilidad es uno o más potenciadores de la permeabilidad física que comprenden una superficie nanoestructurada o nanotopográfica; (b) administrar una dosificación líquida total de entre 2 y 50000 subdosis de los uno o más agentes bioactivos a un caudal de administración controlada a través del dispositivo de suministro; en el que cada subdosis de los uno o más agentes bioactivos se administra independientemente a una pluralidad de profundidades independientes dentro de la epidermis antes de cualquier difusión o movimiento posterior de los uno o más agentes bioactivos dentro de la epidermis; y en el que después de la etapa de administración, los uno o más agentes bioactivos se mueven o se difunden más profundamente a través de la epidermis a través de una capa basal de la epidermis y en al menos una porción de la dermis viable subyacente para lograr una absorción de una porción de los uno o más agentes bioactivos por uno o más plexos capilares sanguíneos o plexos capilares linfáticos susceptibles; en el que después de la administración y absorción, los uno o más agentes bioactivos circulan a través de la vasculatura sanguínea o vasculatura linfática a uno o más tumores; y en el que se suministra una mayor concentración de los uno o más agentes bioactivos a los uno o más tumores en comparación con el suministro por vía intravenosa, intradérmica o subcutánea de los uno o más agentes bioactivos idénticos.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos para un mejor suministro de agentes activos en los tumores
ANTECEDENTES
El cáncer es la segunda causa principal de mortalidad en los Estados Unidos, superada solo por las enfermedades cardíacas, y los tumores sólidos representan más del 85 % de las muertes por cáncer. Actualmente, el tratamiento de referencia para los pacientes que presentan tumores sólidos es la cirugía invasiva seguida de quimioterapia y/o radioterapias adyuvantes. Si bien esta estrategia se ha empleado satisfactoriamente en ocasiones, va acompañada de citotoxicidad en las células y tejidos normales, además del desarrollo de multirresistencia a los fármacos (MDR).
Las terapias dirigidas contra el cáncer ofrecen el potencial de mejorar el tratamiento de tumores sólidos. El pensamiento se basa en dirigir agentes terapéuticos a tumores sólidos, la citotoxicidad en células y tejidos normales puede minimizarse y potencialmente limitar la aparición de resistencia a los fármacos.
Los enfoques actuales de suministro dirigido que se han explorado incluyen el uso de nanopartículas (NP), como micelas, liposomas y dendrímeros administrados por vía intravenosa (iv) que transportan una carga útil de fármaco para el suministro dirigido de agentes terapéuticos en tumores sólidos. Actualmente, el suministro sistémico de agentes terapéuticos a través de nanopartículas en tumores sólidos es un proceso de tres etapas: (1) suministro sistémico del agente terapéutico a diferentes regiones del tumor; (2) transporte del agente terapéutico a través de la pared del vaso sanguíneo al interior del tumor sólido (extravasación); y (3) el paso del agente terapéutico desde el tejido tumoral adyacente a la vasculatura a las células tumorales mediante difusión a través del espacio intersticial.
Las nanopartículas inyectadas iv deben permanecer en la circulación sistémica el tiempo suficiente para que una porción se extravase y se acumule dentro de un tejido tumoral sólido. Las nanopartículas son capaces de acumularse en tumores sólidos como consecuencia del efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR) Masumura, et al., Cancer Research, (46), 6387-6392 (1986). El efecto EPR es una consecuencia de la vasculatura anormal con frecuencia asociada con tumores sólidos. La vasculatura de los tumores se caracteriza típicamente por vasos sanguíneos que contienen células endoteliales defectuosas mal alineadas con amplias fenestraciones que a menudo carecen de músculo liso y membrana basal. Sin embargo, la extensión de la presencia de vasculatura intratumoral, la alta presión del fluido del tejido intersticial del tumor y la heterogeneidad de la composición de la vasculatura tumoral hacen que el suministro sistemático utilizando este tipo de enfoques sea problemática.
Por lo tanto, a pesar de la presencia del efecto EPR, estos enfoques anteriores están gravemente limitados ya que la mayoría de las nanopartículas (>95 %) se acumulan en otros órganos y tejidos (por ejemplo, el hígado, el bazo y los pulmones). Además, para explicar este efecto, hay pruebas que sugieren que las nanopartículas más grandes se acumulan de manera más eficaz dentro de los tumores, pero están sujetas a tasas más altas de eliminación de la circulación sanguínea véase, por ejemplo, Moghimim et al., Pharmacological Reviews, 2(53), 283-318 (2001).
Los enfoques adicionales han sido utilizar interacciones ligando/receptor específicas para un direccionamiento activo de fármacos o nanopartículas portadoras de fármacos o modificaciones para aumentar la semivida plasmática para aumentar las posibilidades del efecto EPR. Por ejemplo, se ha demostrado que los portadores de fármacos PEGilados tienen una mayor retención de la circulación sistémica. Se observaron aumentos modestos en el suministro en tumores, pero todavía >90 % de la dosis colocada se eliminó sistémicamente en unas pocas horas. Los enfoques de direccionamiento activo pueden proporcionar una mayor selectividad de liberación del fármaco, pero están igualmente limitados, ya que también se basan en la administración iv inicial y la extravasación posterior del fármaco o del portador del fármaco, lo que de manera similar puede dar lugar a la acumulación en tejidos distantes lejos del tumor que se va a tratar.
Por ejemplo, la FDA ha aprobado dos formulaciones de fármacos de nanopartículas, DOXIL® (una forma liposomal PEGilada de 100 nm de doxorrubicina) y ABRAXANE® (una nanopartícula de paclitaxel unida a la albúmina de 130 nm). Si bien estas formulaciones han presentado algunas propiedades farmacocinéticas mejoradas y efectos adversos reducidos, solo proporcionaron beneficios de supervivencia modestos. Por tanto, la eficacia limitada de estas formulaciones de nanopartículas existentes probablemente se deba a su incapacidad para administrar eficazmente los agentes terapéuticos al tumor sólido.
Otros enfoques de suministro dirigido incluyen sistemas de suministro transdérmico descritos en los documentos WO 2013/061208, WO 2006/031856, US2005/0163711y US2012/0195957; la administración intratumoral descrita en el documento US2014/0248211 y las partículas liposomales descritas en el documento US2007/0088414. Se necesitan en gran medida nuevos procedimientos para colocar concentraciones aumentadas de agentes a tumores sólidos.
SUMARIO
La invención proporciona uno o más agentes bioactivos para su uso en el tratamiento de una enfermedad que comprende uno o más tumores como se define en las reivindicaciones adjuntas.
En el presente documento se describe un procedimiento para colocar uno o más agentes en uno o más tumores susceptibles de un sujeto, el procedimiento que comprende: (a) poner en contacto una o más capas de epidermis con los uno o más potenciadores de permeabilidad reversibles, en el que los uno o más potenciadores de permeabilidad reversibles inducen un aumento reversible de la permeabilidad de una o más células de barrera de la epidermis a al menos los uno o más agentes ; (b) administrar una dosificación líquida total de entre 2 y 50000 subdosis de los uno o más agentes a un caudal de administración controlada, en el que cada subdosis de los uno o más agentes se administra independientemente a una pluralidad de profundidades independientes dentro de la epidermis antes de cualquier difusión o movimiento posterior de los uno o más agentes dentro de la epidermis; y en el que después de la administración, la permeabilidad de una o más células de barrera vuelve a un estado normal antes del contacto de la epidermis con los uno o más potenciadores de permeabilidad.
La invención proporciona uno o más agentes bioactivos para su uso en el tratamiento de una enfermedad que comprende uno o más tumores, en el que dicho tratamiento comprende administrar uno o más agentes bioactivos a los uno o más tumores que comprenden: (a) aplicar uno o más dispositivos de suministro que tengan entre 2 y 50000 estructuras de suministro en uno o más sitios de piel que comprenden vasculatura sanguínea y vasculatura linfática, en el que el dispositivo de suministro entra en contacto con una o más capas de epidermis con uno o más potenciadores de permeabilidad reversibles que inducen un aumento reversible de la permeabilidad de una o más células de barrera de la epidermis a al menos los uno o más agentes bioactivos, en el que los uno o más potenciadores de la permeabilidad son uno o más potenciadores de la permeabilidad física que comprenden una superficie nanoestructurada o nanotopográfica; (b) administrar una dosificación líquida total de entre 2 y 50000 subdosis de los uno o más agentes bioactivos a un caudal de administración controlada a través del dispositivo de suministro;
en el que cada subdosis de los uno o más agentes bioactivos se administra independientemente a una pluralidad de profundidades independientes dentro de la epidermis antes de cualquier difusión o movimiento posterior de los uno o más agentes bioactivos dentro de la epidermis; y
en el que después de la etapa de administración, los uno o más agentes bioactivos se mueve o se difunde más profundamente a través de la epidermis a través de una capa basal de la epidermis y en al menos una porción de la dermis viable subyacente para lograr una absorción de una porción de los uno o más agentes bioactivos por uno o más plexos capilares sanguíneos o plexos capilares linfáticos susceptibles;
en el que después de la administración y absorción, los uno o más agentes bioactivos circulan a través de la vasculatura sanguínea o la vasculatura linfática a uno o más tumores; y
en el que se suministra una mayor concentración de los uno o más agentes bioactivos en los uno o más tumores en comparación con el suministro por vía intravenosa, intradérmica o subcutánea de los uno o más agentes bioactivos idénticos.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, la epidermis comprende tanto epidermis inviable como epidermis viable.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, la pluralidad de profundidades independientes tiene una profundidad de administración promedio combinada dentro de la epidermis, en el que cada subdosis administrada de forma independiente está a una profundidad dentro de la epidermis que es una profundidad más profunda, una profundidad menos profunda o una misma profundidad.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, la dosificación líquida total de los uno o más agentes administrados a una pluralidad de profundidades dentro de la epidermis comprende la administración a una profundidad dentro de al menos una porción de la epidermis no viable y/o al menos una porción de la epidermis viable.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, la pluralidad de profundidades dentro de la epidermis es de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 500 pm por encima de la capa de la superficie más superficial de la epidermis del sujeto.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, la dosificación líquida total de los uno o más agentes se administra a una pluralidad de profundidades dentro de la epidermis que consiste solo de una o más capas epidérmicas viables y no una capa epidérmica no viable.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, la pluralidad de profundidades dentro de la epidermis viable es de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 250 pm por encima de la capa epidérmica no viable más profunda pero todavía dentro de la epidermis viable.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, el promedio de la pluralidad de profundidades independiente presenta una profundidad de suministro de subdosis promedio combinada dentro de la epidermis de aproximadamente 70 |jm a aproximadamente 175 |jm por encima de la capa de la superficie más superficial de la epidermis.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, una frecuencia de cada una de las profundidades de administración de subdosis independientes dentro de la epidermis viable y/o no viable presenta una distribución de profundidades gaussiana.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, los uno o más agentes se administran aplicando uno o más dispositivos de suministro a uno o más sitios de la piel.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, el dispositivo de suministro comprende una matriz que comprende entre 2 y 50000 estructuras de suministro en comunicación fluida con uno o más agentes en un vehículo portador líquido, en el que el dispositivo de suministro comprende un medio para controlar el caudal de administración; en el que las estructuras de suministro comprenden un medio para penetrar al menos una capa más superficial de la epidermis; y en el que los uno o más agentes en un vehículo portador líquido se suministran mediante las estructuras de suministro a la pluralidad de profundidades dentro de la epidermis viable de un sujeto, administrando así entre 2 y 50000 subdosis de los uno o más agentes.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, las estructuras de suministro comprenden una forma geométrica estándar o no estándar.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, las estructuras de suministro comprenden agujas.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, los uno o más agentes se administran a un caudal de administración controlada de aproximadamente 0,01 jl/h a aproximadamente 100 jl/h por estructura de suministro.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, el caudal de administración controlada global de los uno o más agentes a la pluralidad de profundidades dentro de la epidermis es de aproximadamente 0,02 jl/h/cm 2 a aproximadamente 50 000 jl/h/cm 2 basado en el área de la superficie total de un dispositivo de suministro que está en contacto con la piel del sujeto.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, los uno o más agentes se suministran en un volumen de tejido de la epidermis que engloba los uno o más agentes antes de cualquier difusión o movimiento posterior de los uno o más agentes dentro de la epidermis de aproximadamente 0,7 mm3 a aproximadamente 2500mm3
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, los uno o más agentes se administran de forma continua a un sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,1 horas a aproximadamente 96 horas.
Los uno o más potenciadores de la permeabilidad son uno o más potenciadores de la permeabilidad física que comprenden una superficie nanoestructurada o de nanotopografía.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, la superficie de nanotopografía se fabrica sobre la superficie de las estructuras de suministro como se describe en el presente documento.
Los uno o más agentes administrados a la pluralidad de profundidades dentro de la piel se mueve o se difunde más profundamente a través de la epidermis a través de una capa basal de la epidermis y hacia al menos una porción de la dermis viable subyacente.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, la administración de uno o más agentes consigue una presión del fluido intersticial dérmico en la dermis subyacente de aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 15 mmHg.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, los uno o más agentes son absorbidos por uno o más tejidos que comprenden uno o más plexos capilares linfáticos susceptibles o uno o más plexos capilares sanguíneos después de su administración a la epidermis.
Los uno o más agentes circulan a través de los uno o más plexos capilares sanguíneos y dentro o en las proximidades de uno o más tumores susceptibles.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, los uno o más agentes circulan a través de los uno o más plexos capilares linfáticos y dentro o en las proximidades de uno o más tumores susceptibles.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, la concentración de uno o más agentes dentro de uno o más tumores susceptibles es de aproximadamente 1,25 veces a aproximadamente 50 veces más que el suministro por vía intravenosa, intradérmica o subcutánea de los uno o más agentes idénticos.
En algunos aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento, la velocidad de absorción del suero sanguíneo de los uno o más agentes es equivalente al suministro por vía intradérmica y subcutánea de los uno o más agentes idénticos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS FIGURA 1. Esquema de la piel que incluye la epidermis y la dermis que ilustra los diversos tejidos de la piel.
FIGURA 2. Esquema de la epidermis que ilustra las capas de la epidermis.
FIGURA 3. Esquema de una estructura de suministro ejemplar para administrar un agente activo en la piel.
FIGURA 4. Esquema de una estructura de suministro ejemplar que tiene una superficie de nanotopografía para administrar un agente activo en la piel.
FIGURA 5. Esquema de los procedimientos de administración en la piel que ilustra la profundidad promedio de administración.
FIGURA 6. Imágenes de tomografía por coherencia óptica (TCO) de la piel después de la penetración de la piel con una matriz de agujas.
FIGURA 7. Modulación de proteínas de unión estrecha mediante nanotopografía que contienen agujas en células epiteliales Caco-2.
FIGURA 8. Suministro dirigido de un fármaco antineoplásico (trastuzumab) en tumores in vivo después de su suministro en la piel de ratas.
FIGURAS 9A y 9B Tumores representativos después de la administración de un fármaco antineoplásico (trastuzumab) en la piel de ratas.
FIGURAS 10A y 10B. Distribución de fármacos suministrados en tumores cultivados in vitro utilizando una matriz de agujas o medios de cultivo de tejidos complementados con fármacos.
FIGURAS 10C y 10D. Efectos del procedimiento de suministro de fármacos sobre la proliferación de células de tejido tumoral cultivadas in vitro después del suministro de fármacos utilizando una matriz de agujas o medios de cultivo de tejidos complementados con fármacos.
FIGURA 11. Imágenes del fármaco marcado con fluorescencia (Etanercept) administrado en la piel que muestra la administración directamente a la vasculatura linfática y los tejidos de los ganglios linfáticos.
FIGURA 12. Imágenes del fármaco marcado con fluorescencia (Etanercept) administrado en la piel que muestra el suministro en los ganglios linfáticos axilares y mandibulares.
FIGURA 13. Biodistribución de etanercept después de la administración en la piel usando los procedimientos de la presente invención que ilustran el suministro incrementado en los ganglios linfáticos en comparación con los procedimientos de administración tradicionales.
FIGURA 14. La velocidad de absorción del suero sanguíneo de un fármaco (Etanercept) después de la administración en la piel muestra que la velocidad de absorción del suero sanguíneo es similar a los procedimientos de administración de referencia tradicionales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Existe la necesidad de procedimientos de suministro controlado de agentes (por ejemplo, agentes bioactivos) en los tumores cancerosos sólidos de los sujetos. Por lo tanto, en el presente documento se describen procedimientos para el suministro controlado de los uno o más agentes en la piel seguido de la absorción de los uno o más agentes por los tumores. En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la absorción de los uno o más agentes por uno o más tumores se facilita mediante la absorción primario de los tejidos linfáticos seguida del suministro a través de la vasculatura linfática en uno o más tumores susceptibles.
El término "piel viable" como se usa en el presente documento se refiere a un área de la piel inmediatamente debajo de la capa de estrato córneo de la epidermis que incluye la dermis, pero por encima de las capas de tejido subcutáneo.
Este término engloba tanto la epidermis viable como la dermis viable. La profundidad real de la piel viable variará dependiendo de la ubicación de la piel, la edad y la fisiología de un sujeto determinado. El término piel viable especifica además que esta porción de la piel comprende células vivas nucleadas, a menudo mitóticas. En algunos aspectos descritos en el presente documento, la piel viable también comprende al menos uno o más plexos capilares linfáticos y/o uno o más plexos capilares sanguíneos.
El término "dermis viable" como se usa en el presente documento se refiere a un área de la piel inmediatamente debajo de la capa basal de la epidermis pero por encima de la capa de tejido subcutáneo. La dermis viable comprende las capas dérmica papilar y reticular de la dermis, que comprende además, por ejemplo, capilares sanguíneos y capilares linfáticos entre otros tipos de tejidos.
El término "epidermis viable" como se usa en el presente documento se refiere a un área de la piel inmediatamente debajo del estrato córneo. La epidermis viable comprende la capa basal o estrato germinativo, la capa de células escamosas o el estrato espinoso y la capa de células granulares o el estrato granuloso.
El término "agente", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto, sustancia, composición o molécula que se va a suministrar. Los ejemplos ilustrativos y no limitantes incluyen agentes bioactivos, ácidos nucleicos (por ejemplo, micro-ARN), colorantes (por ejemplo, agentes de contraste e indicadores fluorescentes), vacunas y similares.
El término "agente bioactivo", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier agente biocompatible, que provoca una respuesta celular. El término agente bioactivo comprende cualquier fármaco, ingrediente activo, sustancia farmacéutica activa o vacuna. Por ejemplo, un agente bioactivo descrito en las realizaciones del presente documento puede comprender fármacos, tales como fármacos de molécula pequeña, fármacos biosimilares, productos biológicos, etc., nanopartículas, lípidos, liposomas, proteínas (por ejemplo, proteínas recombinantes, anticuerpos, etc.), y similares.
Los términos "fármaco", "ingrediente activo", "sustancia farmacéutica activa" o "agente farmacéutico activo", como se usan en el presente documento, se refieren a un ingrediente activo, compuesto o sustancia, composiciones o mezclas de los mismos, que proporcionan un efecto farmacológico, a menudo beneficioso. La referencia a un ingrediente activo específico incluye, en los casos en que sea apropiado, el ingrediente activo y cualquiera de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Los términos "dosificación" o "dosis" indican cualquier forma de la formulación del ingrediente activo que contiene una cantidad suficiente para producir un efecto terapéutico con una sola administración.
El término "titulación", como se usa en el presente documento, se refiere al aumento incremental en la dosificación o tasa de administración del fármaco hasta un nivel que proporciona el efecto terapéutico óptimo.
El término "administración controlada", como se usa en el presente documento, se refiere a un procedimiento de administración que da como resultado la administración controlable de uno o más agentes durante un periodo de tiempo deseado. Como se usa en el presente documento, engloba los términos "suministro modificado", "suministro sostenido", "suministro prolongado" y "suministro retrasado". En algunos aspectos descritos en el presente documento, los procedimientos que comprenden el suministro controlado dan como resultado el suministro de uno o más agentes o sustancias farmacéuticas activas para lograr un umbral terapéutico durante una cantidad de tiempo máxima.
