CN112512502A - 靶向淋巴系统的药物输送方法 - Google Patents

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CN112512502A CN201980050423.5A CN201980050423A CN112512502A CN 112512502 A CN112512502 A CN 112512502A CN 201980050423 A CN201980050423 A CN 201980050423A CN 112512502 A CN112512502 A CN 112512502A
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Abstract

本申请公开了一种将治疗剂施用于患者的淋巴系统的多个区域的方法。所述方法通常包括将两个包含多个微针的医疗装置放置在患者皮肤上靠近注入右淋巴导管和胸导管的淋巴管和/或毛细淋巴管的两个不同位置；将所述医疗器械的多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度，并通过所述医疗装置的微针将治疗剂施用于患者的淋巴系统。本申请还公开了一种用于预防或减少患者癌症转移的方法。本申请还公开了一种用于治疗患者的炎性医学病症的方法。

Description

靶向淋巴系统的药物输送方法
本申请要求2018年5月31日提交的美国临时专利申请62/678,601；2018年5月31日提交的美国临时专利申请62/678,592；和2018年5月31日提交的美国临时专利申请62/678,584的优先权。
介绍和概要
本公开的领域总体上涉及通过使用能够靶向特定淋巴结的流体输送装置将药物施用于患者的淋巴系统。更具体地，本公开涉及向患有医学病症的患者施用药物，所述医学病症可以通过向患者的淋巴系统施用药物而得到改善。
淋巴系统在体内输送体液和颗粒物质方面起着重要作用。淋巴系统除了淋巴结、淋巴管和毛细淋巴管外，还包括几个淋巴器官(例如：脾脏和胸腺)。血管在浅层血管或深层血管(即淋巴脉管系统)中沿单一方向在身体周围运送淋巴液。引流从逐渐发展成血管的盲毛细血管开始。这些血管然后穿过几个淋巴结。所述淋巴结除与免疫系统相关的其他细胞外，还包含T和B淋巴细胞。抗原和其他外来颗粒在淋巴结中滤出。所述淋巴管最终终止于引流到右颈内静脉的右淋巴导管或引流到锁骨下静脉中的胸管。这是一种单向系统，其中淋巴液(lymph fluid)(也称为淋巴液(lymph))最终返回到患者的循环系统。
大蛋白和某些细胞(淋巴细胞)从血浆进入组织液，淋巴液(即淋巴系统中的液体)的重要功能是使这些基本成分返回血液循环。淋巴液在运输胃肠道中的脂肪消化产物、乳糜微粒并使其进入血液循环中也起着重要的作用。
已经开发出许多使用微针组件或阵列进行透皮药物输送的装置。与较大的常规针头相比，微针组件减轻了患者的疼痛感。而且，使用针头的常规皮下(并且通常是肌内)药物输送的作用是一次输送大量药物，从而使治疗剂的生物利用度达到峰值。尽管对于某些药物来说这不是一个重要的问题，但是许多医学病症会受益于长时间保持稳定浓度的活性治疗剂。透皮输送装置能够在较长一段时间内以基本上恒定的速率施用药物。一些装置能够将药物直接输送到患者的淋巴系统中。一种这样的装置是可从索伦托医疗公司(SorrentoTherapeutics,Inc.)获得的SofusaTM药物输送平台。
据认为，转移直接或间接导致了所有癌症死亡的90％以上，而淋巴系统在癌症转移中起着重要作用。恶性细胞可能进入淋巴系统，并被可能产生继发性肿瘤的淋巴结捕获。最终，整个淋巴链都可能参与其中。淋巴系统也经常参与肿瘤向身体其他部位的扩散(即转移)。因此，需要一种预防或减少经由淋巴系统的恶性细胞扩散的方法。由于淋巴管生成的诱导，增加的淋巴密度通常与恶性肿瘤有关。这增加了侵入性癌细胞进入淋巴系统的概率，这反过来又导致肿瘤从整个患者的区域淋巴结扩散，并且患者预后差。由于淋巴结通常是癌细胞扩散的第一站，因此在考虑对患者进行最有效的治疗时，能够选择性地靶向和治疗这些细胞非常重要。因此，需要能够选择性地将药物输送至特定的淋巴结以治疗和/或杀死恶性细胞。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)已成为与多种医学病症相关的重要治疗靶标，包括类风湿关节炎(RA)、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病。多种专门靶向TNF-α的药物已获得FDA批准，包括阿达木单抗
Figure BDA0002921105760000021
阿达木单抗-atto(
Figure BDA0002921105760000022
的一种生物类似药)、塞妥珠单抗
Figure BDA0002921105760000023
依那西普
Figure BDA0002921105760000024
依那西普-szzs(
Figure BDA0002921105760000025
的一种生物类似药)、戈利木单抗
Figure BDA0002921105760000026
英夫利昔单抗
Figure BDA0002921105760000027
和英夫利昔单抗-dyyb(
Figure BDA0002921105760000028
的一种生物类似药)，同时数十种使用新治疗剂或扩大目前批准的药物用途的临床试验正在进行。TNF-α抑制剂的已知副作用包括头痛、烧心、恶心、呕吐、过敏反应和肌肉无力。由于TNF-α在免疫系统中起着重要作用，因此改变TNF-α的活性会使患者更容易感染继发感染或某些癌症。因此，需要开发一种施用药物的方案或方法，所述方案或方法在患者中维持治疗剂的治疗有效量，同时减少患者对治疗剂的总体暴露。
因此，提供以下实施方式。
实施方式1是一种将治疗剂施用于患者淋巴系统的方法，所述方法包括：
将包含多个微针的第一医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第一部位的第一位置，其中所述第一部位靠近注入右淋巴导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第一医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；
将包含多个微针的第二医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第二部位的第二位置，可选地，其中所述第一和第二医疗装置是同一装置，其中所述第二部位靠近注入胸导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第二医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；
将所述第一医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端靠近所述第一部位的深度；
将所述第二医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第二部位的深度；以及
通过所述第一医疗装置的微针将第一剂量的所述治疗剂施用于所述第一部位；并且通过所述第二医疗装置的微针将第二剂量的所述治疗剂施用于所述第二部位。
实施方式2是根据实施方式1所述的方法，其中施用所述第一剂量和施用所述第二剂量是同时的。
实施方式3是根据实施方式1或2中任一项所述的方法，其中施用所述第一剂量和施用所述第二剂量在时间上部分重叠。
实施方式4是根据实施方式1-3中任一项所述的方法，其中施用所述第一剂量和施用所述第二剂量是依序的。
实施方式5是根据实施方式1-4中任一项所述的方法，其中所述第一医疗装置和所述第二医疗装置是不同的装置。
实施方式6是根据实施方式4所述的方法，其中所述第一医疗装置和所述第二医疗装置是同一装置。
实施方式7是根据实施方式1-6中任一项所述的方法，其中累积施用所述剂量提供治疗有效量的所述治疗剂。
实施方式8是根据实施方式1-7中任一项所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置在所述患者的不同肢体上。
实施方式9是根据实施方式1-8中任一项所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置各自独立地靠近患者的手或脚。
实施方式10是根据实施方式1-9中任一项所述的方法，其中所述第一位置或所述第二位置中的一个在所述患者的右臂或右腿上，并且另一个位置在所述患者的左臂或左腿上。
实施方式11是根据实施方式1-10中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：
a.将包含多个微针的第三医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第三部位的第三位置，其中所述第三部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管；
b.将所述第三医疗装置的多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第三部位的深度；以及
c.通过所述第三医疗装置施用第三剂量的所述治疗剂；以及
d.其中所述第三位置不同于所述第一位置和所述第二位置，以及
e.所述第三部位不同于所述第一部位和所述第二部位。
实施方式12是根据实施方式11所述的方法，其中所述第一位置、所述第二位置和所述第三位置在所述患者的不同肢体上。
实施方式13是根据实施方式11或12所述的方法，其中选择所述第一部位、第二部位和第三部位，使得将治疗剂施用于淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结，以及
其中引流淋巴结选自下组的淋巴结：手、脚、大腿(股骨淋巴结)、手臂、腿、腋下(腋窝淋巴结)、腹股沟(腹股沟淋巴结)、颈部(颈部淋巴结)、胸部(胸肌淋巴结)、腹部(髂淋巴结)、腘淋巴结、胸骨旁淋巴结、主动脉外侧淋巴结、主动脉旁淋巴结、颏下淋巴结、腮腺淋巴结、下颌下淋巴结、锁骨上淋巴结、肋间淋巴结、膈淋巴结、胰腺淋巴结、乳糜池、腰淋巴结、骶淋巴结、闭孔淋巴结、肠系膜淋巴结、结肠系膜淋巴结、纵隔淋巴结、胃淋巴结、肝淋巴结和脾淋巴结。
实施方式14是根据实施方式11-13中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：
将包含多个微针的第四医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第四部位的第四位置，其中所述第四部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管；
将所述第四医疗装置的多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第四部位的深度；以及
通过所述第四医疗装置施用第四剂量的所述治疗剂；以及
其中所述第一位置、所述第二位置、所述第三位置和所述第四位置在所述患者的不同肢体上。
实施方式15是根据实施方式14所述的方法，其中所述第一剂量和所述第二剂量同时施用，并且所述第三剂量和所述第四剂量同时施用，以及施用所述第一剂量和所述第二剂量的开始时间不同于施用所述第三剂量和所述第四剂量的开始时间，在施用所述剂量的开始时间之间有一段时间。
实施方式16是根据实施方式14或15中任一项所述的方法，其中
a.所述第三部位注入右淋巴导管；以及
b.所述第四部位注入胸导管。
实施方式17是实施方式16所述的方法，其中所述患者皮肤上的所述第一位置和所述第三位置彼此不同，并且所述第一部位和所述第三部位彼此不同，以及选择所述第一部位和所述第三部位，使得将治疗剂施用于淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结。
实施方式18是实施方式17所述的方法，其中所述患者皮肤上的所述第二位置和所述第四位置彼此不同，并且所述淋巴系统的所述第二部分和所述第四部分彼此不同，以及选择所述第二部位和所述第四部位，使得将治疗剂施用于淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结。
实施方式19是根据实施方式1-18中任一项所述的方法，其中施用所述第一剂量的治疗剂和施用所述第二剂量的治疗剂在时间上部分重叠。
实施方式20是一种将治疗剂施用于患者淋巴系统的方法，所述方法包括：
将包含多个微针的第一医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第一部位的第一位置，其中所述第一部位靠近注入右淋巴导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第一医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；
将包含多个微针的第二医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第二部位的第二位置，其中所述第二部位靠近注入胸导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第二医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面，可选地，其中第一和第二医疗装置是同一医疗装置；
将所述第一医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端靠近所述第一部位的深度；
将所述第二医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第二部位的深度；
通过所述第一医疗装置的微针将第一剂量的所述治疗剂施用于所述第一部位；以及
通过所述第二医疗装置的微针将第二剂量的所述治疗剂施用于所述第二部位，
其中施用所述第一剂量和所述第二剂量的开始时间不同，并且间隔一段时间。
实施方式21是根据实施方式20所述的方法，其中所述的一段时间是至少4、6、8、10、12、16、24、36、48或72小时。
实施方式22是根据实施方式20或21中任一项所述的方法，其中所述第一剂量、所述第二剂量或所述第一剂量和第二剂量共同构成治疗有效量。
实施方式23是根据实施方式20-22中任一项所述的方法，其中所述第一剂量和所述第二剂量是治疗有效量。
实施方式24是根据实施方式20-23所述的方法，其中所述方法还包括：
a.将包含多个微针的第三医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第三部位的第三位置，其中所述第三部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第三医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；
b.将所述第三医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第三部位的深度；以及
c.通过所述第三医疗装置的微针将第三剂量的所述治疗剂施用于所述第三部位；
d.其中施用所述第一剂量、所述第二剂量和所述第三剂量的开始时间彼此间隔一段时间；以及
e.所述第一位置、所述第二位置和所述第三位置位于所述患者的不同肢体上。
实施方式25是根据实施方式20-23所述的方法，其中所述方法还包括：
a.将包含多个微针的第三医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第三部位的第三位置，其中所述第三部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第三医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；
b.将所述第三医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第三部位的深度；以及
c.通过所述第三医疗装置的微针将第三剂量的所述治疗剂施用于所述第三部位；
d.其中施用所述第一剂量、所述第二剂量和所述有效量的开始时间彼此间隔一段时间；以及
e.其中所述第一位置和所述第三位置不同，并且选择所述第一位置和所述第三位置使得所述治疗剂被施用于淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结。
实施方式26是根据实施方式24或25中任一项所述的方法，其中所述第一剂量、所述第二剂量、所述第三剂量或它们的任意两个或更多个的组合构成治疗有效量。
实施方式27是根据实施方式24-26中任一项所述的方法，其中所述第一剂量、所述第二剂量和所述第三剂量是治疗有效量。
实施方式28是根据实施方式24-27中任一项所述的方法，其中所述第一部位和所述第三部位最初流入不同的淋巴结。
实施方式29是根据实施方式24-28中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：
a.将包含多个微针的第四医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第四部位的第四位置，其中所述第四部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第四医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；
b.将所述第四医疗装置的多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第四部位的深度；以及
c.通过所述第四医疗装置的微针将第四治疗有效量的所述治疗剂施用至所述第四部位；以及
d.其中施用所述第一剂量、所述第二剂量、所述第三剂量和所述第四剂量的开始时间彼此间隔一段时间；以及
e.其中所述第三部位的淋巴管和/或毛细淋巴管注入右淋巴导管，并且所述第四部位的淋巴管和/或毛细淋巴管注入胸导管，
f.其中所述第一位置和所述第三位置不同，并且选择所述第一位置和所述第三位置使得所述治疗剂被施用于淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结，以及
g.其中所述第二位置和所述第四位置不同，并且选择所述第二位置和所述第四位置使得所述治疗剂被施用于淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结。
实施方式30是根据实施方式29所述的方法，其中所述第一剂量、所述第二剂量、所述第三剂量、所述第四剂量或它们的任意两个或更多个的组合构成治疗有效量。
实施方式31是根据实施方式29或30所述的方法，其中所述第一剂量、所述第二剂量、所述第三剂量和所述第四剂量是治疗有效量。
实施方式32是根据实施方式1-31中任一项所述的方法，其中所述第一位置和第二位置输送至注入不同淋巴结的毛细淋巴管和/或淋巴管。
实施方式33是根据实施方式1-32中任一项所述的方法，其中淋巴结选自下组组成的淋巴结：手、脚、大腿(股骨淋巴结)、手臂、腿、腋下(腋窝淋巴结)、腹股沟(腹股沟淋巴结)、颈部(颈部淋巴结)、胸部(胸肌淋巴结)、腹部(髂淋巴结)、腘淋巴结、胸骨旁淋巴结、主动脉外侧淋巴结、主动脉旁淋巴结、颏下淋巴结、腮腺淋巴结、下颌下淋巴结、锁骨上淋巴结、肋间淋巴结、膈淋巴结、胰腺淋巴结、乳糜池、腰淋巴结、骶淋巴结、闭孔淋巴结、肠系膜淋巴结、结肠系膜淋巴结、纵隔淋巴结、胃淋巴结、肝淋巴结和脾淋巴结及其组合。
实施方式34是根据实施方式1-33中任一项所述的方法，其中所述第一位置是第一臂，并且所述第二位置选自患者另一侧身体的腿或臂。
实施方式35是实施方式1-34中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是免疫抑制剂。
