KR20240056524A - 림프계를 표적화하는 치료학적 제제 - Google Patents
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Abstract
특히 본원에 기재된 것은 대상체의 림프계의 하나 이상의 영역을 포함하거나 그 근위에 있는 하나 이상의 위치에 치료학적 제제를 투여하기 위한 의료 장치 및 방법이다. 또한, 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 대상체의 림프계에 전달하여 치료하기 위한 방법이 기재된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2022년 3월 3일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 제63/316,123호 및 2021년 8월 18일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 제63/234,683호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 내용 및 개시내용은 전문이 본원에 참조로 인용된다.
발명의 분야
본원 개시내용의 분야는 일반적으로 초기 림프 모세관과 같은 림프계의 하나 이상의 구성요소의 표적화를 가능하게 하는 유체 전달 장치를 사용하여 대상체의 림프계에 치료학적 제제를 투여하고, 림프 혈관, 구심성 림프 혈관 및/또는 림프절을 수거하는 것에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본원 개시내용은 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 하나 이상의 증상 또는 임상 증상을 갖고 있거나, 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체를 치료하기 위한 장치 및 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 대상체의 림프계에 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 투여하는 것을 포함한다.
발명의 배경
림프계는 체액과 미립자 물질을 몸 전체로 수송하는 데 중요한 역할을 수행한다. 림프계는 림프절, 림프 혈관 및 림프 모세관 외에도 여러 림프 기관(예를 들어, 비장 및 흉선)을 포함한다. 혈관은 림프액을 표재성 혈관 또는 심부 혈관(즉, 림프 혈관계)에서 한 방향으로 몸 전체로 수송한다. 배액은 맹목적인 모세관에서 시작되어 점차 혈관으로 발육한다. 이어서 이들 혈관은 여러 림프절을 통해 이동한다. 림프절은 면역계와 관련된 기타 세포 외에도 T 림프구와 B 림프구 둘다를 포함한다. 항원 및 기타 외래 입자는 림프절에서 걸러진다. 림프 혈관은 결국 우측 내경정맥으로 배수되는 우측 림프관 또는 쇄골하정맥으로 배수되는 흉관으로 끝난다. 림프액(림프라고도 함)이 결국 환자의 순환계로 되돌아가는 단방향 시스템이다.
큰 단백질과 특정 세포(림프구)는 혈장에서 조직액으로 이동하고, 이러한 필수 성분을 혈액 순환으로 되돌려 보내는 것은 림프(즉, 림프계의 체액)의 중요한 기능이다. 림프는 또한 위장관에서 지방 분해 생성물인 킬로마이크론을 혈액 순환으로 수송하는 데 중요한 역할을 수행한다.
마이크로바늘 어셈블리 또는 어레이를 사용하여 경피 약물 전달을 위한 수많은 장치가 개발되었다. 마이크로바늘 어셈블리는 기존의 큰 바늘에 비해 환자가 느끼는 통증의 정도를 감소시킨다. 더욱이, 바늘을 사용한 기존의 피하(및 종종 근육내) 약물 전달은 한 번에 많은 양의 약물을 전달하도록 작동하여 치료학적 제제의 생체이용률이 급증한다. 일부 약물에 대한 큰 문제가 되지 않지만, 많은 의학적 병태는 장기간 활성 치료학적 제제의 농도를 일정하게 유지하는 것이 이득이 된다. 경피 전달 장치는 장기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 속도로 약물을 투여할 수 있다. 일부 장치는 환자의 림프계로 직접 약물을 전달할 수 있다. 예시적인 상기 장치는 제조사(Sorrento Therapeutics, Inc.)사로부터 시판되고, 예를 들어, 문헌(참조: WO 2011/135530; WO2011/135533; WO/2012/020332; WO 2014/132239; WO 2014/188343; WO 2015/168210; WO 2015/168215; WO 2015/168217; WO 2015/168219; WO2 017/0189258; WO 2017/0189259; WO 2017/019535; WO 2018/111611; WO 2018/111616; 및 WO 2018/111621)에 기재되어 있고; 이들의 개시내용은 전문이 본원에 참조로 인용된다.
류마티스 관절염 (RA)은 미국에서 130만 초과의 성인에 영향을 미치는 가장 흔한 자가 염증성 관절염이다.1 전 세계 전체 유병률은 0.3% 내지 1% 사이이고, 여성과 선진국 거주자에게서 보다 흔하다(WHO 2019). RA는 주로 관절, 결합 조직, 근육, 힘줄, 섬유 조직에 영향을 미치는 만성 질환이다. RA 환자는 전형적으로 손과 발의 관절에 통증과 종창이 나타나고, 질환이 진행됨에 따라 이들의 신체 기능과 삶의 질에 심각한 장애를 초래한다. 추가로, RA 환자에게 다른 자가 면역 병태가 발생하는 경우도 드물지 않다. 하나의 상기 병태를 갖는 환자의 약 25%는 다른 질환을 발병하는 경향이 있다(문헌참조: 예를 들어, Cojocaru, M., Cojocaru, I. M. & Silosi, I. Multiple autoimmune syndrome. Maedica (Buchar). 5, 132-134 (2010)).
현재 RA를 완치할 수 있는 치료법은 없지만, RA 염증 캐스케이드의 구성 요소를 직접 표적화하는 새로운 생물학적 치료법이 가용해지면서 질환 관리가 변하였다. 염증과 관절 손상을 유발하는 면역 반응을 변형시키기 위해 모노클로날 항체와 융합 단백질이 개발되었다. RA 치료를 위한 현재 및 새로운 생물학적 제제의 주요 초점은 적응성 면역 반응이 탑재된 면역계이다. 이들 치료제는 정맥내(IV) 또는 피하(SC)로 투여되기 때문에 면역 조절 및 활성화가 일어나는 림프절의 표적에 대한 약물 노출이 제한될 수 있다. 이는 고용량에서 감소된 효능 또는 심지어 무반응에 기여할 수 있다.
미국 류마티스 학회(ACR)에 따르면 RA 치료의 궁극적인 목표는 관절 손상의 예방 또는 조절, 기능 손실 방지, 통증 완화이다(ACR 2002). RA 치료의 임상적 목표는 3개월 이내에 질환 활성을 적어도 50%까지 감소시키고 6개월 이내에 관해 또는 낮은 질환 활성도(LDA)를 달성하는 것을 목표로 치료 표적 전략을 최적화하여 질환 제어를 성취하는 것이다(문헌참조: 예를 들어, Aletaha, D., Alasti, F. & Smolen, J. S. Optimisation of a treat-to-target approach in rheumatoid arthritis: strategies for the 3-month time point. Ann. Rheum. Dis. 75, 1479-1485 (2016)). 임상적 관해는 신체 기능이 최대로 개선되고 관절 손상의 진행이 멈추지 않더라도 느려지는 상태이다.
ACR 및 유럽 류마티스 연맹(EULAR) 치료 가이드라인에서는 RA 환자에게 질환 변형 항류마티스 약물(DMARD)로 치료할 것을 권장한다(문헌참조: 예를 들어, Singh, J. A. et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res. (Hoboken). 68, 1-25 (2016) and Smolen, J. S. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann. Rheum. Dis. 79, 685-699 (2020)). 메토트렉세이트(MTX)는 치료에 사용되는 제1선 DMARD이고 일반적으로 글루코코르티코이드의 유무에 관계없이 최대 25mg의 최적 용량으로 처방된다. 상기 치료가 실패하면 생물학적 제제(예를 들어, 종양 괴사인자(TNF) 억제제 또는 야누스 키나제(JAK) 억제제와 MTX 병용)와 같은 표적화된 치료요법을 순차적으로 적용하는 것이 권장된다.
특히, 종양괴사인자 알파(TNF-α)는 류마티스 관절염(RA), 소아 관절염, 건선성 관절염, 판상 건선, 강직성 척추염, 궤양성 대장염 및 크론 질환을 포함하는 다양한 의학적 병태와 관련하여 유의적인 치료학적 표적이 되었다. 아달리무맙(Humira®), 아달리무맙 아토(Humira®의 생물학적으로 유사하 Amjevita®), 세톨리주맙 페골(Cimzia®), 에타너셉트(Enbrel®), 에타너셉트-szzs(Enbrel®과 생물학적으로 유사한 Ereizi®), 골리무맙(Simponi®, Simponi Aria®), 인플릭시맙(Remicade®), 인플릭시맙-디와이브(Remicade®과 생물학적으로 유사한 Inflectra®)을 포함하는 TNF-α를 특이적으로 표적화하는 다수의 약물은 FDA 승인을 받았고, 새로운 치료학적 제제 또는 현재 승인된 치료학적 제제의 용도 확대를 위한 수십 건의 임상시험이 진행 중이다.