El término "suministro retrasado", como se usa en el presente documento, se refiere al suministro de uno o más agentes de acuerdo con un perfil deseado durante un periodo prolongado en condiciones fisiológicas o en una prueba in vitro. Por "periodo prolongando" se entiende un periodo de tiempo continuo de al menos aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora; alrededor de 2 horas; alrededor de 4 horas; alrededor de 6 horas; alrededor de 8 horas; alrededor de 10 horas; alrededor de 12 horas; alrededor de 14 horas; alrededor de 16 horas; alrededor de 18 horas; aproximadamente 20 horas aproximadamente 24 horas; o incluso más.
El término "suministro modificado", como se usa en el presente documento, se refiere al suministro de uno o más agentes a una velocidad más lenta que la formulación del suministro inmediato en condiciones fisiológicas o en una prueba in vitro.
El término "suministro sostenido", como se usa en el presente documento, se refiere al suministro de uno o más agentes durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, minutos, horas o días, de manera que inicialmente se libera menos que todo el ingrediente activo. Una tasa de liberación mantenida puede proporcionar, por ejemplo, el suministro de una determinada cantidad especificada de uno o más agentes o sustancias farmacéuticas activas durante un determinado periodo, en condiciones fisiológicas o en una prueba in vitro.
El término "suministro prolongado", como se usa en el presente documento, se refiere al suministro de uno o más agentes durante un periodo prolongado, tal como de al menos aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora; alrededor de 2 horas; alrededor de 4 horas; alrededor de 6 horas; alrededor de 8 horas; alrededor de 10 horas; alrededor de 12 horas; alrededor de 14 horas; alrededor de 16 horas; alrededor de 18 horas; aproximadamente 20 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 72 horas; o incluso más.
El término "suministro inicial" o "suministrado inicialmente" se refiere a una ubicación de tejido en la que un agente entra en contacto por primera vez. En algunos aspectos descritos en el presente documento, el suministro inicial puede referirse a una ubicación dentro de la piel (por ejemplo, epidermis no viable, epidermis viable o dermis viable) en la que uno o más agentes entran en contacto por primera vez después de suministrarse a través de un dispositivo de suministro o una o más estructuras de suministro de un dispositivo de suministro.
Como se usa en el presente documento, "administración convencional" significa cualquier procedimiento anterior a la presente invención que se usa en la técnica para colocar uno o más materiales que tienen cinética biológica o actividad similar a las inyecciones por vía intravenosa (iv), iontoforética, subcutánea (sc), intramuscular (im), intradérmicas (id) o formulaciones tópicas. Los procedimientos ejemplares incluyen procedimientos de administración por vía subcutánea, iontoforética e intradérmica, tales como los descritos en los documentos US 5800420, US 20050180952, Xie et al., Expert Opin Drug Deliv., 6(8), 785-792 (2009) y Zhang y Wei-Yue., Cancer Biol Med., (11), 247-254 (2014).
El término "suministro de fármacos dirigido" se refiere a la ubicación predominante, en la que se acumula un fármaco. Este término es independiente y distinto de la terminología comúnmente utilizada, como "terapia dirigida", que se refiere más específicamente a una interacción específica con un tipo de célula o tejido (por ejemplo, una interacción ligando/receptor).
El término "BCS Clase I, II, II o IV" se refiere a si un compuesto o sustancia farmacéutica activa tiene alta o baja permeabilidad y alta o baja solubilidad (por ejemplo, poco soluble). Los fármacos BCS Clase I tienen alta permeabilidad y alta solubilidad; los fármacos BCS Clase II tienen alta permeabilidad y baja solubilidad, los fármacos BCS Clase III tienen baja permeabilidad y alta solubilidad, y los fármacos BCS Clase IV tienen baja permeabilidad y baja solubilidad. Una sustancia farmacéutica de liberación inmediata se considera altamente soluble cuando la concentración de dosis más alta es soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en el intervalo de pH de 1 a 7,5 a 37 ± 1 °C. Debe evaluarse un número suficiente de condiciones de pH para definir con exactitud el perfil de solubilidad del pH. En ausencia de pruebas que sugieran inestabilidad en el tubo gastrointestinal, un fármaco de liberación inmediata se considera altamente permeable cuando se determina que el grado de absorción en humanos es del 90 % o más de una dosis administrada en base a la determinación del balance de masa o en comparación con una dosis de referencia por vía intravenosa. La permeabilidad se puede determinar mediante procedimientos de balance de masa, biodisponibilidad absoluta o enfoques de perfusión intestinal. Cuando un solo procedimiento no logra demostrar de forma concluyente la clasificación de la permeabilidad, pueden ser aconsejables dos procedimientos diferentes. Se considera que un medicamento se disuelve rápidamente cuando no menos del 85 % de la cantidad etiquetada del medicamento se disuelve en 30 minutos, utilizando el Aparato I de la USP a 100 rpm (o el Aparato II a 50 rpm) en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios: (1) 0,1 N de HCl o fluido gástrico simulado USP sin enzimas; (2) un tampón de pH 4,5; y (3) un tampón de pH 6,8 o fluido intestinal simulado USP sin enzimas. Véase la Guía de la FDA para la industria: Exención de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo de formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata en base a un sistema de clasificación biofarmacéutico. (Agosto de 2000).
Como se usa en el presente documento, "biodisponibilidad" significa la cantidad total de una dosificación dada del agente administrado que llega al compartimento sanguíneo. Esto en general se mide como el área bajo la curva en un gráfico de concentración frente al tiempo.
Como se usa en el presente documento, "tejido" se refiere a un grupo o capa de células que juntas realizan una función que incluye, pero no se limita a, tejido cutáneo, tejido linfático (por ejemplo, ganglios linfáticos), tejido mucoso, tejido reproductivo, tejido cervical, tejido vaginal y cualquier parte del cuerpo que consista en diferentes tipos de tejido y que realice una función particular, es decir, un órgano, que incluye, entre otros, pulmón, bazo, colon y timo. Como se usa en el presente documento, tejido incluye cualquier tejido que interactúe con o sea accesible al entorno, por ejemplo, piel o tejido mucoso.
Como se usa en el presente documento, "biodisponibilidad tisular" significa la cantidad de un agente que está disponible biológicamente in vivo en un tejido particular. Estas cantidades se miden comúnmente como actividades que pueden estar relacionadas con la unión, el marcado, la detección, el transporte, la estabilidad, el efecto biológico u otras propiedades medibles útiles para el diagnóstico y/o la terapia. Además, se entiende que la definición de "biodisponibilidad tisular" también incluye la cantidad de un agente disponible para su uso en un tejido particular. La "biodisponibilidad tisular" incluye la cantidad total del agente acumulado en un tejido particular, la cantidad del agente presentado al tejido particular, la cantidad del agente acumulado por masa/volumen del tejido particular y la cantidad del agente acumulado por unidad de tiempo en una masa/volumen particular del tejido particular. La biodisponibilidad del tejido incluye la cantidad de un agente que está disponible in vivo en un tejido particular o una colección de tejidos como los que forman la vasculatura y/o diversos órganos del cuerpo, por ejemplo, una parte del cuerpo que consiste en diferentes tipos de tejido y que realiza una función particular.
El término "Cmáx" como se usa en el presente documento se refiere a la concentración máxima observada en la sangre (plasma, suero o sangre total) o la concentración máxima en la sangre calculada o estimada a partir de una curva de concentración frente al tiempo, y se expresa en unidades de mg/L o ng/mL, según corresponda.
El término "Cmín" como se usa en el presente documento se refiere a la concentración mínima observada en la sangre (plasma, suero o sangre total) o la concentración mínima en la sangre calculada o estimada a partir de una curva de concentración frente al tiempo, y se expresa en unidades de mg/L o ng/mL, según corresponda.
El término "C pro" como se usa en el presente documento se refiere a la concentración en la sangre (plasma, suero o sangre total) del fármaco dentro del intervalo de dosificación, se calcula como AUC/intervalo de dosificación y se expresa en unidades de mg/L o ng/mL, según corresponda.
El término "Tmáx", como se usa en el presente documento, se refiere al tiempo después de la administración en el que se produce la C máx, y se expresa en unidades de horas (h) o minutos (min), según corresponda.
El término "AUCo^ t" como se usa en el presente documento se refiere al área bajo la curva de concentración en la sangre (plasma, suero o sangre total) frente al tiempo desde el tiempo cero a un tiempo tau(T) durante un intervalo de dosificación en estado estacionario, donde tau es la duración del intervalo de dosificación, y se expresa en unidades de hmg/L o hng/mL, según corresponda. Por ejemplo, el término AUCo ^ i2 como se usa en el presente documento se refiere al área bajo la curva de concentración frente al tiempo de 0 a 12 horas.
El término "AUCo ^ - ", como se usa en el presente documento, se refiere al área bajo la curva de concentración en la sangre (plasma, suero o sangre total) frente al tiempo desde el tiempo 0 horas hasta el infinito, y se expresa en unidades de h mg/L o hNg/mL, según corresponda.
El término "AUCglobal", como se usa en el presente documento, se refiere al área combinada bajo la curva de concentración en la sangre (plasma, suero o sangre total) frente al tiempo, y se expresa en unidades de h mg/L (o h ng/ml) para al menos una o más dosis de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. En un aspecto, el "AUCglobal" se refiere al área combinada bajo la curva de concentración en la sangre frente al tiempo para al menos dos dosis de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
El término "tratar" se refiere a administrar una terapia en una cantidad, manera o modo eficaz para mejorar una afección, síntoma o parámetro asociado con un trastorno.
El término "profilaxis" se refiere a prevenir o reducir la progresión de un trastorno, ya sea en un grado estadísticamente significativo o en un grado detectable para un experto en la técnica.
El término "sustancialmente" como se usa en el presente documento significa en un alcance grande o significativo, pero no completamente. En algunos aspectos, sustancialmente significa del 90 % al 99 % o más en las diversas realizaciones descritas en el presente documento, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado.
Como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan de forma intercambiable. Como se usa en el presente documento, un sujeto es preferiblemente un mamífero tal como un no primate (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, gatos, perros, ratas, etc.) y un primate (por ejemplo, mono y humano), más preferiblemente un humano.
Como se usa en el presente documento, los términos "trastorno" y "enfermedad" se usan de forma intercambiable para referirse a una afección en un sujeto. Las enfermedades incluyen cualquier interrupción, cese o trastorno de las funciones, sistemas u órganos corporales.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a la erradicación, reducción o mejora de los síntomas de una enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, el tratamiento se refiere a la erradicación, eliminación, modificación o control de tejido canceroso primario, regional o metastásico que resulta de la administración de uno o más agentes terapéuticos. En determinadas realizaciones, dichos términos se refieren a minimizar o retrasar la propagación del cáncer resultante de la administración de uno o más agentes terapéuticos a un sujeto con dicha enfermedad.
Como se usa en el presente documento, los términos "gestionar" y "gestión" se refieren a los efectos beneficiosos que un sujeto obtiene de la administración de un agente profiláctico o terapéutico, que no da como resultado una cura de la enfermedad. En determinadas realizaciones, a un sujeto se le administra uno o más agentes profilácticos o terapéuticos para "gestionar" una enfermedad a fin de prevenir la progresión o empeoramiento de la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, los términos "prevenir" y "prevención" se refieren a la prevención de la recurrencia o aparición de uno o más síntomas de un trastorno en un sujeto resultante de la administración de un agente profiláctico o terapéutico.
Como se usa en el presente documento, la frase "efectos secundarios" engloba los efectos adversos y no deseados de un agente profiláctico o terapéutico. Los efectos adversos siempre son indeseables, pero los efectos no deseados no son necesariamente adversos. Un efecto adverso de un agente profiláctico o terapéutico puede ser perjudicial, incómodo o peligroso. Los efectos secundarios de la quimioterapia incluyen, entre otros, toxicidad gastrointestinal como, entre otros, diarrea y flatulencia de formación temprana y tardía, náuseas, vómitos, anorexia, leucopenia, anemia, neutropenia, astenia, calambres abdominales, fiebre, dolor, pérdida de peso corporal, deshidratación, alopecia, disnea, insomnio, mareos, mucositis, xerostomía e insuficiencia renal, así como estreñimiento, efectos nerviosos y musculares, daño temporal o permanente a los riñones y la vejiga, síntomas similares a los de la gripe, retención de fluidos e infertilidad temporal o permanente. Los efectos secundarios de la radioterapia incluyen, entre otros, fatiga, sequedad de boca y pérdida del apetito. Los efectos secundarios de las terapias biológicas/inmunoterapias incluyen, entre otros, erupciones o inflamación en el lugar de la administración, síntomas similares a los de la gripe como fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del tubo digestivo y reacciones alérgicas. Los efectos secundarios de las terapias hormonales incluyen, entre otros, náuseas, problemas de fertilidad, depresión, pérdida de apetito, problemas oculares, dolor de cabeza y fluctuación de peso. Los efectos no deseados adicionales que experimentan típicamente los pacientes son numerosos y conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, Physicians 'Desk Reference (69a ed., 2015).
Como se usa en el presente documento, la frase "suministro en un tejido susceptible" o un "tejido viable" se refiere al suministro de uno o más agentes en un tejido vivo o estructura tisular, por ejemplo, la piel, bazo, timo, pulmón, vasculatura, sistema linfático vasculatura, ganglios linfáticos, corazón y cerebro, etc. En algunas realizaciones descritas en el presente documento, los procedimientos, composiciones y dispositivos descritos adicionalmente en el presente documento pueden modular la estructura de un tejido vivo o estructura de tejido para facilitar la absorción de uno o más agentes. En algunos aspectos, el tejido vivo o la estructura del tejido incluye la piel y las células viables individuales que componen la piel. En algunos aspectos, descritos en el presente documento, los procedimientos de administración inducen a una célula o tejido particular (por ejemplo, la piel viable) a ser susceptible de administrar uno o más agentes a ese tejido específico. En algunos aspectos descritos en el presente documento, el tejido vivo o la estructura del tejido comprende una o más capas de la piel viable, como las capas viables de la epidermis y la dermis subyacente. En algunos aspectos descritos en el presente documento, el tejido vivo o la estructura del tejido comprende capilares linfáticos, por ejemplo, administración a un plexo capilar linfático susceptible.
En el presente documento se describen procedimientos y dispositivos para la administración inicial de agentes en la piel y, posteriormente, a un tumor susceptible. En el presente documento se describen procedimientos para colocar agentes a la vasculatura linfática y un tumor susceptible.
. La presente invención comprende uno o más agentes bioactivos (en adelante "agentes") para su uso en el tratamiento de una enfermedad que comprende uno o más tumores, en el que dicho tratamiento comprende administrar los uno o más agentes bioactivos a uno o más tumores, dicha administración que comprende: aplicar uno o más dispositivos de suministro que tengan entre 2 y 50000 estructuras de suministro a uno o más sitios de piel que comprenden vasculatura sanguínea y vasculatura linfática, en el que el dispositivo de suministro entra en contacto con una o más capas de epidermis con uno o más potenciadores de permeabilidad reversibles que inducen una aumento reversible de la permeabilidad de una o más células de barrera de la epidermis a al menos los uno o más agentes bioactivos, en el que los uno o más potenciadores de la permeabilidad son uno o más potenciadores de la permeabilidad física que comprenden una superficie nanoestructurada o nanotopográfica. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran al menos en una porción o área de la piel viable o no viable. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran al menos en una porción o área de la epidermis viable. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran al menos en una porción o área de la epidermis no viable. Como se describe más adelante en el presente documento, los uno o más agentes pueden atravesar la epidermis viable y entrar en la dermis, aproximándose así a uno o más capilares sanguíneos o linfáticos. La administración de los uno o más agentes en la piel da como resultado la absorción de los uno o más agentes por un tumor susceptible. El suministro en los tumores puede deberse a la absorción por un capilar linfático o un capilar sanguíneo o ambos, como se describe más adelante en el presente documento.
La administración en la piel presenta varias dificultades basadas en la función de barrera que proporciona la piel. Anatómicamente, la piel está formada en líneas generales por dos capas principales de tejido, una epidermis externa y una dermis subyacente, que juntas constituyen la piel. El sistema tegumentario más amplio comprende la piel, el cabello, las uñas, las glándulas exocrinas y los tejidos subcutáneos. Muchos enfoques transdérmicos o de microagujas para el suministro en la piel y a través de la epidermis y dentro de la dermis viable son insatisfactorios debido a que esta función de barrera que da como resultado que los materiales suministrados se retengan dentro de una o más capas de la epidermis.
La epidermis se subdivide en cuatro capas o estratos principales. En orden de abajo hacia arriba está la membrana basal, la capa basal o estrato germinativo, la capa de células escamosas o estrato espinoso, la capa de células granulares o estrato granuloso, y la capa cornificada o estrato córneo. De estas tres capas, las tres capas inferiores (es decir, estrato germinativo, estrato espinoso y estrato granuloso) constituyen las capas vivas de la epidermis.
Estas capas vivas de la epidermis son importantes para la función de barrera de la piel, que se basa en la autorrenovación y diferenciación de las células madre ubicadas en la base para regenerar las capas superiores de la piel y proporcionar células enucleadas para la capa de barrera o el estrato córneo. La función de barrera de la epidermis se debe en gran parte a la presencia de uniones estrechas que impiden el paso de macromoléculas (por ejemplo, proteínas), microorganismos y otras sustancias químicas potencialmente tóxicas. Por lo tanto, estas uniones estrechas son estructuras de barrera que incluyen una red de proteínas transmembrana incrustadas en las membranas plasmáticas adyacentes (por ejemplo, claudinas, ocludina y moléculas de adhesión de la unión), así como múltiples proteínas de placa (por ejemplo, ZO-1, ZO-2, ZO-3, cingulina, symplekin). Se encuentran uniones estrechas en casi todos los tipos de tejidos de barrera, incluido el epitelio interno (por ejemplo, el epitelio intestinal, la barrera hematoencefálica, vasos sanguíneos, vasos linfáticos) así como en toda la epidermis viable de la piel.
El grosor de la piel varía dependiendo de la ubicación y la edad. Por ejemplo, el párpado tiene una de las capas más delgadas de epidermis con menos de aproximadamente 0,2 mm; las palmas de las manos y las plantas de los pies tienen algunas de las capas más gruesas de epidermis que miden casi 1,5 mm. El grosor de la dermis también varía dependiendo de la ubicación del tejido; la dermis de la espalda es de 30 a 40 veces más gruesa que la epidermis, véase William D. James, Timothy Berger y Dirk Elston., Clinical Dermatology (11a ed. 2011).
Debajo de la epidermis se encuentra la dermis, que contiene dos capas, una porción más exterior denominada dermis papilar y una capa más profunda denominada dermis reticular. La dermis papilar contiene una vasta sangre microcirculatoria y plexos linfáticos. Por el contrario, la dermis reticular es relativamente acelular, formada por tejido conjuntivo denso colágeno y elástico. Por debajo de la epidermis y la dermis se encuentra el tejido subcutáneo, también conocido como hipodermis, que está compuesto de tejido conjuntivo y tejido graso. Véase Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, segunda edición, (L.A. Goldsmith, Ed., 2a ed. Oxford University Press, Nueva York, 1991).
El suministro de uno o más agentes en uno o más tumores se facilita mediante el suministro de uno o más agentes en la piel a una velocidad y profundidad como se describe más adelante en el presente documento. El suministro dirigido de uno o más agentes en uno o más tumores puede facilitarse mediante el suministro en uno o más plexos capilares linfáticos susceptibles. El suministro dirigido de uno o más agentes en uno o más tumores puede facilitarse mediante el suministro en uno o más plexos capilares sanguíneos susceptibles. En algunos aspectos, el tumor puede ser un tumor primario o un tumor secundario (por ejemplo, una metástasis del tumor primario).
Después de la administración inicial, los uno o más agentes se mueven o se difunden a una posición que está cerca de la vasculatura sanguínea y la vasculatura linfática. Como se describe en el presente documento, esta colocación dentro de la piel puede dar como resultado el suministro posterior de un agente a un lecho capilar linfático o también conocido como lecho de drenaje linfático o plexo capilar linfático, que fisiológicamente funciona para drenar el fluido intersticial de una ubicación determinada al resto del sistema linfático.