实施方式36是实施方式1-35中任一项所述的方法，根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是阿达木单抗、阿达木单抗-atto、塞妥珠单抗、依那西普、依那西普-szzs、戈利木单抗、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗-dyyb、尤特克单抗、利妥昔单抗、苏金单抗、奥马珠单抗、那他珠单抗、艾克珠单抗、奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗/人透明质酸酶，或任何上述的生物类似药或生物等效物。
实施方式37是实施方式1-36中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是抗-CTLA-4抗体。
实施方式38是一种预防或减少患者癌症转移的方法，所述方法包括：
在患者体内至少定位一个淋巴结，所述淋巴结介入实体癌肿瘤和引流导管之间的淋巴系统；
将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上，靠近位于患者皮肤下方位于所述介入淋巴结和实体癌肿瘤之间的第一部位，其中所述第一部位靠近所述患者淋巴系统中的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且所述微针具有包括纳米形貌的表面；
将多个所述微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近第一部位的深度；以及
通过所述多个微针向第一部位施用治疗有效量的抗-CTLA-4抗体，所述治疗有效量的抗-CTLA-4抗体有效预防或减少实体癌肿瘤的转移。
实施方式39是一种预防或减少患者癌症转移的方法，所述方法包括：
在患者体内定位实体癌肿瘤；在患者中至少定位一个淋巴结，所述淋巴结介入实体癌肿瘤和引流导管之间的淋巴系统；
将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上的第一位置，所述第一位置靠近流入所述介入淋巴结的毛细淋巴管和/或淋巴管，其中所述微针具有包含纳米形貌的表面；
将多个所述微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及
通过多个所述微针向流入所述介入淋巴结的毛细淋巴管和/或淋巴管施用治疗有效量的抗-CTLA-4抗体，所述治疗有效量的抗-CTLA-4抗体有效预防或减少癌症转移。
实施方式40是一种治疗患者癌症的方法，包括：
将包含多个微针的医疗装置放置在患者皮肤上，靠近患者皮肤下方的第一部位，其中所述第一部位靠近所述患者淋巴系统中的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述微针具有包含纳米形貌的表面；
将多个所述微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个微针的一端接近所述第一部位的深度；以及
通过所述多个微针将抗-CTLA-4抗体施用于第一部位，从而治疗癌症。
实施方式41是根据实施方式38-40中任一项所述的方法，其中所述癌症包括肿瘤。
实施方式42是根据实施方式38-41中任一项所述的方法，其中所述医疗装置相对于所述肿瘤放置在所述引流导管的远端。
实施方式43是根据实施方式38-42所述的方法，其中所述患者中的至少一个淋巴结介入所述肿瘤与引流导管之间的淋巴系统；并且所述第一部位位于所述介入淋巴结和所述肿瘤之间。
实施方式44是根据实施方式38-43中任一项所述的方法，其中所述医疗装置放置在所述患者皮肤上的具有毛细淋巴管和/或淋巴管的位置，所述毛细淋巴管和/或淋巴管直接流入所述介入淋巴结而没有通过任何前淋巴结。
实施方式45是根据实施方式38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是头颈部癌，并且所述淋巴结选自下组：颈(jugular)淋巴结、颈部淋巴结、锁骨上淋巴结及其组合。
实施方式46是根据实施方式38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是口腔癌，并且所述淋巴结选自下组：颈淋巴结链、颈部淋巴结、锁骨上淋巴结及其组合。
实施方式47是根据实施方式38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是咽癌，并且所述淋巴结选自下组：颈淋巴结链、颈部淋巴结、锁骨上淋巴结及其组合。
实施方式48是根据实施方式38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤，并且所述淋巴结选自下组：腋窝淋巴结、腹股沟淋巴结、颈淋巴结、颈部淋巴结、锁骨上淋巴结及其组合。
实施方式49是根据实施方式38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌，并且所述淋巴结选自下组：腋窝淋巴结、内乳淋巴结、锁骨上淋巴结及其组合。
实施方式50是根据实施方式38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，并且所述淋巴结选自下组：腰淋巴结、腹股沟淋巴结、腹膜淋巴结及其组合。
实施方式51是根据实施方式38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是在所述患者的生殖系统中，但条件是它不是卵巢癌，并且所述淋巴结选自下组：腰淋巴结、腹股沟淋巴结、腹膜淋巴结及其组合。
实施方式52是根据实施方式38-51中任一项所述的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体是伊匹单抗，其生物类似药或其生物等效物。
实施方式53是一种用于治疗患者的炎性医学病症的方法，所述方法包括：
在所述患者中定位至少一个炎症部位，其中所述至少一个炎症部位包括淋巴管、毛细淋巴管、淋巴结、淋巴器官或其任何组合；
在所述患者的淋巴系统中定位所述炎症部位上游的第一部位；
将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近第一部位，其中所述微针具有包含纳米形貌的表面；
将所述多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及
通过所述多个微针向所述第一部位施用治疗有效量的免疫抑制剂，所述治疗有效量的免疫抑制剂对治疗炎性医学病症有效。
实施方式54是根据实施方式53所述的方法，其中所述淋巴系统中的上游部位是选自下组的淋巴结：手、脚、大腿(股骨淋巴结)、手臂、腿、腋下(腋窝淋巴结)、腹股沟(腹股沟淋巴结)、颈部(颈部淋巴结)、胸部(胸肌淋巴结)、腹部(髂淋巴结)、腘淋巴结、胸骨旁淋巴结、主动脉外侧淋巴结、主动脉旁淋巴结、颏下淋巴结、腮腺淋巴结、下颌下淋巴结、锁骨上淋巴结、肋间淋巴结、膈淋巴结、胰腺淋巴结、乳糜池、腰淋巴结、骶淋巴结、闭孔淋巴结、肠系膜淋巴结、结肠系膜淋巴结、纵隔淋巴结、胃淋巴结、肝淋巴结和脾淋巴结及其组合。
实施方式55是根据实施方式53或54中任一项的方法，其中所述患者中的至少一个炎症部位是关节或银屑病皮损。
实施方式56是根据实施方式53-55中任一项的方法，其中所述患者中的所述至少一个炎症部位是选自下组的至少一个关节：踝关节、膝关节、髋关节、肩关节、肘关节、手的掌指关节、脚的蹠趾关节、腕关节、颈部的关节及其组合。
实施方式57是根据实施方式53-56中任一项的方法，其中所述患者中的所述至少一个炎症部位是银屑病皮损。
实施方式58是根据实施方式53-57中任一项的方法，其中所述炎性医学病症选自下组：白塞氏病、结节病、类风湿关节炎(RA)、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、化脓性汗道炎、非感染性葡萄膜炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病及其组合。
实施方式59是一种降低患者的TNF-α水平的方法，所述方法包括：
在所述患者的淋巴系统中定位第一部位；
将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近第一部位，并且其中所述微针具有包括纳米形貌的表面；
将所述多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及
通过所述多个微针向第一部位施用治疗有效量的免疫抑制剂，所述治疗有效量的免疫抑制剂有效降低患者的TNF-α水平。
实施方式60是根据实施方式59所述的方法，其中所述第一部位是所述患者的至少一个淋巴结。
实施方式61是一种用于治疗患者的炎性医学病症的方法，所述方法包括：
在所述患者中定位至少一个炎症部位，所述炎症部位包括淋巴结、毛细淋巴管、淋巴管、淋巴器官或其任何组合；
将包含多个微针的医疗装置放置在患者皮肤上，靠近患者皮肤下方的第一部位，其中所述第一部位的位置使得其包括将淋巴液直接输送到在炎症部位中的淋巴系统的选定的毛细淋巴管和/或淋巴管，并且其中所述微针具有包括纳米形貌的表面；
将所述多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及
通过所述多个微针向所述患者的所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管施用治疗有效量的免疫抑制剂，所述治疗有效量的免疫抑制剂有效治疗炎性医学病症。
实施方式62是一种用于治疗患者的炎性医学病症的方法，所述方法包括：
将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方的第一部位，其中所述第一部位的位置使得其包括将淋巴液直接输送到淋巴系统的毛细淋巴管和/或淋巴管，并且其中所述微针具有包括纳米形貌的表面；
将所述多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及
通过所述多个微针向所述患者的毛细淋巴管和/或淋巴管施用免疫抑制剂，从而所述治疗炎性医学病症。
实施方式63是根据实施方式53-62中任一项所述的方法，其中所述第一部位的位置使得其包括将淋巴液直接输送到所述患者炎症部位中的淋巴系统的选定的毛细淋巴管和/或淋巴管，所述炎症部位包括淋巴结、毛细淋巴管、淋巴管、淋巴器官或其任何组合。
实施方式64是根据实施方式53-63中任一项所述的方法，其中，相对于所述炎症部位，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于患者心脏的远端。
实施方式65是根据实施方式53-64中任一项所述的方法，其中所述患者中的所述至少一个炎症部位是关节。
实施方式66是根据实施方式53-65中任一项所述的方法，其中所述患者中的所述至少一个炎症部位是选自下组的至少一个关节：踝关节、膝关节、髋关节、肩关节、肘关节、手的掌指关节、脚的蹠趾关节、腕关节、颈部的关节及其组合。
实施方式67是根据实施方式53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是膝盖，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入腘淋巴结。
实施方式68是根据实施方式53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是膝盖，并且相对于膝盖，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。
实施方式69是根据实施方式53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是颈部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入颈部淋巴结。
实施方式70是根据实施方式53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是颈部，并且相对于所述颈部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。
实施方式71是根据实施方式53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是肩部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入胸肌淋巴结，超锁骨淋巴结，腋窝淋巴结或其任何组合。
实施方式72是根据实施方式53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是肩膀，并且相对于所述肩膀，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于所述心脏的远端。
实施方式73是根据实施方式53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是肘部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入肱骨内上髁淋巴结和/或臂淋巴结。
实施方式74是根据实施方式53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是肘部，并且相对于所述肘部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。
实施方式75是根据实施方式53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是髋部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入腹股沟淋巴结和/或盆腔淋巴结。
实施方式76是根据实施方式53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是髋部，并且相对于所述髋部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。
实施方式77是根据实施方式53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是髋部，并且相对于所述髋部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏附近。
实施方式78是根据实施方式53-77中任一项所述的方法，其中所述炎性医学病症是类风湿性关节炎。
实施方式79是根据实施方式53-78中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是银屑病皮损。
实施方式80是根据实施方式79所述的方法，其中所选定的毛细淋巴管共享靠近所述银屑病皮损和/或在其内的共同淋巴管和/或毛细淋巴管。
实施方式81是根据实施方式79或80所述的方法，其中将所述医疗装置放置在所述患者皮肤上具有毛细淋巴管和/或淋巴管的位置，所述毛细淋巴管和/或淋巴管直接流入银屑病皮损内和/或最接近银屑病皮损的淋巴结。
实施方式82是根据实施方式81所述的方法，其中相对于所述炎症部位，所述第一医疗装置将第一治疗剂施用于远离心脏的选定毛细淋巴管和/或淋巴管，以及
所述方法还包括通过第二医疗装置将第二治疗剂施用于靠近心脏的选定的毛细淋巴管和/或淋巴管，所述第二治疗剂是免疫抑制剂。
实施方式83是根据实施方式82所述的方法，其中对所述第一部位施用的抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物与所述的所述第二治疗剂是相同或不同的。
实施方式84是根据实施方式53-83中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是TNF-α抑制剂。
实施方式85是根据实施方式53-83中任一项所述的方法，，其中所述免疫抑制剂为阿达木单抗、阿达木单抗-atto、塞妥珠单抗、依那西普、依那西普-szzs、戈利木单抗、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗-dyyb、尤特克单抗、利妥昔单抗、苏金单抗、奥马珠单抗、那他珠单抗、艾克珠单抗、奥滨尤妥珠单抗、人的利妥昔单抗/透明质酸酶，或任何上述的生物类似药或生物等效物。
实施方式86是根据实施方式53-83中任一项所述的方法，，其中所述免疫抑制剂是抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物。
实施方式87是根据实施方式53-83中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是阿达木单抗或其生物类似药或生物等效物。
实施方式88是根据实施方式53-83中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是依那西普或其生物类似药或生物等效物。
实施方式89是根据实施方式86所述的方法，其中所述抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物是阿达木单抗或其生物类似药或生物等效物。
实施方式90是根据实施方式86所述的方法，其中所述抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物是依那西普或其生物类似药或生物等效物。
实施方式91是根据实施方式53-90中任一项所述的方法，其中将所述第一医疗装置放置在患者皮肤上具有毛细淋巴管和/或淋巴管的位置,所述毛细淋巴管和/或淋巴管直接流入所述炎症内和/或最接近所述炎症的淋巴结。
实施方式92是根据实施方式53-91中任一项所述的方法，其中相对于所述炎症部位，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管远离心脏。
实施方式93是根据实施方式53-92中任一项所述的方法，其中相对于所述炎症部位，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管靠近心脏。
实施方式94是根据实施方式1-93中任一项所述的方法，其中所述患者是哺乳动物。
实施方式95是根据实施方式1-94中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
实施方式96是根据实施方式1-95中任一项所述的方法，其中所述医疗装置是SofusaTM药物输送平台。
实施方式97是根据实施方式1-96中任一项所述的方法，其中所述医疗装置包含流体输送装置，其中流体输送装置包含：
流体分配组件，其中盖组件耦接至药筒组件，并且所述药筒组件可滑动地耦接至气室组件，并且机械控制器组件可滑动地耦接至所述药筒组件；
夹头组件，其构成流体输送装置的壳体并且可滑动地耦接至流体分配组件；以及
与具有包括纳米形貌的表面的流体分配组件流动地连接的多个微针，所述多个微针能够穿透患者皮肤的角质层并可控地输送所述治疗剂、所述抗-CTLA-4抗体或所述免疫抑制剂至皮肤表面以下的深度。
实施方式98是根据实施方式1-97中任一项所述的方法，其中所述医疗装置将所述治疗剂或所述抗-CTLA-4抗体或所述免疫抑制剂输送至皮肤表面下方从约50微米至约4000微米、从约250微米至约2000微米、或从约350微米至约1000微米的深度。
实施方式99是根据实施方式1-98中任一项所述的方法，其中所述医疗装置中的每个微针的长度在大约200至大约800微米之间、在大约250至大约750微米之间、或在大约300至大约600微米之间。
附图说明
图1是示出了大鼠关键淋巴结的位置。
图2是示出了依那西普在大鼠血清中的PK(药代动力学)曲线图。