이들 중에서, Enbrel®(에타너셉트 피하 주사제)은 1998년 미국에서 최초로 RA 치료제로 FDA 승인을 받은 TNF 억제제로, 중등도에서 중증의 활성 RA 환자의 징후 및 증상 감소, 주요 임상 반응 유도, 구조적 손상 진행 억제 및 신체 기능 개선을 위한 것으로 알려져 있다. Enbrel은 사람 면역글로불린 G(IgG)의 단편 결정화할 수 있는(Fc) 부분과 연결된 TNF 수용체의 일부로 이루어진 융합 단백질이다. Enbrel은 TNF에 특이적으로 결합함으로써 TNF와 세포 표면 TNF 수용체의 상호작용을 차단함에 의해 TNF가 면역 세포 상의 수용체에 결합할 때 유발되는 세포 면역 반응을 조절한다. TNF 수용체가 주로 면역 세포상에 존재한다는 점을 감안할 때, 림프절에 집중된 백혈구는 백혈구 발현된 TNF 수용체의 주요 저장소를 나타낸다. Enbrel은 또한 소아 특발성 관절염(JIA), 건선성 관절염(PsA), 강직성 척추염(AS) 및 판상 건선(PsA)의 치료제로도 알려져 있다.
엔브렐(Enbrel)과 같이 전신으로 전달되는 TNF 억제제 치료요법은 질환 활성도를 신속하고 지속적으로 감소시켜 RA 치료에 성공적인 것으로 간주되지만, 임상 반응에는 몇 가지 한계가 존재한다. 엔브렐과 MTX 병용요법의 효능 반응은 미국 류마티스 학회(ACR)의 70% 개선 기준 스코어(ACR70)의 복합 척도에 따라 제한적(<50%)이다. ACR70 반응률은 전반적으로 낮은 질환 활성도 상태(관해 포함)와 상당히 잘 상응한다. ACR70은 압통 관절 수(TJC), 종창 관절 수(SJC)가 적어도 70% 개선되어야 하고 다음 5가지 측정 항목 중 3가지가 적어도 70% 개선되어야 한다. 통증에 대한 환자 평가, 질환 활성도에 대한 환자 글로벌 평가, 질환 활성도에 대한 의사 글로벌 평가, 건강 평가 설문지-장애 지수(HAQ-DI)를 사용한 신체 기능에 대한 환자 평가, 급성 단계 반응 물질: C-반응성 단백질(CRP) 또는 적혈구 침강 속도(ESR) 중 하나.
추가로, 모든 RA 약물은 이전 치료요법과 상이한 생물학적 경로를 표적화하는 경우라도 질환 기간이나 약물 노출이 증가함에 따라 효능이 감소하는 것으로 나타났다. 질환 활성도가 높은 MTX 나이브 환자의 경우, 생물학적 DMARD(예를 들어, 엔브렐(Enbrel))와 MTX 병용 치료에 대한 ACR70 반응률은 대략 35% 내지 40%이다. MTX 불충분한 반응자의 경우 상기 비율은 약 20%이고, TNF 억제제 불충분 반응자의 경우 이 비율은 10% 내지 15%이다. 또한, Enbrel 처방 정보에 보고된 바와 같이 Enbrel과 MTX 병용 치료 시 3개월 및 6개월 시점에서 환자의 15%만이 ACR70에 도달하였다(예를 들어, Enbrel USPI (2020) 참조). 따라서 반응률과 치료 결과를 개선하기 위한 새로운 치료요법과 치료 방법에 대한 필요성이 여전히 크게 남아 있다.
추가로 TNF-α 억제제의 알려진 부작용은 두통, 속쓰림, 메스꺼움, 구토, 알레르기 반응 및 근육 약화를 포함한다. TNF-α는 면역계에서 중요한 역할을 하므로 TNF-α 활성에 변화가 생기면 환자는 2차 감염이나 일부 암에 더 취약하게 된다.
따라서, 관절염 질환 또는 관련 병태 중 하나 이상의 관절염 질환 또는 관련 질환을 갖고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 효율적으로 전달하는 투여 장치, 방법, 투여 용법 등을 개발할 필요가 있다. 또한, 예를 들어, 치료학적 제제에 대한 전반적인 환자 노출과 관련 및 예기치 않은 표적 외 효과 및/또는 부작용이 감소되도록 용량을 절약하는 양 또는 농도의 치료학적 제제를 전달하는 투여 장치 및 방법을 제공할 필요가 있다.
발명의 개요
특정 구현예에서, 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 림프계에 투여하여 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 장소에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 및 상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하고; 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 항-염증제의 제1 용량을 제1 위치로 투여하는 깊이까지 삽입하여, 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 대상체의 림프계로 전달하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체의 림프계에서 림프 양 또는 림프 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 위치에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 및 상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하고; 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 항-염증제의 제1 용량을 제1 위치로 투여하는 깊이까지 삽입하여, 치료학적 제제의 림프 농도를 대상체의 림프계에서 증가시키는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 염증 물질의 상승된 림프 양 또는 림프 농도를 감소시키는 방법이 제공되고, 상기 상승된 림프 양 또는 림프 농도는 질환 또는 관련 병태의 존재로부터 비롯되고, 상기 방법은 대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 위치에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하는 깊이까지 삽입하는 단계; 및 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 제1 위치에 투여하는 단계로서, 여기서, 상기 치료학적 유효량이 대상체의 림프계에서 염증 물질의 림프 양 또는 림프 농도의 감소를 초래하는 양을 포함하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체의 적어도 하나의 림프절의 림프 펌핑 속도를 증가시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 위치에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하고; 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 제1 위치로 투여하는 단계로서, 상기 치료학적 유효량이 대상체의 림프계에서 적어도 하나의 림프절의 증가된 림프 펌핑 속도를 초래하는 양을 포함하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 적어도 하나의 림프절의 정상 펌핑 속도를 성취하거나 복구하는 방법이 제공되고, 상기 펌핑 속도는 관절염 질환 또는 관련 병태의 결과로서 감소되고, 상기 방법은 대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 위치에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하는 깊이까지 삽입하는 단계; 및 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 제1 위치에 투여하는 단계로서, 여기서, 상기 치료학적 유효량이 질환 또는 관련 병태를 갖지 않는 대상체에서 펌핑 속도에 상응하거나 이를 초과하는 속도로 정상 펌핑 속도의 복구를 초래하는 양을 포함하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 이는 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 본원에 기재된 방법에 따라 치료학적 유효량은 질환 또는 관련 병태를 치료하는 데 효과적인 양 또는 농도; 또는 질환 또는 관련 병태의 적어도 하나의 증상 또는 임상 증상을 감소 또는 제거하는 데 효과적인 양 또는 농도를 포함한다.
특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 본원 전반에 걸쳐 기재된 하나 이상의 방법에 의해 치료될 수 있는 관절염 질환 또는 관련된 질환은 류마티스 관절염(RA); 청소년 관절염; 건선성 관절염; 강직성 척추염; 통풍; 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 본원 전반에 걸쳐 기재된 하나 이상의 방법에 의해 치료될 수 있는 관련 병태는 또 다른 자가면역 병태이다. 특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 관련 병태는 경피증, 루푸스 궤양성 대장염(UC), 크론 질환, 플라크 건선, 자가면역 포도막염, 베체트 질환 및 유육종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자가면역 질환을 포함한다.
특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 치료학적 제제는 항-염증제를 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 치료학적 제제는 항-관절염 제제를 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 치료학적 제제는 TNFa 활성을 감소시키는 제제를 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 치료학적 제제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 아달리무맙 (Humira®); 아달리무맙-아토 (Amjevita®); 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®); 에타너셉트 (Enbrel®); 에타너셉트-szzs (Ereizi®); 골리무맙 (Simponi®, Simponi Aria®); 인플릭시맙 (Remicade®); 인플리시맙-dyyb (Inflectra®); 이의 유사체; 이의 변이체; 이의 생물학적 유사 제제; 이의 생등가물; 및 이의 조합.
특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 투여되는 치료학적 제제의 치료학적 유효량은 치료학적 제제의 용량 예비 양을 포함한다.
특정 구현예에서, 이는 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 투여되는 치료학적 제제의 치료학적 유효량은 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 DAS28 (ESR) 및/또는 DAS28(CRT)와 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 DAS28 (ESR) 및/또는 DAS28(CRT) 스코어를 감소시키는데 효과적이다.
특정 구현예에서, 이는 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 투여되는 치료학적 제제의 치료학적 유효량은 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 66/68-관절(joint) 수 및/또는 28-관절 수와 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 66/68-관절 수 및/또는 28-관절 수 스코어를 감소시키는데 효과적이다.