Los uno o más agentes se suministran directamente en una posición dentro de la epidermis. En algunos aspectos, los uno o más agentes se difunden, se mueven, fluyen o migran a una posición en las proximidades de la vasculatura linfática. Como se describe en el presente documento, esta colocación dentro de la epidermis a partir de los procedimientos descritos en el presente documento da como resultado la difusión o el movimiento de un agente a través de la epidermis y hacia la epidermis viable, lo que permite el contacto directo de un agente con el o los lechos capilares linfáticos presentes más superficialmente o también conocidos como lechos de drenaje linfático o plexos capilares linfáticos, que fisiológicamente funcionan para drenar el fluido intersticial de una ubicación determinada al resto del sistema linfático. Esta colocación dentro de la piel puede resultar en el suministro localizado de un agente en un lecho capilar sanguíneo. Los procedimientos para colocar uno o más agentes en un lecho capilar linfático descritos en el presente documento pueden dar como resultado además el suministro del agente en los primeros ganglios linfáticos que drenan el lecho capilar linfático, también denominados ganglios linfáticos "primarios". El suministro localizado de uno o más agentes también puede dar como resultado el suministro del agente a ganglios linfáticos adicionales situados más abajo de los ganglios linfáticos primarios, también denominados ganglios linfáticos "secundarios". El agente puede con el tiempo entrar en la circulación sanguínea y suministrarse sistémicamente. El suministro de los uno o más agentes en la piel da como resultado el suministro dirigido de los uno o más agentes en uno o más tumores susceptibles en un sujeto.
La administración comprende colocar uno o más agentes a una variedad de profundidades dentro de la piel. Los uno o más agentes se suministran en la epidermis, que comprende tanto la epidermis no viable (por ejemplo, estrato córneo) como la epidermis viable subyacente a la epidermis no viable. La profundidad de la piel puede variar dependiendo de la ubicación, la edad y la fisiología de la piel de un sujeto determinado como se describe en el presente documento. La profundidad total en la piel del suministro de los uno o más agentes puede describirse como la distribución de una pluralidad de profundidades en las que los uno o más agentes pueden ubicarse a partir de la administración inicial de los uno o más agentes usando los procedimientos descritos en el presente documento. La distribución total de las profundidades de administración de los uno o más agentes activos depende de la velocidad de administración, el volumen y la profundidad dentro de la piel de una estructura de suministro como se describe más adelante en el presente documento. Por lo tanto, porciones del agente colocado total pueden estar a una profundidad más superficial o más profunda, en el que el agente suministrado total tiene una profundidad de suministro total y una desviación estándar de un intervalo de profundidades de suministro. Por lo tanto, en algunos aspectos, el suministro de uno o más agentes en la piel como se describe en el presente documento puede seguir una distribución normal simple (es decir, una distribución gaussiana) dentro de la piel. En algunos otros aspectos, el suministro de uno o más agentes en la piel puede seguir una distribución multimodal de profundidades dentro de la piel.
Como se describe más adelante en el presente documento, el suministro de los uno o más agentes en la epidermis, en el que los uno o más agentes administrados presenta una distribución de profundidades dentro de la epidermis, proporciona una absorción linfática incrementada de los uno o más agentes. Los procedimientos de administración descritos en el presente documento permiten el aspecto previamente no realizado de poner en contacto todos los niveles de capilares linfáticos dérmicos potenciales. Los procedimientos descritos en el presente documento comprenden además incrementar de forma reversible la porosidad de la función de barrera de la piel para estimular la difusión o el movimiento hacia abajo (de arriba a abajo) de un agente a través de todas las capas de la epidermis y dentro de la dermis viable. En algunos aspectos descritos en el presente documento, la administración a la epidermis produce una mayor absorción linfática en comparación con los procedimientos de administración parenteral alternativos, como las técnicas de administración por vía intradérmica directa, que pueden no alcanzar los capilares linfáticos iniciales directamente debajo de la membrana basal de la epidermis, lo que resulta en una absorción linfática reducida. Sin estar ligado a ninguna teoría, esto puede producirse porque el agente puede moverse más libremente hacia abajo a través de la dermis reticular y hacia el tejido subcutáneo. Por lo tanto, al proporcionar procedimientos que permitan la difusión o el movimiento de un agente a través de la epidermis a una pluralidad de caudales como se describe en el presente documento, los linfáticos superficiales y los linfáticos más profundos dentro de la dermis pueden entrar en contacto mediante un agente, lo que aumenta la velocidad de absorción o la cantidad de un agente por uno o más capilares linfáticos susceptibles.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, al menos una parte o la totalidad de uno o más agentes puede suministrarse o administrarse directamente en una profundidad inicial en la piel que comprende la epidermis no viable y/o la epidermis viable. En algunos aspectos, una porción de los uno o más agentes también puede suministrarse directamente a la dermis viable además de la epidermis. El intervalo de profundidad de suministro dependerá de la enfermedad que se esté tratando y de la fisiología de la piel de un sujeto determinado. Esta profundidad inicial de administración puede definirse como una ubicación dentro de la piel, en la que un agente administrado entra primero en contacto como se describe en el presente documento. Sin estar ligado a ninguna teoría, se piensa que los uno o más agentes administrados pueden moverse (por ejemplo, difundirse) desde el sitio inicial de administración (por ejemplo, la epidermis no viable, la epidermis viable o la dermis viable) a una posición más profunda dentro de la piel viable. Por ejemplo, una parte o la totalidad de un agente administrado puede suministrarse en la epidermis no viable y luego continuar moviéndose (por ejemplo, difundirse) hacia la epidermis viable y más allá de la capa basal de la epidermis viable y entrar en la dermis viable. De forma alternativa, una parte o la totalidad de un agente administrado puede suministrarse en la epidermis viable (es decir, inmediatamente debajo del estrato córneo) y luego continuar moviéndose (por ejemplo, difundirse) más allá de la capa basal de la epidermis viable y entrar en la dermis viable. Por último, una parte o la totalidad de un agente administrado puede suministrarse en la dermis viable. El movimiento de los uno o más agentes activos por toda la piel es multifactorial y, por ejemplo, depende de la composición del portador líquido (por ejemplo, la viscosidad del mismo), la velocidad de administración, las estructuras de suministro, etc. Este movimiento a través de la epidermis y hacia la dermis puede definirse además como un fenómeno de transporte y cuantificarse mediante la(s) tasa(s) de transferencia de masa y/o la mecánica de fluidos (por ejemplo, caudal(es) de masa).
Por tanto, en algunas realizaciones descritas en el presente documento, los uno o más agentes pueden suministrarse en una profundidad en la epidermis en la que los uno o más agentes se mueven más allá de la capa basal de la epidermis viable y dentro de la dermis viable. A continuación, uno o más agentes son absorbidos por uno o más plexos capilares linfáticos o capilares sanguíneos susceptibles y luego se suministran en uno o más tumores susceptibles.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, los uno o más agentes pueden suministrarse en una solución de portador líquido. En un aspecto, la tonicidad del portador líquido puede ser hipertónica para los fluidos dentro de los capilares sanguíneos o capilares linfáticos. En otro aspecto, la tonicidad de una solución de portador líquido puede ser hipotónica para los fluidos dentro de los capilares sanguíneos o capilares linfáticos. En otro aspecto, la tonicidad de una solución de portador líquido puede ser isotónica para los fluidos dentro de los capilares sanguíneos o capilares linfáticos. La solución de portador líquido puede comprender además al menos uno o más excipientes, diluyentes, codisolventes, partículas o coloides farmacéuticamente aceptables. Se conocen excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en soluciones de portador líquido, véase, por ejemplo, Pharmaceutics: Basic Principles and Application to Pharmacy Practice (Alekha Dash et al. Eds., 1a ed. 20l3).
Entonces, los uno o más agentes pueden suministrarse directa o indirectamente en uno o más tumores susceptibles suministrando primero los uno o más agentes en una profundidad de la piel, lo que da como resultado el suministro en un plexo capilar linfático susceptible o un plexo capilar sanguíneo como se describe en el presente documento. En un aspecto, el suministro dirigido de uno o más agentes en uno o más tumores susceptibles comprende la administración a la epidermis, en el que los uno o más agentes son absorbidos por un plexo capilar linfático susceptible antes de ser absorbidos por uno o más tumores susceptibles. En otro aspecto, el suministro dirigido de uno o más agentes en uno o más tumores susceptibles comprende la administración a la epidermis viable y/o dermis viable, en el que los uno o más agentes son absorbidos por un plexo capilar sanguíneo antes de ser absorbidos por uno o más tumores más susceptibles.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la distribución de las profundidades en la piel, en la que se suministra inicialmente una porción de los uno o más agentes, lo que da como resultado la absorción de los uno o más agentes por uno o más tumores susceptibles varía de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 4500 pm, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel para administrar inicialmente uno o más agentes varía desde aproximadamente 5 pm hasta aproximadamente 2000 pm, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel para administrar inicialmente uno o más agentes varía de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 1000 pm, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel para administrar inicialmente uno o más agentes varía de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 500 pm, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel para administrar inicialmente uno o más agentes varía de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 250 pm, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel para administrar inicialmente uno o más agentes varía de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 100 pm, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad media en la piel para la administración inicial de uno o más agentes es de aproximadamente 5 pm, aproximadamente 10 pm, aproximadamente 20 pm, aproximadamente 30 pm, aproximadamente 40 pm, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 60 pm, aproximadamente 70 pm, aproximadamente 80 pm, aproximadamente 90 pm, aproximadamente 100 pm, aproximadamente 125 pm, aproximadamente 150 pm, aproximadamente 175 pm, aproximadamente 200 pm, aproximadamente 225 pm, aproximadamente 250 pm, aproximadamente 275 pm, aproximadamente 300 pm, aproximadamente 350 pm, aproximadamente 400 pm, aproximadamente 450 pm, aproximadamente 500 pm, aproximadamente 550 pm, aproximadamente 600 pm, aproximadamente 650 pm, aproximadamente 700 pm, aproximadamente 750 pm, aproximadamente 800 pm, aproximadamente 850 pm, aproximadamente 900 pm, aproximadamente 950 pm, aproximadamente 1000 pm, aproximadamente 1100 pm, aproximadamente 1200 pm, aproximadamente 1300 pm, aproximadamente 1400 pm, aproximadamente 1500 pm, aproximadamente 1600 pm, aproximadamente 1700 pm, aproximadamente 1800 pm, aproximadamente 1900 pm, aproximadamente 2000 pm, aproximadamente 2250 pm, aproximadamente 2500 pm, aproximadamente 2750 pm, aproximadamente 3000 pm, aproximadamente 3250 pm, aproximadamente 3500 pm, aproximadamente 3750 pm, aproximadamente 4000 pm, hasta aproximadamente 4500 pm.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, uno o más agentes se suministran en la piel viable, en el que la distribución de las profundidades en la piel viable para el suministro de los uno o más agentes pasa inmediatamente por el estrato córneo de la epidermis pero por encima del tejido subcutáneo, lo cual da como resultado la absorción de los uno o más agentes por uno o más tumores susceptibles. Si el agente está dentro de la epidermis o la dermis dependerá del grosor de la epidermis, por ejemplo, se espera encontrar dentro de la epidermis viable profundidades de suministro más superficiales que comprendan aproximadamente 1 pm a aproximadamente 250 pm más allá del estrato córneo. Es probable que las profundidades superiores a 400 pm, 500 pm o 700 pm se encuentren dentro de al menos una porción más superficial de la dermis viable (por ejemplo, la dermis papilar). En algunos aspectos, la profundidad de la piel viable para colocar uno o más agentes varía desde aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5000 pm por encima del estrato córneo, pero todavía dentro de la piel viable por encima del tejido subcutáneo, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel viable para colocar uno o más agentes varía desde aproximadamente 1 pm a aproximadamente 3500 pm por encima del estrato córneo, pero todavía dentro de la piel viable por encima del tejido subcutáneo, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel viable para colocar uno o más agentes varía desde aproximadamente 1 pm a aproximadamente 2000 pm por encima del estrato córneo, pero todavía dentro de la piel viable por encima del tejido subcutáneo, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel viable para colocar uno o más agentes varía desde aproximadamente 1 pm a aproximadamente 1000 pm por encima del estrato córneo, pero todavía dentro de la piel viable por encima del tejido subcutáneo, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel viable para colocar uno o más agentes varía desde aproximadamente 1 pm a aproximadamente 500 pm por encima del estrato córneo, pero todavía dentro de la piel viable por encima del tejido subcutáneo, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel viable para colocar uno o más agentes varía desde aproximadamente 1 pm a aproximadamente 250 pm por encima del estrato córneo, pero todavía dentro de la piel viable por encima del tejido subcutáneo, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel viable para colocar uno o más agentes varía desde aproximadamente 1 pm a aproximadamente 100 pm por encima del estrato córneo, pero todavía dentro de la piel viable por encima del tejido subcutáneo, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad de la piel viable para colocar uno o más agentes varía desde aproximadamente 1 pm a aproximadamente 50 pm por encima del estrato córneo, pero todavía dentro de la piel viable por encima del tejido subcutáneo, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la profundidad media de la piel viable para colocar uno o más agentes es de aproximadamente 1 pm, aproximadamente 5 pm, aproximadamente 10 pm, aproximadamente 20 pm, aproximadamente 30 pm, aproximadamente 40 pm, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 60 pm, aproximadamente 70 pm, aproximadamente 80 pm, aproximadamente 90 pm, aproximadamente 100 pm, aproximadamente 150 pm, aproximadamente 250 |jm, aproximadamente 350 |jm, aproximadamente 450 |jm, aproximadamente 550 |jm, aproximadamente 650 jim, aproximadamente 750 jim, aproximadamente 850 jim, aproximadamente 950 jim, aproximadamente 1000 jim, aproximadamente 1100 jim, aproximadamente 1200 jim, aproximadamente 1300 jim, aproximadamente 1400 jim, aproximadamente 1500 jim, aproximadamente 1600 jim, aproximadamente 1700 jim, aproximadamente 1800 jim, aproximadamente 1900 jim, aproximadamente 2000 jim, aproximadamente 2250 jim, aproximadamente 2500 jim, aproximadamente 2750 jim, aproximadamente 3000 jim, aproximadamente 3250 jim, aproximadamente 3500 jim, aproximadamente 3750 jim, aproximadamente 4000 jim, aproximadamente 4500 jim o aproximadamente 5000 jim por encima del estrato córneo, pero todavía dentro de la piel viable por encima del tejido subcutáneo.
Las pruebas no limitantes para evaluar la profundidad de suministro inicial en la piel pueden ser invasivas (por ejemplo, una biopsia) o no invasivas (por ejemplo, formación de imágenes). Se pueden usar metodologías ópticas no invasivas convencionales para evaluar la profundidad de suministro de un agente en la piel, que incluyen la espectroscopia de emisión, la espectroscopia de fluorescencia, la espectroscopia fototérmica o la tomografía por coherencia óptica (TCO). Los procedimientos que utilizan procesado de imágenes se pueden realizar en tiempo real para evaluar las profundidades de suministro iniciales. De forma alternativa, se pueden tomar biopsias de la piel invasivas inmediatamente después de la administración de un agente, seguidas de metodologías histológicas y de tinción estándar para determinar la profundidad de suministro de un agente. En cuanto a ejemplos de procedimientos de formación de imágenes ópticas útiles para determinar la profundidad de penetración cutánea de los agentes administrados, véase Sennhen, et al., Skin Pharmacol., 6(2), 152-160 (1993), Gotter, et al., Skin Pharmacol. Physiol., 21, 156-165 (2008) y Mogensen, et al., Semin. Cutan. Med. Surg., 28, 196-202 (2009).
En algunas realizaciones, la administración comprende el suministro (o administración) prolongado de uno o más agentes descritos en el presente documento. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 72 horas, incluyendo cada número entero de tiempo dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 48 horas, incluyendo cada número entero de tiempo dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas, incluyendo cada número entero de tiempo dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas, incluyendo cada número entero de tiempo dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 6 horas, incluyendo cada número entero de tiempo dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,5 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 1,5 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 2,5 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 3,5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 45 horas, alrededor de 5 horas, alrededor de 6 horas, alrededor de 7 horas, alrededor de 8 horas, alrededor de 9 horas, alrededor de 10 horas, alrededor de 11 horas, alrededor de 12 horas, alrededor de 16 horas, alrededor de 20 horas, alrededor de 24 horas, alrededor de 28 horas, aproximadamente 32 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 40 horas, aproximadamente 44 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 52 horas, aproximadamente 56 horas, aproximadamente 60 horas, aproximadamente 64 horas, aproximadamente 68 horas o aproximadamente 72 horas.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, se administran uno o más agentes en una solución de portador líquido en un espacio inicial aproximado de la piel. Los uno o más agentes en una solución de portador líquido suministrados inicialmente en la piel (por ejemplo, antes de cualquier movimiento o difusión posterior) pueden distribuirse dentro de, o englobarse en, un volumen tridimensional aproximado de la piel. Por tanto, como se describe más adelante en el presente documento, los uno o más agentes suministrados inicialmente presentan una distribución gaussiana de las profundidades de suministro y también tendrán una distribución gaussiana dentro de un volumen tridimensional del tejido cutáneo. En algunos aspectos, los uno o más agentes en una solución de portador líquido se pueden administrar en la piel, en el que el volumen del tejido que comprende los uno o más agentes en una solución de portador líquido es de aproximadamente 0,7 mm3 a aproximadamente 2500 mm3, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, los uno o más agentes en una solución de portador líquido se pueden administrar en la piel, en el que el área de la superficie tridimensional total de la solución de portador líquido administrada que comprende los uno o más agentes es de aproximadamente 18 mm2 a aproximadamente 20000 mm2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, los uno o más agentes en una solución de portador líquido se pueden administrar en la piel, en el que la proporción entre área de la superficie tridimensional y volumen de la solución de portador líquido administrada que comprende los uno o más agentes es de aproximadamente 35 mm'1 a aproximadamente 5 mm'1, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. Las proporciones ejemplificadas de volumen, área de la superficie y proporción entre área de la superficie y volumen pueden variar dependiendo del sitio de administración fisiológica local, el tamaño del dispositivo de suministro, la profundidad de suministro y la enfermedad a tratar.
El volumen del tejido, el área de la superficie y la proporción entre el área de la superficie y el volumen de un agente suministrado se pueden determinar utilizando cálculos geométricos estándar después de medir las dimensiones globales (anchura y longitud) del dispositivo de suministro en contacto con la piel de un sujeto y la profundidad de suministro más profunda de un agente administrado inicialmente usando los procedimientos y técnicas estándar para medir la profundidad de suministro como se describe en el presente documento.