图3A、3B、3C和3D是示出了依那西普在大鼠模型中的生物分布的图。图3A是示出了在12小时后通过静脉内(intravenous,IV)或SofusaTM药物输送平台施用的依那西普的生物分布。图3B是示出了在12小时后通过皮下(subcutaneous,SC)或SofusaTM药物输送平台施用的依那西普的生物分布。图3C是示出了36小时后通过IV或SofusaTM药物输送平台施用的依那西普的生物分布。图3D是示出了36小时后通过SC或SofusaTM药物输送平台施用的依那西普的生物分布。
图4是示出了概述依那西普在静脉、皮下、皮内(intradermal,ID)或SofusaTM药物输送平台施用时在腋窝淋巴结和腹股沟淋巴结中的生物分布的图。
图5A是示出了诱导、测量和治疗患有胶原诱导性关节炎的动物的时间表。
图5B-5G是示出了淋巴泵送率(y轴)与关节肿胀百分比(x轴)的图表，图表源自CIARA大鼠模型，其分别比较了SofusaTM药物输送平台与依那西普皮下施用，在CIA注射后第11天(图5B和5C)、第13天(图5D和5E)和第18天(图5F和5G)的测量值。
图6是示出了通过皮下或SofusaTM药物输送平台施用依那西普后的淋巴泵送率的图。
图7A、7B、7C和7D为一系列曲线图，示出了当通过SofusaTM药物输送平台(图7A)、皮下注射(图7B)、未治疗的对照(图7C)和皮内注射(图7D)施用依那西普后淋巴泵送率。
图8是示出了通过SofusaTM药物输送平台或皮下注射施用时依那西普PK曲线的比较。
图9是示出了与SofusaTM药物输送平台相比，依那西普施在48小时内用于静脉内和皮下的PK曲线图。
图10是示出了将依那西普施用于静脉内、皮下和皮内的PK/PD曲线与SofusaTM药物输送平台进行比较的图。
图11是一系列生物发光图像，示出了用SofusaTM药物输送平台施用的用载体或抗-mCTLA-4单药治疗的小鼠的转移负担。
图12是示出了比较通过IP施用或SofusaTM药物输送平台的用抗-mCTLA-4单药治疗的大鼠中的肿瘤体积的图。
图13是示出了处于使用前构造的示例性流体输送装置的截面图。
图14是示出了处于预激活构造的流体输送装置的截面图。
图15是示出了流体输送装置的分解截面图。
图16是示出了流体输送装置的夹头组件的截面图。
图17是示出了图16所示的夹头组件的分解透视图。
除非另有说明，否则本文提供的附图旨在说明本公开的实施方式的特征或说明本文公开的主题的某些方面的代表性实验的结果。这些特征和/或结果被认为可应用于包括本公开的一个或多个实施方式的多种系统中。就此，附图并不意味着包括本领域普通技术人员已知的实施所述实施方式所必需的所有附加特征，它们也不旨在限制本文所公开的方法的可能用途。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的某些实施方式，其示例在附图中示出。尽管将结合图示的实施方式描述本发明，但是应当理解，它们并不旨在将本发明限制于那些实施方式。相反，本发明旨在涵盖所有替代，修改和等同物，其可以包括在由所附权利要求限定的本发明内。本文使用的章节标题仅出于组织目的，而不应以任何方式解释为限制所需的主题。如果通过引用并入的任何文献与本说明书中定义的任何术语相抵触，则以本说明书为准。
在以下说明书和权利要求书中，将参考多个术语，所述术语应被定义为具有以下含义。除非上下文另外明确指出，否则单数形式的“一”和“所述/该”包括复数形式。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在是包括性的，并且意味着除所列要素之外可能还有其他要素。“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可能会或可能不会发生，并且所述描述包括事件发生的实例和事件没有发生的实例。
如在本文中整个说明书和权利要求书中所使用的近似语言，可以被用来修饰可以允许变化而不会导致与它相关的基本功能发生变化的任何定量表示。因此，由诸如“大约”、“近似地”和“大体上”之类的一个或多个术语修饰的值不限于所指定的精确值。在至少一些情况下，近似语言可以对应于用于测量值的仪器的精度。在此处以及整个说明书和权利要求书中，范围限制可以组合和/或互换；除非上下文或语言另有说明，否则此类范围将被标识并包括其中包含的所有子范围。数字范围包括定义该范围的数字。
如本文所使用的，诸如向上、向下、上面、下面、上端、下端等的位置术语仅是为了方便来指示相对的位置关系。
I.定义
术语“药物”(medicament)，“药物”(medication)，“药物”(medicine)，“治疗剂”和“药物”(drug)在本文可互换使用，并且描述了旨在治疗具有至少一种症状的医学病症的药物组合物或产品。当将所述药物组合物或产品引入患者体内时，它将对患者具有生理作用。除非需要或公开特定的制剂类型，否则所述药物组合物可以处于任何合适的制剂中。在某些情况下，所述药物将获得美国FDA的批准，而在其他情况下，所述药物可能是实验性的(例如：临床试验)或批准在美国以外的其他国家使用(例如：批准在中国或欧洲使用)。在使用这些术语的情况下，应当理解，它们是指单数和复数情况。在本文的一些实施方式中，可以以组合治疗的形式使用两种或更多种药物。在所有情况下，适当药物(单种或多种)的选择将基于患者的医学病症以及对管理、监督和/或指导患者治疗的所述医学专业人员的评估。有时组合治疗比单一疗法更有效，可用于许多不同的医学病症。应该理解的是，本文涵盖了组合疗法，该组合疗法对所公开的主题进行了设想。
关于药物的“有效量”或“治疗有效量”是足以治疗、改善或降低与医学病症有关的至少一种症状的强度的量。在本公开的一些方面，药物的有效量是足以产生有益或期望的临床结果，包括缓和或减轻医学病症的一种或多种症状的量。在一些实施方式中，药物的有效量是足以缓和医学病症的所有症状的量。在一些方面，将施用自身治疗无效的剂量的治疗剂。在这些方面，可以依序地(使用相同的装置或不同的装置)或同时地将多个剂量施用于患者，使得各个剂量的组合是治疗有效的。为了同时施用，可以使用包含多个微针或完全不同的施用途径的其他医疗装置。
如本文所用，术语“患者”是指诸如哺乳动物的温血动物，其是引起至少一种症状的医学病症的医学治疗的对象。应当理解，至少人、狗、猫和马在该术语的含义范围内。优选地，所述患者是人类。
如本文所用，术语“远端”和“近端”以其解剖学意义使用。远端是指与另一个位置或结构相比，给定的位置或结构更远离身体的中心或肢体的附着点。近端与远端相反。近端是指与另一个位置或结构相比，给定的位置或结构更靠近身体的中心或肢体的附着点。例如，手腕在肘部的远端，而肩膀在肘部的近端。
如本文所用，术语“治疗”(treat)或“治疗”(treatment)或其派生词可预期为部分或完全改善与患者的医疗病症有关的至少一种症状。“预防”医学病症的发生(例如：癌症转移)被认为是一种治疗形式。“减少”医学病症(例如：癌症转移)的发生率被认为是一种治疗形式。
Etanercept是由重组DNA产生的融合蛋白，其商品名为
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它可将TNF受体融合至IgG1抗体的恒定末端，并且在施用于患者时会降低天然存在的TNF的作用。因此，它被认为是TNF抑制剂。在美国，它已被FDA批准用于临床治疗中重度类风湿关节炎(RA)、中重度青少年类风湿关节炎(JRA)、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和中重度斑块状银屑病。由于与
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相关的继发感染数量众多，因此FDA需要黑框警告(black box warning)——根据当前FDA指南，可能是最严重的警告级别。如本文所用，术语依那西普和
Figure BDA0002921105760000193
可互换使用，并且还涵盖其任何生物类似物或生物等效物。
检查点抑制剂是一种癌症疗法，所述疗法直接影响患者免疫系统的功能。免疫系统检查点可以是刺激性的也可以是抑制性的，并且已知某些癌症会影响这些检查点，以防止免疫系统攻击它们。这样，检查点抑制剂可以阻断这些抑制性检查点，从而恢复适当的免疫系统功能。检查点的示例包括但不限于CTLA-4、PD-1和PD-L1。目前已获得FDA批准的一些检查点抑制剂包括但不限于伊匹单抗(CTLA-4抑制剂；以
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的商品名出售)、纳武单抗(PD-1抑制剂；以
Figure BDA0002921105760000202
的商品名出售)、派姆单抗(PD-1抑制剂；以
Figure BDA0002921105760000203
的商品名出售)和阿特珠单抗(PD-L1抑制剂；以
Figure BDA0002921105760000204
的商品名出售)。如本文所用，术语检查点抑制剂包括用于抑制免疫系统检查点并恢复免疫系统功能的药物。
如本文所用，“生物利用度”是指到达血液分室的给定剂量的所施用药剂的总量。通常以浓度与时间的曲线图的曲线下面积(area under the curve,AUC)进行测量。
如本文所用，短语“副作用”涵盖预防剂或治疗剂的不良反应和副作用。副作用始终是不希望有的，但是不良反应不一定是副作用。预防剂或治疗剂的副作用可能是有害的、令人不舒服的或危险的。化疗的副作用包括但不限于胃肠道毒性，例如但不限于早和晚形成的腹泻和肠胃气胀、恶心、呕吐、厌食症、白细胞减少症、贫血、中性粒细胞减少症、乏力、腹部绞痛、发烧、疼痛、体重减轻、脱水、脱发、呼吸困难、失眠、头晕、粘膜炎、口腔干燥症和肾功能衰竭以及便秘、神经和肌肉疾病、对肾脏和膀胱的暂时或永久性损害、流感样症状、液体潴留、暂时或永久性不育。放射疗法的副作用包括但不限于疲劳、口干和食欲不振。生物疗法/免疫疗法的副作用包括但不限于施用药物部位的皮疹或肿胀、流感样症状，如发烧、发冷和疲劳、消化道问题和过敏反应。激素疗法的副作用包括但不限于恶心、生育困难、抑郁、食欲不振、眼睛问题、头痛和体重波动。患者通常经历的其他不期望的效果很多，并且在本领域中是已知的，参见，例如：Physicians’Desk Reference(医生桌上参考手册，第69版，2015)，其全部内容在此参考并入。
Cmax是指在施用药物后药物在患者血浆或组织中达到的最大浓度，而Ct是指药物在给药后的特定时间(t)达到的浓度。除非另有说明，否则本文所有讨论均是关于血浆中的药代动力学参数。
AUCt是指在药物施用后从时间零到时间t的血浆浓度时间曲线下的面积。
AUC∞是指从时间零到无穷大的血浆浓度时间曲线下的面积(无穷大是指药物的血浆浓度低于可检测的水平)。
Tmax是在施用药物后患者体内药物浓度达到其最大血浆浓度所需的时间。药物的某些给药形式将缓慢达到其Tmax(例如：口服片剂和胶囊)，而其他给药形式将几乎立即达到其Tmax(例如：皮下和静脉注射)。
“稳定状态”是指药物的总体摄入与其消除大致处于动态平衡的情况。
关于各种药代动力学参数以及测量和计算它们的方法的讨论可以在ClinicalPharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications,M.Rowland and T.N.Tozer,(Lippincott,Williams&Wilkins,2010)中找到，其全部内容在此参考并入。
除非上下文另外要求，否则以包括性含义使用“或”，即等同于“和/或”。
II.淋巴系统输送方法
在本文公开的方法中，设想了用于将治疗剂输送给患者的两种不同的示例性模式。在一种模式中，清楚地确定了治疗剂的靶标，并放置了包含多个微针的医疗装置，以便将所述药物施用于所述患者的淋巴系统，以便由淋巴管直接将所述药物运送至所述靶标。所述靶标可以是例如患者中的实体瘤或特定发炎的关节。在这种情况下，尽管会发生一些全身性暴露，但施用的区域化程度却更高。在第二模式中，治疗靶标或靶标的确切位置可能是未知的或不明确的，治疗剂被输送到患者的淋巴系统中，并且药剂意图穿过淋巴系统到右淋巴导管或胸导管。然后，治疗剂进入患者的循环系统，导致全身性暴露于治疗剂。例如，如果实体瘤已经转移，则这些癌细胞的继发部位的位置可能是不明确的。而且，对于某些炎性医学病症(例如：克罗恩病)，尚不清楚输送治疗剂的确切靶标。尽管治疗剂可能会在到达任一引流导管之前穿过某些淋巴结，但仍认为这种给药会导致全身性暴露。这样，本领域技术人员可以应用所公开的方法以提供治疗剂的靶向性区域给药或更广泛的全身性给药。医疗专业人员可以确定哪种给药方式适合个体患者，并相应地放置一个或多个医疗装置。
在一些方面，治疗靶标是淋巴结、淋巴管、作为淋巴系统的一部分的器官或其组合。在一些方面，治疗靶标是淋巴结。在一些方面，治疗靶标是如本文其他地方所述的特异性淋巴结。
在一些实施方式中，将治疗剂输送至淋巴系统是输送至淋巴脉管系统的血管、如本文其他地方所述的淋巴结或这两者。在一些方面，输送至浅表淋巴管。在另一方面，输送至一个或多个淋巴结。所述特异性靶点将基于患者的医疗需求。
在使用多个医疗装置将治疗剂输送到患者身体多个位置的患者中，必须仔细调整每个位置的治疗剂总剂量，以使所述患者不会接受不安全的所述药剂总剂量。能够更精确地将患者身体内或身体上的特定位置作为靶点通常意味着在每个特定位置都需要较低的剂量。在一些实施方式中，靶向患者体内一个或多个位置的给药剂量低于通过其他途径给药的剂量，包括静脉和皮下注射。
因为所述淋巴液以类似于循环系统中血液循环的方式在整个患者体内循环，所以淋巴脉管系统中的任何单个位置都可以相对于另一个位置位于上游或下游。如在本文中关于淋巴脉管系统所使用的，所述术语“下游”是指淋巴系统中相对于参考位置(例如：肿瘤、内部器官或关节)更靠近右淋巴导管或胸导管的位置(因为流体在健康的患者中通过血管行进)。如本文所用，所述术语“上游”是指淋巴系统中相对于参考位置更远离右淋巴导管或胸导管的位置。由于淋巴系统中的流体流动方向可能由于患者的医学病症而受损或逆转，因此术语“上游”和“下游”并不具体指接受治疗的患者中流体的流动方向。它们是基于其相对于如本文所述的引流导管的物理位置的位置术语。
由于淋巴结通常以组的形式出现，而不是作为单个孤立的淋巴结而出现，因此本文所用的术语“淋巴结”可以是单数或复数，并指在小物理位置中单个孤立的淋巴结或一组淋巴结。例如，提及所述腹股沟淋巴结(inguinal lymph node)或腹股沟淋巴结(inguinallymph nodes)是指本领域技术人员(即医学专业人员，例如医生或护士)将淋巴结组识别为位于患者髋部/腹股沟区域或股三角中的淋巴组。除非另外特别说明，否则淋巴结也指浅层和深层淋巴结。在一些方面，所述淋巴结是特定实体癌肿瘤的前哨淋巴结。
在一些实施方式中，所述淋巴结选自在以下部位发现的淋巴结：手、脚、大腿(股骨淋巴结)、手臂、腿、腋下(腋窝淋巴结)、腹股沟(腹股沟淋巴结)、颈部(颈部淋巴结)、胸部(胸肌淋巴结)、腹部(髂淋巴结)、腘淋巴结、胸骨旁淋巴结、主动脉外侧淋巴结、主动脉旁淋巴结、颏下淋巴结、腮腺淋巴结、下颌下淋巴结、锁骨上淋巴结、肋间淋巴结、膈淋巴结、胰腺淋巴结、乳糜池、腰淋巴结、骶淋巴结、闭孔淋巴结、肠系膜淋巴结、结肠系膜淋巴结、纵隔淋巴结、胃淋巴结、肝淋巴结和脾淋巴结及其组合。
在一些实施方式中，选择两个或更多个不同的淋巴结。在一些实施方式中，选择三个或更多个不同的淋巴结。所述淋巴结可能在患者身体的任一侧。在另一个实施方式中，所述淋巴结是腹股沟淋巴结。所述腹股沟淋巴结可以是右腹股沟淋巴结、左腹股沟淋巴结或两者。在另一个实施方式中，所述淋巴结是腋窝淋巴结。所述腋窝淋巴结可以是右腋窝淋巴结、左腋窝淋巴结或两者。
在一些实施方式中，选择两个或更多个不同的淋巴结。在一些实施方式中，选择三个或更多个不同的淋巴结。所述淋巴结可能在患者身体的任一侧。在另一个实施方式中，所述淋巴结是腹股沟淋巴结。所述腹股沟淋巴结可以是右腹股沟淋巴结、左腹股沟淋巴结或两者。在另一个实施方式中，所述淋巴结是腋窝淋巴结。所述腋窝淋巴结可以是右腋窝淋巴结、左腋窝淋巴结或两者。
在一些实施方式中，药物被输送至所述患者的间质组织，例如：输送至皮肤与一个或多个内部结构(例如：器官，肌肉或血管(动脉血管，静脉血管或淋巴管))之间的空间，或器官的组织或部分内部或之间的任何其他空间。在又一个实施方式中，药物被同时输送至间质组织和淋巴系统。在治疗剂被输送至患者间质组织的实施方式中，可能不需要在施用治疗剂之前定位患者的淋巴结或淋巴脉管系统。
III.将治疗剂施用于淋巴系统的多个区域
本文公开的一个实施方式是一种将治疗剂施用于患者淋巴系统的方法。所述方法通常包括将包含多个微针的第一医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第一部位的第一位置，其中所述第一部位靠近注入右淋巴导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第一医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；将包含多个微针的第二医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第二部位的第二位置，其中所述第二部位靠近注入胸导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第二医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；将所述第一医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端靠近所述第一部位的深度；将所述第二医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第二部位的深度；以及通过所述第一医疗装置的微针将第一剂量的所述治疗剂施用于所述第一部位；通过所述第二医疗装置的微针将第二剂量的所述治疗剂施用于所述第二部位；其中累积施用所述剂量提供治疗有效量的所述治疗剂。
在另一方面，本文公开了一种用于向患者的淋巴系统施用治疗剂的方法。所述方法通常包括将包含多个微针的第一医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第一部位的第一位置，其中所述第一部位靠近注入右淋巴导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第一医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；将包含多个微针的第二医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第二部位的第二位置，其中所述第二部位靠近注入胸导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第二医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；将所述第一医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端靠近所述第一部位的深度；将所述第二医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第二部位的深度；通过所述第一医疗装置的微针将第一治疗有效量的所述治疗剂施用于所述第一部位；通过所述第二医疗装置的微针将第二治疗有效量的所述治疗剂施用于所述第二部位；其中，施用所述第一剂量和所述第二剂量的开始时间不同，并且间隔一段时间。