특정 구현예에서, 이는 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 투여되는 치료학적 제제의 치료학적 유효량은 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 전체 질환 활성도의 환자 등급과 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 전체 질환 활성도의 환자 등급을 감소시키는데 효과적이다.
특정 구현예에서, 이는 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 투여되는 치료학적 제제의 치료학적 유효량은 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 ACR 반응과 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 ACR 반응을 개선시키는데 효과적이다.
특정 구현예에서, 이는 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 치료된 대상체는 포유류이다. 특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 대상체는 사람이다.
특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 대상체의 림프계에 투여하기 위한 의료 장치는 Sofusa™ 림프 전달 시스템(SOFUSA)을 포함한다.
특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 대상체의 림프계에 투여하기 위한 의료 장치는 유체 전달 장치를 포함하고, 여기서, 유체 전달 장치는 다음을 포함한다: 캡 어셈블리가 카트리지 어셈블리에 커플링되고, 카트리지 어셈블리가 플레넘 어셈블리에 슬라이딩 가능하게 커플링되고, 기계 제어기 어셈블리가 카트리지 어셈블리에 슬라이딩 가능하게 커플링되는 유체 분배 어셈블리; 유체 전달 장치의 하우징을 구성하고 유체 분배 어셈블리에 슬라이딩 가능하게 커플링되는 콜릿 어셈블리; 및 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 유체 분배 어셈블리와 유체적으로 연결된 복수의 마이크로바늘, 대상체의 피부의 각질층을 관통하여 대상체의 피부 표면 아래의 깊이까지 치료학적 제제를 제어 가능하게 전달할 수 있는 복수의 마이크로바늘. 특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 의료 장치는 약 50 μm 내지 약 4000 μm, 약 250 μm 내지 약 2000 μm, 또는 약 350 μm 내지 약 1000 μm의 피부 표면 아래의 깊이까지 치료학적 제제를 전달한다. 특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 의료 장치에서 마이크로바늘 각각은 약 200 내지 약 800 μm, 약 250 내지 약 750 μm, 또는 약 300 내지 약 600 μm의 길이를 갖는다.
특정 구현예에서, 이는 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 투여되는 치료학적 제제는 엔브렐을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원 전반에 걸쳐 기재된 다른 구현예와 조합될 수 있고, 이러한 용량 예비 양 또는 농도를 관절염 질환 또는 관련 병태를 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체의 림프계에 투여하는 의료 장치를 통한 투여시 관절염 질환 또는 관련 병태, 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 치료하기 위해 치료학적으로 효과적인 치료학적 제제의 용량 예비 양 또는 농도가 제공된다.
도 1은 사람 림프 구조에 대한 도해를 제공한다. 상기 도해는 표피-진피 접합부의 피부 유두에서 각질층과 표피 아래에서 발견되는 초기 림프 모세관을 보여준다. 이들 모세관은 세포 외 공간에서 큰 분자와 모달리티가 제거될 수 있도록 하는 고도로 창이 뚫린 구멍으로 이루어진다. 소푸사(Sofusa) 림프 전달 시스템(SOFUSA)은 림프가 단방향 흐름을 따라 모이는 림프 혈관으로 들어가는 초기 림프 모세관에 이어서 배수 림프절에 진입하는 구심성 림프 혈관에 이어서 림프절을 빠져나가는 원심성 림프 혈관으로 진입할 수 있게 해준다.
도 2는 치료학적 제제의 림프 투여를 위해 대상체의 팔에 묶인 예시적인 착용가능한 Sofusa® 림프 전달 시스템(SOFUSA) 장치의 예시적인 부착 및 포지셔닝 도식을 도시한다. 상기 예시적인 도시에서, 착용가능한 장치는 대상체의 피부에 바늘이 쉽게 침투할 수 있도록 어플리케이터로 활성화되고, 목적하는 용량에 따라 주사기 펌프로부터 대상체의 팔에 치료학적 제를 일정 시간 동안 천천히 주입한다.
도 3은 나노토포그래피 필름을 갖는 예시적 마이크로바늘 어레이를 도해한다. 도 3a는 실시예에 사용된 경피 마이크로바늘 장치의 개략도를 제공한다. 불투과성 백킹(황갈색), 약물 저장소(녹색), 속도 제어 막(황색), 및 실리콘 마이크로바늘 어레이(MNA)(회색)를 나타낸다. 마이크로바늘은 정밀한 차원으로 디자인한다. 저장소에서 마이크로바늘의 그루브를 따라 흘러내리는 약물 흐름은 녹색 점선 화살표로 나타낸다. 천공은 흰색 화살촉으로 나타낸다. 도 3b는 마이크로바늘 어레이의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 제공한다. 도 3c는 단일 마이크로바늘의 SEM 이미지를 제공한다. 도 3d는 각각의 마이크로바늘 상에 코팅된 나노구조를 도시하는 단일 마이크로바늘의 SEM 이미지를 제공한다.
도 4는 본 실시예에 제공된 연구 전반에 걸쳐 2주 마다 결정된 DAS28 질환 활성도 스코어의 그래프 도시를 제공한다. 도 4a 및 도 4b는 각각 환자 ID 01-002에 대해 ESR 및 CRP를 기준으로 하는 DAS28 스코어를 제공한다. 도 4c 및 도 4d는 각각 환자 ID 01-002(도 4a 및 도 4b에서와 같이), 환자 ID 01-004 및 환자 ID 01-006에 대한 ESR 및 CRP를 기준으로 하는 DAS28 스코어를 제공한다.
도 5는 실시예에 제공된 연구 전반에 걸쳐 2주마다 수행한 관절의 압통 및 종창 수의 그래픽 도시를 제공한다. 도 5a 및 도 5b는 각각 환자 ID 01-002에 대해 28-수 측정 및 68/66-수 측정을 제공한다. 도 5c 및 도 5b는 각각 환자 ID 01-002(도 5a 및 도 5b에서와 같이), 환자 ID 01-004 및 환자 ID 01-006에 대한 68/66-수 측정 및 28-수 측정을 제공한다.
도 6은 SOFUSA-매개 엔브렐 투여 전과 6주 후의 림프 기능의 비교를 제공한다.
도 7은 사용 전 구성에서 예시적인 유체 전달 장치의 단면도를 제공한다.
도 8은 활성화 전 구성에서 유체 전달 장치의 단면도를 제공한다.
도 9는 유체 전달 장치의 분해 단면도를 제공한다.
도 10은 유체 전달 장치의 콜릿 어셈블리의 단면도를 제공한다.
도 11은 도 10에 나타낸 콜릿 어셈블리의 분해 투시도를 제공한다.
도 12는 정맥내, 피하, 피내 또는 림프계 전달(예를 들어, 소푸사 전달을 통해)을 통해 전달되는 경우 림프절에서 에타너셉트의 평균 농도를 제공한다. 에타너셉트 농도는 지적된 바와 같이 투여 후 12시간 및 36 시간에 측정한다.
달리 지적되지 않는 경우, 본원에 제공된 도면은 본원에 기재된 주요 요지의 일부 양상을 설명하는 본원 개시내용의 구현예의 특징 또는 대표적인 실험의 결과를 설명하기 위한 것이다. 이들 특성 및/또는 결과는 본원 개시내용의 하나 이상의 구현예를 포함하는 다양한 시스템에 적용될 수 있는 것으로 사료된다. 이와 같이, 도면은 구현예의 실시에 필요한 것으로 당업자에게 공지된 모든 추가의 특성을 포함하는 것으로 의미되지 않고, 본원에 기재된 방법의 가능한 용도로 제한되는 것으로 의도된 명세서에 개시된 방법의 가능한 용도로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
도 2는 치료학적 제제의 림프 투여를 위해 대상체의 팔에 묶인 예시적인 착용가능한 Sofusa® 림프 전달 시스템(SOFUSA) 장치의 예시적인 부착 및 포지셔닝 도식을 도시한다. 상기 예시적인 도시에서, 착용가능한 장치는 대상체의 피부에 바늘이 쉽게 침투할 수 있도록 어플리케이터로 활성화되고, 목적하는 용량에 따라 주사기 펌프로부터 대상체의 팔에 치료학적 제를 일정 시간 동안 천천히 주입한다.