Múltiples dosificaciones de uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente en la piel como se describe en el presente documento para el suministro dirigido en uno o más tumores susceptibles. Se administran simultáneamente uno o más agentes en una solución de portador líquido de entre 2 y 50000 subdosis, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente de entre 2 y 25000 subdosis. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente de entre 2 y 15000 subdosis, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente de entre 2 y 10000 subdosis, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente de entre 2 y 5000 subdosis, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente de entre 2 y 1000 subdosis, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido 10 se administran simultáneamente de entre 2 y 500 subdosis, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente de entre 2 y 250 subdosis, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente de entre 2 y 150 subdosis, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente de entre 2 y 100 subdosis. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente de entre 2 y 50 subdosis, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente de entre 2 y 25 subdosis, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente d entre 2 y 15 subdosis, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente de entre 2 y 10 subdosis. En algunos aspectos, uno o más agentes en una solución de portador líquido se administran simultáneamente en aproximadamente 2 subdosis, aproximadamente 5 subdosis, aproximadamente 10 subdosis, aproximadamente 15 subdosis, aproximadamente 20 subdosis, aproximadamente 25 subdosis, aproximadamente 30 subdosis dosis, aproximadamente 35 subdosis, aproximadamente 40 subdosis, aproximadamente 45 subdosis, aproximadamente 50 subdosis, aproximadamente 75 subdosis, aproximadamente 80 subdosis, aproximadamente 85 subdosis, aproximadamente 90 subdosis, aproximadamente 95 subdosis, aproximadamente 100 subdosis dosis, aproximadamente 150 subdosis, aproximadamente 200 subdosis, aproximadamente 250 subdosis, aproximadamente 300 subdosis, aproximadamente 350 subdosis, aproximadamente 400 subdosis, aproximadamente 450 subdosis, aproximadamente 500 subdosis, aproximadamente 600 subdosis, aproximadamente 700 subdosis dosis, aproximadamente 800 subdosis, aproximadamente 900 subdosis, aproximadamente 1000 subdosis, aproximadamente 2000 subdosis, aproximadamente 3000 subdosis, aproximadamente 4000 subdosis, aproximadamente 5000 subdosis, aproximadamente 6000 subdosis, aproximadamente 7000 subdosis, aproximadamente 9000 subdosis, aproximadamente 10000 subdosis, aproximadamente 15000 subdosis, aproximadamente 20000 subdosis, aproximadamente 25000 subdosis, aproximadamente 30000 subdosis, aproximadamente 35000 subdosis, aproximadamente 40000 subdosis, aproximadamente 45000 subdosis o aproximadamente 50000 subdosis. Las subdosis descritas anteriormente se administran mediante una estructura de suministro adecuada como se describe más adelante en el presente documento.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el caudal de uno o más agentes administrados en la piel por estructura de suministro única como se describe en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,01 |jl por hora a aproximadamente 500 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado para el suministro dirigido en uno o más tumores susceptibles. En algunos aspectos, el caudal controlado de uno o más agentes administrados por estructura de suministro única como se describe en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,01 j l por hora a aproximadamente 250 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado de uno o más agentes administrados por estructura de suministro única como se describe en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,01 j l por hora a aproximadamente 150 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado de uno o más agentes administrados por estructura de suministro única como se describe en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,01 j l por hora a aproximadamente 100 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado de uno o más agentes administrados por estructura de suministro única como se describe en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,01 j l por hora a aproximadamente 50 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado de uno o más agentes administrados por estructura de suministro única como se describe en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,01 j l por hora a aproximadamente 25 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado de uno o más agentes administrados por estructura de suministro única como se describe en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,01 j l por hora, aproximadamente 0,5 j l por hora, aproximadamente 1 j l por hora, aproximadamente 1,5 j l por hora, aproximadamente 2 j l por hora, aproximadamente 2,5 |jl por hora, aproximadamente 3 |jl por hora, aproximadamente 3,5 |jl por hora, aproximadamente 4 j l por hora, alrededor de 4,5 j l por hora, aproximadamente 5 j l por hora, aproximadamente 10 j l por hora, aproximadamente 15 j l por hora, aproximadamente 20 j l por hora, aproximadamente 25 j l por hora, aproximadamente 30 j l por hora, aproximadamente 35 j l por hora, aproximadamente 40 j l por hora, aproximadamente 45 j l por hora, aproximadamente 50 j l por hora, aproximadamente 60 j l por hora, aproximadamente 70 j l por hora, aproximadamente 80 j l por hora, aproximadamente 90 j l por hora, aproximadamente 100 j l por hora, aproximadamente 125 j l por hora, aproximadamente 150 j l por hora, aproximadamente 175 j l por hora, aproximadamente 200 j l por hora, aproximadamente 225 j l por hora, aproximadamente 250 j l por hora, aproximadamente 300 j l por hora, aproximadamente 350 j l por hora, aproximadamente 400 j l por hora, aproximadamente 450 j l por hora, aproximadamente 500 j l por hora.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados a un sujeto como se describe en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 50000 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado, lo que da como resultado la absorción de los uno o más agentes por uno o más tumores susceptibles. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 25000 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 15000 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 10000 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 5000 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 2500 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 1250 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 500 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 250 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 125 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 50 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 25 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora a aproximadamente 10 j l por hora, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 j l por hora, aproximadamente 0,5 j l por hora, aproximadamente 1 j l por hora, aproximadamente 1,5 j l por hora, aproximadamente 2 j l por hora, aproximadamente 2,5 j l por hora, aproximadamente 3 j l por hora, aproximadamente 3,5 j l por hora, aproximadamente 4 j l por hora, aproximadamente 4,5 j l por hora, aproximadamente 5 j l por hora, aproximadamente 10 j l por hora, aproximadamente 15 j l por hora, aproximadamente 20 j l por hora, aproximadamente 25 j l por hora, aproximadamente 30 j l por hora, aproximadamente 35 j l por hora, aproximadamente 40 j l por hora, aproximadamente 45 j l por hora, aproximadamente 50 j l por hora, aproximadamente 60 j l por hora, aproximadamente 70 j l por hora, aproximadamente 80 j l por hora, aproximadamente 90 j l por hora, aproximadamente 100 j l por hora, aproximadamente 125 j l por hora, aproximadamente 150 j l por hora, aproximadamente 175 j l por hora, aproximadamente 200 j l por hora, aproximadamente 225 j l por hora, aproximadamente 250 j l por hora, aproximadamente 300 j l por hora, aproximadamente 350 j l por hora, aproximadamente 400 j l por hora, aproximadamente 450 j l por hora, aproximadamente 500 j l por hora, aproximadamente 550 j l por hora, aproximadamente 600 j l por hora, aproximadamente 650 j l por hora, aproximadamente 700 j l por hora, aproximadamente 750 j l por hora, aproximadamente 800 j l por hora, aproximadamente 850 j l por hora, aproximadamente 900 j l por hora, aproximadamente 950 j l por hora, aproximadamente 1000 j l por hora, aproximadamente 1250 j l por hora, aproximadamente 1500 j l por hora, aproximadamente 1750 j l por hora, aproximadamente 2000 j l por hora, aproximadamente 2250 j l por hora, aproximadamente 2500 j l por hora, aproximadamente 2750 j l por hora, aproximadamente 3000 j l por hora, aproximadamente 3250 j l por hora, aproximadamente 3500 j l por hora, aproximadamente 3750 j l por hora, aproximadamente 4000 j l por hora, aproximadamente 4250 j l por hora, aproximadamente 4500 j l por hora, aproximadamente 4750 j l por hora, aproximadamente 5000 j l por hora, aproximadamente 5500 j l por hora, aproximadamente 6000 j l por hora, aproximadamente 6500 j l por hora, aproximadamente 7000 |jl por hora, aproximadamente 7500 |jl por hora, aproximadamente 8000 |jl por hora, aproximadamente 8500 j l por hora, aproximadamente 9000 j l por hora, aproximadamente 9500 j l por hora, aproximadamente 10000 j l por hora, aproximadamente 10000 j l por hora, aproximadamente 20000 j l por hora, aproximadamente 30000 j l por hora, aproximadamente 40000 j l por hora o aproximadamente 50000 j l por hora.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el caudal controlado global combinado de uno o más agentes administrados en la piel de un sujeto como se describe en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 jl/h/cm 2 a aproximadamente 50 000 jl/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado basado en el área de la superficie total de un dispositivo de suministro que está en contacto con la piel del sujeto como se describe más adelante en el presente documento. En los siguientes aspectos, la tasa de suministro basada en las áreas de la superficie totales descritas en el presente documento da como resultado la absorción de los uno o más agentes por uno o más tumores susceptibles. En un aspecto, el área de la superficie total de un dispositivo de suministro se refiere al área de la superficie bidimensional del sustrato de respaldo del dispositivo de suministro que está en contacto con la piel de un sujeto. En otro aspecto, el área de la superficie total de un dispositivo de suministro se refiere al total combinado de las áreas de la superficie de la sección transversal bidimensional de cada una de las estructuras de suministro independientes que están en contacto con la piel de un sujeto. En algunos aspectos, el caudal global controlado de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 l/h/cm2 a aproximadamente 50000 l/h/cm2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal global controlado de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 l/h/cm2 a aproximadamente 15000 l/h/cm2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 jl/h/cm 2 a aproximadamente 10000 jl/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal global controlado de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 l/h/cm2 a aproximadamente 5000 l/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 jl/h/cm 2 a aproximadamente 2500 jl/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal controlado global de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 jl/h/cm 2 a aproximadamente 1250 jl/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal global controlado de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 l/h/cm2 a aproximadamente 500 l/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal global controlado de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 l/h/cm2 a aproximadamente 250 l/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal global controlado de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 l/h/cm2 a aproximadamente 125 l/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal global controlado de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 l/h/cm2 a aproximadamente 50 l/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal global controlado de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 l/h/cm2 a aproximadamente 25 l/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal global controlado de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 l/h/cm2 a aproximadamente 10 l/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal global controlado de uno o más agentes administrados descritos en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 l/h/cm2 a aproximadamente 5 l/h/cm 2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el caudal global controlado de uno o más agentes descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,02 jl/h/cm 2, aproximadamente 0,5 jl/h/cm 2, aproximadamente 1 jl/h/cm 2, aproximadamente 1,5 jl/h/cm 2, aproximadamente 2 jl/h/cm2, aproximadamente 2,5 jl/h/cm 2, aproximadamente 3 jl/h/cm2, aproximadamente 3,5 jl/h/cm2, aproximadamente 4 jl/h/cm 2, aproximadamente 4,5 jl/h/cm 2, aproximadamente 5 jl/h/cm 2, aproximadamente 10 jl/h/cm 2, aproximadamente 15 jl/h/cm 2, aproximadamente 20 jl/h/cm2, aproximadamente 25 jl/h/cm 2, aproximadamente 30 jl/h/cm 2, aproximadamente 35 jl/h/cm2, aproximadamente 40 jl/h/cm 2, aproximadamente 45 jl/h/cm 2, aproximadamente 50 jl/h/cm 2 aproximadamente 60 jl/h/cm2, aproximadamente 70 jl/h/cm 2 aproximadamente 80 jl/h/cm 2, aproximadamente 90 jl/h/cm 2, aproximadamente 100 jl/h/cm 2, aproximadamente 125 jl/h/cm 2, aproximadamente 150 jl/h/cm2, aproximadamente 175 jl/h/cm 2, aproximadamente 200 jl/h/cm 2, aproximadamente 225 jl/h/cm2, aproximadamente 250 jl/h/cm2, aproximadamente 300 jl/h/cm 2, aproximadamente 350 jl/h/cm 2, aproximadamente 400 jl/h/cm2, aproximadamente 450 jl/h/cm 2, aproximadamente 500 jl/h/cm 2, aproximadamente 550 jl/h/cm2, aproximadamente 600 jl/h/cm2, aproximadamente 650 jl/h/cm 2, aproximadamente 700 jl/h/cm 2, aproximadamente 750 jl/h/cm2, aproximadamente 800 jl/h/cm 2, aproximadamente 850 jl/h/cm 2, aproximadamente 900 jl/h/cm 2, aproximadamente 950 jl/h/cm 2, aproximadamente 1000 jl/h/cm 2, aproximadamente 1250 jl/h/cm 2, aproximadamente 1500 jl/h/cm 2, aproximadamente 1750 jl/h/cm 2, aproximadamente 2000 jl/h/cm 2, aproximadamente 2250 jl/h/cm2, alrededor de 2500 jl/h/cm2 aproximadamente 2750 jl/h/cm2, aproximadamente 3000 jl/h/cm 2, aproximadamente 3250 jl/h/cm2, aproximadamente 3500 jl/h/cm 2, aproximadamente 3750 jl/h/cm 2, aproximadamente 4000 jl/h/cm 2, aproximadamente 4250 jl/h/cm 2, aproximadamente 4500 jl/h/cm 2, aproximadamente 4750 jl/h/cm2, aproximadamente 5000 jl/h/cm2, aproximadamente 5500 jl/h/cm 2 aproximadamente 6000 pl/h/cm2 aproximadamente 6500 pl/h/cm2, aproximadamente 7000 pl/h/cm2, aproximadamente 7500 pl/h/cm2, aproximadamente 8000 pl/h/cm2, aproximadamente 8500 pl/h/cm2, aproximadamente 9000 pl/h/cm2, aproximadamente 9500 pl/h/cm2, aproximadamente 10,000 pl/h/cm2, aproximadamente 20000 pl/h/cm2, aproximadamente 30000 pl/h/cm2, aproximadamente 40000 pl/h/cm2 o aproximadamente 50000 pl/h/cm2.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el caudal de uno o más agentes administrados en la piel por estructura de suministro única como se describe en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,01 pl por hora a aproximadamente 500 pl por hora para el suministro dirigido en uno o más tumores susceptibles.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el caudal controlado global de los uno o más agentes administrados a un sujeto como se describe en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,2 pl por hora a aproximadamente 50000 pl por hora, lo que da como resultado la absorción de los uno o más agentes por uno o más tumores susceptibles.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el caudal controlado global combinado de uno o más agentes administrados en la piel de un sujeto como se describe en el presente documento puede variar de aproximadamente 0,02 pl/h/cm 2 a aproximadamente 50000 pl/h/cm2 en basado en el área de la superficie total de un dispositivo de suministro que está en contacto con la piel del sujeto como se describe más adelante en el presente documento. En un aspecto, el área de la superficie total de un dispositivo de suministro se refiere al área de la superficie bidimensional del sustrato de respaldo del dispositivo de suministro que está en contacto con la piel de un sujeto. En otro aspecto, el área de la superficie total de un dispositivo de suministro se refiere al total combinado de las áreas de la superficie de la sección transversal bidimensional de cada una de las estructuras de suministro independientes que están en contacto con la piel de un sujeto
La invención descrita en el presente documento proporciona un suministro incrementado de uno o más agentes en uno o más tejidos linfáticos para el suministro dirigido en uno o más tumores susceptibles. En algunos aspectos, los uno o más agentes circulan a través de la vasculatura linfática a uno o más ganglios linfáticos o uno o más sitios de un tumor. Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que la absorción de los uno o más agentes por la vasculatura linfática permite el suministro de los uno o más agentes en una ubicación que rodea al tumor susceptible. Además, los tumores provocan respuestas linfangiogénicas, que pueden aumentar todavía más la vasculatura linfática local periférica en un tumor susceptible, lo que permite el suministro de fármacos. Además, sin ser una teoría limitada, se piensa también que al aumentar el suministro de uno o más agentes bioactivos (por ejemplo, un agente antineoplásico) a través de la vasculatura linfática puede limitar la diseminación metastásica del tumor a través de los linfáticos periféricos al ejercer una acción citotóxica localizada o efecto terapéutico contra posibles células cancerosas metastásicas.
Como se describe más adelante en el presente documento, la fisiología y la hidrostática de la vasculatura linfática juega un papel importante en la fisiología de los mamíferos y es un recurso todavía sin explotar para el suministro de agentes en los tumores. La vasculatura linfática comprende todas las células endoteliales linfáticas que forman los capilares linfáticos, los vasos linfáticos más grandes y los túbulos colectores. El fluido dentro de la vasculatura linfática y todos los materiales biológicos en este fluido con el tiempo drenan hacia uno o más ganglios linfáticos y finalmente hacia la circulación sanguínea para entrar en la circulación sistémica. Para una revisión completa de la fisiología linfática, véase William N. Charman y Valentino J. Stella, Lymphatic Transport of Drugs (1992).
El sistema linfático es parte del sistema inmunitario y protege al cuerpo contra infecciones e invasiones de organismos extraños. Los linfocitos y macrófagos vigilan la mayoría de los tejidos del cuerpo en busca de virus invasores, bacterias, células tumorales, proteínas exógenas, toxinas, células dañadas y moribundas y células exógenas, incluyendo los injertos de tejido exógeno. Los vasos linfáticos se comunican con la mayoría de los tejidos y transportan el fluido linfático que transporta las células inmunitarias a los ganglios linfáticos y los órganos linfáticos, como el bazo y el timo. Los vasos linfáticos, también denominados vasos linfáticos o vasculatura linfática, son una red de estructuras delgadas y opacas en forma de tubos que se ramifican, como los vasos sanguíneos, en los tejidos de todo el cuerpo. En los mamíferos, incluyendo los humanos, la mayoría de los tejidos y órganos son drenados por el sistema linfático.
A diferencia del aparato circulatorio, el sistema linfático no está cerrado y no tiene una bomba central. El sistema linfático forma un sistema de flujo unidireccional hacia el corazón. Una elaborada red de capilares linfáticos drena el fluido intersticial de los tejidos, después de lo cual, este fluido se denomina linfa. Los linfáticos entran en todos los tejidos excepto el epitelio, el cerebro, la médula espinal y la médula ósea. Algunos tejidos conjuntivos, como el cartílago y la córnea, no tienen vasos sanguíneos y también carecen de capilares linfáticos. La linfa se mueve lentamente y a baja presión debido a la contracción peristáltica.
Estos capilares linfáticos tienen de diez a cincuenta micrómetros de diámetro. Parten de un saco ciego o de vasos sanguíneos anastomosantes. El endotelio es una sola capa, con una membrana basal incompleta. Poseen uniones comunicantes que son altamente permeables a las proteínas plasmáticas y partículas grandes, incluidas, por ejemplo, partículas de carbono, patógenos, como virus, células bacterianas y parásitos, células, incluidas, por ejemplo, células inmunitarias y células tumorales, y restos celulares. Los capilares linfáticos tienen válvulas unidireccionales, que aseguran que el flujo sea solo en una dirección. Cuando la presión del fluido intersticial fuera del capilar linfático es mayor que la presión dentro del capilar, los colgajos se abren permitiendo la entrada de fluido. Por el contrario, cuando la presión es mayor dentro del capilar, el colgajo se cierra a la fuerza, evitando que la linfa se escape del vaso sanguíneo. Durante la inflamación, los capilares desarrollan más aberturas que permiten la absorción de moléculas y restos celulares todavía más grandes.
La linfa fluye desde los capilares hacia los linfáticos colectores donde se encuentra con el primero de muchos ganglios linfáticos. Estos vasos linfáticos "aferentes" llevan la linfa a un ganglio linfático y los vasos linfáticos "eferentes" llevan la linfa lejos de un ganglio linfático. La linfa es un fluido acuoso e incoloro que se origina en el fluido intersticial. La linfa se origina como la pérdida de plasma sanguíneo de los lechos capilares del aparato circulatorio, que se filtra hacia los tejidos circundantes. Aunque los capilares del aparato circulatorio pierden solo aproximadamente el 1 % del volumen del fluido que pasa a través de ellos hacia el tejido intersticial; sin embargo, circula tanta sangre que la pérdida de fluido acumulada en el cuerpo humano promedio es de aproximadamente tres litros por día. El sistema linfático recaptura este fluido por difusión en los capilares linfáticos, lo filtra a través de los distintos ganglios linfáticos y lo devuelve al aparato circulatorio a través del tubo torácico. Una vez dentro del sistema linfático, el fluido se llama linfa y tiene casi la misma composición que el fluido intersticial original.
Los capilares linfáticos se encuentran por todo el cuerpo. Ejemplos no limitantes de dichas ubicaciones incluyen la piel viable (dermis), tendones, músculo estriado, vainas musculares, el periostio del hueso, cápsulas articulares, debajo del revestimiento del mesotelio de las cavidades pleural, peritoneal y pericárdica, el tubo digestivo, glándulas salivales, hígado, bazo, cavidad nasal, tráquea, bronquios, glándula tiroides, timo, glándula suprarrenal, riñón, vejiga, uretra, próstata, testículos, útero, ovario y corazón.
Los ganglios linfáticos filtran la linfa, con un panal de tejido conjuntivo interno lleno de linfocitos que recogen y destruyen bacterias y virus. Los ganglios linfáticos también producen linfocitos y anticuerpos. Cuando el cuerpo combate una infección, estos linfocitos se multiplican rápidamente y producen una inflamación característica de los ganglios linfáticos. La linfa se transporta a vasos linfáticos progresivamente más grandes que culminan en el conducto linfático derecho (para la linfa de la parte superior derecha del cuerpo) y el tubo torácico (para el resto del cuerpo). Estos conductos drenan hacia el aparato circulatorio en las venas subclavias derecha e izquierda, cerca de los hombros. A lo largo de la red de vasos linfáticos hay una serie de diversos tejidos y órganos linfáticos, incluyendo los nódulos linfáticos, las placas de Peyer, las amígdalas, los ganglios linfáticos, el timo y el bazo.