在本文公开的一些方面中，所述第一部位和所述第二部位是相反的，并且所述第一部位靠近注入胸导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，以及所述第二部位靠近注入右淋巴导管的淋巴管和/或毛细淋巴管。如上所述，一个医疗装置注入淋巴系统的两个引流导管之一，而另一个医疗装置注入另一个引流导管。设想所述方法向所述患者的淋巴系统施用至少一种治疗剂，使得淋巴系统的不同部分暴露于该治疗剂。在一些方面，放置两个或更多个医疗装置，使得它们注入同一引流导管，但是它们靶向所述患者的淋巴系统的不同区域。例如，可以将一个装置放置在所述患者的左臂上，并且可以将一个装置放置在所述患者的左腿上。尽管所述治疗剂最终将通过同一导管引流至给药部位，但是所述治疗剂将穿过所述患者淋巴系统的显著不同的区域。
在一些方面，所述第一剂量的治疗剂和所述第二剂量的治疗剂不是可单独治疗有效的，但是所述剂量的组合量是治疗有效的。施用所述第一剂量和所述第二剂量可以是依序的或同时的。在一些方面，施用所述第一剂量和所述第二剂量是依序的。在一些方面，施用所述第一剂量和所述第二剂量是同时的。在一些方面，所述两次剂量的施用在时间上至少部分重叠。这意味着所述两个剂量的施用在不同的时间开始，但是所述第二个剂量的施用在第一个剂量的施用结束之前开始。
基于患者的医学病症和监督、指导和/或管理治疗的所述医学专业人员的知识来选择患者在身体上的位置。对于与本文公开的方法一起使用的每个医疗装置，所述医疗装置在患者身体上的位置要独立于其他医疗装置的位置，但要注意的是，所述方法的目的是使淋巴系统的不同部分暴露于治疗剂中。在一些方面，将每个医疗装置放置在患者的肢体(即手臂或腿)上。为了使淋巴系统最大程度地暴露于治疗剂，将一个装置放置在患者的右臂上，而将另一个装置放置在患者的左腿上。可替代地，将一个装置可以放置在所述患者的左臂上，而将另一装置可以放置在所述患者的右腿上。在另一方面，一种医疗装置被放置在所述患者的右臂上，而另一医疗装置被放置在所述患者的左臂或左腿上。在另一方面，将一个医疗装置放置在所述患者的左臂上，而将另一医疗装置放置在所述患者的右臂或右腿上。所述患者手臂上的装置可以位于所述患者的手腕或手附近，而所述患者上的装置可以位于所述患者的脚踝或脚附近。
在又一个方面，本文公开的方法进一步包括将包含多个微针的第三医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第三部位的第三位置，其中所述第三部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管；将所述第三医疗装置的多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第三部位的深度；以及通过所述第三医疗装置施用第三剂量的所述治疗剂；以及其中所述第三位置不同于所述第一位置和所述第二位置，以及所述第三部位不同于所述第一部位和所述第二部位。
在又一个方面，本文公开的方法还包括将包含多个微针的第四医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第四部位的第四位置，其中所述第四部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管；将所述第四医疗装置的多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第四部位的深度；以及通过所述第四医疗装置施用第四剂量的所述治疗剂；以及其中所述第一位置、所述第二位置、所述第三位置和所述第四位置在所述患者的不同肢体上。
对于某些方面公开的方法，包括使用两个医疗装置、三个医疗装置或四个医疗装置的方法，在一些方面，每个医疗装置的放置方式使得将治疗剂最初注入不同淋巴结中，其中引流的淋巴结选自下组的淋巴结：手、脚、大腿(股骨淋巴结)、手臂、腿、腋下(腋窝淋巴结)、腹股沟(腹股沟淋巴结)、颈部(颈部淋巴结)、胸部(胸肌淋巴结)、腹部(髂淋巴结)、腘淋巴结、胸骨旁淋巴结、主动脉外侧淋巴结、主动脉旁淋巴结、颏下淋巴结、腮腺淋巴结、下颌下淋巴结、锁骨上淋巴结、肋间淋巴结、膈淋巴结、胰腺淋巴结、乳糜池、腰淋巴结、骶淋巴结、闭孔淋巴结、肠系膜淋巴结、结肠系膜淋巴结、纵隔淋巴结、胃淋巴结、肝淋巴结和脾淋巴结。
在一个在患者身上使用三个医疗装置的非限制性示例中，将所述第一个装置放置在所述患者的右前臂上，然后将其注入右腋窝淋巴结中；将所述第二个装置放置在所述患者的左前臂上，然后将其注入左腋窝淋巴结；将所述第三个装置放置在病人的左大腿上，然后将其注入左腹股沟淋巴结。在这种情况下，所述第二和所述第三装置都将注入胸导管，但最初的引流淋巴结是不同的。
在一些方面，所述第一剂量的治疗剂、所述第二剂量的治疗剂，以及如果存在的话，所述第三剂量的治疗剂和所述第四剂量的治疗剂可以分别依序地或同时地施用于患者。可以组合剂量，使得所述第一和第二剂量同时施用，而所述第三和第四剂量一起施用但其相对于所述第一和第二剂量依次施用。在另一方面，所述第一和第三剂量同时施用，而所述第二和第四剂量彼此同时并与所述第一和第三剂量依序施用。在另一方面，每个剂量是依序施用的。
对于依序施用的任何单个剂量或剂量组合，每次施用的开始时间彼此间隔一段时间。所述预定的一段时间可以是15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、36小时、48小时、60小时或72小时。预定的一段时间可以是从大约15分钟到大约72小时或者其间的时间增量。每个一段时间均独立于任何其他一段时间进行选择，并且基于所述患者的医疗需求以及管理、监督或指导所述患者治疗的所述医学专业人员的评估。因为用医疗装置施用一定剂量的治疗剂所花费的时间不为零，所以开始施用随后剂量的治疗剂可能是在完成先前剂量的施用之前。例如，施用所述第二剂量的治疗剂可以在施用所述第一剂量的治疗剂的完成之前开始。在又一个方面，预定的一段时间是基于一个剂量的结束和所述下一剂量的开始。
在一些实施方式中，所述抗-CTLA-4抗体是伊匹单抗、其生物类似物或其生物等效物。如果使用两个或更多个医疗装置，则使用两个或更多个装置施用于患者的所述抗-CTLA-4抗体可以相同或不同。
在一些方面，所述治疗剂有效治疗或缓解炎性医学病症的症状。在一些方面，所述治疗剂是抑制TNF-α的抗体。在一些实施方式中，所述治疗剂是阿达木单抗、阿达木单抗-atto、塞妥珠单抗、依那西普、依那西普-szzs、戈利木单抗、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗-dyyb，或前述任何一种药物的生物类似物或生物等效物。在一些实施方式中，所述治疗剂是依那西普，其生物类似物或其生物等效物。在一些实施方式中，所述治疗剂是阿达木单抗，其生物类似物或其生物等效物。在一些实施方式中，所述治疗剂是免疫抑制剂。在一些实施方式中，所述免疫抑制剂是阿达木单抗
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依那西普
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英夫利昔单抗
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尤特克单抗
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利妥昔单抗
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苏金单抗
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奥马珠单抗
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那他珠单抗
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艾克珠单抗
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奥滨尤妥珠单抗
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或利妥昔单抗/人透明质酸酶(Rituxan HycelaTM)或上述任何一种的生物类似药或生物等效物。
在又一个实施方式中，本文公开了一种用于增加患者中治疗剂的所述生物利用度的方法，所述方法包括将至少一个包含多个微针的医疗装置放置在患者的皮肤表面上；以及将具有至少一种医疗装置的治疗剂施用于患者。
在一些实施方式中，与静脉、皮下、肌内、皮内或肠胃外输送途径相比，将本文所述向患者输送治疗剂的方法可使本文所述一种或多种治疗剂的血清吸收率相当，同时保留本文所述的相对较高的淋巴输送率。在不受任何理论束缚的情况下，输送速率和生物利用度增加可能归因于一种或多种药剂通过胸导管或右淋巴导管的淋巴循环并进入血液循环。可以使用本领域中众所周知的用于在所需时间点测量血清浓度和进行治疗监测的标准高精度方法，例如放射免疫测定法、高效液相色谱法(HPLC)、荧光偏振免疫测定法(FPIA)、酶免疫测定法(EMIT)或酶联免疫吸附测定法(ELISA)。为了使用上述方法计算吸收率，应在施用后立即开始测量几个时间点的药物浓度，此后逐渐测量直到建立Cmax值并计算出相关吸收率。
IV.通过淋巴输送治疗癌症和/或预防癌症转移的方法
在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患者的癌症转移的方法。所述方法可以包括在患者中至少定位一个淋巴结，所述淋巴结介入实体癌肿瘤与引流导管之间的淋巴系统；将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上，靠近位于患者皮肤下方位于所述介入淋巴结和实体癌肿瘤之间的第一部位，其中所述第一部位靠近所述患者淋巴系统中的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且所述微针具有包括纳米形貌的表面；将多个所述微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近第一部位的深度；以及通过所述多个微针将治疗有效量的抗-CTLA-4抗体施用至第一部位。
在又一个实施方式中，本文公开了一种用于治疗、预防或减少患者癌症转移的方法。所述方法可以包括在患者体内定位实体癌肿瘤；在患者体内至少定位一个淋巴结，所述淋巴结介入实体癌肿瘤与引流导管之间的淋巴系统；将包含多个微针的医疗装置放置在患者皮肤上的第一位置，所述第一位置靠近流入所述介入淋巴结的毛细淋巴管和/或淋巴管，其中所述微针具有包含纳米形貌的表面；将多个所述微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及通过所述多个微针向流入介入淋巴结的毛细淋巴管和/或淋巴管施用治疗有效量的抗-CTLA-4抗体。
在一些实施方式中，提供了一种治疗患者癌症的方法。所述方法包括将包含多个微针的医疗装置放置在患者皮肤上，靠近患者皮肤下方的第一部位，其中所述第一部位靠近所述患者淋巴系统中的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述微针具有包含纳米形貌的表面；将多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透深度并且至少一个微针的一端接近所述第一部位的深度；以及通过所述多个微针将抗-CTLA-4抗体施用于第一部位，从而治疗癌症。
在一些实施方式中，本文公开的方法包括施用抗-CTLA-4抗体，其具有以上关于向患者的淋巴系统施用治疗剂的方法所阐述的任何特征，例如：包括施用到第一和第二部位，所述第一和第二部位靠近分别注入右淋巴导管和胸导管的淋巴管和/或毛细淋巴管。
在一些方面，所述淋巴结是所述引流癌症的淋巴结。引流癌症的淋巴结是指在实体癌肿瘤下游的淋巴结，并且是受肿瘤转移影响的第一个淋巴结。受转移影响的第一淋巴结通常称为前哨淋巴结。
因为转移可能是患者的全身性问题，而不仅仅是局部的，所以在一些方面，将医疗装置放在患者身上以实现所述抗-CTLA-4抗体的全身性输送，而不仅仅是靶向输送至已识别的淋巴结。在一些方面，所述装置的放置使得所述抗-CTLA-4抗体不靶向特定的淋巴结，尽管在施用后它可以穿过一个或多个淋巴结；放置医疗装置时，应考虑到所述抗-CTLA-4抗体会穿过淋巴脉管系统后会进入患者的循环系统，导致全身性暴露于所述抗-CTLA-4抗体。这种类型的施用方式旨在治疗已转移通过原发性实体癌肿瘤局部环境的转移的癌细胞。此类转移的癌细胞可能尚未在该新位置表现出症状，但如果不进行治疗，最终会出现症状。
在又一个方面，本文公开了一种用于治疗患者的实体癌肿瘤的方法。所述方法通常包括在患者体内定位实体癌肿瘤；在患者的淋巴系统中定位实体癌肿瘤上游的部位；将包含多个微针的医疗装置放置在患者皮肤上，靠近患者皮肤下的第一部位，所述第一部位位于靠近所述实体癌肿瘤上游的患者所述淋巴系统中的位置，其中所述第一部位靠近所述实体癌肿瘤上游的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述微针具有包含纳米形貌的表面；将所述多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；并且通过多个微针将治疗有效量的抗-CTLA-4抗体施用到所述第一部位，所述抗-CTLA-4抗体对于预防或减少实体癌肿瘤的转移是有效的。在一些方面，治疗剂在其在所述患者的淋巴系统中输送的位置在所述实体癌肿瘤的下游。
在一些实施方式中，对所述实体癌肿瘤上游的所述淋巴管进行给药。在其他实施方式中，对所述实体癌肿瘤上游的所述淋巴结和淋巴管都进行给药。在一些方面，在将抗-CTLA-4抗体施用于所述患者之前，可能不需要定位所述肿瘤上游的淋巴结。在一些实施方式中，医疗装置相对于实体癌肿瘤放置在引流管的远端。在另一方面，医疗装置相对于实体癌肿瘤在引流导管的近端。
由于癌症和其他医疗病症可能会损坏患者的所述淋巴系统，因此所述淋巴系统中的所述液体流动可能会受损甚至逆转(称为回流)。这可能导致所述患者周围组织和器官肿胀。在一些方面，放置所述医疗装置，使得所述淋巴系统中的回流将所述抗-CTLA-4抗体运送至靶位置。例如，在功能正常的淋巴系统中，相对于实体癌肿瘤的所述下游位置不会将所述抗-CTLA-4抗体直接运送到所述肿瘤中。然而，在受损的淋巴系统中，相对于所述实体癌肿瘤，来自下游位置的回流将将所述抗-CTLA-4抗体直接转运至所述肿瘤。本领域的医学专业人员理解淋巴系统的起作用的方式，并将基于该知识为所述患者做出治疗决策。
在一些方面，所述医疗装置被放置在患者皮肤上的位置，使得所述淋巴管和/或毛细淋巴管直接流入特定靶向的淋巴结，而无需首先穿过所述实体癌肿瘤或任何其他淋巴结。在这种情况下，所述抗-CTLA-4抗体在施用后会进入所述患者的所述淋巴管，直接流入靶向淋巴结。在又一个方面，在所述施用部位与所述靶向淋巴结之间可能存在淋巴结。发生这种情况的一个非限制性示例是，如果所述靶向淋巴结位于所述患者体内深处并且在所述患者皮肤附近没有直接流入靶向淋巴结的淋巴管。
已知某些类型的癌症通常转移到特定的淋巴结，因此可以在此基础上进行医疗装置的放置。例如，口腔癌和咽癌，除了头颈癌外，其还转移到所述颈淋巴结链、所述颈淋巴结和所述锁骨上淋巴结；许多皮肤癌(例如：黑色素瘤)转移到所述引流腋窝和/或腹股沟淋巴结盆中，具体取决于所述癌症的位置；乳腺癌转移到所述腋窝、乳内和锁骨上淋巴结；前列腺癌转移到所述腰、腹股沟和腹膜淋巴结；脑和中枢神经系统癌症转移到所述颈(jugular)、颈部和腰淋巴结；卵巢癌转移到所述腹膜后(盆腔和/或主动脉旁的)淋巴结；患者生殖器中的癌症转移到所述腰淋巴结、所述腹股沟淋巴结和所述腹膜淋巴结。
靶向药物输送的所述特定淋巴结是基于任何合理的标准，基于所述患者的医疗需求和状况。例如，可以进行淋巴结活检以确定特定的淋巴结中是否存在转移癌细胞。或者，可基于淋巴结相对于患者体内先前定位的肿瘤的位置来选择淋巴结。在一些实施方式中，选择所述淋巴结是因为其在所述实体癌肿瘤的下游。将所述医疗装置放置在靶向所述下游淋巴结的位置会影响那些淋巴结中的转移癌细胞，并降低其扩散到身体其他部位的可能性。或者，可以将医疗装置放置在肿瘤的上游，以利用通常在实体癌肿瘤中发生的肿瘤诱导的淋巴管生成。在这种布置中，所述药物将直接流入所述肿瘤，从而更有效地靶向所述肿瘤。
在一些方面，靶向所述转移癌细胞或肿瘤所需的药物的量低于通过其他施用途径给予的量。仍具有治疗效果的较低剂量可以减少或消除副作用，从而使患者的预后更为积极。
在一些实施方式中，所述抗-CTLA-4抗体是伊利木单抗、其生物类似药、生物等效物。如果使用两个或更多个医疗装置，则使用两个或更多个装置施用于患者的所述抗-CTLA-4抗体可以相同或不同。在另一方面，包含多个微针的两个医疗装置被用于施用单一抗-CTLA-4抗体。在这种情况下，由所述每个医疗装置施用的每个单独剂量可以小于治疗有效量，但是由所述两个医疗装置施用的组合剂量是治疗有效的。
当本文公开的方法用于治疗实体癌肿瘤或治疗、减少或消除癌症转移时，所述癌症可以是易于用抗-CTLA-4抗体治疗的任何类型。所述癌症类型包括但不限于腺样囊性癌、肾上腺肿瘤、淀粉样变性、肛门癌、共济失调-毛细血管扩张症、非典型性痣综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、胆管癌、Birt-Hogg-Dube综合征、膀胱癌、骨癌、脑瘤、乳腺癌、类癌瘤、Carney综合征、宫颈癌、结直肠癌、导管癌、子宫内膜癌、食道癌、家族性-多发性腺癌、胃癌、胃肠间质瘤、胰岛细胞瘤、幼年性息肉病、Kaposi's肉瘤、肾癌、喉癌、肝癌、小叶癌、肺癌、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、Lynch综合症、恶性胶质瘤、肥大细胞增多症、黑色素瘤、脑膜瘤、多发性内分泌肿瘤1型、多发性内分泌肿瘤2型、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、鼻咽癌、神经内分泌瘤、Nevoid基底细胞癌综合征、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、腹膜癌、Peutz-Jeghers综合征、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、肺泡软部分和心脏肉瘤、Kaposi肉瘤、皮肤癌、小肠癌、小肠肿瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺瘤、甲状腺癌、Turcot综合征、子宫(子宫内膜)癌、阴道癌、von-Hippel-Lindau综合征、Wilms肿瘤(儿童期)、着色性干皮病及其组合。在一些方面，所述癌症选自下组：膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、肺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、口腔癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、阴茎癌、前列腺癌、肾细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫(子宫内膜)癌和阴道癌。
在一些方面，将所述抗-CTLA-4抗体直接施用于淋巴结、淋巴管、作为淋巴系统一部分的器官或其组合。在一些方面，施用是针对淋巴结。在一些方面，施用是针对本文其他地方所述的特定淋巴结。在又一个方面，施用是针对在特定淋巴结上游并且已知流入特定淋巴结的淋巴管。在又一个方面，施用是针对上游并且已知流入实体癌肿瘤的淋巴管。
可以理解的是，当向患者施用多剂量的抗-CTLA-4抗体时，每个单独的剂量可能都不是治疗有效的，但是组合剂量是治疗有效的。如果通过不同途径(例如皮下、静脉等)施用所述抗-CTLA-4抗体，则治疗有效的所述组合剂量可以小于治疗有效的剂量。