도 3은 나노토포그래피 필름을 갖는 예시적 마이크로바늘 어레이를 도해한다. 도 3a는 실시예에 사용된 경피 마이크로바늘 장치의 개략도를 제공한다. 불투과성 백킹(황갈색), 약물 저장소(녹색), 속도 제어 막(황색), 및 실리콘 마이크로바늘 어레이(MNA)(회색)를 나타낸다. 마이크로바늘은 정밀한 차원으로 디자인한다. 저장소에서 마이크로바늘의 그루브를 따라 흘러내리는 약물 흐름은 녹색 점선 화살표로 나타낸다. 천공은 흰색 화살촉으로 나타낸다. 도 3b는 마이크로바늘 어레이의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 제공한다. 도 3c는 단일 마이크로바늘의 SEM 이미지를 제공한다. 도 3d는 각각의 마이크로바늘 상에 코팅된 나노구조를 도시하는 단일 마이크로바늘의 SEM 이미지를 제공한다.
도 4는 본 실시예에 제공된 연구 전반에 걸쳐 2주 마다 결정된 DAS28 질환 활성도 스코어의 그래프 도시를 제공한다. 도 4a 및 도 4b는 각각 환자 ID 01-002에 대해 ESR 및 CRP를 기준으로 하는 DAS28 스코어를 제공한다. 도 4c 및 도 4d는 각각 환자 ID 01-002(도 4a 및 도 4b에서와 같이), 환자 ID 01-004 및 환자 ID 01-006에 대한 ESR 및 CRP를 기준으로 하는 DAS28 스코어를 제공한다.
도 5는 실시예에 제공된 연구 전반에 걸쳐 2주마다 수행한 관절의 압통 및 종창 수의 그래픽 도시를 제공한다. 도 5a 및 도 5b는 각각 환자 ID 01-002에 대해 28-수 측정 및 68/66-수 측정을 제공한다. 도 5c 및 도 5b는 각각 환자 ID 01-002(도 5a 및 도 5b에서와 같이), 환자 ID 01-004 및 환자 ID 01-006에 대한 68/66-수 측정 및 28-수 측정을 제공한다.
도 6은 SOFUSA-매개 엔브렐 투여 전과 6주 후의 림프 기능의 비교를 제공한다.
도 7은 사용 전 구성에서 예시적인 유체 전달 장치의 단면도를 제공한다.
도 8은 활성화 전 구성에서 유체 전달 장치의 단면도를 제공한다.
도 9는 유체 전달 장치의 분해 단면도를 제공한다.
도 10은 유체 전달 장치의 콜릿 어셈블리의 단면도를 제공한다.
도 11은 도 10에 나타낸 콜릿 어셈블리의 분해 투시도를 제공한다.
도 12는 정맥내, 피하, 피내 또는 림프계 전달(예를 들어, 소푸사 전달을 통해)을 통해 전달되는 경우 림프절에서 에타너셉트의 평균 농도를 제공한다. 에타너셉트 농도는 지적된 바와 같이 투여 후 12시간 및 36 시간에 측정한다.
달리 지적되지 않는 경우, 본원에 제공된 도면은 본원에 기재된 주요 요지의 일부 양상을 설명하는 본원 개시내용의 구현예의 특징 또는 대표적인 실험의 결과를 설명하기 위한 것이다. 이들 특성 및/또는 결과는 본원 개시내용의 하나 이상의 구현예를 포함하는 다양한 시스템에 적용될 수 있는 것으로 사료된다. 이와 같이, 도면은 구현예의 실시에 필요한 것으로 당업자에게 공지된 모든 추가의 특성을 포함하는 것으로 의미되지 않고, 본원에 기재된 방법의 가능한 용도로 제한되는 것으로 의도된 명세서에 개시된 방법의 가능한 용도로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원 및 전반에 걸쳐 기재된 바와 같이, 특히 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체의 림프계에 치료학적 제제를 림프계 투여함으로써 관절염 질환 또는 관련 병태를 치료할 수 있음이 현재 밝혀졌다. 특정 구현예에서, 그러한 이득은 이러한 대상체에게 상기 치료학적 제제의 SOFUSA 매개 투여 또는 전달을 통해 달성된다. 특정 구현예에서, 엔브렐과 같은 항-염증제를 포함할 수 있는 치료학적 제제의 SOFUSA 매개 림프 투여는 비림프 경로(예를 들어, 피하, 정맥내, 구강 또는 협측, 직장 또는 설측 경로)로 투여될 때 그러한 치료학적 제제의 통상적인 용량 또는 양에 비해 상당히 감소된 양 또는 용량을 허용하여, 그럼에도 불구하고 치료학적 제제의 치료학적유효량을 구성하여, 질환 또는 관련 병태를 치료하고/하거나 그러한 실질적으로 감소된 양 또는 용량을 사용하여 하나 이상의 증상 또는 임상 증상을 감소시킬 수 있도록 한다.
특정 구현예에서, 본원에서 및 전반에 걸쳐 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 방법은 기존 치료요법의 치료 및 투여 경로(예를 들어, 피하 주사)에 대해 명백하게 반응성이 불량하거나, 반응이 없거나, 불응성이 있는 대상체에서 적어도 하나의 증상, 임상 측정 또는 효과적인 치료요법의 지표에서 중대한 개선을 초래한다. 이러한 SOFUSA 매개 림프 투여는 동시에 림프 흐름과 펌프 속도를 개선하는 결과를 가져왔다. 특정 구현예에서, 이러한 방법 및 그 실행으로부터 도출되는 장점은 Sofusa 림프 전달 시스템(SOFUSA) 매개 림프 전달 또는 엔브렐을 포함한 항-염증제와 같은 치료학적 제제의 투여를 통해 달성된다. 특정 구현예에서, 이러한 방법은 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 이의 하나 이상의 증상 또는 임상 증상을 갖고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 증진된 치료학적 이득을 제공할 뿐만 아니라, 비림프계 투여 또는 전달 경로에 비해 현저히 낮은 용량을 투여함으로써 그러한 이득을 제공한다. 따라서, 엔브렐을 포함한 소염제와 같은 치료학적 제제의 용량-예비, 치료학적 유효량 또는 농도의 SOFUSA 매개 투여를 포함하는 방법은 이러한 관절염 질환 또는 관련 병태를 치료하고/하거나 이의 하나 이상의 증상 또는 임상 증상을 감소시키면서 원하지 않거나 원치 않는 오프 표적 또는 기타 부작용의 경향을 최소화하는 데 유리하게 작용한다. 어떤 이론에 얽매이지 않고, 이러한 이득은 림프계로 투여되는 치료학적 제제의 양 및/또는 농도가 증가하거나 림프 유동 펌핑 속도가 자극/증가하여 발생하는 것으로 사료된다. 이는 이어서 치료학적 유효량의 항-염증제의 유동을 촉진하는 것으로 사료되고, 이는 치료학적 이득을 제공하기 위해 이러한 치료학적 제제(들), 조직, 면역 세포 또는 질환 또는 손상 영역에 대한 용량 예비 양 또는 농도의 치료학적 제제일 수 있다.
이의 예가 첨부된 도면, 실시예에서 설명된 본 발명의 추가 구현예는 본원에서 및 전반에 걸쳐 제공된다. 본 발명은 이러한 구현예와 함께 기재될 것이지만, 이러한 실시예에 본 발명을 한정하려는 것은 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 섹션 표제는 단지 구성 목적을 위한 것이고 기재된 주요 요지를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로서 해석되지 말아야 한다. 참조로 인용된 문헌이 본 사양에 정의된 용어와 모순되는 경우, 본 사양이 우선한다.
하기 명세서 및 청구범위에서는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어를 참조할 것이다. 본원에서, 단수형(“a,” “an” 및 “the”)은, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수형의 해당 대상물도 포함한다. "포함하는(comprising)", "포함하는 (including)", "갖는"이라는 용어는 포괄적인 의미로 사용되고 나열된 요소 외에 추가 요소가 있을 수 있음을 의미한다. “임의의” 또는 “임의로”는 후속적으로 기재된 이벤트 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고 기재가 상기 이벤트 또는 상황이 일어나는 경우 및 그것이 일어나지 않는 경우를 의미한다.
본 명세서 및 청구범위 전체에서 사용된 근접 언어는 관련 기본 기능의 변화를 초래하지 않으면서 허용 가능한 범위 내에서 임의의 정량적 표현을 변경하는 데 적용될 수 있다. 따라서 “약”, “대략”, “실질적으로”와 같은 용어로 변형된 값은 지정된 정확한 값으로 제한되지 않는다. 적어도 일부 경우 근접 언어는 값을 측정하는 기구의 정밀도에 상응할 수 있다. 본 명세서 및 청구범위 전체에서 범위 제한은 조합 및/또는 상호 교환될 수 있고; 이러한 범위는 문맥이나 언어가 달리 명시되지 않는 한 식별되고 그 안에 포함된 모든 서브범위를 포함한다. 수치 범위는 상기 범위를 한정하는 숫자를 포괄한다.