Los nódulos linfáticos son grupos transitorios de linfocitos que se forman en los sitios de infección y luego desaparecen. Ninguna cápsula o cubierta externa separa los nódulos de las células y los fluidos circundantes, que se filtran directamente en los nódulos. Los ganglios linfáticos encapsulan muchos nódulos linfáticos dentro de una cápsula resistente y se abastecen de vasos sanguíneos y linfáticos. Los ganglios linfáticos filtran la linfa que les suministra los vasos linfáticos. Por lo tanto, los ganglios linfáticos filtran la linfa que drena del lecho capilar linfático en el que se encuentra el ganglio linfático. Las placas de Peyer son grupos nodulares más grandes de linfocitos ubicados en las paredes de los intestinos y las amígdalas son bolsas de tejido nodular envuelto en la mucosa de la faringe. Las placas de Peyer y las amígdalas están situadas para interceptar antígenos de los tubos digestivo y respiratorio, respectivamente.
El bazo, los ganglios linfáticos y el tejido linfático accesorio (incluidas las amígdalas y el apéndice) son los órganos linfáticos secundarios. Estos órganos están compuestos de un andamio de tejido conjuntivo que sostiene los linfocitos B y T circulantes y otras células inmunitarias, incluyendo, por ejemplo, macrófagos, células dendríticas y eosinófilos. Cuando los microorganismos invaden el cuerpo o el cuerpo se encuentra con otros antígenos, los antígenos se transportan típicamente del tejido a la linfa. La linfa se transporta en los vasos linfáticos hasta los ganglios linfáticos regionales.
En los ganglios linfáticos, los macrófagos y las células dendríticas fagocitan antígenos, procesan antígenos y presentan antígenos a los linfocitos, que luego pueden comenzar a producir anticuerpos o servir como células de memoria para reconocer los antígenos nuevamente en el futuro. Por tanto, el tejido linfático y la linfa contienen anticuerpos y células inmunitarias.
Existe una amplia gama de velocidades de absorción linfática de fluido de los tejidos intersticiales. Por ejemplo, se ha estimado que el porcentaje de agua que se evacua de la ubicación intestinal a través de los linfáticos varía entre el 1 % y casi el 85 %, y otras estimaciones indican que el sistema linfático es responsable de absorber entre el 15 y el 20 % de los fluidos intersticiales. Esta discrepancia probablemente se deba al estado fisiológico inmediato del tejido linfático medido.
Los capilares linfáticos se distribuyen ampliamente por toda la piel de los mamíferos. En particular, se ha encontrado que determinadas áreas como los dedos de las manos y las palmas y las superficies plantares de los pies y los dedos de los pies y el escroto tienen la mayor distribución de linfáticos. Los linfáticos cutáneos consisten principalmente en un plexo linfático superficial en la dermis que se extiende hacia arriba hasta los dos tercios externos de la estructura dérmica hacia la dermis papilar. El plexo más profundo se encuentra dentro de la dermis cerca del límite del tejido subcutáneo en áreas de la dermis reticular. En general, se encuentra muy poco o ningún tejido linfático dentro de la epidermis o las capas de tejido subcutáneo. Los linfáticos suelen ser más uniformes en áreas de la piel que tienen capas dérmicas más gruesas (por ejemplo, la superficie palmar de las manos y la superficie plantar de los pies). Al igual que en los tejidos intestinales, la absorción de fluido intersticial y proteínas en la piel es muy variable, por ejemplo, en modelos animales el flujo linfático en las áreas de la piel es de aproximadamente 1 ml/h/100 g de tejido, el cual puede aumentar en más de 10 veces dependiendo de la fisiología local que rodea la vasculatura linfática. Se ha descubierto que diversos factores afectan a la absorción linfática, incluida la presión venosa, la contracción de los tejidos y vasos sanguíneos circundantes y las tasas de respiración. Por ejemplo, la ecuación de Starling describe la generación de fluido intersticial por la competencia de fuerzas hidrostáticas y oncóticas a través de paredes capilares semipermeables. Por tanto, la presión hidrostática aumentada o la presión oncótica reducida dentro de un vaso sanguíneo, o la permeabilidad capilar aumentada, tenderán a estimular el volumen de fluido intersticial y la posterior absorción de líquido por los capilares linfáticos o producir edema.
La absorción de proteínas y lípidos también es muy variada y depende en gran medida de las velocidades de absorción de fluidos, la ubicación dentro de la piel y el tamaño molecular. En general, el tamaño y la lipo o hidrofilia de una molécula juega un papel importante en su absorción relativa. Por ejemplo, y sin estar limitado por ninguna teoría, se cree que las moléculas de menos de 10 kDa son absorbidas por los capilares sanguíneos y los capilares linfáticos aproximadamente a la misma velocidad, mientras que las moléculas de más de 20 kDa pueden entrar con mayor probabilidad en los vasos linfáticos, dependiendo del estado fisiológico de un capilar linfático local determinado como se describe anteriormente.
Por tanto, se ha considerado ampliamente que el suministro en el sistema linfático sería muy deseable como consecuencia de la naturaleza ubicua de los capilares linfáticos y la capacidad de absorber una plétora de agentes de diferentes tamaños. La implicación antes mencionada del sistema linfático en la inflamación y la aparición y diseminación de diversos cánceres prestan una vía alternativa importante tanto para el tratamiento local como sistémico del cáncer y los tumores cancerosos.
Uno o más agentes se suministran directamente en una posición dentro de la epidermis. En algunos aspectos, los uno o más agentes se difunden, se mueven, fluyen o migran a una posición en las proximidades de la vasculatura linfática. Como se describe en el presente documento, esta colocación dentro de la epidermis a partir de los procedimientos descritos en el presente documento da como resultado la difusión o el movimiento de un agente a través de la epidermis y la epidermis viable y hacia las capas superiores de la dermis. Este tipo de movimiento permite el contacto directo de un agente con el o los lechos capilares linfáticos presentes más superficialmente o también conocidos como lechos de drenaje linfático o plexos capilares linfáticos, que fisiológicamente funcionan para drenar el fluido intersticial de una ubicación determinada al resto del sistema linfático. El suministro localizado de uno o más agentes en un lecho capilar linfático puede dar como resultado el suministro del agente en los primeros ganglios linfáticos que drenan el lecho capilar linfático, también denominados ganglios linfáticos "primarios". En algunos aspectos, el suministro localizado de uno o más agentes también puede dar como resultado el suministro del agente a ganglios linfáticos adicionales situados más abajo de los ganglios linfáticos primarios, también denominados ganglios linfáticos "secundarios". El agente finalmente entra en la circulación sanguínea y se suministra sistémicamente en uno o más tumores o el agente se suministra a través de la vasculatura linfática dentro o en las proximidades de un tumor sólido o se suministra en un tumor presente dentro de uno o más ganglios linfáticos.
Por lo tanto, en algunas realizaciones descritas en el presente documento, la administración comprende el suministro localizado de uno o más agentes a un tejido linfático que comprende uno o más capilares linfáticos, nódulos linfáticos, ganglios linfáticos, placas de Peyer y/o amígdalas. Los procedimientos descritos en el presente documento son adecuados para el suministro en uno o más ganglios linfáticos en cualquier tejido o región del cuerpo. Los ejemplos adecuados no limitantes incluyen los ganglios linfáticos que se encuentran en las manos, los pies, los muslos (ganglios linfáticos femorales), los brazos, las piernas, las axilas (los ganglios linfáticos axilares), la ingle (los ganglios linfáticos inguinales), el cuello (los ganglios linfáticos cervicales) ganglios linfáticos), el tórax (ganglios linfáticos pectorales), el abdomen (los ganglios linfáticos ilíacos), los ganglios linfáticos poplíteos, los ganglios linfáticos paraesternales, los ganglios linfáticos aórticos laterales, los ganglios linfáticos paraaórticos, los ganglios linfáticos submentonianos, los ganglios linfáticos parótidos, los ganglios linfáticos submandibulares, ganglios linfáticos supraclaviculares, ganglios linfáticos intercostales, ganglios linfáticos diafragmáticos, ganglios linfáticos pancreáticos, cisterna del quilo, ganglios linfáticos lumbares, ganglios linfáticos sacros, ganglios linfáticos obturadores, ganglios linfáticos mesentéricos, ganglios linfáticos mesocólicos, ganglios linfáticos mediastínicos, ganglios linfáticos gástricos, ganglios linfáticos hepáticos y ganglios linfáticos esplénicos.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la administración comprende colocar uno o más agentes en un plexo capilar linfático susceptible de un mamífero para el suministro dirigido de uno o más agentes en uno o más tumores susceptibles. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran en un área de tejido que tiene un plexo capilar linfático susceptible. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran en un área viable de la piel que tiene un plexo capilar linfático susceptible. En algunos aspectos, el plexo capilar linfático susceptible se encuentra dentro de una región de la dermis viable como se describe en el presente documento. En algunos aspectos, el plexo capilar linfático susceptible absorbe fácilmente uno o más agentes del tejido intersticial circundante local. En algunos aspectos, el plexo capilar linfático susceptible es susceptible de absorber uno o más agentes del tejido intersticial circundante local debido al entorno fisiológico local. En algunos aspectos, el entorno fisiológico local es susceptible de absorber uno o más agentes debido a la presencia de inflamación, mayor presión del fluido intersticial en comparación con la presión intralinfática, mayores tasas de intercambio de fluido capilar sanguíneo, contracción tisular, respiración o una combinación de factores de los mismos. En un aspecto, el plexo capilar linfático susceptible tiene una presión más baja dentro del capilar linfático en comparación con el fluido intersticial circundante, en el que se encuentran uno o más agentes, aumentando así la velocidad de absorción local de los uno o más agentes por el plexo capilar linfático. En otro aspecto, el plexo capilar linfático susceptible y los uno o más agentes se encuentran dentro de un área de inflamación (por ejemplo, derivada de una incidencia de cáncer), en el que la inflamación local estimula la porosidad del plexo capilar linfático, aumentando así la velocidad de absorción local de uno o más agentes suministrados en el mismo.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la administración comprende colocar uno o más agentes en un área dentro de la piel viable (por ejemplo, la dermis viable) que tiene uno o más plexos capilares linfáticos susceptibles. En algunos aspectos, la administración comprende administrar uno o más agentes en un vehículo adecuado en la piel a una velocidad controlada, en el que los uno o más agentes rodean uno o más plexos capilares linfáticos susceptibles. En algunos aspectos, los uno o más agentes se suministran como una suspensión o solución en un portador líquido. Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que la administración de uno o más agentes en una solución de portador líquido a una velocidad controlada, en el que uno o más plexos capilares linfáticos están rodeados por la solución que contiene los uno o más agentes puede mejorar su absorción por el plexo capilar linfático. De nuevo, sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que la absorción de la solución que contiene los uno o más agentes puede deberse a aumentos en la presión del fluido intersticial dérmico local alrededor del plexo capilar linfático.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la velocidad de absorción fisiológica de uno o más plexos capilares linfáticos susceptibles se iguala con una solución de portador líquido que tiene uno o más agentes. En algunos aspectos descritos en el presente documento, igualar la velocidad de absorción de tejido de un plexo capilar linfático susceptible comprende aumentar la presión del fluido tisular local o la presión hidrostática del tejido que rodea uno o más plexos capilares linfáticos. La velocidad de absorción de un plexo capilar linfático dependerá de numerosos factores como se describe más adelante en el presente documento (por ejemplo, caudales capilares vasculares y velocidades de filtración, presión oncótica tisular y presión hidrostática, y distensibilidad tisular, etc.). Sin estar ligado a ninguna teoría, en general un aumento relativamente pequeño de la presión hidrostática del tejido intersticial local aumenta la velocidad de absorción linfática. A velocidades de absorción de tejido intersticial tisular más bajas, los linfáticos son la vía principal de eliminación de fluido. Diversas proteínas y otras biopartículas se transportan con el fluido intersticial a medida que drena desde los fluidos de los tejidos intersticiales hacia los capilares linfáticos. Los aumentos resultantes de la presión hidrostática del tejido sin una disminución significativa de la presión oncótica del tejido empujan preferentemente el fluido hacia los capilares linfáticos y no hacia los capilares sanguíneos debido al aumento general de la conductancia hidráulica de los vasos linfáticos. Por el contrario, a velocidades de absorción del tejido intersticial relativamente más altas, los capilares son en general la vía principal de eliminación de fluido. Esto se debe típicamente a que a medida que se empuja un aumento de fluido hacia los tejidos intersticiales, la presión oncótica tisular disminuye, forzando el fluido hacia los capilares sanguíneos debido a la presión oncótica capilar sanguínea relativamente alta. Además, la presencia de niveles intermedios a altos de fluido de tejido intersticial aumenta la presión sobre las matrices extracelulares aumentando la distensibilidad del tejido (por ejemplo, la expansión del tejido) y la disminución general de la presión hidrostática. Esto da como resultado una disminución del drenaje linfático. Por tanto, la presión intersticial hidrostática y oncótica ejerce fuerzas sobre las paredes capilares, mientras que solo la presión tisular tiene un impacto sobre el drenaje linfático.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la administración de un fluido que contiene uno o más agentes en una solución de portador líquido logra un aumento en la presión del fluido intersticial dérmico local para estimular la absorción linfática de uno o más agentes. Sin estar limitado por ninguna teoría, se cree que las presiones de fluido intersticial mayores que aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 3 mmHg dan como resultado un drenaje linfático del fluido intersticial (por ejemplo, fluido intersticial dérmico). Esta cantidad de presión da como resultado la apertura de las válvulas linfáticas sensibles a la presión, como se describe en el presente documento, lo que permite que el fluido intersticial drene hacia los capilares linfáticos. En algunos aspectos, el área de la dermis, en la que hay un aumento de la presión del fluido intersticial dérmico debido a la administración de uno o más agentes descritos en el presente documento, se encuentra debajo del sitio de administración dentro de la epidermis. En algunos aspectos, los valores de presión específicos del tejido intersticial pueden ser de aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 15 mmHg. En algunos aspectos, los valores de presión del tejido intersticial pueden incrementarse mediante los procedimientos descritos en el presente documento para que sean de aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 10 mmHg. En algunos aspectos, los valores de presión específicos del tejido intersticial pueden incrementarse mediante los procedimientos descritos en el presente documento para que sean de aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 5 mmHg. En algunos aspectos, los valores de presión específicos del tejido intersticial pueden incrementarse mediante los procedimientos descritos en el presente documento para que sean mayores que aproximadamente 1 mmHg, mayores que aproximadamente 2 mmHg, mayores que aproximadamente 3 mmHg, mayores que aproximadamente 4 mmHg, mayores que aproximadamente 5 mmHg, mayores que aproximadamente 6 mmHg, mayores que aproximadamente 7 mmHg, mayores que aproximadamente 8 mmHg, mayores que aproximadamente 9 mmHg, mayores que aproximadamente 10 mmHg, mayores que aproximadamente 11 mmHg, mayores que aproximadamente 12 mmHg, mayores que aproximadamente 13 mmHg, mayores que aproximadamente 14 mmHg, mayores que aproximadamente 15 mmHg, mayores que aproximadamente 16 mmHg, mayores que aproximadamente 17 mmHg, mayores que aproximadamente 18 mmHg, mayores que aproximadamente 19 mmHg o mayores que aproximadamente 2o mm Hg.
Puede usarse cualquier procedimiento para evaluar la presión del fluido intersticial conocido en la técnica. Por ejemplo, las técnicas de micropipeta, mecha en aguja o catéter de mecha han demostrado altos niveles de precisión intraensayo y pueden usarse para evaluar la presión hidrostática que rodea una sección de una sonda insertada en el espacio intersticial de un sujeto (por ejemplo, el espacio intersticial dérmico) mientras se administra un agente o después de la administración de un agente usando los procedimientos descritos en el presente documento. Véase, por ejemplo, Wiig y Swartz., Phsiol. Rev., 1005-1060, (2012).
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la administración comprende el suministro controlado descrita en el presente documento que da como resultado que una o más sustancias farmacéuticas activas se depositen en uno o más ganglios linfáticos o tejidos linfáticos. En algunos aspectos, la concentración de las una o más sustancias farmacéuticas activas es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 75 % de la dosificación inicial por gramo de tejido de ganglio linfático, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de las una o más sustancias farmacéuticas activas es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 50 % de la dosificación inicial por gramo de tejido de ganglio linfático, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de las una o más sustancias farmacéuticas activas es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 25 % de la dosificación inicial por gramo de tejido de ganglio linfático, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de las una o más sustancias farmacéuticas activas es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 % de la dosificación inicial por gramo de tejido de ganglio linfático, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de las una o más sustancias farmacéuticas activas es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 % de la dosificación inicial por gramo de tejido de ganglio linfático, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de las una o más sustancias farmacéuticas activas es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % de la dosificación inicial por gramo de tejido de ganglio linfático, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de las una o más sustancias farmacéuticas activas es de aproximadamente 10 % a aproximadamente 60 % de la dosificación inicial por gramo de tejido de ganglio linfático, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de las una o más sustancias farmacéuticas activas es de aproximadamente 30 % a aproximadamente 55 % de la dosificación inicial por gramo de tejido de ganglio linfático, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de las una o más sustancias farmacéuticas activas es de aproximadamente 40 % a aproximadamente 50 % de la dosificación inicial por gramo de tejido de ganglio linfático, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de las una o más sustancias farmacéuticas activas es de aproximadamente 0,5 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el 4 %, aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 6 %, aproximadamente el 7 %, aproximadamente el 8 %, aproximadamente el 9 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, o aproximadamente el 75 % de la dosificación inicial por gramo de tejido de ganglio linfático.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la administración comprende el suministro controlado descrita en el presente documento que da como resultado que una o más sustancias farmacéuticas activas se depositen en uno o más ganglios linfáticos, en el que la proporción de la dosis inicial de uno o más agentes localizados por gramo de tejido de ganglio linfático con respecto al tejido sanguíneo completo es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1 después de aproximadamente 36 horas, incluyendo todas las proporciones dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la proporción de la dosis inicial de uno o más agentes localizados por gramo de tejido de ganglio linfático con respecto al tejido sanguíneo completo es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 25:1 después de aproximadamente 36 horas, incluyendo todas las proporciones dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la proporción de la dosis inicial de uno o más agentes localizados por gramo de tejido de ganglio linfático con respecto al tejido sanguíneo completo es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1 después de aproximadamente 36 horas, incluyendo todas las proporciones dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la proporción de la dosis inicial de uno o más agentes localizados por gramo de tejido de ganglio linfático con respecto al tejido sanguíneo completo es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1 después de aproximadamente 36 horas, incluyendo todas las proporciones dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la proporción de la dosis inicial de uno o más agentes localizados por gramo de tejido de ganglio linfático con respecto al tejido sanguíneo completo es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1 después de aproximadamente 36 horas, incluyendo todas las proporciones dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la proporción de la dosis inicial de uno o más agentes localizados por gramo de tejido de ganglio linfático con respecto al tejido sanguíneo completo es aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 12:1, aproximadamente 14:1, aproximadamente 16:1, aproximadamente 18:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 25:l, aproximadamente 30:1, aproximadamente 35:1, aproximadamente 40:l, aproximadamente 45:1 o aproximadamente 50:1.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la administración comprende el suministro controlado descrita en el presente documento que da como resultado que una o más sustancias farmacéuticas activas se depositen en uno o más ganglios linfáticos, en el que la proporción de la dosis inicial de uno o más agentes localizados por gramo de tejido de ganglio linfático en la piel es de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 3:1 después de aproximadamente 36 horas, incluyendo todas las proporciones dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la proporción de la dosis inicial de uno o más agentes localizados por gramo de tejido de ganglio linfático en la piel es de aproximadamente 0,25:1 a aproximadamente 3:1 después de aproximadamente 36 horas, incluyendo todas las proporciones dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la proporción de la dosis inicial de uno o más agentes localizados por gramo de tejido de ganglio linfático en la piel es de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 3:1 después de aproximadamente 36 horas, incluyendo todas las proporciones dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la proporción de la dosis inicial de uno o más agentes localizados por gramo de tejido de ganglio linfático en la piel es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1 después de aproximadamente 36 horas, incluyendo todas las proporciones dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la proporción de la dosis inicial de uno o más agentes localizados por gramo de tejido de ganglio linfático en la piel es de aproximadamente 0,1:1, aproximadamente 0,2:1, aproximadamente 0,4:1, aproximadamente 0,6:1, aproximadamente 0,8:1, o aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 3:1.