在一些实施方式中，将所述抗-CTLA-4抗体输送至淋巴系统是输送至如本文其他地方所述的淋巴脉管系统、淋巴结或两者。在一些方面，输送到浅表淋巴管。在又一个方面，输送到至一个或多个淋巴结。所述用于输送的特异性靶点将基于患者的医疗需求。在一个非限制性示例中，如果发现淋巴结活检或其他医学评估(例如：淋巴结肿胀)对可能的转移癌细胞呈阳性，则可以将包含多个微针的所述医疗装置放在所述患者身上，以便直接将所述抗-CTLA-4抗体输送至所述淋巴结。在另一个非限制性实例中，进行前哨淋巴结活检，其中基于癌症的类型和医学专业人员的评估选择所述前哨淋巴结。或者，可以将所述医疗装置放置在所述淋巴结的上游，以便将所述抗-CTLA-4抗体输送到送入靶向淋巴结的淋巴管中。在一些实施方式中，两个或更多个医疗装置被用于靶向所述患者的所述淋巴系统中的两个或更多个不同的位置。在另一个非限制性实例中，将所述医疗装置放置在实体癌肿瘤的上游，使得所述抗-CTLA-4抗体直接送入所述肿瘤。在另一个实例中，将所述医疗装置直接放置在实体癌肿瘤的下游，使得所述抗-CTLA-4抗体穿过与转移细胞相同的淋巴管。在又一个方面，将一个医疗装置放置在所述实体癌肿瘤的上游，而将第二医疗装置放置在所述实体癌肿瘤的下游。这将有效地治疗所述实体癌肿瘤和已经开始在所述患者中扩散的任何可能的转移细胞。
V.通过淋巴输送治疗炎性医学病症的方法
本文公开的一个实施方式是一种用于治疗患者的炎性医学病症的方法。所述方法通常包括在患者中定位至少一个炎症部位，其中该至少一个炎症部位包括淋巴管、毛细淋巴管、淋巴结、淋巴器官或其任何组合；在所述患者的淋巴系统中定位所述炎症部位上游的第一部位；将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近第一部位，其中所述微针具有包含纳米形貌的表面；将所述多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及通过所述多个微针向所述第一部位施用治疗有效量的抑制TNF-α的抗体或依那西普或其生物类似药或生物等效物。
在另一方面，本文公开了一种用于降低患者中TNF-α水平的方法。所述方法通常包括在所述患者的淋巴系统中定位第一部位；将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近第一部位，并且其中所述微针具有包括纳米形貌的表面；将所述多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及通过所述多个微针向第一部位施用治疗有效量的抑制TNF-α的抗体或依那西普或其生物类似药或生物等效物。
在另一方面，本文公开了一种用于治疗患者的炎性医学病症的方法。所述方法通常包括在所述患者中定位至少一个炎症部位，其中所述至少一个炎症部位包括淋巴管、毛细淋巴管、淋巴结、淋巴器官或其任何组合；将包含多个微针的医疗装置放置在患者皮肤上，靠近患者皮肤下方的第一部位，其中所述第一部位的位置使得其包括将淋巴液直接输送到在炎症部位中的淋巴系统的选定的毛细淋巴管和/或淋巴管，并且其中所述微针具有包括纳米形貌的表面；将所述多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及通过所述多个微针向所述患者的选定的毛细淋巴管和/或淋巴管施用治疗有效量的抑制TNF-α的抗体或依那西普或其生物类似药或生物等效物。
在一些实施方式中，提供了一种用于治疗患者的炎性医学病症的方法。所述方法包括将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方的第一部位，其中所述第一部位的位置使得其包括将淋巴液直接输送到淋巴系统的毛细淋巴管和/或淋巴管，并且其中所述微针具有包括纳米形貌的表面；将所述多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及通过多个微针向所述患者的毛细淋巴管和/或淋巴管施用抑制TNF-α的抗体或依那西普或其生物类似药或生物等效物，从而治疗炎性医学病症。
在一些实施方式中，本文公开的方法包括施用抑制TNF-α的抗体或依那西普或其生物类似药或生物等效物，该方法具有以上关于向患者的淋巴系统施用治疗剂的方法所阐述的任何特征，例如：包括施用到第一和第二部位，所述第一和第二部位靠近分别注入右淋巴导管和胸导管的淋巴管和/或毛细淋巴管。
在一些实施方式中，所述炎性医学病症选自下组：白塞氏病、结节病、类风湿关节炎(RA)、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、化脓性汗道炎、非感染性葡萄膜炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病及其组合。在一些实施方式中，所述炎性医学病症是类风湿性关节炎。在一些实施方式中，所述炎性医学病症是银屑病关节炎。在一些实施方式中，所述炎性医学病症是斑块状银屑病。在一些实施方式中，所述炎性医学病症是溃疡性结肠炎。在一些实施方式中，炎性医学病症是克罗恩病。所述炎性医学病症可以是急性或慢性的。
所述患者中的所述炎症部位可以是所述患者中表现出炎症迹象的任何位置；此类症状包括但不限于发红、肿胀、液体潴留、关节疼痛、关节僵硬，所述位置异常温暖以及关节功能丧失。
在一些实施方式中，对炎症部位上游的所述淋巴管进行施用。在其他实施方式中，对所述炎症部位上游的所述淋巴结和淋巴管都进行施用。在一些方面，在向患者施用抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物之前，可能不必在炎症部位的上游定位淋巴结。
由于某些医学病症可能会损坏患者的所述淋巴系统，因此淋巴系统中的流体流动可能会受损甚至逆转(称为回流)。这可能导致所述患者周围组织和器官肿胀。在一些方面，放置所述医疗装置，使得所述淋巴系统中的回流将抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物运送至所述靶位置。例如，在功能正常的淋巴系统中，相对于炎症部位的下游位置不会将抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物直接运送到所述炎症部位。然而，在受损的淋巴系统中，相对于炎症部位的下游位置的回流会将抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物直接运送至所述炎症部位。本领域的医学专业人员理解淋巴系统的起作用的方式，并将基于该知识为所述患者做出治疗决策。
在一些方面，所述炎症部位是关节、淋巴结、淋巴管、作为淋巴系统一部分的器官或其组合。在一些方面，所述治疗靶标是关节。在一些方面，所述治疗靶标是淋巴结。在一些方面，所述治疗靶标是如本文其他地方所述的特异性淋巴结。
在一些方面，所述炎症部位是选自下组的关节：踝关节、膝关节、髋关节、肩关节、肘关节、手的掌指关节、脚的蹠趾关节、腕关节、颈部的关节及其组合。在一些方面，所述炎症部位是银屑病皮损。
在一些方面，所述炎症部位是膝盖，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入腘淋巴结。在一些方面，炎症部位是膝盖，并且相对于膝盖，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。
在一些方面，所述炎症部位是颈部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入颈部淋巴结。在一些方面，所述炎症部位是颈部，所述炎症部位是颈部，并且相对于所述颈部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。
在一些方面，所述炎症部位是肩部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入胸肌淋巴结、超锁骨淋巴结、腋窝淋巴结或其任何组合。在一些方面，所述炎症部位是肩膀，并且相对于所述肩膀，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于所述心脏的远端。
在一些方面，所述炎症部位是肘部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入肱骨内上髁淋巴结和/或臂淋巴结。在一些方面，所述炎症部位是肘部，并且相对于所述肘部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。
在一些方面，所述炎症部位是髋部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入腹股沟淋巴结和/或盆腔淋巴结。在一些方面，所述炎症部位是髋部，并且相对于所述髋部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。在一些方面，所述炎症部位是髋部，并且相对于所述髋部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的近端。
在一些方面，所述炎症部位是银屑病皮损，并且所选定的毛细淋巴管共享靠近所述银屑病皮损和/或在所述银屑病皮损内的共同淋巴管和/或毛细淋巴管。在一些方面，将所述医疗装置放置在所述患者皮肤上具有毛细淋巴管和/或淋巴管的位置，所述毛细淋巴管和/或淋巴管直接流入银屑病皮损内和/或最接近银屑病皮损的淋巴结。
在一些方面，当使用包含多个微针的两个医疗装置时，相对于所述炎症部位，所述第一医疗装置将抑制TNF-α的第一抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物施用于远离心脏的选定毛细淋巴管和/或淋巴管以及相对于所述炎症部位，通过第二医疗装置将抑制TNF-α的第二抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物施用于靠近心脏的选定的毛细淋巴管和/或淋巴管。在一些方面，所述第一治疗剂和所述第二治疗剂是相同的。在一些方面，所述第一治疗剂和所述第二治疗剂是不同的。在这种情况下，由所述每个医疗装置施用的每个单独剂量可以小于治疗有效量，但是由所述两个医疗装置施用的组合剂量是治疗有效的。
在一些实施方式中，将抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物输送至淋巴系统是输送至淋巴脉管系统的血管、如本文其他地方所述的淋巴结或这两者。在一些方面，输送至浅表淋巴管。在又一个方面，输送至一个或多个淋巴结。所述具体的特异性靶点将基于所述患者的医疗需求。在一个非限制性实例中，如果所述患者的关节显示出与慢性关节炎状况相关的急性关节炎发作的迹象，则可以将包含多个微针的医疗装置放置在患者身上，使得其输送抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物直接输送至特定关节。或者，可以将输送医疗装置放置在关节的上游，从而将抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物输送至送入靶向关节的所述淋巴管。在一些实施方式中，两个或更多个医疗装置被用于靶向所述患者的所述淋巴系统中的两个或更多个不同的位置。
医疗装置的放置基于患者的医学病症和/或医疗专业人员的评估。在一个非限制性实例中，在一个特定关节(例如：膝关节或肩关节)中患有类风湿性关节炎的急性发作的患者中，所述医疗装置被放置于上游以将药剂输送至流入和/或流向发炎的关节的淋巴管，以便更有效地靶向急性发作的特定位置。类似地，在另一个非限制性示例中，具有明显的银屑病皮损的斑片的患者可将两个或更多个医疗装置放置在其身体上的位于皮损上游的不同位置，从而更精确地靶向特定皮损。
在一些方面，抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物可有效治疗或缓解炎性医学病症的症状。在一些实施方式中，抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物是阿达木单抗、阿达木单抗-atto、塞妥珠单抗、依那西普、依那西普-szzs、戈利木单抗、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗-dyyb或任何上述的生物类似药或生物等效物。在一些实施方式中，所述治疗剂是依那西普，其生物类似药或生物等效物。在一些实施方式中，治疗剂是阿达木单抗，其生物类似药或生物等效物。
应当理解，当向患者施用多种剂量的治疗剂时，每个单独的剂量可能不是治疗有效的，但是所述组合剂量是治疗有效的。如果通过不同途径(例如皮下、静脉等)施用所述相同的治疗剂，则治疗有效的所述组合剂量可以小于治疗有效的剂量。
VI.医疗装置
包含适用于本文的微针阵列的医疗装置是本领域已知的。在国际专利申请公开号WO 2014/188343,WO 2014/132239,WO 2014/132240,WO 2013/061208,WO 2012/046149,WO2011/135531,WO 2011/135530,WO 2011/135533,WO 2014/132240,WO 2015/16821以及国际专利申请号PCT/US2015/028154(公开为WO 2015/168214 A1),PCT/US2015/028150(公开为WO 2015/168210 A1),PCT/US2015/028158(公开为WO 2015/168215 A1),PCT/US2015/028162(公开为WO 2015/168217 A1),PCT/US2015/028164(公开为WO 2015/168219 A1),PCT/US2015/038231(公开为WO 2016/003856 A1),PCT/US2015/038232(公开为WO 2016/003857 A1),PCT/US2016/043623(公开为WO 2017/019526 A1),PCT/US2016/043656(公开为WO 2017/019535 A1),PCT/US2017/027879(公开为WO 2017/189258 A1),PCT/US2017/027891(公开为WO 2017/189259 A1),PCT/US2017/064604(公开为WO 2018/111607 A1),PCT/US2017/064609(公开为WO 2018/111609 A1),PCT/US2017/064614(公开为WO 2018/111611 A1),PCT/US2017/064642(公开为WO 2018/111616 A1),PCT/US2017/064657(公开为WO 2018/111620 A1),and PCT/US2017/064668(公开为WO 2018/111621 A1)中描述了包括用于向患者可控地输送一种或多种药剂的装置的特定示例性结构和装置，所有专利内容通过引用整体并入本文。
在本文描述的实施方式的一些方面，通过将一种或多种医疗装置施用于所述患者皮肤的一个或多个部位来施用一种或多种治疗剂。适于与本文公开的所有所述方法一起使用的、包含多个微针的医疗装置的一个非限制性示例是可从索伦托医疗公司(SorrentoTherapeutics,Inc.)获得的所述SofusaTM药物输送平台。
在一些实施方式中，医疗装置被放置成与患者的皮肤直接接触。在一些实施方式中，中间层或结构将在患者的皮肤与医疗装置之间。例如，可以使用手术胶带或纱布来减少医疗装置与患者皮肤之间可能的皮肤刺激。当微针从装置伸出时，它们将接触并在某些情况下穿透所述患者的表皮或真皮，以便将所述药物输送给患者。药物的输送可以到达循环系统、淋巴系统、间质、皮下、肌内、皮内或其组合。在一些实施方式中，所述药物被直接输送至所述患者的淋巴系统。在一些方面，所述药物被输送至淋巴系统的浅表血管。
如本文所用，术语“接近”旨在涵盖期望的治疗靶点上和/或附近的放置。将所述医疗装置放置在治疗靶点附近会导致所施用的治疗剂进入所述淋巴系统，并穿过预期的治疗靶点。另外，医疗装置的放置可以使得所施用的治疗剂被直接施用至治疗靶点。
在本文所述的一些实施方式中，包括包含多个微针的医疗装置的所述方法可以包括通过包含两个或多个输送结构的装置输送一种或多种药剂，所述输送结构能够穿透患者皮肤的角质层并在皮肤中获得输送深度和体积，并以本文所述的给药速率可控地输送一种或多种药剂。所述输送结构可以附接到医疗装置的背衬基底，并且以一个或多个不同的角度布置，以穿透所述角质层并输送所述一种或多种试剂。在一些方面，在此描述的包括所述输送结构的所述背衬基底可以与患者的所述皮肤接触并且可以具有圆柱形、矩形或几何上不规则的形状。所述背衬基板还包括二维表面积，在一些方面，所述表面积可以为约1平方毫米至约10,000平方毫米。在一些方面，所述输送结构可以包括任何几何形状(例如：圆柱形、矩形或几何上不规则的形状)。另外，所述输送结构可以包括长度和横截面表面积。在一些方面，所述输送结构可具有大于横截面直径或宽度的总长度。在一些其他方面，所述输送结构的横截面直径或宽度可以大于总长度。在一些方面，每个输送结构的所述横截面宽度可以为约5微米至约140微米，并且所述横截面面积可以为约25平方微米至约65,000平方微米，包括指定范围内的每个整数。在一些实施方式中，每个输送结构的所述长度可以为约10微米至约5,000微米，约50至约3,000微米，约100至约1,500微米，约150至约1,000微米，约200至约800微米，约250至约750微米或约300至约600微米。在一些方面，每个输送结构的所述长度可以为约10微米至约1,000微米，包括指定范围内的每个整数。可以使用本领域已知的标准几何计算来确定本文所述的表面积和横截面表面积。
本文所述的输送结构不必彼此相同。具有多个输送结构的医疗装置可各自具有各种长度、外径、内径、横截面形状、纳米形貌表面和/或每个输送结构之间的间隔。例如，所述输送结构可以以统一的方式间隔开，例如：以矩形或正方形网格或同心圆方式间隔。所述间隔可以取决于许多因素，包括所述输送结构的高度和宽度，以及打算通过所述输送结构输送的试剂的量和类型。在一些方面，每个输送结构之间的所述间隔可以为约1微米至约1500微米，包括指定范围内的每个整数。在一些方面，每个输送结构之间的间隔可以是约200微米，约300微米，约400微米，约500微米，约600微米，约700微米，约800微米，约900微米，约1000微米，约1100微米，约1200微米，约1300微米，约1400微米或约1500微米。在此上下文中，“约”是指±50微米。
在本文描述的一些实施方式中，所述医疗装置可包含贴剂形式的针阵列。在一些方面，所述针阵列能够穿透角质层的最浅层并且首先将本文所述的一种或多种药剂输送至受试者的至少部分或全部的所述无活性表皮、至少一部分或全部的所述活性表皮和/或至少一部分活性真皮，随后输送至所述患者的所述淋巴系统。这些针可以进一步包含在针表面上的以随机或有组织的图案的纳米形貌。在一些方面，所述纳米形貌图案可以表现出分形几何形状。
在一些实施方式中，所述输送结构可以包括一组针阵列，所述针阵列与包含一种或多种药剂的液体运载工具流体相连接。在一些方面，所述针是微针。在一些方面，针阵列可包括2至50,000个针，其具有用于控制皮肤渗透和流体向皮肤输送(例如，渗透和输送至皮肤)的结构装置，参见例如国际专利申请PCT/US2017/064668(公开为WO 2018/111621A1)，其全部内容通过引用合并于此。在一些其他方面，针阵列还可在每个针上包含随机制造的或结构化的纳米形貌。针或针阵列可以附接到较大的药物输送装置，所述装置包括流体输送速率控制器、用于附接到皮肤的粘合剂和流体泵等。如果需要，可以通过压力产生装置来可变地控制药剂的输送速率。可以通过在施加压力或其他驱动手段的情况下驱动本文所述的一种或多种药剂来启动本文所述的向表皮的期望输送速率，所述其他驱动手段包括泵、注射器、水闸、弹性体膜、气压、压电、电动、电磁或渗透泵或使用速率控制膜或其组合。