본원에서 사용되는 상향, 하향, 상위, 하위, 정상, 바닥 등과 같은 위치 용어는 상대적인 위치 관계를 나타내기 위한 편의상의 용어로만 사용된다.
"의약품", "의약", "약물(medicine)", "치료학적 제제" 및 "약물(drug)"이라는 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며 질환 또는 관련 병태 및/또는 그러한 질환 또는 관련 병태의 적어도 하나의 증상 또는 임상 증상의 치료을 위한 것으로 의도된 약제학적 조성물 또는 생성물을 의미한다. 약제학적 조성물 또는 생성물은 환자의 신체에 도입되면 환자에게 생리학적 효과를 갖는다. 약제학적 조성물은 특정 제형 유형이 요구되거나 기재되지 않는 한 임의의 적합한 제형일 수 있다. 일부 경우에는 의약품이 미국 FDA의 승인을 받지만, 다른 경우에는 실험용(예를 들어, 임상 시험) 또는 미국 이외의 국가(예를 들어, 중국 또는 유럽에서 사용 승인)에서 사용하도록 승인될 수 있다. 이러한 용어가 사용되는 경우 단수형과 복수형을 모두 지칭하는 것으로 이해한다. 본원의 일부 구현예에서, 2개 이상의 약물이 조합 치료요법의 형태로 사용될 수 있다. 모든 경우에 적절한 의약품(단수 또는 복수)의 선택은 환자의 의학적 병태와 환자의 치료를 관리, 감독 및/또는 지시하는 의료 전문가의 평가를 기준으로 한다. 조합 치료요법은 때때로 단일 제제보다 더 효과적이고 많은 다양한 의학적 병태에 사용된다. 조합 치료요법은 본원에 포함되고 본원에 기재된 주요 요지와 함께 구상되는 것으로 이해된다.
의약품과 관련하여 "유효량" 또는 "치료학적 유효 용량"은 의학적 병태와 관련된 적어도 하나의 증상을 치료, 개선 또는 강도를 감소시키기에 충분한 양이다. 본원 개시내용의 일부 양상에서, 의약품의 유효량은 의학적 병태의 하나 이상의 증상 완화 또는 감소를 포함하여 유익하거나 목적하는 임상 결과에 영향을 미치기에 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 약물의 유효량은 의학적 병태의 모든 증상을 완화하기에 충분한 양이다. 일부 양상에서, 그 자체로는 치료학적 효과가 없는 치료학적 제제의 용량이 투여된다. 이들 양상에서, 다수의 용량을 순차적으로(동일한 장치 또는 상이한 장치를 사용하여) 또는 동시에 환자에게 투여하여 개별 용량의 조합이 치료학적으로 효과적이도록 할 수 있다. 동시 투여의 경우, 복수의 마이크로바늘을 포함하는 추가 의료 장치 또는 완전히 상이한 투여 경로를 사용할 수 있다.
"용량 예비 양" 또는 "용량 예비 농도"라는 용어는 본원 및 전반에 걸쳐 기재된 방법에 따라 림프 전달 또는 투여를 통해 대상체에게 제공할 경우 치료학적으로 효과적이지만 비림프 투여 경로(예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 구강, 설하, 설하, 협측 등)를 통해 투여할 경우 치료학적으로 효과적이지 않은 제제의 양 또는 농도를 의미한다.
본원에서 "대상체" 또는 "환자"라는 용어는 본원에 상호교환적으로 사용되고, 포유류와 같은 온혈동물로서 적어도 적어도 하나의 증상을 유발하는 질환 또는 병태에 대한 치료의 대상체를 의미한다. 적어도 사람, 개, 고양이, 말은 상기 용어의 의미 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 특정 구현예에서, 대상체는 사람이다.
본원에서 사용된 바와 같이, '원위'와 '근위'라는 용어는 해부학적 의미로 사용된다. 원위는 특정 위치 또는 구조가 다른 위치 또는 구조와 비교했을 때 신체 중심 또는 사지의 부착 지점에서 멀리 위치하고 있음을 의미한다. 근위는 원위의 반대이다. 근위는 특정 위치 또는 구조가 다른 위치 또는 구조와 비교했을 때 신체 중심 또는 사지의 부착 지점에서 가까이 위치하고 있음을 의미한다. 예를 들어 손목은 팔꿈치에서 원위, 어깨는 팔꿈치에서 근위이다.
본원에서 사용되는 “치료한다” 또는 “치료” 또는 그 파생 용어는 환자의 의학적 병태와 관련된 적어도 하나의 증상을 부분적으로 또는 완전히 감소 또는 개선하거나 예방하는 것을 의미한다. "예방" 또는 "예방하는"은 의학적 병태(예를 들어, 염증성 또는 자가 면역 질환)가 발생하지 않도록 하는 것을 치료의 한 형태로 간주한다는 것을 의미한다. “의학적 병태(예를 들어, 염증성 또는 자가 면역 병태)의 발생을 “감소시킨다”는 치료의 한 형태로 간주된다.
에타너셉트는 재조합 DNA에 의해 생성되는 융합 단백질로, Enbrel®이라는 상품명으로 판매되고 있다. 에타너셉트는 TNF 수용체를 IgG1 항체의 불변 영역에 융합시켜 환자에게 투여하면 환자에게 존재하는 TNF의 생물학적 효과를 감소시킨다. 이와 같이 이는 TNF 억제제로서 간주된다. 미국에서 에타너셉트는 중등도에서 중증의 류마티스 관절염(RA), 중등도에서 중증의 다관절성 소아 류마티스 관절염(JRA), 건선성 관절염, 강직성 척추염, 중등도에서 중증의 판상 건선 치료를 위해 FDA의 임상 사용 승인을 받았다. Enbrel®과 관련된 심각한 2차 감염 사례로 인해 FDA는 현재 FDA 가이드라인에서 가능한 가장 심각한 수준의 경고인 블랙박스 경고를 요구한다. 본원에서 사용되는 에타너셉트와 Enbrel®이라는 용어는 상호교환적으로 사용되고, 이의 임의의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물을 포괄한다.
본원에서 사용되는 "생체이용률"은 투여된 제제의 주어진 용량이 혈액 구획에 도달하는 총량을 의미한다. 이는 일반적으로 농도 대 시간 플롯에서 곡선 이하 면적(AUC)으로 측정된다.
본원에서 사용되는 “부작용”이라는 문구는 예방학적 또는 치료학적 제제의 원치 않는, 불리한 및/또는 부작용을 포괄한다. 부작용은 항상 원치 않는 것이지만, 원치 않는 부작용이 반드시 나쁜 것은 아니다. 예방학적 또는 치료학적 제제로 인한 부작용은 해롭거나 불편하거나 위험할 수 있다. 치료학적 제제로부터의 부작용은 예를 들어, 초기 및 후기 설사 및 헛배 부름과 같은 위장 독성, 메스꺼움, 구토, 식욕 부진, 백혈구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 무력증, 복부 경련, 발열, 통증, 체중 감소, 탈수, 탈모증, 호흡 곤란, 불면증, 현기증, 점막염, 구강 건조증 및 신부전, 및 변비, 신경 및 근육 효과, 콩팥 및 방광의 일시적 또는 영구적 손상, 독감과 유사한 증상, 원치 않거나 과도한 면역 억제, 원치 않거나 과도한 면역 활성화, 사이토킨 방출 증후군 또는 사이토킨 폭풍, 유체 체류, 일시적 또는 영구 불임, 피로, 구강 건조, 식욕 부진, 투여 부위의 발진 또는 종창, 발열, 오한 및 피로와 같은 독감과 유사한 증상, 소화관 문제, 알레르기 반응, 우울증, 눈 문제, 체중 변동을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 환자가 일반적으로 경험하는 추가적인 목적하지 않은 효과는 많으며 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어, 본원에서 참조로 전문이 인용되는 문헌(the Physicians’ Desk Reference (69th ed., 2015))을 참조한다.
Cmax는 약물이 투여된 후 환자의 혈장 또는 조직에서 약물이 성취하는 최대 농도를 지칭하고, Ct는 약물이 투여 후 특정 시간(t)에 도달하는 농도를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 경우, 본원의 모든 논의는 혈장 내 약물동력학 파라미터에 관한 것이다.
AUCt는 약물 투여 후 0시부터 t시까지의 혈장 농도 시간 곡선 이하 면적을 지칭한다.
AUC∞는 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도 시간 곡선 이하 영역을 지칭한다(무한대는 약물의 혈장 농도가 검출 가능한 수준 미만임을 의미함).