Los procedimientos de cuantificación no invasivos para la biodistribución de fármacos y la farmacocinética de la absorción por los tejidos son bien conocidos y se utilizan para evaluar el porcentaje de fármaco absorbido por dosis inicial por gramo de tejido. El porcentaje de dosificación inicial de uno o más agentes suministrados por gramo de tejido de ganglio linfático como se describe en el presente documento puede cuantificarse marcando directamente los uno o más agentes con un marcador radiactivo detectable seguido de la administración del agente usando los procedimientos descritos en el presente documento. La formación de imágenes y la cuantificación del agente marcado radiactivamente se pueden evaluar mediante tomografía por emisión de positrones (PET) estándar o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), o una combinación de estas técnicas con tomografía computarizada de rayos X (TC) o resonancia magnética nuclear (RMI) véase, por ejemplo, Ding y Wu., Theranostics, 2(11), 1040-1053 (2012). Los marcadores radiactivos útiles pueden comprender isótopos de vida corta o larga, como 11C, 15O, 18F, 68Ga, 64Cu, 76Br, 89Zr, 124I. El marcador radiactivo seleccionado dependerá del agente que se esté probando y de los protocolos de marcado específicos bien conocidos en la técnica. El porcentaje de dosis inicial absorbida/gramo de tejido de ganglio linfático medido inicialmente usando imágenes de PET o SPECT puede calcularse usando dosimetría radiofarmacéutica estándar y tablas de densidad de tejido, véase, Bolch, et al., J. Nucl. Med., 50(3), 477 (2009).
Pueden utilizarse otras metodologías comparativas para evaluar la cantidad de fármaco por gramo de tejido suministrado en un tejido linfático. Las metodologías comparativas adecuadas comprenden marcar radiactivamente uno o más agentes con cualquiera de los isótopos de vida corta o larga descritos anteriormente y administrar los uno o más agentes marcados usando los procedimientos descritos en el presente documento a un sujeto de prueba comparativo adecuado. El sujeto puede comprender un animal de laboratorio como una rata, un conejillo de indias, un ratón o un mono. Para determinar la biodistribución y el porcentaje de una dosificación inicial suministrada por gramo de tejido linfático, se puede recoger tejido linfático (por ejemplo, uno o más ganglios linfáticos) entre otros órganos relativos del animal sujeto y se pueden medir los recuentos de radiactividad específica dentro de ese tejido y cuantificar usando técnicas estándar bien conocidas y compararlos con las mediciones de radiactividad de la dosificación inicial.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la administración comprende el suministro controlado descrita en el presente documento, lo que da como resultado que más de la dosificación inicial de uno o más agentes sea absorbida por uno o más plexos capilares linfáticos susceptibles en comparación con otras vías de suministro tradicionales, tales como por vías de inyección intravenosa (iv), subcutánea (se), intramuscular (im) o intradérmica (id) o parches transdérmicos tradicionales. En algunos aspectos, la administración comprende procedimientos de suministro controlado descritos en el presente documento que dan como resultado aproximadamente un aumento de 1,25 veces a aproximadamente 50 veces del suministro linfático de uno o más agentes en comparación con las vías de suministro parenteral iv, se, im o id, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la administración comprende procedimientos de suministro controlado descritos en el presente documento que dan como resultado aproximadamente un aumento de 1,25 veces a aproximadamente 20 veces del suministro linfático de uno o más agentes en comparación con las vías de suministro parenteral iv, se, im o id, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la administración comprende procedimientos de suministro controlado descritos en el presente documento que dan como resultado aproximadamente un aumento de 1,25 veces a aproximadamente 10 veces del suministro linfático de uno o más agentes en comparación con las vías de suministro parenteral iv, se, im o id, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la administración comprende procedimientos de suministro controlado descritos en el presente documento que dan como resultado aproximadamente un aumento de 1,25 veces a aproximadamente 5 veces del suministro linfático de uno o más agentes en comparación con las vías de suministro parenteral iv, se, im o id, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado.
La evaluación de la absorción y la comparación de un agente suministrado usando los procedimientos descritos en el presente documento por uno o más plexos capilares linfáticos se puede determinar usando uno o más agentes de formación de imágenes unidos a un agente o agente bioactivo que se suministra usando los procedimientos descritos en el presente documento. Estos agentes de formación de imágenes se pueden usar para obtener imágenes de los capilares y tejidos linfáticos, por ejemplo, uno o más tejidos del plexo capilar linfático o de ganglio linfático. Los agentes de formación de imágenes adecuados pueden ser cualquier agente que sea biocompatible y no tenga actividad biológica ni efectos secundarios. Los agentes de formación de imágenes ejemplares y no limitantes pueden ser uno o más agentes utilizados para la formación de imágenes de linfangiografía de rayos X directa o indirecta, uno o más agentes de contraste utilizados en resonancia magnética nuclear (RMI), uno o más agentes de formación de imágenes fluorescentes para la microlinfangiografía de fluorescencia (MLF), o uno o más agentes de formación de imágenes fluorescentes excitables mediante luz infrarroja cercana (LIC) que penetra en el tejido para su uso en linfografía CG. Las técnicas y agentes usados para la formación de imágenes linfáticas son conocidas en la técnica, véase, por ejemplo, Sevick-Muraca, et al., J. Clin Invest., 124(3), 905-914 (2014). Pueden usarse algoritmos y software de análisis de imágenes estándar para calcular la intensidad del fluoróforo de un agente suministrado que está marcado o etiquetado con un agente de formación de imágenes como se describe anteriormente y comparado con las vías tradicionales de suministro parenteral iv, sc, im o id.
En algunas realizaciones, la administración comprende el suministro controlado descrita en el presente documento que da como resultado una velocidad de absorción en el suero sanguíneo equivalente de uno o más agentes descritos en el presente documento en comparación con las vías de suministro parenteral iv, sc, im o id, mientras que se retienen tasas relativamente más altas de suministro linfático como se describe en el presente documento. Sin estar ligado a ninguna teoría, la tasa de suministro puede deberse a la circulación linfática de uno o más agentes a través del tubo torácico y hacia la circulación sanguínea. Se pueden usar metodologías estándar altamente exactas y precisas para medir la concentración del suero sanguíneo y la monitorización terapéutica en los momentos en el tiempo deseados que son bien conocidas en la técnica, tales como, entre otros, radioinmunoanálisis, cromatografía de líquidos de alta rendimiento (HPLC), inmunoanálisis de polarización de fluorescencia (FPIA), inmunoanálisis enzimática (EMIT) o ensayo de inmunoadsorción enzimática (ELISA). Para calcular la velocidad de absorción usando los procedimientos descritos anteriormente, la concentración de fármaco en varios momentos en el tiempo debe medirse comenzando inmediatamente después de la administración y de forma incremental hasta que se pueda establecer un valor de Cmáx y se pueda calcular la velocidad de absorción asociada.
En algunas realizaciones, la administración comprende el suministro controlado de uno o más agentes en una solución de portador líquido como se describe en el presente documento en la piel para el suministro dirigido de uno o más agentes en uno o más tumores susceptibles. En algunos aspectos, la administración comprende penetrar al menos una capa más superficial de la epidermis con una estructura de suministro descrita en el presente documento, poner en contacto la epidermis con uno o más potenciadores de la permeabilidad y administrar uno o más agentes en una solución de portador líquido de entre aproximadamente 2 y 50000 subdosis, en el que las subdosis se suministran en la piel (por ejemplo, epidermis no viable y/o epidermis viable y/o dermis viable) a una profundidad de aproximadamente 10 |jm a aproximadamente 4500 jm o aproximadamente 1 jm a aproximadamente 4000 jm por encima de una capa más superficial de la epidermis, pero todavía dentro de la piel viable por encima del tejido subcutáneo; y en el que la administración comprende uno o más de (a) un caudal de administración que coincide con la velocidad de drenaje linfático tisular; (b) un caudal de administración global de aproximadamente 0,02 jl/h/cm 2 a aproximadamente 50000 jl/h/cm 2 basado en el área de la superficie del dispositivo de suministro o estructuras de suministro; (c) una presión de fluido intersticial superior a aproximadamente 2 mmHg en la vecindad local de uno o más plexos capilares linfáticos susceptibles; y (d) colocar los uno o más agentes dentro de un portador líquido en la piel, en el que el fluido suministrado está en contacto con, o englobado por, un volumen de tejido tridimensional de aproximadamente 0,7 mm3 a aproximadamente 2500 mm3.
La administración comprende el suministro controlado de una o más sustancias farmacéuticas activas en la piel y una dosis global de una o más sustancias farmacéuticas activas en un portador líquido se suministra en uno o más tumores susceptibles. En algunos aspectos, una dosis global de una o más sustancias farmacéuticas activas en un portador líquido se suministra primero en uno o más plexos capilares linfáticos susceptibles, seguida de un suministro dirigido en uno o más tumores susceptibles. Esta dosis global comprende entre 2 y 50000 subdosis como se describe en el presente documento. En algunos aspectos, la dosis global de una o más sustancias farmacéuticas activas puede comprender aproximadamente 0,0001 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la dosis global de una o más sustancias farmacéuticas activas puede comprender aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la dosis global de una o más sustancias farmacéuticas activas puede comprender de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la dosis global de una o más sustancias farmacéuticas activas puede comprender aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la dosis global de una o más sustancias farmacéuticas activas puede comprender aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la dosis global de una o más sustancias farmacéuticas activas puede comprender aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la dosis global de una o más sustancias farmacéuticas activas puede comprender aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la dosis global de una o más sustancias farmacéuticas activas puede comprender aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la dosis global de una o más sustancias farmacéuticas activas puede comprender aproximadamente 0,0001 mg/kg, aproximadamente 0,001 mg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg. kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg o aproximadamente 100 mg/kg.
En algunas realizaciones, la administración comprende el suministro descrita en el presente documento que da como resultado una velocidad de absorción en el suero sanguíneo equivalente de uno o más agentes descritos en el presente documento en comparación con las vías de suministro parenteral iv, sc, im o id, mientras que se retienen tasas relativamente más altas de suministro linfático como se describe en el presente documento. Sin estar ligado a ninguna teoría, la tasa de suministro puede deberse a la circulación linfática de uno o más agentes a través del tubo torácico y hacia la circulación sanguínea.
En algunas realizaciones, la administración comprende el suministro controlado descrita en el presente documento que da como resultado niveles fisiológicamente prolongados de un agente bioactivo (por ejemplo, una sustancia farmacéutica activa) por encima de un umbral terapéutico eficaz conocido. En algunos aspectos, la administración comprende el suministro controlado descrita en el presente documento reduciendo o previniendo la administración en bolo de una o más sustancias farmacéuticas activas descritas en el presente documento. En algunos aspectos, esto puede resultar en un perfil de seguridad incrementado de uno o más agentes bioactivos al limitar los picos potencialmente peligrosos en la circulación plasmática sistémica de uno o más agentes bioactivos. Además, la administración puede comprender los procedimientos de suministro controlado descritos en el presente documento aumentando adicionalmente la proporción terapéutica de una o más sustancias farmacéuticas activas administradas reduciendo la dosis necesaria para un efecto terapéutico o beneficioso.
En algunas realizaciones, la administración comprende los procedimientos de suministro controlado descritos en el presente documento que dan como resultado que uno o más agentes se retengan en el sitio de la enfermedad (por ejemplo, dentro de uno o más ganglios linfáticos) y no se propaguen sistémicamente, lo que da como resultado una aparición reducida de efectos secundarios conocidos de la sustancia farmacéutica activa. Por ejemplo, las enfermedades que implican inflamación (por ejemplo, cáncer, infección, artritis), uno o más agentes pueden ser absorbidos por un plexo capilar linfático susceptible y distribuirse a los sitios de inflamación y no distribuirse más a la circulación sistémica. Los uno o más agentes pueden distribuirse sistémicamente circulando a través de la vasculatura linfática y los tejidos linfáticos a través del tubo torácico y hacia la circulación sanguínea sistémica. De forma alternativa, los uno o más agentes pueden distribuirse sistémicamente al ser absorbidos directamente por uno o más plexos capilares sanguíneos susceptibles. En algunos aspectos, los uno o más agentes pueden luego ser absorbidos por uno o más tumores susceptibles en un sujeto extravasándolos de la vasculatura sanguínea del tumor y hacia el estroma del tumor.
En algunas realizaciones, la administración comprende el suministro controlado descrita en el presente documento que da como resultado un tiempo relativamente corto con respecto a la máxima eficacia terapéutica o Tmáx, mientras se retienen niveles fisiológicamente prolongados de una o más sustancias farmacéuticas activas por encima del umbral terapéutico eficaz. La Tmáx puede ser independiente de la Cmáx o de la concentración en suero sanguíneo total de una sustancia farmacéutica activa y puede evaluarse mediante la percepción de la mejora de una enfermedad o afección.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, los uno o más agentes bioactivos suministrados en la piel y posteriormente uno o más tumores susceptibles mediante los procedimientos descritos en el presente documento pueden comprender una sustancia farmacéutica activa. Por ejemplo, la sustancia farmacéutica activa puede ser un compuesto (por ejemplo, una molécula pequeña), que es capaz de actuar sobre un receptor celular o proteína de superficie y funcionar como agonista, antagonista, agonista inverso, etc., lo que da como resultado la modificación de una vía de enfermedad y un resultado a menudo eficaz y beneficioso para un sujeto que padece una enfermedad o trastorno como se describe en el presente documento. La sustancia farmacéutica activa puede presentar toxicidad para las células cancerosas o tener actividad bactericida o antiviral. Las sustancias farmacéuticas activas adecuadas dependerán de la enfermedad o trastorno que se esté tratando y de la tolerancia del sujeto para recibir una sustancia farmacéutica activa particular. Las sustancias farmacéuticas activas adecuadas descritas en el presente documento se pueden administrar independientemente de si la sustancia farmacéutica activa es hidrófila, lipófila o anfipática. Las sustancias farmacéuticas activas pueden ser poco o muy solubles en un ambiente acuoso o demostrar una permeabilidad sistémica baja o alta (por ejemplo, cualquier fármaco BCS Clase I, II, III o IV). Además, las sustancias farmacéuticas activas descritas en el presente documento también pueden comprender cualquier fármaco proteico, como un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo humanizado).
Las sustancias farmacéuticas activas ejemplares pueden comprender una molécula pequeña. En algunos aspectos, la molécula pequeña puede tener un peso molecular de aproximadamente 50 g/mol a aproximadamente 1000 g/mol (es decir, “ 50 Da - 1000 Da), incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la molécula pequeña puede tener un peso molecular de aproximadamente 50 g/mol, aproximadamente 100 g/mol, aproximadamente 150 g/mol, aproximadamente 200 g/mol, aproximadamente 250 g/mol, aproximadamente 300 g/mol, aproximadamente 350 g/mol, aproximadamente 400 g/mol, aproximadamente 450 g/mol, aproximadamente 500 g/mol, aproximadamente 550 g/mol, aproximadamente 600 g/mol, aproximadamente 650 g/mol, aproximadamente 700 g/mol, aproximadamente 750 g/mol, aproximadamente 800 g/mol, aproximadamente 850 g/mol, aproximadamente 900 g/mol, aproximadamente 950 g/mol o aproximadamente 1000 g/mol.
Otras sustancias farmacéuticas activas adecuadas pueden comprender un compuesto o proteína más grande. En algunos aspectos, el compuesto o proteína puede tener una masa atómica de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 250 kDa, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el compuesto o proteína puede tener una masa atómica de aproximadamente 1 kDa, aproximadamente 5 kDa, aproximadamente 10 kDa, aproximadamente 15 kDa, aproximadamente 20 kDa, aproximadamente 25 kDa, aproximadamente 50 kDa, aproximadamente 75 kDa, aproximadamente 100 kDa, aproximadamente 125 kDa, aproximadamente 150 kDa, aproximadamente 175 kDa, aproximadamente 200 kDa, aproximadamente 225 kDa o aproximadamente 250 kDa.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la administración comprende administrar uno o más agentes bioactivos a un animal, preferiblemente un mamífero y, lo más preferiblemente, un ser humano, para prevenir, tratar o mejorar uno o más síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o infección, mediante el suministro de los uno o más agentes bioactivos en la piel del sujeto. Los agentes bioactivos pueden proporcionarse en composiciones o formulaciones farmacéuticamente aceptables como se conoce en la técnica o como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, los uno o más agentes bioactivos están presentes en un portador líquido como una solución sustancialmente disuelta, una suspensión o una suspensión coloidal. Se puede utilizar cualquier solución de portador líquido adecuada que cumpla al menos con las especificaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), y la tonicidad de dichas soluciones se puede modificar como es conocido, véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lloyd V. Allen Jr. ed., 22nd ed. 2012. Las soluciones de portador líquido no limitantes ejemplares pueden ser acuosas, semiacuosas o no acuosas, dependiendo del agente o agentes bioactivos que se administren. Por ejemplo, un portador líquido acuoso puede comprender agua y uno cualquiera o una combinación de vehículos miscibles en agua, alcohol etílico, polietilenglicol líquido (de bajo peso molecular) y similares. Los vehículos no acuosos pueden comprender un aceite fijo, tal como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete o aceite de sésamo y similares. Las soluciones de portador líquido adecuadas pueden comprender además cualquiera de un conservante, antioxidante, agente potenciador de la complejación, un agente tamponador, un agente acidificante, solución salina, un electrolito, un agente potenciador de la viscosidad, un agente reductor de la viscosidad, un agente alcalinizante, un agente antimicrobiano, un agente antifúngico, un agente potenciador de la solubilidad o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, la administración comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz o una dosis profilácticamente eficaz de uno o más agentes bioactivos (por ejemplo, una sustancia farmacéutica activa) en la piel de un sujeto que lo necesite. En algunos aspectos descritos en el presente documento, la enfermedad que comprende uno o más tumores es cáncer (por ejemplo, el tratamiento de uno o más tumores susceptibles o enfermedades metastásicas de los mismos) en un sujeto, la administración que comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz o una dosis profilácticamente eficaz de uno o más más agentes bioactivos (por ejemplo, una sustancia farmacéutica activa) en la piel de un sujeto que lo necesite. En algunos aspectos, el tratamiento es más eficaz que las vías de suministro convencionales, por ejemplo, inyecciones iv, sc, im o id.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la administración comprende el suministro controlado descrita en el presente documento que da como resultado que una o más sustancias farmacéuticas activas se depositen en uno o más tumores susceptibles. En algunos aspectos, la concentración de una o más sustancias farmacéuticas activas suministradas en uno o más tumores susceptibles es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 75 % de la dosificación inicial, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. La evaluación del porcentaje de un agente suministrado en uno o más tumores puede evaluarse mediante técnicas no invasivas tales como p Et o SPECT o una combinación de estas técnicas con TC-X o RMI como se describe en el presente documento. El porcentaje de dosificación inicial de los uno o más agentes suministrados en uno o más tumores en el presente documento puede cuantificarse etiquetando directamente los uno o más agentes con un marcador radiactivo detectable seguido de la administración del agente usando los procedimientos descritos en el presente documento. La formación de imágenes y la cuantificación del agente marcado radiactivamente se pueden evaluar mediante tomografía por emisión de positrones (PET) estándar o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), o una combinación de estas técnicas con tomografía computarizada de rayos X (TC) o resonancia magnética nuclear (RMI). Véase, por ejemplo, Ding and Wu., Theranostics, 2(11), 1040-20, 1053 (2012). Los marcadores radiactivos útiles pueden comprender isótopos de vida corta o larga, tales como, entre otros, 11C, 15O, 18F, 68Ga, 64Cu, 76Br, 89Zr y 1241. El marcador radiactivo seleccionado dependerá del agente que se esté probando y de los protocolos de marcado específicos que son bien conocidos en la técnica. El porcentaje absorbido de la dosis inicial colocada en un tejido tumoral medido inicialmente mediante PET o una combinación de estas técnicas con tomografía computarizada (TC) de rayos X o una combinación de estas técnicas con tomografía computarizada (TC) de rayos X o una combinación de estas técnicas con tomografía computarizada (TC) de rayos X o una combinación de estas técnicas con tomografía computarizada (TC) de rayos X o una combinación de estas técnicas con tomografía computarizada (TC) de rayos X o una combinación de estas técnicas con tomografía computarizada de rayos (TC) o la formación de imágenes SPECT se pueden calcular usando dosimetría radiofarmacéutica estándar y tablas de densidad tisular, véase,Bolch et al., J. Nucl. Med., 50(3), 477 (2009).