图13是在使用前配置中的包含多个微针(例如：药物输送装置)的医疗装置的一个示例性示例的截面图，其大概用10表示。应该理解，所述示例适用于本文公开的主题的所有实施方式和方面。如本领域已知的其他装置也适合与此一起使用。图14是处于使用配置的流体输送装置10的截面图。图15是流体输送装置10的分解截面图。在示例性实施方式中，实施流体输送装置10包括耦接在一起以形成流体输送装置10的多个子组件，其包括夹头组件12和流体分配组件14。所述夹头组件12和流体分配组件14通常由它们各自的附图标记表示。如图15所示，流体分配组件14包括多个其他子组件，包括气室组件16、药筒组件18、盖组件320和机械控制器组件20。每个夹头组件12、流体分配组件14、气室组件16、药筒组件18、盖组件320和机械控制器组件20在附图中通常由它们的附图标记表示。夹头组件12形成流体输送装置10的主体或壳体，并且可滑动地耦接到流体分配组件14。为了形成流体分配组件14，盖组件320耦接到药筒组件18，并且药筒组件图18中的可滑动地耦接到气室组件16。此外，如下文更详细地说明的，机械控制器组件20耦接到药筒组件18。
图16是流体输送装置10的夹头组件12的截面图，图17是其分解透视图。参见图15-17，在示例性实施方式中，夹头组件12包括耦接到夹头锁50的夹头22。在示例性实施方式中，夹头22形成为大致截头圆锥形，并具有限定在其中的中空的内部空间24。夹头22大致围绕中心轴线“A”对称地形成。夹头22的上边缘26限定通向内部空间24的开口28。圆柱形的上壁30从上边缘26朝向夹头22的中心部分32大致竖直向下延伸。下壁34从中心部分32朝向夹头22的底部36(或下边缘)以向外的角度向下延伸。上壁30、中心部分32和下壁34共同限定内部空间24。台阶38围绕上壁延伸，限定了配置为接合附接带的外部水平表面40(或壁架)。台阶38还限定了内部水平表面42(或台阶)，所述内部水平表面42构造成与气室组件16接合以有助于在使用流体输送装置10之前将气室组件16适当地定位在使用者的皮肤表面上方。
如图17所示，夹头22包括一对凹口，所述凹口通常以44表示，彼此相对，并穿过下壁34形成。在示例性实施方式中，凹口44的形状通常为矩形，并且配置为容纳夹头锁50的一部分。此外，夹头22包括一个或多个止动件46，所述一个或多个止动件46配置为当耦接到夹头22上时便于夹头锁50的定位。例如但不限于，一个或多个止动件46形成为形成在下壁34上的向内延伸的凸出物。止动件46的形式或形状可使止动件46起到本文所述的作用。
如图16和图17所示，夹头22包括与上壁30一体形成的多个挠性凸片48。此外，多个挠性凸片48围绕中心轴线“A”并与其等距定位。特别地，多个挠性凸片48从第一端76延伸到与其相对的自由的第二端78。在示例性实施方式中，自由的第二端78径向向内成角度并且配置为与气室组件16接合，以有助于在使用流体输送装置10期间将气室组件16正确地定位在使用者的皮肤表面。
如图16和图17所示，在示例性实施方式中，夹头锁50大致为环形，具有从夹头锁50的下部外边缘54延伸至大致圆柱形内壁56的凸形内表面52。内壁56向上延伸至上表面58。夹头锁50包括与内壁56同心并从下外边缘54向上延伸的大致圆柱形的外壁60。此外，夹头锁50包括闩锁构件62、64，所述闩锁构件62、64彼此相对并且从上表面58向上延伸。闩锁构件62、64配置为与夹头22的凹口44耦接。闩锁构件62包括从闩锁构件向外延伸的第一耦接构件66。特别地，第一耦接构件66包括颈部63，所述颈部以基本上垂直于夹头22的下壁34的向上角度延伸。此外，第一耦接构件66包括头部部位65，所述头部部位65大致平行于下壁34并延伸超过颈部63的外围。此外，第一耦接构件66包括延伸穿过头部部位65的窗口或孔61。如本文中进一步描述的，窗口61配置为向流体输送装置10的使用者呈现附接带430的紧密度指示。
类似地，闩锁构件64包括从闩锁构件64向外延伸的相邻的一对第二耦接构件68。在示例性实施方式中，每个耦接构件68均包括颈部部位67，所述颈部部位以基本上垂直于夹头22的下壁34的向上角度延伸。此外，第二耦接构件68包括头部部位69，所述头部部位69大致平行于下壁34并延伸超过颈部部位67的外围。如本文中进一步描述的，第一耦接构件66和一对第二耦接构件68配置为与附接带430接合。
在示例性实施方式中，夹头锁50的外壁60包括上外表面70，所述上外表面70以基本平行于下壁34的角度向内倾斜，以便于与其面对面地接合。此外，上表面58包括多个止动构件72，所述止动构件72向上延伸并且配置为与夹头22的一个或多个止动件46接合，以在耦接到夹头22上时有利于夹头锁50的正确定位。从凸形内表面52径向向内延伸的是多个凸片74，所述凸片74配置为与气室组件16接合，以有助于在使用流体输送装置10期间将气室组件16适当地定位在使用者的皮肤表面。
在示例性实施方式中，夹头22耦接至夹头锁50以形成一个整体组件(如图16所示)。特别地，夹头锁50的上表面70和闩锁构件62、64通过永久性耦接方法与夹头22的下壁34和凹口44接合，例如但不限于：通过粘合剂接合、焊接接头(例如：旋转焊接、超声波焊接、激光焊接或热熔)等。可替代地，夹头22和夹头锁50可以使用能够形成夹头组件12的任何连接技术耦接在一起。
图13-17所示的流体输送装置10的附加描述以及其操作，可以在PCT/US2017/064668(公开为WO 2018/111621 A1)中找到，所述专利的内容通过引用整体并入此文。
在本文所述的一些实施方式中，包含多个本文所述的微针的医疗装置被用作为通透性增强剂，并且可以增加通过表皮输送一种或多种药剂的能力。所述输送可以通过调节跨细胞转运机制(例如：主动或被动机制)或通过旁细胞渗透而发生。不受任何理论的束缚，纳米结构或纳米形貌的表面可能会通过修饰细胞/细胞紧密连接以允许细胞旁或修饰细胞的主动转运途径(例如：跨细胞运输)从而允许所给药的药剂通过活表皮扩散或移动和/或主动运输并进入下方的活真皮中，来增加一层或多层活表皮的渗透性，包括表皮基底膜，。所述作用的产生可能是由于调节细胞/细胞紧密连接蛋白的基因表达。如前文所述，在活性皮肤特别是活性表皮内发现了紧密连接。紧密连接的开口可以提供细胞旁途径，以改善任何药剂的输送，例如先前已经被阻止通过皮肤输送的那些药剂。
单个细胞与纳米形貌的结构之间的相互作用可以增加上皮组织(例如：表皮)的渗透性，并诱导药剂穿过屏障细胞并促进跨细胞运输。例如，与活表皮角质形成细胞的相互作用可促进药剂分配到角质形成细胞中(例如：跨细胞运输)，然后扩散穿过细胞并再次穿过脂质双层。另外，纳米形貌结构与角质层的角质细胞的相互作用可诱导屏障脂质或角质体中的变化，从而导致药剂通过角质层扩散到下方的活性表皮层中。尽管药剂可以根据细胞旁和跨细胞途径越过屏障，但是主要的转运途径可以根据药剂的性质而变化。
在本文所述的一些实施方式中，所述装置可以与上皮组织的一种或多种成分相互作用以增加组织的孔隙率，从而使其易于受到旁细胞和/或跨细胞转运机制的影响。上皮组织是身体的主要组织类型之一。可以变得更多孔的上皮组织可包括简单上皮和分层上皮，其中包括角化上皮和过渡上皮。另外，此处涵盖的上皮组织可包括上皮层的任何细胞类型，包括但不限于角质形成细胞、内皮细胞、淋巴内皮细胞、鳞状细胞、柱状细胞、长方体细胞和假复层细胞。可以使用任何测量孔隙率的方法，包括但不限于任何上皮渗透性测定法。例如，整体渗透性测定法可用于测量体内的上皮(例如，皮肤)孔隙率或屏障功能，Indra andLeid.,Methods Mol Biol.(763)73-81，其教导通过引用并入本文。
在本文所述的一些实施方式中，由屏障细胞上纳米形貌表面的存在引起的结构变化是暂时的且可逆的。令人惊讶地一个发现是，使用纳米结构的纳米形貌表面会通过改变连接稳定性和动力学而导致上皮组织孔隙度的暂时性和完全可逆性的增加，而不受任何理论的束缚，这可能会导致所施用药剂通过表皮进入活真皮的细胞旁和跨细胞运输暂时增加。因此，在一些方面，由纳米形貌引起的表皮或上皮组织的通透性增加，例如促进旁细胞或跨细胞扩散或一种或多种药剂的移动，恢复到在去除纳米形貌之后，使上皮组织与纳米形貌接触之前，存在的正常的生理状态。以这种方式，屏障细胞(例如：表皮细胞)的正常屏障功能得以恢复，并且除了受试者的组织内分子的正常生理扩散或运动之外，没有发生分子的进一步扩散或运动。
由纳米形貌诱导的这些可逆的结构变化可以起到限制继发性皮肤感染、有害毒素的吸收和限制真皮刺激的作用。而且，表皮渗透性从表皮的顶层到基底层的逐渐逆转可以促进一种或多种药剂向下通过表皮并进入真皮的运动，并防止一种或多种药剂回流或扩散回表皮。
在本文所述的一些实施方式中，是用于将具有多个微针的装置应用于受试者的皮肤表面以治疗本文所述的疾病或病症的方法。在一些方面，所述装置被应用于对象的皮肤区域，其中皮肤在身体上的位置集中在毛细淋巴管和/或毛细血管。可以将多种装置应用于具有致密的毛细淋巴管网络的皮肤的一个或多个位置。在一些方面，可以应用1、2、3、4、5或更多个装置。这些装置可以在空间上分开或紧密接近或彼此并置地被应用。充满淋巴管的示例性和非限制性位置包括手掌表面、阴囊、脚的足底表面和小腹。装置的位置将根据患者的医学病症和医疗专业人员的评估来进行选择。
在本文所述的一些实施方式中，治疗剂的至少一部分或全部可以直接输送或施用至包含无活性表皮和/或活性表皮的皮肤中的初始深度。在一些方面，除表皮外，还可将一部分治疗剂直接输送至活性真皮。输送深度的范围将取决于所治疗的医学病症和给定患者的皮肤生理状况。所述初始输送深度可被定义为皮肤内的如本文所述的治疗剂首先接触的位置。不受任何理论的束缚，所施用的药剂被认为可以从输送的初始部位(例如：无活性的表皮、活性表皮、活性真皮或间质)移动(例如：扩散)到活性皮肤内更深的位置。例如，可以将一部分或全部施用的药剂输送至无活性的表皮，然后继续移动(例如：扩散)到活性表皮中并经过活性表皮的基础层从而进入活性真皮。或者，可以将一部分或全部施用的药剂输送至活性表皮(即紧接在角质层下方)，然后继续移动(例如：扩散)经过活性表皮的基底层从而进入活性真皮。最后，可以将部分或全部施用的药剂输送至活真皮。一种或多种活性剂在整个皮肤中的运动是多因素的，例如取决于液体载体的组成(例如：其粘度)、给药速率、输送结构等。穿过表皮并进入真皮的这种运动可进一步定义为运输现象，并通过传质速率和/或流体力学(例如：传质速率)来量化。
因此，在本文所述的一些实施方式中，可将治疗剂输送至表皮中的一定深度，其中治疗剂经过活性表皮的基底层并进入活性真皮中。在本文所述的一些方面，然后治疗剂被一种或多种易感的毛细淋巴丛吸收，然后被输送至一个或多个淋巴结和/或淋巴管。
在本文所述的一些实施方式中，所述皮肤的深度分布，其中一种或多种药剂的一部分最初被输送，这导致一种或多种治疗剂被一种或多种易感肿瘤或炎症部位，或被送入所述肿瘤或炎症部位的淋巴管吸收，其范围为约5微米至约4500微米。由于不同患者的皮肤厚度各不相同，其因许多因素而异，包括但不限于医疗条件、饮食、性别、年龄、体重指数和身体部位，因此输送治疗剂所需的深度会有所不同。在一些方面，输送深度为从约50微米至约4000微米、从约100至约3500微米、从约150微米至约3000微米、从约200微米至约3000微米、从约250微米至约2000微米、从约300微米至约1500微米，或从约350微米至约1000微米。在一些方面，输送深度为约50微米、约100微米、约150微米、约200微米、约250微米、约300微米、约350微米、约400微米、约450微米、约500微米、约600微米、约700微米、约800微米、约900微米或约1000微米。如本文所用，“约”是指±50微米。
在本文描述的一些实施方式中，所述治疗剂可以在液体载体溶液中输送。在一方面，所述液体载体的张度可对毛细血管或毛细淋巴管内的流体来说是高渗的。在另一方面，所述液体载体溶液的张度可对毛细血管或毛细淋巴管内的流体来说是低渗的。在另一方面，液体载体溶液的张度可对毛细血管或毛细淋巴管的流体来说是等渗的。所述液体载体溶液可以进一步包含至少一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、助溶剂、颗粒或胶体。用于液体载体溶液中的药学上可接受的赋形剂是已知的，例如，参见Pharmaceutics: Basic Principles and Application to Pharmacy Practice(Alekha Dash et al.eds.,1st ed.2013)，其教导通过引用并入本文。
在本文所述的一些实施方式中，治疗剂以基本上溶解的溶液、悬浮液或胶体悬浮液的形式存在于液体载体中。可以使用至少满足美国药典(USP)规范的任何合适的液体载体溶液，并且可以如已知的那样修改这种溶液的张度，例如，参见Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Lloyd V.Allen Jr.ed.,22nd ed.2012.)。示例性的非限制性液体载体溶液可以是水性、半水性或非水性的，具体取决于所施用的生物活性剂。例如，水性液体载体可以包含水以及与水混溶载体、乙醇、液体(低分子量)聚乙二醇等中的任何一种或其组合。非水载体可包含不挥发性油，例如玉米油、棉籽油、花生油或芝麻油等。合适的液体载体溶液可进一步包含防腐剂、抗氧化剂、络合增强剂、缓冲剂、酸化剂、盐水、电解质、增稠剂、降粘剂、碱化剂、抗微生物剂、抗真菌剂、增溶剂中的任何一种或其组合。
在本文所述的一些实施方式中，将所述治疗剂输送至所述活性皮肤，其中用于输送所述药剂的活性皮肤中的深度分布紧邻表皮的角质层，但在皮下组织的上方，这导致所述药剂由患者的淋巴脉管系统吸收。在一些方面，用于输送一种或多种药剂的活性皮肤中的深度在角质层以外约1微米至约4,500微米，但仍在皮下组织上方的活性皮肤内。
用于评估皮肤中初始输送深度的非限制性测试可以是侵入性的(例如：活检)或非侵入性的(例如：成像)。常规的非侵入式光学方法可以用于评估药剂进入皮肤的输送深度，包括汇兑光谱、荧光光谱、光热光谱或光学相干层析成像(OCT)。使用方法的成像可以实时进行以评估初始输送深度。或者，可在施用药剂后立即进行侵入性皮肤活检，然后通过标准的组织学和染色方法来确定药剂的输送深度。对于可用于确定所施用药剂的皮肤渗透深度的光学成像方法的实例，参见Sennhenn et al.,Skin Pharmacol.6(2)152-160(1993),Gotter et al.,Skin Pharmacol.Physiol.21 156-165(2008),or Mogensen et al.,Semin.Cutan.Med.Surg 28 196-202(2009)，其各自的教导均通过引用并入本文。
在本文描述的一些实施方式中是用于本文描述的治疗剂的延长输送(或给药)的方法。包含多个微针的医疗装置配置为使得可以调节从装置到患者的药物的流速。这样，所需的时间长度将相应地变化。在一些方面，调节医疗装置的流速，使得药物在约0.5小时至约72小时内施用。在一些方面，给药时间段为约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、15小时、18小时、21小时、24小时、27小时、30小时、33小时、36小时、39小时、42小时、45小时、48小时、51小时、54小时、57小时、60小时、63小时、66小时、69小时或72小时。在其他方面，基于患者的医学病症和治疗患者的医疗专业人员的评估来选择给药时间段。
在本文所述的一些实施方式中，将液体载体溶液中的一种或多种药剂施用至皮肤外表面下方的初始近似体积的空间。最初输送至皮肤(例如：在任何随后的移动或扩散之前)的液体载体溶液中的一种或多种治疗剂可以分布在皮肤的大约三维体积内或被其包围。一种或多种最初输送的药剂表现出输送深度的高斯分布，并且还将在皮肤组织的三维体积内也具有高斯分布。
在本文所述的一些实施方式中，本文所述的每根微针到皮肤的治疗剂的流速可以为每小时约0.01微升至每小时约500微升。在一些方面，每个单独的微针的流速为从每小时约0.1微升至每小时约450微升、每小时约0.5微升至每小时约400微升、每小时约1.0微升至每小时约350微升、每小时约5.0微升至每小时约300微升、每小时约5.0微升至每小时250微升、每小时约10微升至每小时约200微升、每小时约15微升至每小时约100微升、每小时约20微升至每小时约50微升。在一些方面，每个单独的微针的流速为每小时约1微升、每小时2微升、每小时5微升、每小时10微升、每小时15微升、每小时20微升、每小时25微升、每小时30微升、每小时40微升、每小时50升、每小时75升或每小时100微升。每个微针所具有的的流速均会影响整个装置的额定流速。最大总流速将是每个微针的流速乘以微针的总数。所有组合的微针的总受控流速可为每小时约0.2微升至每小时约50,000微升。医疗装置配置为使得可以适当地控制流速。流速将基于患者的医学病症和治疗患者的医疗专业人员的评估。
实施例
实施例1-依那西普药代动力学
这些实验中的一些实验方法和过程已经从Aldrich,et al.,ArthritisRes.Ther.,(2017),19:116(DOI 10.1186/s13075-017-1323-z；Open Access)改编适用，出于各种目的通过引用将其全部内容并入本文。
为了表征通过不同给药途径的依那西普输送的差异，正常大鼠在通过SofusaTM(n＝6)、常规静脉注射(在尾静脉中，n＝6)、皮下注射(背外侧注射，与SofusaTM应用在同一部位，n＝4)或皮内注射(对称背外侧注射2×50微升，总剂量为1毫克依那西普，n＝6)注射输送100微升单剂量1毫克依那西普后，被使用以确定PK曲线。除SofusaTM输送外，所有给药均使用31号针头进行。给药后2、4、8、12、24和36小时，在异氟烷下麻醉动物，并从颈静脉抽取200微升血液。使用依那西普ELISA试剂盒(ABIN:1540251)(Matriks生物技术有限公司，土耳其安卡拉)对血清中的依那西普浓度进行定量。使用Thermo Scientific Multiskan EX(Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆)在450纳米处测量光密度。
为了确定输送至淋巴结的依那西普的量，使用SofusaTM药物输送平台(100微升的1毫克依那西普)、静脉注射(尾静脉注射100微升的1毫克依那西普)、皮下注射(在与SofusaTM相同的部位，在背外侧注射100微升的1毫克依那西普)和皮内注射(两次50微升的共1毫克依那西普)施用了放射性标记的依那西普溶液。在给药后第12和36小时采集动物，并使用2480Wizard2自动伽玛计数器(PerkinElmer，美国麻萨诸塞州沃尔瑟姆)收集左/右腋窝和腹股沟淋巴结，称重，并对放射性进行计数。然后将经过时间校正的放射性用于根据给药溶液对动物的特定放射性来计算组织依那西普的微克/毫升浓度，所述动物在第12小时(n＝4，SofusaTM；n＝6，静脉注射；n＝6，皮内注射；n＝6，皮下注射)，和在第36小时(n＝6，SofusaTM；n＝6，静脉注射；n＝6，皮内注射；n＝6，皮下注射)被安乐死。
为了验证所输送的依那西普的量，在输注1小时之前和之后，在SofusaTM装置和管道中测量放射性。测量使用剂量校准器进行。依那西普的给药量，作为给药前后经时间校正的放射性的差值，得到确定。
为了直接观察SofusaTM的输送，使用连接到SofusaTM的注射泵(NE-300型，SyringePump.com)在1小时内于大鼠右侧的背侧面输送100微升无菌盐水中的645微米吲哚菁绿(ICG)(Akorn,Inc.)。同时进行了NIRF成像。
在大鼠和猪模型中，依那西普的生物利用度和生物分布的体内测试与皮下注射相比显示出明显优越的药代动力学特征，并且在许多方面与静脉内给药相当。
在Sprague Dawley大鼠中的结果
如表1和表2以及图2所示，与通过SofusaTM药物输送平台给药相比，依那西普的皮下(皮下注射)给药结果明显较差。Tmax明显较短，而Cmax较长。使用SofusaTM药物输送平台时，AUC48几乎翻了一番。显著地，生物利用度(BA)从17％增加到了29％。
表1.大鼠模型中依那西普的药代动力学数据
Figure BDA0002921105760000461
表2.依那西普皮下注射与SofusaTM药物输送平台在大鼠模型中的药代动力学总结