Tmax는 약물의 농도가 투여 후 환자의 최대 혈장 농도에 도달하는 데 필요한 시간이다. 일부 약물 투여 형태(예를 들어, 경구 복용하는 정제 및 캡슐)는 서서히 Tmax에 도달하는 반면, 다른 투여 형태(예를 들어, 피하 및 정맥내 투여)는 거의 즉시 Tmax에 도달한다.
"안정한 상태"는 약물의 전체 섭취량이 약물의 제거와 거의 동적 평형을 이루는 상황을 지칭한다.
다양한 약동학적 파라미터 및 이들을 측정하고 계산하기 위한 방법은 문헌(참조: Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications, M. Rowland and T. N. Tozer, (Lippincott, Williams & Wilkins, 2010))에서 찾을 수 있고, 이의 교시가 참조로 인용된다.
‘또는'이라는 용어는 문맥상 달리 명시되지 않는 한 포괄적인 의미, 즉 '및/또는'과 동등한 의미로 사용된다.
특정 구현예에서, 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체 또는 대상체의 림프계에 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 전달하기 위한 예시적인 장치 및 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 소푸사 림프 전달 시스템(SOFUSA) 장치는 본원에서 및 전반에 걸쳐 기재된 방법에 따라 사용된다. 예시적인 상기 의학적 장치는 예를 들어, 문헌WO 2011/135530, WO2011/135533, WO/2012/020332, WO 2014/132239, WO 2014/188343, WO 2015/168210, WO 2015/168215, WO 2015/168217, WO 2015/168219, WO2 017/0189258, WO 2017/0189259, WO 2017/019535, WO 2018/111611, WO 2018/111616, 및/또는 WO 2018/111621에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 치료학적 제제에 대한 치료학적 표적이 동정되고, 치료학적 제제가 대상체의 림프계에 투여되어 치료학적 유효량의 치료학적 제제가 림프관에 의해 해당 표적에 운반되도록 SOFUSA 장치와 같은 의료 장치가 배치된다. 다른 구현예에서, 치료학적 표적 또는 치료학적 표적의 정확한 위치는 알려지지 않거나 덜 명확하게 한정될 수 있고, 치료학적 제제는 상기된 바와 같은 의료 장치, 예를 들어, 소푸사 장치를 통해 상기 대상체의 림프계로 투여되고, 치료학적 제제는 림프계를 통과하여 우측 림프관 또는 흉관으로 이동하도록 의도된다. 이어서 치료학적 제제는 환자의 순환계로 진입하여 제제에 전신적 노출을 유도한다. 치료학적 제제를 전달하기 위한 특정 치료학적 표적이 공지되지 않은 특정 관절염 질환 또는 관련 질환의 경우, 상기고 전반에 걸쳐 기재된 바와 같이 SOFUSA 장치와 같은 의료 장치를 통해 투여된 치료학적 제제는 배액관에 도달하기 전에 특정 림프절을 통과할 수 있고, 이러한 투여는 전신 노출을 초래하는 것으로 간주된다. 이와 같이, 당업자는 본원 개시내용의 관점에서 본원에 기재된 방법 및 장치를 적용하여 치료학적 제제의 표적화된, 국소 투여 또는 보다 광범위한 전신 투여를 제공할 수 있다. 당업자는 또한 어느 투여 방식이 개별 대상체에게 적합한지를 결정하고 그에 따라 의료 장치 및 장치들을 배치할 수 있다.
특정 구현예에서, SOFUSA는 상피/피부 경계에서 피부를 통해 림프계에 직접 접근하여(도 1 참조) 구심성 림프 모세관에 대한 치료학적 제제의 평가를 제공하는 데 사용된다. 특정 구현예에서, SOFUSA의 마이크로주사 디자인은 큰 분자 및 생물학적 제제를 피부를 통해 전달할 수 있도록 한다. 특정 구현예에서, SOFUSA의 중공 마이크로주사는 각질층과 상피 피부층을 관통하여 엔브렐과 같은 항-염증제와 같은 치료학적 제제의 치료학적 유효량이 상피-진피 계면에 주입될 수 있도록 한다. 특정 실시예에서, 이러한 계면에서, 마이크로주사는 피하, 정맥내 투여, 경구, 협측, 설측 또는 기타 비림프계 투여 경로와 같은 비-림프게 투여 경로에서 성취되는 것보다 보다 많은 양 또는 농도의 치료학적 제제를 초기 림프관으로 전달함으로써, 반응 속도, 크기 및/또는 지속시간에서 실질적이고 유리한 개선을 제공한다. 어떤 이론에 구애받지 않고, 본원 및 전반적으로 기재된 치료학적 제제의 림프 투여 방법은 림프관에 의해 충분한 양의 치료학적 제제를 치료학적 표적, 조직 또는 면역 세포와 같은 세포로 전달하는 것을 용이하게 하는 것으로 사료된다.
특정 구현예에서, 그러한 치료학적 표적(들)은 예를 들어, 그러한 관절염 질환 또는 관련 병태를 갖고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 관절염 질환 또는 관련 병태의 다른 원인 또는 임상 증상의 하나 이상의 염증성 관절을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 일부 전신 노출이 발생하지만, 투여가 훨씬 보다 국소화된다.
일부 양상에서, 치료학적 표적(들)은 림프절, 림프관, 림프계의 일부인 기관 또는 이들의 조합이거나 이들을 포함한다. 일부 양상에서, 치료학적 표적은 림프절이다. 일부 양상에서 치료학적 표적은 본원 및 전반에 걸쳐 기재된 바와 같이 특정 림프절이다.
일부 구현예에서, 치료학적 제제의 림프계로의 전달은 본원 및 전반에 걸쳐 기재된 바와 같이 림프 혈관계의 혈관, 림프절로의 전달이다. 일부 양상에서, 표재성 림프 혈관으로 전달된다. 또 다른 양상에서, 하나 이상의 림프절로 전달된다. 구체적인 전달 표적은 환자의 의학적 필요성을 기준으로 한다.
특히 환자의 신체 복수의 부위에 치료학적 제제를 전달하기 위해 하나 초과의 의료 장치를 사용하는 경우, 각 부위에서 치료학적 제제의 전체 용량을 신중하게 조정하여 환자가 전체적으로 안전하지 않은 조합 용량의 제제를 투여받지 않도록 해야 한다. 환자의 신체 내 또는 신체 상에 특정 부위를 보다 정확하게 표적화할 수 있다는 것은 각 특정 부위에 더 적은 용량이 필요하다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 환자 신체 상의 하나 이상의 위치를 표적화하도록 투여되는 용량은 정맥내 및 피하 투여를 포함한 다른 경로에 의해 투여되는 용량보다 낮다.
림프 유체는 순환계의 혈액과 유사한 방식으로 환자의 신체 전반을 순환하기 때문에 림프 혈관계의 어느 한 위치가 다른 위치에 비해 업스트림 또는 다운스트림에 위치할 수 있다. 본원에서 림프 혈관계와 관련하여 사용되는 "다운스트림"이라는 용어는 림프계에서 기준 위치(예를 들어, 종양 또는 내부 장기 또는 관절)에 비해 우측 림프관 또는 흉관에 더 가까운 위치(건강한 환자의 혈관을 통해 유체가 이동할 때)를 지칭한다. 본원에 사용되는 "업스트림"이라는 용어는 림프계에서 기준 위치에 비해 우측 림프관 또는 흉관으로부터 더 먼 위치를 지칭한다. 림프계의 유체 흐름 방향은 환자의 의학적 병태로 인해 손상되거나 역전될 수 있으므로 "업스트림" 및 "다운스트림"이라는 용어는 의학적 치료를 받는 환자의 유체 흐름 방향을 구체적으로 지칭하는 것은 아니다. 이들은 기재된 바와 같이 배수관에 대한 물리적 위치를 기준으로 한 위치 용어이다.
림프절은 단일의 단리된 결절로 존재하는 것이 아니라 그룹으로 존재하는 경우가 흔하므로, 본원에서 사용되는 "림프절"이라는 용어는 단수 또는 복수일 수 있고, 단일의 단리된 단일 림프절 또는 작은 물리적 위치에 있는 림프절 그룹을 지칭한다. 예를 들어, 서혜부 림프절 또는 서혜부 림프절에 대한 참조는 당업자(즉, 의사 또는 간호사와 같은 의료 전문가)가 환자의 둔부/사타구니 영역 또는 대퇴 삼각부에 위치한 림프절 그룹으로 인지하는 림프절 그룹을 지칭한다. 또한 특별히 달리 명시되지 않는 경우 표재성 림프절과 심부 림프절 둘다를 지칭한다.