En algunos aspectos, la concentración de una o más sustancias farmacéuticas activas suministradas en uno o más tumores susceptibles es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 50 % de la dosificación inicial, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de una o más sustancias farmacéuticas activas suministradas en uno o más tumores susceptibles es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 25 % de la dosificación inicial, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de una o más sustancias farmacéuticas activas suministradas en uno o más tumores susceptibles es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 % de la dosificación inicial, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de una o más sustancias farmacéuticas activas suministradas en uno o más tumores susceptibles es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 % de la dosificación inicial, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de una o más sustancias farmacéuticas activas suministradas en uno o más tumores susceptibles es de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % de la dosificación inicial, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la concentración de una o más sustancias farmacéuticas activas suministradas en uno o más tumores susceptibles es aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el 4 %, aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 6 %, aproximadamente el 7 %, aproximadamente el 8 %, aproximadamente el 9 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 % o aproximadamente el 75 % de la dosificación inicial.
La evaluación del porcentaje de un agente suministrado en uno o más tumores puede evaluarse mediante técnicas no invasivas tales como PET o SPECT o una combinación de estas técnicas con TC-X o RMI como se describe en el presente documento. El porcentaje de dosis inicial absorbida suministrada en un tejido tumoral medido inicialmente usando imágenes de PET o SPECT puede calcularse usando dosimetría radiofarmacéutica estándar y tablas de densidad tisular como se describe en el presente documento (por ejemplo, como se describe para el suministro en un tejido linfático).
De forma alternativa, para evaluar la concentración relativa de fármaco tumoral, pueden recogerse de un sujeto uno o más tumores descubiertos que se han tratado o administrado con uno o más agentes etiquetados (por ejemplo, etiquetados radiactivamente) como se describe en el presente documento. Para determinar la biodistribución y el porcentaje de una dosificación inicial suministrada por gramo de tejido tumoral, los recuentos de radiactividad específica dentro de ese tejido pueden medirse y cuantificarse utilizando técnicas estándar bien conocidas y compararse con las mediciones de radiactividad de la dosificación inicial.
En algunas realizaciones, la administración da como resultado el aumento de la cantidad de un agente bioactivo suministrado en uno o más tumores susceptibles. En algunos aspectos, puesto que una mayor parte del agente bioactivo se dirige al tumor, existe una menor posibilidad de provocar un efecto secundario dañino, al mismo tiempo que presenta una mayor eficacia terapéutica. En algunos aspectos, la cantidad de agente bioactivo necesaria para tratar uno o más tumores susceptibles es aproximadamente del 1 % a aproximadamente el 75 % de la dosis del agente bioactivo idéntico necesaria para tratar uno o tumores susceptibles mediante vías de suministro convencionales; por ejemplo, inyecciones iv, sc, im o id, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la cantidad de agente bioactivo necesaria para tratar uno o más tumores susceptibles es aproximadamente del 1 % a aproximadamente el 75 % de la dosis necesaria para tratar uno o tumores susceptibles mediante vías de suministro convencionales; por ejemplo, inyecciones iv, sc, im o id, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la cantidad de agente bioactivo necesaria para tratar uno o más tumores susceptibles es aproximadamente del 1 % a aproximadamente el 50 % de la dosis necesaria para tratar uno o tumores susceptibles mediante vías de suministro convencionales; por ejemplo, inyecciones iv, sc, im o id, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la cantidad de agente bioactivo necesaria para tratar uno o más tumores susceptibles es aproximadamente del 1 % a aproximadamente el 25 % de la dosis necesaria para tratar uno o tumores susceptibles mediante vías de suministro convencionales; por ejemplo, inyecciones iv, sc, im o id, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la cantidad de agente bioactivo necesaria para tratar uno o más tumores susceptibles es aproximadamente del 1 % a aproximadamente el 10 % de la dosis necesaria para tratar uno o tumores susceptibles mediante vías de suministro convencionales; por ejemplo, inyecciones iv, sc, im o id, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la cantidad de agente bioactivo necesaria para tratar uno o más tumores susceptibles es aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el 4 %, aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 6 %, aproximadamente el 7 %, aproximadamente el 8 %, aproximadamente el 9 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 % o aproximadamente 75 % de la dosis necesaria para tratar uno o tumores susceptibles mediante vías de suministro convencionales; por ejemplo, inyecciones iv, sc, im o id.
En algunas realizaciones, la eficacia terapéutica de uno o más agentes bioactivos suministrados en uno o más tumores susceptibles como se describe en el presente documento puede medirse como una reducción en el tamaño del tumor, disminución de la metástasis del tumor, mejora en la función del tejido orgánico, reducción de los efectos secundarios asociados, reducción de la necesidad de intervención quirúrgica, mejora de la calidad de vida, aumento de la supervivencia global y aumento de la supervivencia libre refractaria o una mezcla o combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, la administración comprende el suministro dirigido de uno o más agentes bioactivos en uno o más tumores susceptibles que dan como resultado una mayor disminución del tamaño de uno o más tumores o una reducción de la metástasis en comparación con las vías de suministro convencionales; por ejemplo, inyecciones iv, sc, im o id. En algunos aspectos, el tamaño de los uno o más tumores se reduce en aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 99 % o más, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el tamaño de los uno o más tumores se reduce en aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 6 %, aproximadamente el 7 %, aproximadamente el 8 %, aproximadamente el 9 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 % o aproximadamente el 95 % o aproximadamente el 99 % o más.
Las reducciones en el tamaño del tumor y las reducciones en la metástasis (por ejemplo, un tumor sólido) y la supervivencia libre refractaria pueden evaluarse y cuantificarse mediante cualquier procedimiento de formación de imágenes común conocido en la técnica. Por ejemplo, la resonancia magnética nuclear (RMI) o la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) pueden usarse para hacer un seguimiento y monitorizar de forma no invasiva el tamaño del tumor o la metástasis o agresividad del tumor después de la administración de uno o más agentes bioactivos. Véase, por ejemplo, Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging in Oncology (Jackson et al. eds., 2013) y Gillies y Morse., Annu. Rev. Biomed Eng., 7, 287-326 (2005).
En algunos aspectos descritos en el presente documento, el suministro dirigido de uno o más agentes bioactivos en uno o más tumores susceptibles da como resultado una disminución de los efectos secundarios. La reducción de los efectos secundarios se debe a la localización de uno o más agentes bioactivos dentro de un tumor o metástasis tumoral. Además, como se describe en el presente documento, una reducción en la cantidad de agente bioactivo necesaria para provocar la misma respuesta terapéutica (por ejemplo, reducción del tamaño del tumor o reducción del potencial metastásico) disminuye la cantidad de efectos secundarios potenciales de cualquier agente bioactivo suministrado adecuado.
Por lo tanto, la administración comprende el suministro dirigido de uno o más agentes bioactivos en uno o más tumores susceptibles en un sujeto mediante el suministro inicial en la piel, lo que da como resultado resultados terapéuticos beneficiosos no obtenidos previamente, que comprenden ahorro de dosis, aumento de la eficacia del fármaco, reducción de efectos secundarios, reducción de potencial metastásico, reducción de la inflamación asociada al tumor y supervivencia prolongada de un sujeto. Por consiguiente, la invención proporciona una mayor deposición de agentes terapéuticos dentro de uno o más tumores susceptibles en comparación con los procedimientos de inyección iv, sc, im o id. Puede tratarse cualquier cáncer, tumor o diseminación metastásica adecuado de los mismos. Por tanto, el tratamiento comprende mejorar la cantidad del agente depositado dentro o cerca de un tejido tumoral.
La difusión o el movimiento de un agente administrado a través de la epidermis se puede incrementar administrando o poniendo en contacto la epidermis de un sujeto con uno o más potenciadores de la permeabilidad o penetración. El potenciador de la permeabilidad o penetración de la invención es un potenciador de la permeabilidad física que comprende una superficie nanoestructurada o de nanotopografía. Los potenciadores de la permeabilidad funcionan para aumentar el movimiento o la difusión de uno o más agentes a través del estrato córneo de la epidermis y hacia la epidermis viable. Los potenciadores de la permeabilidad pueden estimular además el movimiento o la difusión de uno o más agentes administrados a través de la epidermis viable, incluida la membrana basal de la epidermis viable y hacia la dermis viable subyacente. Véase, por ejemplo, Prasunitz y Langer, Nature Biotechnol, 26(11), 1261-1268 (2008).
En algunas divulgaciones, se puede suministrar en la epidermis una cantidad eficaz de uno o más potenciadores de la permeabilidad química. Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que los potenciadores de la permeabilidad química descritos en el presente documento pueden estimular la permeabilidad del estrato córneo a un agente administrado al desnaturalizar la queratina intracelular, provocando inflamación como consecuencia de la hidratación, afectando a los desmosomas que mantienen la adherencia de los corneocitos o modificando los lípidos que producen barrera dentro de la bicapa lipídica. Los ejemplos no limitantes de potenciadores de la permeabilidad química pueden incluir sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y dodecilmetilsulfóxido; ureas; alcoholes, como etanol, alcohol caprílico y propilenglicol; pirrolidonas y derivados, tales como N-metil-2-pirrolidona y 2-pirrolidona; azona y derivados, tales como 1-dodecilazacicloheptan-2-ona; derivados de dioxolano; tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos o bipolares, tales como lauril sulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, monolaurato de sorbitán, polisorbato 80, dodecil sulfato de dimetil amonio propano; terpenos, como mentol o limoneno; ácidos grasos, como ácido oleico o ácido undecanoico; o cantidades hidratantes de agua.
La administración comprende el uso de un potenciador de la permeabilidad física para aumentar la permeabilidad de la epidermis a un agente administrado, en el que los potenciadores de la permeabilidad comprenden una superficie nanoestructurada o de nanotopografía. En algunas divulgaciones, el potenciador de la permeabilidad física puede depender del uso del sonido o de la aplicación de campos eléctricos para aumentar la permeabilidad de la epidermis. Los ejemplos no limitantes incluyen sonoforesis (por ejemplo, ultrasonido), iontoforesis o electroporación.
La administración comprende el suministro controlado de uno o más agentes inicialmente en la piel para el suministro dirigido en uno o más tumores como se describe en el presente documento, que comprende suministrar uno o más agentes a través de un dispositivo que comprende entre 2 y 50000 estructuras de suministro que son capaces de penetrar en el estrato córneo y obtener una profundidad y volumen de suministro en la piel y suministrar de forma controlable uno o más agentes a las velocidades de administración que se describen en el presente documento. Las estructuras de suministro pueden estar unidas a un sustrato de respaldo del dispositivo de suministro y dispuestas en uno o una pluralidad de ángulos diferentes para penetrar en el estrato córneo y suministrar uno o más agentes. En algunos aspectos, descritos en el presente documento, el sustrato de respaldo que comprende las estructuras de suministro puede estar en contacto con la piel de un sujeto y puede tener una forma cilíndrica, rectangular o geométricamente irregular. El sustrato de respaldo comprende además un área de la superficie bidimensional. En algunos aspectos, el área de la superficie bidimensional puede ser de aproximadamente 1 mm2 a aproximadamente 10000 mm2. En algunos aspectos, las estructuras de suministro pueden comprender cualquier forma geométrica (por ejemplo, una forma cilíndrica, rectangular o geométricamente irregular). Además, las estructuras de suministro pueden comprender una longitud y un área de la superficie en sección transversal. En algunos aspectos, las estructuras de suministro pueden tener una longitud total mayor que el diámetro o anchura de la sección transversal. En algunos otros aspectos, las estructuras de suministro pueden tener un diámetro de sección transversal o una anchura mayor que la longitud total. En algunos aspectos, la anchura de la sección transversal de cada una de las estructuras de suministro puede ser de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 140 pm y el área de la sección transversal puede ser de aproximadamente 25 pm2 a aproximadamente 15000 pm2, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la longitud de cada una de las estructuras de suministro puede ser de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1000 pm, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. El área de la superficie y las áreas de la superficie de la sección transversal como se describe en el presente documento se pueden determinar usando cálculos geométricos estándar conocidos en la técnica.
Las estructuras de suministro descritas en el presente documento no necesitan ser idénticas entre sí. Un dispositivo que tiene una pluralidad de estructuras de suministro puede tener cada una de ellas diversas longitudes, diámetros exteriores, diámetros interiores, formas de sección transversal, superficies de nanotopografía y/o espaciado entre cada una de las estructuras de suministro. Por ejemplo, las estructuras de suministro pueden estar separadas de manera uniforme, como, por ejemplo, en una rejilla rectangular o cuadrada o en círculos concéntricos. El espaciado puede depender de numerosos factores, que incluyen la altura y la anchura de las estructuras de suministro, así como la cantidad y el tipo de agente que se pretende suministrar a través de las estructuras de suministro. En algunos aspectos, el espaciado entre cada estructura de suministro puede ser de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 800 pm, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado.
En algunas realizaciones, las estructuras de suministro pueden comprender una matriz de agujas en conexión fluida con un vehículo portador líquido que comprende uno o más agentes. En algunos aspectos, la matriz de agujas puede comprender entre 2 y 50000 agujas con medios estructurales para controlar la penetración cutánea y el suministro de fluido en la piel (por ejemplo, penetrar y suministrar en la piel), véase, por ejemplo, el documento US 20150367117. En algunos aspectos, el conjunto de agujas puede comprender una pluralidad de agujas con medios estructurales para controlar la penetración de la piel y el suministro de fluido en la piel. En algunos otros aspectos, la matriz de agujas puede comprender además una nanotopografía estructurada o aleatoria fabricada en cada aguja. La aguja o conjunto de agujas se puede unir a un aparato de suministro de fármacos más grande que comprende controles de velocidad de suministro fluídico, adhesivos para unir a la piel, bombas fluídicas y similares. Si se desea, la tasa de suministro del agente puede controlarse de forma variable mediante los medios generadores de presión. Las velocidades de suministro deseadas como se describen en el presente documento en la epidermis pueden iniciarse impulsando los uno o más agentes descritos en el presente documento con la aplicación de presión u otros medios de accionamiento, incluidas bombas, jeringas, bolígrafos, membranas de elastómero, presión de gas, bomba piezoeléctrica, electromotriz, electromagnética u osmótica, o uso de membranas de control de velocidad o combinaciones de los mismos. Estructuras y dispositivos ejemplares particulares que comprenden un medio para suministrar de forma controlable uno o más agentes a la epidermis se describen en el documento US20110270221, el documento US20120187814, el documento US20130144217, el documento US20130144257, el documento US20130150822, el documento US20130158505, el documento US20130165861, el documento US20140343532, el documento US 20150360018, el documento US20150367117, y el documento US20160106965.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el dispositivo de suministro puede comprender una matriz de agujas en forma de parche. En algunos aspectos, la matriz de agujas puede penetrar una capa más superficial del estrato córneo y suministrar inicialmente uno o más agentes como se describe en el presente documento a al menos una porción o toda la epidermis no viable, al menos una porción de o toda la epidermis viable y/o al menos una porción de la dermis viable de un sujeto y posteriormente a uno o más tumores. Estas agujas pueden comprender además nanotopografía en la superficie de la aguja en un patrón aleatorio u organizado. En algunos aspectos, el patrón de nanotopografía puede demostrar geometría fractal.
En las figuras 3 y 4 se muestran dispositivos y estructuras ejemplares y no limitantes para suministrar uno o más agentes en la piel. Como se muestra en la figura 3, el conjunto de agujas como se ilustra puede incluir un soporte 42 que tiene una superficie superior 44 y una superficie inferior 46 y que define una pluralidad de aberturas 50 entre las superficies superior e inferior 44, 46. Además, el conjunto de agujas también puede incluir una pluralidad de agujas 48 que se extiende hacia afuera desde la superficie inferior 46. Como se describe anteriormente, cada aguja 48 puede definir uno o más canales 56 en comunicación fluida con las aberturas 50. Como tal, la formulación activa en un portador líquido como se describe en el presente documento contenida dentro del depósito adecuado puede dirigirse desde la superficie superior 44 del soporte 42 a través de las aberturas 50 y dentro de las agujas 48 para su posterior suministro en la piel del usuario. Los procedimientos descritos en el presente documento proporcionan el suministro de uno o más agentes en la capa de la piel y finalmente en un plexo capilar linfático susceptible y/o un plexo capilar sanguíneo.
Las agujas descritas anteriormente comprenden además nanotopografía como se describe en el presente documento. La figura 4 ilustra esquemáticamente los extremos de dos agujas 22 representativas. En este modo de realización particular, las agujas 22 definen un lumen de salida central 24 que puede usarse para el suministro de un agente por medio de cada aguja 22 de una matriz de agujas como se describe en el presente documento. En algunas otras realizaciones, las agujas pueden tener múltiples lúmenes de salida para el suministro de un agente por medio de la aguja. La superficie 25 de la aguja 22 puede definir un área 26 de nanotopografía. En este modo de realización particular, la nanotopografía 26 define un patrón aleatorio en la superficie 25 de la aguja 22; sin embargo, en algunas otras realizaciones, la nanotopografía puede estar estructurada o de una forma parcialmente estructurada/no estructurada.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, los dispositivos de suministro que comprenden una matriz de agujas con nanotopografía como se describe en el presente documento funcionan como un potenciador de la permeabilidad y pueden aumentar el suministro de uno o más agentes a través de la epidermis. Como se describe en el presente documento, este suministro puede producirse mediante la modulación de los mecanismos de transporte transcelular (por ejemplo, mecanismos activos o pasivos) o mediante la permeación paracelular. Sin estar ligado a ninguna teoría, la superficie nanoestructurada o de nanotopografía puede aumentar la permeabilidad de una o más capas de la epidermis viable, incluida la membrana basal epidérmica mediante la modificación de la célula/uniones estrechas de la célula que permiten la permeación paracelular o modificar las vías de transporte activo celular (por ejemplo, transporte transcelular) que permite la difusión o el movimiento y/o el transporte activo de un agente administrado a través de la epidermis viable y hacia la dermis viable subyacente. Este efecto puede deberse a la modulación de la expresión génica de la célula/proteínas de unión estrecha de la célula. Como se menciona previamente, las uniones estrechas se encuentran dentro de la piel viable y, en particular, la epidermis viable. La apertura de las uniones estrechas puede proporcionar una vía paracelular para mejorar el suministro de cualquier agente, como los que previamente se han bloqueado para que no se suministren a través de la piel.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, los dispositivos de suministro que comprenden una matriz de agujas con nanotopografía modulan la expresión del ácido nucleico del gen de una célula/gen de contacto de una célula de uno o más tipos de células epiteliales viables (por ejemplo, una célula epidérmica viable, una célula cutánea dérmica, una célula capilar sanguínea o célula capilar linfática). En algunos aspectos, aumenta la expresión génica del ácido nucleico de una o más células/proteínas de contacto de la célula. En algunos aspectos, disminuye la expresión génica del ácido nucleico de una o más células/proteínas de contacto de la célula. Puede usarse cualquier procedimiento para medir los niveles de expresión génica, incluidos, entre otros, PCR, RT-PCR, RTq-PCR, micromatrices, transferencia Northern, RNA Seq y similares.