Figure BDA0002921105760000462
表3.大鼠模型中PK/PD数据的总结
Figure BDA0002921105760000463
图1显示出了在该实验中检查的大鼠中关键淋巴结的位置。图3A至3D显示出了与静脉内和皮下注射方法相比，当使用SofusaTM给药时，体内依那西普在12小时和36小时的生物分布的比较。与其他任何一种给药方法相比，使用SofusaTM药物输送平台可在腋窝和腹股沟淋巴结中产生更多的活性剂。这种靶向给药可能能够显着减少已经开始扩散到淋巴结的癌症转移。图3A至3D显示出了当与静脉内(图3A和3C)或皮下(图3B或3D)给药相比时，使用SofusaTM药物输送平台给药时依那西普的生物分布差异。与其他给药方法相比，使用SofusaTM药物输送平台给药时，在第12和36小时，位于大鼠腋窝和腹股沟淋巴结中的依那西普比例更大。图4合并且总结了图3A至3D的淋巴结分布数据，并清楚地说明了使用SofusaTM药物输送平台给药时依那西普的生物分布模式的显着变化。对于表现出高转移风险的肿瘤，这将大大减少癌症扩散的机会，从而导致更好的患者预后。
类风湿性关节炎(RA)的胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)模型
图5A显示了诱导、测量和治疗CIA动物的时间表。具体而言，将II型猪胶原蛋白(Chondrex,Inc.catalog#20031)溶于无菌水中的0.05当量乙酸中，浓度为2毫克/毫升，用等体积的不完全弗洛伊德佐剂(Chondrex,Inc.catalog#7002)乳化(Omni Internationalhomogenizer TH,homogenizer probe#32750)，并在35,000转每分钟下匀浆；在两侧的尾巴根部皮下注射100微升乳剂以进行初始给药(第0天，共200微升乳剂)，然后在7天后仅在右侧再次进行加强给药(第7天，共100微升乳剂)。后腿肿胀(通常在第14天就很明显)是通过后踝交叉(左右)和倾斜(前后)尺寸的卡尺测量来评估的。将每个后肢的两个测量值相乘以评估肿胀，并计算与基线相比的百分比变化。这些测量和淋巴成像在CIA关节破坏开始之前的第0、7、11、13和18天进行。研究了四组动物：(1)未经治疗(n＝20)，(2)用皮下注射给予依那西普治疗(n＝20，100微升的1毫克)，(3)用皮内注射给予依那西普治疗(n＝20，两次给予50微升的0.5毫克)，和(4)用通过SofusaTM给予依那西普治疗(n＝18，一次给予100微升的1毫克)。
淋巴泵送率
大鼠在成像前用异氟烷麻醉并剃毛；然后在大鼠的尾巴底部和左右脚掌的背面分别用31号针头/注射器(BD#328438,Fisher Scientific)皮内注射10微升625微米ICG来对淋巴管进行NIRF成像。使用定制系统收集NIRF图像，该系统采用来自激光二极管(85毫安和80毫瓦，DL7140-201，三洋)的785纳米光照射组织表面，并扩散以覆盖直径约8厘米的圆形区域。用电子倍增电荷耦合装置(EMCCD)(型号7827-0001，普林斯顿仪器公司)收集淋巴管系统中ICG产生的荧光。使用滤光片组来抑制反向散射和反射的激发光。使用V++软件(Total Turnkey Solutions，澳大利亚悉尼)获取图像。荧光图像的积分时间为200毫秒；每只大鼠每侧收集300–900张图像用于淋巴推进频率测量。在第0天(首次进行CIA注射时)之时或之前，或在CIA诱导后第11、13和18天或收集图像。
结果
如图5B-5G所示，在体内CIA RA模型中，使用SofusaTM药物输送平台施用依那西普随着时间的推移可减少关节肿胀。出乎意料的是，在CIA RA大鼠模型中，淋巴泵送率(即淋巴在淋巴系统中移动的速率)与关节肿胀的减少相关。
如图6和7A至7D所示，与未治疗组、皮内注射组和皮下注射组相比，通过SofusaTM药物输送平台施用依那西普显着提高了淋巴泵送率，在CIA RA大鼠模型中，这与减少关节肿胀和改善关节功能有关。
在CIA诱导后第13天和第18天，单因素分析显示：(1)与未治疗的动物相比，用SofusaTM和皮下注射给药治疗的动物后肢的具有统计学显著意义的更大的淋巴泵送；以及(2)与未治疗的动物相比，所有治疗组的后肢肿胀明显减少。与皮下注射治疗的动物相比，用SOFUSATM治疗的动物在第13天和第18天的后肢肿胀明显减少。
在ANOVA模型中使用对比的配对组比较显示，在通过SOFUSATM施用治疗的动物中未观察到肿胀的具有统计学显著意义的增加，而在未治疗的动物以及通过皮下注射和皮内注射施用治疗的动物中，肿胀随着疾病进展而显著增加。
在约克郡猪模型中的结果
值得注意的是，最初在大鼠模型中观察到的改善的PK/PD谱系被转移到了猪模型中。如图8中所示，在猪模型中使用SofusaTM药物输送平台施用依那西普使血清浓度保持在治疗有效浓度，所述剂量在猪模型中的剂量远低于通过皮下注射施用时的剂量。与其他给药途径相比，使用低得多剂量的依那西普有减少副作用和与之相关的可能的不良后果的潜力。
图9和10以及表4中所示的是，依那西普在猪模型中静脉内、皮下和SofusaTM药物输送平台给药时药代动力学特征的比较。依那西普的AUC48和生物利用度与静脉内给药相当，并且明显高于皮下给药。
表4.在猪模型中三种不同给药途径的依那西普的药代动力学数据
Figure BDA0002921105760000491
实施例2-肿瘤转移研究
将雌性BALB/c小鼠(15-20克)接种在右乳脂肪垫中并带有20K 4T1-luc细胞(小鼠乳腺癌)。接种后第11、15、19和23天，使用SofusaTM药物输送平台以10毫克/千克抗-mCTLA-4单一疗法(BioXcell克隆9H10)治疗小鼠，流速为100微升/小时。单一疗法可输送至与肿瘤在大鼠同一侧的腋窝淋巴结。使用卡尺定期监测肿瘤体积，并在第30天处死动物，并进行生物发光成像以确定每只动物的转移负担。
结果
图12所示的是与腹腔注射给药和未治疗的对照组相比，使用SofusaTM药物输送平台使用抗-mCTLA-4单一疗法治疗的大鼠的肿瘤体积随时间变化的曲线图。如所预期的，未治疗的对照组肿瘤大于用抗-mCTLA-4单一疗法治疗的对照肿瘤。但是，经SofusaTM处理的动物的肿瘤体积明显低于经IP给药的动物的肿瘤体积。
另外，如图11所示，对于对照组动物(给药媒介物仅有SofusaTM；N＝4)，在所有动物中均观察到广泛转移。相反，在用抗-mCTLA-4单一疗法治疗的动物(N＝4)中，未观察到转移，并且肿瘤明显减小或完全消除。
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Claims (99)

1.一种将治疗剂施用于患者淋巴系统的方法，所述方法包括：
将包含多个微针的第一医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第一部位的第一位置，其中所述第一部位靠近注入右淋巴导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第一医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；
将包含多个微针的第二医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第二部位的第二位置，可选地，其中所述第一和第二医疗装置是同一装置，其中所述第二部位靠近注入胸导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第二医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；
将所述第一医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端靠近所述第一部位的深度；
将所述第二医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第二部位的深度；以及
通过所述第一医疗装置的微针将第一剂量的所述治疗剂施用于所述第一部位；并且通过所述第二医疗装置的微针将第二剂量的所述治疗剂施用于所述第二部位。
2.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述第一剂量和施用所述第二剂量是同时的。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中施用所述第一剂量和施用所述第二剂量在时间上部分重叠。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中施用所述第一剂量和施用所述第二剂量是依序的。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述第一医疗装置和所述第二医疗装置是不同的装置。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述第一医疗装置和所述第二医疗装置是同一装置。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中累积施用所述剂量提供治疗有效量的所述治疗剂。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置在所述患者的不同肢体上。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置各自独立地靠近所述患者的手或脚。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述第一位置或所述第二位置中的一个在所述患者的右臂或右腿上，并且另一个位置在所述患者的左臂或左腿上。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：
将包含多个微针的第三医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第三部位的第三位置，其中所述第三部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管；
将所述第三医疗装置的多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第三部位的深度；以及
通过所述第三医疗装置施用第三剂量的所述治疗剂；以及
其中所述第三位置不同于所述第一位置和所述第二位置，以及
所述第三部位不同于所述第一部位和所述第二部位。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一位置、所述第二位置和所述第三位置在所述患者的不同肢体上。
13.根据权利要求11或12所述的方法，
其中选择所述第一部位、第二部位和第三部位，使得将治疗剂施用于所述淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结，以及
其中引流淋巴结选自下组的淋巴结：手、脚、大腿(股骨淋巴结)、手臂、腿、腋下(腋窝淋巴结)、腹股沟(腹股沟淋巴结)、颈部(颈部淋巴结)、胸部(胸肌淋巴结)、腹部(髂淋巴结)、腘淋巴结、胸骨旁淋巴结、主动脉外侧淋巴结、主动脉旁淋巴结、颏下淋巴结、腮腺淋巴结、下颌下淋巴结、锁骨上淋巴结、肋间淋巴结、膈淋巴结、胰腺淋巴结、乳糜池、腰淋巴结、骶淋巴结、闭孔淋巴结、肠系膜淋巴结、结肠系膜淋巴结、纵隔淋巴结、胃淋巴结、肝淋巴结和脾淋巴结。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：
将包含多个微针的第四医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第四部位的第四位置，其中所述第四部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管；
将所述第四医疗装置的多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第四部位的深度；以及
通过所述第四医疗装置施用第四剂量的所述治疗剂；以及
其中所述第一位置、所述第二位置、所述第三位置和所述第四位置在所述患者的不同肢体上。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第一剂量和所述第二剂量同时施用，并且所述第三剂量和所述第四剂量同时施用，以及
施用所述第一剂量和所述第二剂量的开始时间不同于施用所述第三剂量和所述第四剂量的开始时间，在施用所述剂量的开始时间之间有一段时间。
16.根据权利要求14或15中任一项所述的方法，其中
所述第三部位注入右淋巴导管；以及
所述第四部位注入胸导管。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述患者皮肤上的所述第一位置和所述第三位置彼此不同，并且所述第一部位和所述第三部位彼此不同，以及
选择所述第一部位和所述第三部位，使得将治疗剂施用于淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述患者皮肤上的所述第二位置和所述第四位置彼此不同，并且所述淋巴系统的第二部分和第四部分彼此不同，以及
选择所述第二部位和所述第四部位，使得将治疗剂施用于淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用所述第一剂量的治疗剂和施用所述第二剂量的治疗剂在时间上部分重叠。
20.一种将治疗剂施用于患者淋巴系统的方法，所述方法包括：
将包含多个微针的第一医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第一部位的第一位置，其中所述第一部位靠近注入右淋巴导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第一医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；
将包含多个微针的第二医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第二部位的第二位置，其中所述第二部位靠近注入胸导管的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第二医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面，可选地，其中第一和第二医疗装置是同一医疗装置；
将所述第一医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端靠近所述第一部位的深度；
将所述第二医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第二部位的深度；
通过所述第一医疗装置的微针将第一剂量的所述治疗剂施用于所述第一部位；以及
通过所述第二医疗装置的微针将第二剂量的所述治疗剂施用于所述第二部位，
其中施用所述第一剂量和所述第二剂量的开始时间不同，并且间隔一段时间。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述的一段时间是至少4、6、8、10、12、16、24、36、48或72小时。
22.根据权利要求20或21中任一项所述的方法，其中所述第一剂量、所述第二剂量或所述第一剂量和第二剂量共同构成治疗有效量。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述第一剂量和所述第二剂量是治疗有效量。
24.根据权利要求20-23所述的方法，其中所述方法还包括：
将包含多个微针的第三医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第三部位的第三位置，其中所述第三部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第三医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面。
将所述第三医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第三部位的深度；以及
通过所述第三医疗装置的微针将第三剂量的所述治疗剂施用于所述第三部位；
其中施用所述第一剂量、所述第二剂量和所述第三剂量的开始时间彼此间隔一段时间；以及
所述第一位置、所述第二位置和所述第三位置位于所述患者的不同肢体上。
25.根据权利要求20-23所述的方法，其中所述方法还包括：
将包含多个微针的第三医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第三部位的第三位置，其中所述第三部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第三医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面。
将所述第三医疗装置的多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第三部位的深度；以及
通过所述第三医疗装置的微针将第三剂量的所述治疗剂施用于所述第三部位；
其中施用所述第一剂量、所述第二剂量和所述有效量的开始时间彼此间隔一段时间；以及
其中所述第一位置和所述第三位置不同，并且选择所述第一位置和所述第三位置使得所述治疗剂被施用于淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结。
26.根据权利要求24或25中任一项所述的方法，其中所述第一剂量、所述第二剂量、所述第三剂量或它们的任意两个或更多个的组合构成治疗有效量。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述第一剂量、所述第二剂量和所述第三剂量是治疗有效量。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中所述第一部位和所述第三部位最初流入不同的淋巴结。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：
将包含多个微针的第四医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方第四部位的第四位置，其中所述第四部位靠近淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述第四医疗装置的微针具有包含纳米形貌的表面；
将所述第四医疗装置的多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近所述第四部位的深度；以及
通过所述第四医疗装置的微针将第四治疗有效量的所述治疗剂施用至所述第四部位；以及
其中施用所述第一剂量、所述第二剂量、所述第三剂量和所述第四剂量的开始时间彼此间隔一段时间；以及
其中所述第三部位的淋巴管和/或毛细淋巴管注入右淋巴管，并且所述第四部位的淋巴管和/或毛细淋巴管注入胸导管，
其中所述第一位置和所述第三位置不同，并且选择所述第一位置和所述第三位置使得所述治疗剂被施用于淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结，以及