일부 구현예에서, 림프절은 손, 발, 허벅지(대퇴부 림프절), 팔, 다리, 겨드랑이(겨드랑이 림프절), 사타구니(서혜부 림프절), 목(경부 림프절), 가슴(가슴 림프절), 복부(장골 림프절), 슬와 림프절, 흉골 주위 림프절, 외측 대동맥 림프절, 대동맥 주위 림프절, 피믹하 림프절, 이하선 림프절, 턱밑 림프절, 쇄골상 림프절, 늑간 림프절, 횡경막 림프절, 췌장 림프절, 수조 유미, 요추 림프절, 천골 림프절, 폐쇄 림프절, 장간막 림프절, 중장간 림프절, 종격동 림프절 , 위 림프절, 간 림프절, 비장 림프절 및 이들의 조합에서 발견되는 림프절로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 2개 이상의 서로 다른 림프절이 선택된다. 일부 구현예에서, 3개 이상의 서로 다른 림프절이 선택된다. 림프절은 환자 신체의 어느 한 측면에 있을 수 있다. 여전히 또 다른 구현예에서, 림프절은 서혜부 림프절이다. 서혜부 림프절은 우측 서혜부 림프절, 좌측 서혜부 림프절 또는 둘 다일 수 있다. 여전히 또 다른 구현예에서, 림프절은 겨드랑이 림프절이다. 겨드랑이 림프절은 우측 겨드랑이 림프절, 좌측 겨드랑이 림프절 또는 둘 다일 수 있다.
일부 구현예에서, 2개 이상의 서로 다른 림프절이 선택된다. 일부 구현예에서, 3개 이상의 서로 다른 림프절이 선택된다. 림프절은 환자 신체의 어느 한 측면에 있을 수 있다. 여전히 또 다른 구현예에서, 림프절은 서혜부 림프절이다. 서혜부 림프절은 우측 서혜부 림프절, 좌측 서혜부 림프절 또는 둘 다일 수 있다. 여전히 또 다른 구현예에서, 림프절은 겨드랑이 림프절이다. 겨드랑이 림프절은 우측 겨드랑이 림프절, 좌측 겨드랑이 림프절 또는 둘 다일 수 있다.
일부 구현예에서, 약물은 환자의 간질, 예를 들어 피부와 장기, 근육 또는 혈관(동맥, 정맥 또는 림프 혈관)과 같은 하나 이상의 내부 구조물 사이의 공간 또는 장기의 조직 또는 일부분 내 또는 사이의 다른 공간으로 전달된다. 여전히 또 다른 구현예에서, 약물은 간질 및 림프계 둘다에 전달된다. 치료학적 제제가 환자의 간질로 전달되는 구현예에서, 치료학적 제제를 투여하기 전에 환자의 림프절 또는 림프 혈관계에 위치시킬 필요가 없을 수도 있다.
본원에 기재된 하나의 구현예는 환자의 림프계에 치료학적 제제를 투여하기 위한 방법이다. 상기 방법은 일반적으로 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 환자의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 위치에 환자의 피부상에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 우측 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접해 있고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제2 의료 장치를 환자의 피부 아래 제2 위치에 근접한 제2 위치에 환자의 피부상에 배치하는 단계로서, 여기서 제2 위치는 흉관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제2 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접한 깊이까지 환자에게 삽입하는 단계; 제2 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제2 위치에 근접한 깊이까지 환자에게 삽입하는 단계; 및 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하는 단계; 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 제제의 제1 용량을 제1 위치로 투여하는 단계; 제2 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 제제의 제2 용량을 제2 위치로 투여하는 단계로서, 상기 투여량을 누적적으로 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 제공하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원에서는 환자의 림프계에 치료학적 제제를 투여하기 위한 방법이다. 상기 방법은 일반적으로 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 환자의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 위치에 환자의 피부상에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 우측 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접해 있고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제2 의료 장치를 환자의 피부 아래 제2 위치에 근접한 제2 위치에 환자의 피부상에 배치하는 단계로서, 여기서 제2 위치는 흉관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제2 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접한 깊이까지 환자에게 삽입하는 단계; 제2 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제2 위치에 근접한 깊이까지 환자에게 삽입하는 단계; 및 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하는 단계; 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 제제의 제1 용량을 제1 위치로 투여하는 단계; 및 제2 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 제제의 제2 용량을 제2 위치로 투여하는 단계로서, 상기 제1 용량 및 제2 용량을 투여하기 위한 개시 시간이 상이하고 시기에 의해 분리되어 있는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 일부 양상에서, 제1 위치와 제2 위치는 역전되고, 제1 위치는 흉관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 제2 위치는 우측 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접한다. 주지된 바와 같이, 하나의 의료 장치는 림프계의 2개 배액관 중 하나로 배수되고 다른 의료 장치는 다른 배액관으로 배수된다. 상기 방법은 환자의 림프계에 적어도 치료학적 제제를 투여하여 림프계의 다른 부분이 치료학적 제제에 노출되도록 하는 것으로 구상된다. 일부 양상에서는 2개 이상의 의료 장치가 동일한 배액관으로 배수되도록 배치되지만 이들은 환자의 림프계에서 상이한 영역을 표적화한다. 예를 들어, 환자의 왼쪽 팔에 하나의 장치를 배치하고 환자의 왼쪽 다리에 하나의 장치를 배치할 수 있다. 치료학적 제제는 궁극적으로 투여 부위에 대해 동일한 관을 통해 배수되지만, 치료학적 제제는 환자의 림프계에서 상당히 상이한 부위를 통과하게 된다.
일부 양상에서는 치료학적 제제의 제1 용량과 치료학적 제제의 제2 용량은 개별적으로 치료학적으로 효과적이지 않지만 조합된 양의 용량은 치료학적으로 효과적이다. 제1 용량과 제2 용량은 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 일부 양상에서는 제1 용량과 제2 용량을 순차적으로 투여한다. 일부 양상에서는 제1 용량과 제2 용량을 동시에 투여한다. 일부 양상에서는 2개의 용량의 투여는 적어도 부분적으로 시간적으로 중복된다. 이것은 2개 용량의 투여가 상이한 시간에 시작되지만 제1 용량의 투여가 끝나기 전에 제2 용량의 투여가 개시된다.
환자의 신체 상의 위치는 환자의 의학적 병태와 치료를 감독, 지시 및/또는 관리하는 의료 전문가의 지식을 기준으로 선택된다. 본원에 기재된 방법과 함께 사용되는 각 의료 장치의 경우, 환자의 신체상에 의료 장치의 위치는 다른 의료 장치와 독립적으로 선택되고, 상기 방법의 목적은 림프계의 상이한 부분을 치료학적 제제에 노출시키는 것임을 유의해야 한다. 일부 양상에서 각 의료 장치는 환자의 사지(즉, 팔이나 다리)에 배치된다. 림프계가 치료학적 제제에 최대한 노출되도록 하기 위해 하나의 장치는 환자의 우측 팔에 배치되고, 다른 장치는 환자의 좌측 다리에 배치된다. 대안적으로 하나의 장치는 환자의 좌측 팔에 배치될 수 있고, 다른 장치는 환자의 우측 다리에 배치된다. 또 다른 양상에서, 하나의 의료 장치는 환자의 우측 팔에 배치되고, 다른 의료 장치는 환자의 좌측 팔 또는 좌측 다리에 배치된다. 또 다른 양상에서는 하나의 의료 장치는 환자의 좌측 팔에 배치되고, 다른 의료 장치는 환자의 우측 팔 또는 우측 다리에 배치된다. 환자의 팔상의 장치는 환자의 손목이나 손에 근접하게 배치할 수 있고, 환자 상의 장치는 환자의 발목이나 발에 근접하게 배치할 수 있다.
여전히 또 다른 양상에서, 본원에 기재된 방법은 환자의 피부 아래의 제3 위치에 근접한 제3 위치에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제3 의료 장치를 환자의 피부상에 배치하는 단계로서, 여기서 제3 위치는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접해 있는 단계; 상기 제3 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 적어도 상피가 관통되고 상기 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 상기 제3 위치에 근접하는 깊이까지 환자에게 삽입하는 단계; 및 상기 제3 의료 장치를 통해 상기 치료학적 제제의 제3 용량을 투여하는 단계로서, 제3 위치가 제1 위치 및 제2 위치와 상이하고, 제3 위치가 제1 위치 및 제2 위치와는 상이한 단계를 추가로 포함한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본원에 기재된 방법은 환자의 피부 아래의 제4 위치에 근접한 제4 위치에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제4 의료 장치를 환자의 피부상에 배치하는 단계로서, 여기서 제4 위치는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접해 있는 단계; 상기 제4 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 적어도 상피가 관통되고 상기 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 상기 제4 위치에 근접하는 깊이까지 환자에게 삽입하는 단계; 및 상기 제4 의료 장치를 통해 상기 치료학적 제제의 제4 용량을 투여하는 단계로서, 제1 위치, 제2 위치, 제3 위치 및 제4 위치가 환자의 상이한 사지 상에 있는 단계를 추가로 포함한다.