La interacción entre células individuales y estructuras de la nanotopografía puede aumentar la permeabilidad de un tejido epitelial (por ejemplo, la epidermis) e inducir el paso de un agente a través de una célula de barrera y estimular el transporte transcelular. Por ejemplo, la interacción con los queratinocitos de la epidermis viable puede estimular la partición de un agente en los queratinocitos (por ejemplo, transporte transcelular), seguido de la difusión a través de las células y de nuevo a través de la bicapa lipídica. Además, la interacción de la estructura de nanotopografía y los corneocitos del estrato córneo puede inducir cambios dentro de los lípidos de barrera o corneodesmosomas que dan como resultado la difusión del agente a través del estrato córneo hacia las capas epidérmicas viables subyacentes. Mientras que un agente puede cruzar una barrera de acuerdo con vías paracelulares y transcelulares, la vía de transporte predominante puede variar dependiendo de la naturaleza del agente.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, los dispositivos de suministro que comprenden una matriz de agujas con nanotopografía modulan la expresión de proteínas de una célula/gen de contacto de una célula de uno o más tipos de células epiteliales viables (por ejemplo, una célula epidérmica viable, una célula cutánea dérmica, célula capilar sanguínea o célula capilar linfática). En algunos aspectos, aumenta la expresión de proteínas de una o más células/proteínas de contacto de la célula. En algunos aspectos, se reduce la expresión de proteínas de una o más células/proteínas de contacto de la célula. Puede usarse cualquier procedimiento para medir los niveles de expresión de proteínas, incluyendo, pero sin limitarse a, inmunoelectrotransferencia, formación de imágenes de tejidos (por ejemplo, formación de imágenes fluorescentes o quimioluminiscentes), espectrometría de masas y similares.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, el dispositivo puede interactuar con uno o más componentes del tejido epitelial para aumentar la porosidad del tejido haciéndolo susceptible a los mecanismos de transporte paracelular y/o transcelular. El tejido epitelial es uno de los principales tipos de tejido del cuerpo. Los tejidos epiteliales que pueden volverse más porosos pueden incluir tanto epitelio simple como estratificado, que incluye tanto el epitelio queratinizado como el epitelio de transición. Además, el tejido epitelial que se engloba en el presente documento puede incluir cualquier tipo de célula de una capa epitelial que incluye, sin limitación, queratinocitos, células endoteliales, células endoteliales linfáticas, células escamosas, células columnares, células cuboideas y células pseudoestratificadas. Se puede usar cualquier procedimiento para medir la porosidad, que incluye, entre otros, cualquier ensayo de permeabilidad epitelial. Por ejemplo, puede usarse un ensayo de permeabilidad con el montaje completo para medir la porosidad epitelial (por ejemplo, la piel) o la función de barrera in vivo. En un modo de realización, un ensayo de permeabilidad con el montaje completo usa 5-bromo-4-cloro-3-indolil-p, D-galactopiranósido (X-Gal). Las muestras no tratadas y no fijadas se aclaran con una solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se secan brevemente. Las muestras se sumergen en una mezcla de reacción estándar de X-Gal con el pH ajustado a 4,5. Después de incubarse a 37 °C durante 8-10 horas, las muestras se lavan con PBS durante 1-2 minutos y se analizan. En un modo de realización, un ensayo de permeabilidad con el montaje completo usa un colorante histológico tal como, pero sin limitarse a, azul de toluidina o hematoxilina. Las muestras no tratadas y no fijadas se incuban durante 1 a 5 minutos en metanol y se aclaran en PBS. Las muestras se incuban en hematoxilina al 0,5 % o azul de toluidina al 0,1 % y luego se incrustan de agarosa para su análisis. En un modo de realización, el análisis de la muestra se realiza fotografiando las muestras preparadas y se evalúan en base al grado de penetración del colorante. También se pueden usar otros procedimientos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Indra y Leid., Methods Mol Biol., (763) 73-81 (2012).
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, los cambios estructurales inducidos por la presencia de una superficie de nanotopografía en una célula de barrera son temporales y reversibles. Sorprendentemente, se ha encontrado que el uso de superficies de nanotopografía nanoestructuradas da como resultado un aumento temporal y completamente reversible de la porosidad de los tejidos epiteliales al cambiar la estabilidad y la dinámica de la unión, que sin estar ligado a ninguna teoría, puede resultar en un aumento temporal en el transporte paracelular y transcelular de un agente administrado a través de la epidermis y hacia la dermis viable. Así, en algunos aspectos, el aumento de la permeabilidad de la epidermis o de un tejido epitelial provocado por la nanotopografía, como la estimulación de la difusión paracelular o transcelular o el movimiento de uno o más agentes, vuelve a un estado fisiológico normal que estaba presente antes de entrar en contacto con el tejido epitelial con una nanotopografía después de la eliminación de la nanotopografía. De esta manera, se restaura la función de barrera normal de la(s) célula(s) de barrera (por ejemplo, célula(s) epidérmica(s)) y no se produce una mayor difusión o movimiento de moléculas más allá de la difusión fisiológica normal o el movimiento de moléculas dentro del tejido de un sujeto.
Estos cambios estructurales reversibles inducidos por la nanotopografía pueden funcionar para limitar las infecciones cutáneas secundarias, la absorción de toxinas nocivas y limitar la irritación de la dermis. Además, la reversión progresiva de la permeabilidad epidérmica desde la capa superior de la epidermis a la capa basal puede estimular el movimiento descendente de los uno o más agentes a través de la epidermis y hacia la dermis y evitar el reflujo o la retrodifusión de los uno o más agentes de vuelta al interior la epidermis.
En algunas realizaciones alternativas, los procedimientos para colocar uno o más agentes en la piel comprenden no solo una aguja, microaguja o medios de inyección basados en nanoagujas, sino otros procedimientos de administración, tales como inyección balística de fluidos libre de aguja o sin aguja, técnicas de iontoforesis y deposición directa de fluidos, sólidos u otras formas de dosificación en la epidermis de la piel.
En algunas realizaciones descritas en el presente documento, la administración comprende aplicar un dispositivo que tiene al menos 2 o más estructuras de suministro en la superficie de la piel de un sujeto para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento. En algunos aspectos, el dispositivo se aplica en un área de la piel del sujeto, en el que la ubicación de la piel en el cuerpo es densa en capilares linfáticos y/o capilares sanguíneos. Pueden aplicarse múltiples dispositivos en una o más ubicaciones de la piel que tienen una red densa de capilares linfáticos. En algunos aspectos, se pueden aplicar 1, 2, 3, 4, 5 o más dispositivos. Estos dispositivos pueden aplicarse espacialmente separados o muy próximos o yuxtapuestos entre sí. Las localizaciones ejemplares y no limitantes densas en linfáticos comprenden las superficies palmares de las manos, el escroto, las superficies plantares de los pies y la parte inferior del abdomen.
Ejemplo 1. Diagrama de la piel
La estructura general de la piel, incluidas la dermis y la epidermis, se ilustra en la figura 1. La dermis está compuesta por una miríada de tipos de tejido y, en general, presenta un grosor total que varía de aproximadamente 500 pm a aproximadamente 4000 pm. Los capilares linfático y sanguíneo se encuentran en menudo juntos como se ilustra o pueden estar presentes como entidades separadas. Como se ilustra, los capilares sanguíneos y linfáticos se encuentran a menudo dentro de las porciones superiores de la dermis (por ejemplo, cerca de la membrana epidérmica dérmica o basal epidérmica) dentro de una porción de la dermis papilar. Los vasos sanguíneos más grandes se encuentran en general dentro de la dermis reticular inferior (por ejemplo, un vaso sanguíneo como se muestra). Otros tipos de tejido importantes para la función dérmica incluyen las arterias más grandes, arteriolas, conductos de las glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, corpúsculos nerviosos, tejidos conjuntivos y matrices extracelulares, músculo liso y folículos pilosos. Debajo de la dermis reticular se encuentra la capa de tejido subcutáneo, que está compuesta principalmente de tejido graso y, por lo general, carece de vasculatura linfática o sanguínea.
Como se ilustra en la figura 2A, la capa de piel epitelial está formada por cuatro capas celulares principales que carecen de los muchos otros tipos de tejidos de la dermis (por ejemplo, capilares sanguíneos y linfáticos, etc.) con un grosor general que varía de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 400 pm. Como se ilustra de arriba a abajo, está la membrana basal seguida de la capa basal o estrato germinativo, la capa de células escamosas o el estrato espinoso (capa espinosa), la capa de células granulares o el estrato granuloso y la capa comificada o el estrato córneo. La epidermis es principalmente no mitótica y el estrato córneo comprende células proveedoras de barrera enucleadas no viables; sin embargo, como se ilustra en la figura 2B, la capa basal consiste en células madre que se dividen simétricamente y otras células que se amplifican de forma transitoria para la regeneración de la córnea.
Ejemplo 2. Profundidad de penetración en la piel
Se fabricó una matriz de agujas en un parche y se usó para estimar el intervalo promedio de profundidad de suministro de un agente dentro de la piel de conejillos de indias adultos. Como se muestra en la figura 5, el colorante azul de metileno se administró a una profundidad promedio de aproximadamente 92 pm demostrando un intervalo de distribuciones de profundidad de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 200 pm (una distribución de profundidades gaussiana). Como se muestra en la figura 6, la estructura y la profundidad de la piel se pueden estimar utilizando técnicas de tomografía por coherencia óptica. La estructura de la piel después de aplicar una matriz de agujas se puede visualizar observando cortes horizontales individuales de la piel.
Ejemplo 3. Modulación de proteínas epidérmicas de unión estrecha
Se fabricó una matriz de agujas que tenía una superficie de nanotopografía en un parche y se ensayó en una monocapa in vitro de células epiteliales Caco-2. Como se muestra en la figura 7A, la proteína de unión estrecha ZO-1 muestra un patrón de tinción normal. Sin embargo, cuando se coloca una matriz de agujas que tiene una superficie de nanotopografía cerca de las células Caco-2, se puede visualizar un patrón de tinción interrumpido. Este patrón ondulado indica la remodelación de la unión en las áreas donde se ubicó la nanotopografía (figura 7B). Cuando se quita la matriz de agujas que tiene una nanotopografía, el patrón de tinción vuelve a la normalidad, lo que indica un efecto espacial y temporal en las proteínas de unión estrecha, como ZO-1 (figura 7C).
Ejemplo 4. Mejor suministro de trastuzumab (Herceptin®) en los tumores in vivo
La capacidad de suministrar trastuzumab (un fármaco antineoplásico) en los tumores mediante la administración en la piel se sometió a prueba en un modelo de tumor de xenoinjerto de ratón. La línea de células de cáncer de mama humano JIMT-1 positiva para HER-2 se utilizó para generar tumores de xenoinjerto en ratones. Se fabricó una matriz de agujas que tenía una superficie de nanotopografía en un parche y se aplicó a la superficie dorsal de los ratones que presentaban tumores. Luego, a estos ratones se les administraron diferentes cantidades de trastuzumab a diferentes velocidades de administración en la piel y se evaluó la concentración de trastuzumab en los tumores. Como se muestra en la figura 8, la administración de 0,22 mg de trastuzumab a una velocidad de 100 p1/h produjo concentraciones más altas de trastuzumab en tumores JIMT-1 en comparación con una dosificación aproximadamente 10 veces mayor de trastuzumab administrada por vía intravenosa (2 mg iv).
El trastuzumab administrado en la piel demostró una eficacia mayor o equivalente en el tratamiento de tumores, como lo demuestran las grandes áreas de necrosis tumoral (flechas negras que apuntan a secciones de tejido necrótico) en comparación con dosis todavía más altas de trastuzumab administradas por vía intravenosa (figura 9A-B).
Ejemplo 5. Mejor suministro de fármacos en los tumores in vitro
Se probó la eficacia de suministrar fármacos directamente dentro de tumores cultivados in vitro utilizando una matriz de agujas que tiene una superficie de nanotopografía. Los tejidos tumorales se cultivaron in vitro y se les administró un fármaco antineoplásico añadiendo fármaco al medio de cultivo del tejido o administrándolo con una matriz de agujas. La distribución del fármaco se evaluó mediante criosección y posterior visualización del tejido (figuras 10A y 10B). Los efectos sobre la proliferación de células cancerosas se midieron usando técnicas de tinción de ensayo de proliferación estándar después del suministro del fármaco. Como se muestra en la figura 10A, la sencilla incorporación del fármaco en el medio de cultivo condujo a una pequeña absorción del fármaco por todo el tumor y la mayoría se retuvo dentro de las células en la capa de la superficie (como se muestra en la franja entre corchetes). Por el contrario, como se muestra en la figura 10B, la administración del fármaco en el tumor con una matriz de agujas demostró niveles más altos de distribución por todo el corte de tejido tumoral con poca retención en la superficie (como se muestra con la punta de flecha negra). Los fármacos que solo se complementaron con los medios de cultivo de tejidos tuvieron un efecto antiproliferativo reducido (figura 10C) en comparación con la administración directa usando una matriz de agujas (figura 10D; ejemplos de células en proliferación indicados con puntas de flecha).
Ejemplo 6. Imágenes in vivo del suministro linfático de etanercept (Enbrel®, un fármaco antiinflamatorio) en la vasculatura linfática y biodistribución en ratas
Se sometió a prueba la capacidad de suministrar la proteína terapéutica Etanercept directamente en el sistema linfático mediante la administración en la piel. Etanercept se etiquetó con fluorescencia para la visualización in vivo usando luz infrarroja cercana como se describe anteriormente, véase Sevick-Muraca et al., J. Clin Invest., 124(3), 905-914 (2014). Se administró etanercept en la piel de ratas colocando un dispositivo de suministro que comprendía una matriz de agujas dorsalmente sobre las ratas. Como se muestra en la figura 11 y la figura 12, la administración de etanercept en la piel dio como resultado la absorción por la vasculatura linfática y la posterior distribución a los tejidos de los ganglios linfáticos primarios y secundarios.
Se investigó la biodistribución de etanercept a través de múltiples tipos de tejidos después del suministro. En consecuencia, el suministro de etanercept en la piel dio como resultado niveles mucho más altos dentro de los ganglios linfáticos axilares e inguinales en comparación con los procedimientos tradicionales iv, sc o id (figura 13).
Ejemplo 7. Velocidad de absorción de etanercept en suero sanguíneo después del suministro en la piel
Como se muestra en la figura 14, la velocidad de absorción de etanercept en suero sanguíneo después de la administración en la piel es aproximadamente la misma que la de los procedimientos iv, sc o id.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Uno o más agentes bioactivos para su uso en el tratamiento de una enfermedad que comprende uno o más tumores, en el que dicho tratamiento comprende administrar los uno o más agentes bioactivos a los uno o más tumores, dicha administración que comprende:
(a) aplicar uno o más dispositivos de suministro que tengan entre 2 y 50000 estructuras de suministro a uno o más sitios de la piel que comprenden vasculatura sanguínea y vasculatura linfática, en el que el dispositivo de suministro entra en contacto con una o más capas de epidermis con uno o más potenciadores de la permeabilidad reversibles que inducen un aumento reversible de la permeabilidad de una o más células de barrera de la epidermis a al menos los uno o más agentes bioactivos, en el que los uno o más potenciadores de la permeabilidad es uno o más potenciadores de la permeabilidad física que comprenden una superficie nanoestructurada o nanotopográfica;
(b) administrar una dosificación líquida total de entre 2 y 50000 subdosis de los uno o más agentes bioactivos a un caudal de administración controlada a través del dispositivo de suministro;
en el que cada subdosis de los uno o más agentes bioactivos se administra independientemente a una pluralidad de profundidades independientes dentro de la epidermis antes de cualquier difusión o movimiento posterior de los uno o más agentes bioactivos dentro de la epidermis;
y en el que después de la etapa de administración, los uno o más agentes bioactivos se mueven o se difunden más profundamente a través de la epidermis a través de una capa basal de la epidermis y en al menos una porción de la dermis viable subyacente para lograr una absorción de una porción de los uno o más agentes bioactivos por uno o más plexos capilares sanguíneos o plexos capilares linfáticos susceptibles;
en el que después de la administración y absorción, los uno o más agentes bioactivos circulan a través de la vasculatura sanguínea o vasculatura linfática a uno o más tumores; y
en el que se suministra una mayor concentración de los uno o más agentes bioactivos a los uno o más tumores en comparación con el suministro por vía intravenosa, intradérmica o subcutánea de los uno o más agentes bioactivos idénticos.
2. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la epidermis comprende tanto epidermis no viable como epidermis viable.
3. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la dosificación líquida total de los uno o más agentes bioactivos administrados a una pluralidad de profundidades dentro de la epidermis comprende la administración a una profundidad dentro de al menos una porción de epidermis no viable y/o al menos una porción de epidermis viable.
4. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la pluralidad de profundidades dentro de la epidermis es de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 500 pm por encima de la capa de la superficie más superficial de la epidermis del sujeto.
5. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la dosificación líquida total de los uno o más agentes bioactivos se administra a una pluralidad de profundidades dentro de la epidermis que consiste solo en una o más capas epidérmicas viables y no una capa epidérmica viable, preferiblemente en el que la pluralidad de profundidades dentro de la epidermis viable es de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 250 pm por encima de la capa epidérmica no viable más profunda pero todavía dentro de la epidermis viable.
6. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el promedio de la pluralidad de profundidades independiente presenta una profundidad de suministro de subdosis promedio combinada dentro de la epidermis de aproximadamente 70 pm a aproximadamente 175 pm por encima de la máxima capa de la superficie superficial de la epidermis.
7. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la pluralidad de profundidades independientes tiene una profundidad de administración promedio combinada dentro de la epidermis, en el que cada subdosis administrada independientemente está a una profundidad dentro de la epidermis que es más profunda, menos profunda o igual.
8. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que una frecuencia de cada una de las profundidades de administración de subdosis independientes dentro de la epidermis viable y/o no viable presenta una distribución de profundidades gaussiana.
9. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el dispositivo de suministro comprende una matriz que comprende entre 2 y 50000 de las estructuras de suministro en comunicación fluida con los uno o más agentes bioactivos en un vehículo portador líquido,
en el que el dispositivo de suministro comprende un medio para controlar el caudal de administración,
en el que las estructuras de suministro comprenden un medio para penetrar al menos una capa más superficial de la epidermis; y
en el que los uno o más agentes bioactivos en un vehículo portador líquido se suministran mediante las estructuras de suministro a la pluralidad de profundidades dentro de la epidermis viable de un sujeto, administrando así entre 2 y 50000 subdosis de los uno o más agentes bioactivos, preferiblemente
en el que las estructuras de suministro comprenden una forma geométrica estándar o no estándar; y/o
en el que las estructuras de suministro comprenden agujas.
10. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que los uno o más agentes bioactivos se suministran en un caudal de administración controlada de aproximadamente 0,01 |jl/h a aproximadamente 100 jl/h por estructura de suministro; y/o
en el que el caudal de administración controlada global de los uno o más agentes bioactivos a la pluralidad de profundidades dentro de la epidermis es de aproximadamente 0,02 jl/h/cm 2 a aproximadamente 50 000 jl/h/cm 2 basado en el área de la superficie total de un dispositivo de suministro que está en contacto con la piel del sujeto; y/o en el que los uno o más agentes bioactivos se suministran a un volumen de tejido de la epidermis que engloba los uno o más agentes bioactivos antes de cualquier difusión o movimiento posterior de los uno o más agentes bioactivos dentro de la epidermis de aproximadamente 0,7 mm3 a aproximadamente 2500 mm3; y/o
en el que los uno o más agentes bioactivos se suministran de forma continua a un sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,1 horas a aproximadamente 96 horas.
11. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la superficie de nanotopografía se fabrica sobre una superficie de la estructura de suministro de acuerdo con cualquier reivindicación 9.
12. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la administración de uno o más agentes bioactivos consigue una presión del fluido intersticial dérmico en la dermis subyacente por debajo de un sitio de administración de aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 15 mmHg.
13. Los uno o más agentes bioactivos para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el agente bioactivo se usa para tratar, retardar la progresión de, retrasar el inicio de, la profilaxis de, mejora de o reducción de los síntomas de la enfermedad que comprende uno o más tumores.
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