其中所述第二位置和所述第四位置不同，并且选择所述第二位置和所述第四位置使得所述治疗剂被施用于淋巴系统区域，其最初注入不同的淋巴结。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述第一剂量、所述第二剂量、所述第三剂量、所述第四剂量或它们的任意两个或更多个的组合构成治疗有效量。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述第一剂量、所述第二剂量、所述第三剂量和所述第四剂量是治疗有效量。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述第一位置和第二位置输送至注入不同淋巴结的毛细淋巴管和/或淋巴管。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中淋巴结选自下组组成的淋巴结：手、脚、大腿(股骨淋巴结)、手臂、腿、腋下(腋窝淋巴结)、腹股沟(腹股沟淋巴结)、颈部(颈部淋巴结)、胸部(胸肌淋巴结)、腹部(髂淋巴结)、腘淋巴结、胸骨旁淋巴结、主动脉外侧淋巴结、主动脉旁淋巴结、颏下淋巴结、腮腺淋巴结、下颌下淋巴结、锁骨上淋巴结、肋间淋巴结、膈淋巴结、胰腺淋巴结、乳糜池、腰淋巴结、骶淋巴结、闭孔淋巴结、肠系膜淋巴结、结肠系膜淋巴结、纵隔淋巴结、胃淋巴结、肝淋巴结和脾淋巴结及其组合。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述第一位置是第一臂，并且所述第二位置选自患者另一侧身体的腿或臂。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是免疫抑制剂。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是阿达木单抗、阿达木单抗-atto、塞妥珠单抗、依那西普、依那西普-szzs、戈利木单抗、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗-dyyb、尤特克单抗、利妥昔单抗、苏金单抗、奥马珠单抗、那他珠单抗、艾克珠单抗、奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗/人透明质酸酶，或任何上述的生物类似药或生物等效物。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是抗-CTLA-4抗体。
38.一种预防或减少患者癌症转移的方法，所述方法包括：
在患者体内至少定位一个淋巴结，所述淋巴结介入实体癌肿瘤和引流导管之间的淋巴系统；
将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上，靠近位于患者皮肤下方位于所述介入淋巴结和实体癌肿瘤之间的第一部位，其中所述第一部位靠近所述患者淋巴系统中的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且所述微针具有包括纳米形貌的表面；
将多个所述微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个所述微针的一端接近第一部位的深度；以及
通过所述多个微针向第一部位施用治疗有效量的抗-CTLA-4抗体，所述治疗有效量的抗-CTLA-4抗体有效预防或减少实体癌肿瘤的转移。
39.一种预防或减少患者癌症转移的方法，所述方法包括：
在患者体内定位实体癌肿瘤；在患者中至少定位一个淋巴结，所述淋巴结介入实体癌肿瘤和引流导管之间的淋巴系统；
将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上的第一位置，所述第一位置靠近流入所述介入淋巴结的毛细淋巴管和/或淋巴管，其中所述微针具有包含纳米形貌的表面；
将多个所述微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及
通过多个所述微针向流入所述介入淋巴结的毛细淋巴管和/或淋巴管施用治疗有效量的抗-CTLA-4抗体，所述治疗有效量的抗-CTLA-4抗体有效预防或减少癌症转移。
40.一种治疗患者癌症的方法，包括：
将包含多个微针的医疗装置放置在患者皮肤上，靠近患者皮肤下方的第一部位，其中所述第一部位靠近所述患者淋巴系统中的淋巴管和/或毛细淋巴管，并且其中所述微针具有包含纳米形貌的表面；
将多个所述微针插入患者体内直至至少表皮被穿透并且至少一个微针的一端接近所述第一部位的深度；以及
通过所述多个微针将抗-CTLA-4抗体施用于第一部位，从而治疗癌症。
41.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其中所述癌症包括肿瘤。
42.根据权利要求38-41中任一项所述的方法，其中所述医疗装置相对于所述肿瘤放置在所述引流导管的远端。
43.根据权利要求38-42所述的方法，其中所述患者中的至少一个淋巴结介入所述肿瘤与引流导管之间的淋巴系统；并且所述第一部位位于所述介入淋巴结和所述肿瘤之间。
44.根据权利要求38-43中任一项所述的方法，其中所述医疗装置放置在所述患者皮肤上的具有毛细淋巴管和/或淋巴管的位置，所述毛细淋巴管和/或淋巴管直接流入所述介入淋巴结而没有通过任何前淋巴结。
45.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是头颈部癌，并且所述淋巴结选自下组：颈(jugular)淋巴结、颈部淋巴结、锁骨上淋巴结及其组合。
46.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是口腔癌，并且所述淋巴结选自下组：颈淋巴结链、颈部淋巴结、锁骨上淋巴结及其组合。
47.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是咽癌，并且所述淋巴结选自下组：颈淋巴结链、颈部淋巴结、锁骨上淋巴结及其组合。
48.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤，并且所述淋巴结选自下组：腋窝淋巴结、腹股沟淋巴结、颈淋巴结、颈部淋巴结、锁骨上淋巴结及其组合。
49.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌，并且所述淋巴结选自下组：腋窝淋巴结、内乳淋巴结、锁骨上淋巴结及其组合。
50.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，并且所述淋巴结选自下组：腰淋巴结、腹股沟淋巴结、腹膜淋巴结及其组合。
51.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是在所述患者的生殖系统中，但条件是它不是卵巢癌，并且所述淋巴结选自下组：腰淋巴结、腹股沟淋巴结、腹膜淋巴结及其组合。
52.根据权利要求38-51中任一项所述的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体是伊匹单抗，其生物类似药或其生物等效物。
53.一种用于治疗患者的炎性医学病症的方法，所述方法包括：
在所述患者中定位至少一个炎症部位，其中所述至少一个炎症部位包括淋巴管、毛细淋巴管、淋巴结、淋巴器官或其任何组合；
在所述患者的淋巴系统中定位所述炎症部位上游的第一部位；
将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近第一部位，其中所述微针具有包含纳米形貌的表面；
将所述多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及
通过所述多个微针向所述第一部位施用治疗有效量的免疫抑制剂，所述治疗有效量的免疫抑制剂对治疗炎性医学病症有效。
54.根据权利要求53所述的方法、其中所述淋巴系统中的上游部位是选自下组的淋巴结：手、脚、大腿(股骨淋巴结)、手臂、腿、腋下(腋窝淋巴结)、腹股沟(腹股沟淋巴结)、颈部(颈部淋巴结)、胸部(胸肌淋巴结)、腹部(髂淋巴结)、腘淋巴结、胸骨旁淋巴结、主动脉外侧淋巴结、主动脉旁淋巴结、颏下淋巴结、腮腺淋巴结、下颌下淋巴结、锁骨上淋巴结、肋间淋巴结、膈淋巴结、胰腺淋巴结、乳糜池、腰淋巴结、骶淋巴结、闭孔淋巴结、肠系膜淋巴结、结肠系膜淋巴结、纵隔淋巴结、胃淋巴结、肝淋巴结和脾淋巴结及其组合。
55.根据权利要求53或54中任一项所述的方法，其中所述患者中的至少一个炎症部位是关节或银屑病皮损。
56.根据权利要求53-55中任一项所述的方法，其中所述患者中的所述至少一个炎症部位是选自下组的至少一个关节：踝关节、膝关节、髋关节、肩关节、肘关节、手的掌指关节、脚的蹠趾关节、腕关节、颈部的关节及其组合。
57.根据权利要求53-56中任一项所述的方法，其中所述患者中的所述至少一个炎症部位是银屑病皮损。
58.根据权利要求53-57中任一项所述的方法，其中所述炎性医学病症选自下组：白塞氏病、结节病、类风湿关节炎(RA)、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、化脓性汗道炎、非感染性葡萄膜炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病及其组合。
59.一种降低患者的TNF-α水平的方法，所述方法包括：
在所述患者的淋巴系统中定位第一部位；
将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近第一部位，并且其中所述微针具有包括纳米形貌的表面；
将所述多个微针插入所述患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及
通过所述多个微针向第一部位施用治疗有效量的免疫抑制剂，所述治疗有效量的免疫抑制剂有效降低患者的TNF-α水平。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述第一部位是所述患者的至少一个淋巴结。
61.一种用于治疗患者的炎性医学病症的方法，所述方法包括：
在所述患者中定位至少一个炎症部位，所述炎症部位包括淋巴结、毛细淋巴管、淋巴管、淋巴器官或其任何组合；
将包含多个微针的医疗装置放置在患者皮肤上，靠近患者皮肤下方的第一部位，其中所述第一部位的位置使得其包括将淋巴液直接输送到在炎症部位中的淋巴系统的选定的毛细淋巴管和/或淋巴管，并且其中所述微针具有包括纳米形貌的表面；
将所述多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及
通过所述多个微针向所述患者的所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管施用治疗有效量的免疫抑制剂，所述治疗有效量的免疫抑制剂有效治疗炎性医学病症。
62.一种用于治疗患者的炎性医学病症的方法，所述方法包括：
将包含多个微针的医疗装置放置在所述患者皮肤上靠近患者皮肤下方的第一部位，其中所述第一部位的位置使得其包括将淋巴液直接输送到淋巴系统的毛细淋巴管和/或淋巴管，并且其中所述微针具有包括纳米形貌的表面；
将所述多个微针插入患者体内直至至少表皮被穿透的深度；以及
通过所述多个微针向所述患者的毛细淋巴管和/或淋巴管施用免疫抑制剂，从而所述治疗炎性医学病症。
63.根据权利要求53-62中任一项所述的方法，其中所述第一部位的位置使得其包括将淋巴液直接输送到所述患者炎症部位中的淋巴系统的选定的毛细淋巴管和/或淋巴管，所述炎症部位包括淋巴结、毛细淋巴管、淋巴管、淋巴器官或其任何组合。
64.根据权利要求53-63中任一项所述的方法，其中，相对于所述炎症部位，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于患者心脏的远端。
65.根据权利要求53-64中任一项所述的方法，其中所述患者中的所述至少一个炎症部位是关节。
66.根据权利要求53-65中任一项所述的方法，其中所述患者中的所述至少一个炎症部位是选自下组的至少一个关节：踝关节、膝关节、髋关节、肩关节、肘关节、手的掌指关节、脚的蹠趾关节、腕关节、颈部的关节及其组合。
67.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是膝盖，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入腘淋巴结。
68.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是膝盖，并且相对于膝盖，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。
69.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是颈部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入颈部淋巴结。
70.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是颈部，并且相对于所述颈部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。
71.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是肩部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入胸肌淋巴结，超锁骨淋巴结，腋窝淋巴结或其任何组合。
72.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是肩膀，并且相对于所述肩膀，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于所述心脏的远端。
73.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是肘部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入肱骨内上髁淋巴结和/或臂淋巴结。
74.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是肘部，并且相对于所述肘部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。
75.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是髋部，并且所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管流入腹股沟淋巴结和/或盆腔淋巴结。
76.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是髋部，并且相对于所述髋部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏的远端。
77.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是髋部，并且相对于所述髋部，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管位于心脏附近。
78.根据权利要求53-77中任一项所述的方法，其中所述炎性医学病症是类风湿性关节炎。
79.根据权利要求53-78中任一项所述的方法，其中所述炎症部位是银屑病皮损。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所选定的毛细淋巴管共享靠近所述银屑病皮损和/或在其内的共同淋巴管和/或毛细淋巴管。
81.根据权利要求79或80所述的方法，其中将所述医疗装置放置在所述患者皮肤上具有毛细淋巴管和/或淋巴管的位置，所述毛细淋巴管和/或淋巴管直接流入银屑病皮损内和/或最接近银屑病皮损的淋巴结。
82.根据权利要求81所述的方法，其中相对于所述炎症部位，所述第一医疗装置将第一治疗剂施用于远离心脏的选定的毛细淋巴管和/或淋巴管，以及
所述方法还包括通过第二医疗装置将第二治疗剂施用于靠近心脏的选定的毛细淋巴管和/或淋巴管，所述第二治疗剂是免疫抑制剂。
83.根据权利要求82所述的方法，其中对所述第一部位施用的抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物与所述的所述第二治疗剂是相同或不同的。
84.根据权利要求53-83中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是TNF-α抑制剂。
85.根据权利要求53-83中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂为阿达木单抗、阿达木单抗-atto、塞妥珠单抗、依那西普、依那西普-szzs、戈利木单抗、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗-dyyb、尤特克单抗、利妥昔单抗、苏金单抗、奥马珠单抗、那他珠单抗、艾克珠单抗、奥滨尤妥珠单抗、人的利妥昔单抗/透明质酸酶，或任何上述的生物类似药或生物等效物。
86.根据权利要求53-83中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物。
87.根据权利要求53-83中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是阿达木单抗或其生物类似药或生物等效物。
88.根据权利要求53-83中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制剂是依那西普或其生物类似药或生物等效物。
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物是阿达木单抗或其生物类似药或生物等效物。
90.根据权利要求86所述的方法，其中所述抑制TNF-α的抗体、依那西普或它们的生物类似药或生物等效物是依那西普或其生物类似药或生物等效物。
91.根据权利要求53-90中任一项所述的方法，其中将所述第一医疗装置放置在患者皮肤上具有毛细淋巴管和/或淋巴管的位置,所述毛细淋巴管和/或淋巴管直接流入所述炎症内和/或最接近所述炎症的淋巴结。
92.根据权利要求53-91中任一项所述的方法，其中相对于所述炎症部位，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管远离心脏。
93.根据权利要求53-92中任一项所述的方法，其中相对于所述炎症部位，所选定的毛细淋巴管和/或淋巴管靠近心脏。
94.根据权利要求1-93中任一项所述的方法，其中所述患者是哺乳动物。
95.根据权利要求1-94中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
96.根据权利要求1-95中任一项所述的方法，其中所述医疗装置是SofusaTM药物输送平台。
97.根据权利要求1-96中任一项所述的方法，其中所述医疗装置包含流体输送装置，
其中流体输送装置包含：
流体分配组件，其中盖组件耦接至药筒组件，并且所述药筒组件可滑动地耦接至气室组件，并且机械控制器组件可滑动地耦接至所述药筒组件；
夹头组件，其构成流体输送装置的壳体并且可滑动地耦接至流体分配组件；以及
与具有包括纳米形貌的表面的流体分配组件流动地连接的多个微针，所述多个微针能够穿透患者皮肤的角质层并可控地输送所述治疗剂、所述抗-CTLA-4抗体或所述免疫抑制剂至皮肤表面以下的深度。
98.根据权利要求1-97中任一项所述的方法，其中所述医疗装置将所述治疗剂或所述抗-CTLA-4抗体或所述免疫抑制剂输送至皮肤表面下方从约50微米至约4000微米、从约250微米至约2000微米、或从约350微米至约1000微米的深度。
99.根据权利要求1至98中任一项所述的方法，其中所述医疗装置中的每个微针的长度在大约200至大约800微米之间、在大约250至大约750微米之间、或在大约300至大约600微米之间。
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