2개의 의료 장치, 3개의 의료 장치 또는 제4 의료 장치를 사용하는 것들을 포함하는 본원에 기재된 임의의 방법을 위해, 일부 양상에서 각각의 의료 장치는 이것이 초기에 상이한 림프절로 배수되도록 배치되고, 상기 배액 림프절이 손, 발, 허벅지(대퇴부 림프절), 팔, 다리, 겨드랑이(겨드랑이 림프절), 사타구니(서혜부 림프절), 목(경부 림프절), 가슴(가슴 림프절), 복부(장골 림프절), 슬와 림프절, 흉골 주위 림프절, 외측 대동맥 림프절, 대동맥 주위 림프절, 피믹하 림프절, 이하선 림프절, 턱밑 림프절, 쇄골상 림프절, 늑간 림프절, 횡경막 림프절, 췌장 림프절, 수조 유미, 요추 림프절, 천골 림프절, 폐쇄 림프절, 장간막 림프절, 중장간 림프절, 종격동 림프절 , 위 림프절, 간 림프절, 및 비장 림프절에서 발견되는 림프절의 그룹으로부터 선택된다.
환자에게 3개의 의료 장치를 사용하는 비제한적인 한 예에서, 제1 장치는 환자의 우측 팔뚝에 배치되어 우측 겨드랑이 림프절로 배수되고; 제2 장치는 환자의 좌측 팔뚝에 배치되어 좌측 겨드랑이 림프절로 배수되고, 제3 장치는 환자의 좌측 넓적다리상에 배치되어 좌측 서혜부 림프절에 배수된다. 상기 경우에, 제2 및 제3 장치는 둘다 흉관으로 배수되지만 초기 배액 림프절은 상이하다.
일부 양상에서는, 치료학적 제제의 제1 용량, 치료학적 제제의 제2 용량, 및 존재하는 경우, 치료학적 제제의 제3 용량 및 치료학적 제제의 제4 용량은 각각 순차적으로 또는 동시에 환자에게 투여될 수 있다. 제1 및 제2 용량이 동시에 투여되고 제3 및 제4 용량이 함께 투여되지만 제1 및 제2 용량에 비해 순차적으로 투여하는 방식으로 용량이 조합될 수 있다. 또 다른 양상에서, 제1 및 제2 용량은 동시에 투여하고 제2 및 제4 용량은 서로 동시에 투여되고 제1 및 제3 용량과 순차적으로 투여된다. 또 다른 양상에서는 각 용량을 순차적으로 투여한다.
순차적으로 투여하는 임의의 개별 용량 또는 용량 조합의 경우, 각 투여 시작 사이에 미리 결정 기간이 있다. 미리 결정된 시기는 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간 또는 72시간일 수 있다. 미리 결정된 기간은 약 15분 내지 약 72시간 또는 그 사이의 시간 증분일수 있다. 각 식기는 임의의 다른 시기와 독립적으로 선택되고 환자의 의학적 필요와 환자의 치료를 관리, 감독 또는 지시하는 의료 전문가의 평가를 기준으로 한다. 의료 장치로 치료학적 제제의 용량을 투여하는 데 걸리는 시간이 제로가 아니기 때문에, 후속 치료학적 제제의 용량의 투여 개시는 이전 용량의 투여가 완료되기 전이다. 예를 들어, 치료학적 제제의 제2 용량의 투여는 제1 용량의 치료학적 제제의 투여가 완료되기 전에 시작할 수 있다. 또 다른 양상에서, 미리 결정된 시기는 하나의 용량 종료 및 다음 용량의 개시를 기준으로 한다.
일부 양상에서, 치료학적 제제는 관절염 질환 또는 관련 병태를 갖고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 관절염 질환 또는 관련 병태의 하나 이상의 증상 또는 임상적 증상을 치료하거나 완화시키는데 효과적이다. 일부 양상에서, 치료학적 제제는 TNF-α를 억제하는 항체이다. 일부 구현예에서, 치료학적 제제는 아달리무맙, 아달리무맙-아토, 세르톨리주맙 페골, 에타너셉트, 에타너셉트-szzs, 골리무맙, 인플릭시맙, 인플릭시맙-dyyb 또는 전술한 제제 중 어느 하나의 변이체, 유사체, 유사 생물학적 제제 또는 생등가물이다. 일부 구현예에서, 치료학적 제제는 에타너셉트 또는 이의 변이체, 유사체, 유사 생물학적 제제 또는 생등가물이다. 일부 구현예에서, 치료학적 제제는 아달리무맙 또는 이의 변이체, 유사체, 유사 생물학적 제제 또는 생등가물이다. 일부 구현예에서, 치료학적 제제는 면역 억제제이다. 특정 구현예에서, 면역억제제는 아달리무맙(Humira®), 에타너셉트(Enbrel®), 인플릭시맙(Remicade®), 우스테키누맙(Stelara®), 리툭시맙(Rituxan®), 세쿠키누맙(Cosentyx®), 오말리주맙(Xolair®), 나탈리주맙(Tysabri®), 익세키주맙(Taltz®), 오비누투주맙(Gazyva®), 또는 리툭시맙/히알루로니다제 사람(Rituxan Hycela™), 또는 전술한 것의 변이체, 유사체, 유사 생물학적 제제 또는 생등가물이다.
여전히 또 다른 구현예에서, 본원에서는 치료학적 제제의 환자 내 생체이용률을 증가시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 복수의 마이크로바늘을 포함하는 적어도 하나의 의료 장치를 환자의 피부 표면상에 배치하는 단계; 및 상기 적어도 하나의 의료 장치로 치료학적 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 환자에게 치료학적 제제를 전달하기 위한 방법은 정맥내, 피하, 근육 내, 피내 또는 비경구 전달 경로와 비교하여 본원에 기재된 하나 이상의 치료학적 제제의 등가의 혈액 혈청 흡수율을 초래하고 본원에 기재된 바와 같이 상대적으로 림프 전달의 높은 비율을 유지한다. 어떤 이론에 얽매이지 않고, 전달 속도와 생체이용률 증가는 하나 이상의 제제가 흉관 또는 우측 림프관을 통해 혈액 순환계로 림프 순환을 하기 때문일 수 있다. 목적하는 시점에서 혈청 농도 측정 및 치료학적 모니터링을 위해 방사면역검정법, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 형광 편광 면역 검정(FPIA), 효소 면역검정(EMIT) 또는 효소 결합 면역 흡착 검정(ELISA)과 같은 당업자에게 잘 알려진 매우 정확하고 정밀한 표준 방법론이 사용될 수 있다. 상기된 방법을 사용하여 흡수율을 계산하기 위해 투여 직후부터 여러 시점의 약물 농도를 측정하고 그 후 Cmax 값이 설정될 때까지 점진적으로 측정하여 관련 흡수율을 계산해야 한다.
본원에 기재된 하나의 구현예는 환자의 염증성 의학적 병태를 치료하기 위한 방법이다. 상기 방법은 일반적으로 환자에서 적어도 하나의 염증 부위의 위치를 확인하는 단계로서, 여기서 적어도 하나의 염증 부위는 림프 혈관, 림프 모세관, 림프절, 림프 기관 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 단계; 환자의 림프계에서 염증 부위의 업스트림에 있는 제1 위치를 확인하는 단계; 상기 제1 위치에 근접한 환자의 피부상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 표면을 갖는 의료 기기를 배치하는 단계로서, 마이크로바늘이 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 복수의 마이크로바늘을 적어도 상피가 관통되는 깊이까지 환자에게 삽입하는 단계; 및 복수의 마이크로바늘을 통해 제1 위치에 TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원에서는 환자의 TNF-α 수준을 저하시키기 위한 방법이 기재된다. 상기 방법은 일반적으로 환자의 림프계에서 제1 위치를 확인하는 단계; 상기 제1 위치에 근접한 환자의 피부상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 의료 장치를 배치하는 단계로서, 마이크로바늘이 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 복수의 마이크로바늘을 적어도 상피가 관통되는 깊이까지 환자에게 삽입하는 단계; 및 복수의 마이크로바늘을 통해 제1 위치에 TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원에서는 환자의 염증성 의학적 병태를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 일반적으로 림프절, 림프 모세관, 림프 혈관, 림프 기관 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 환자에서 적어도 하나의 염증 부위의 위치를 확인하는 단계; 환자의 피부 아래 제1 위치에 근접한 환자의 피부상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 의료 장치를 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 염증 부위에서 림프를 림프계로 직접 전달하는 선택된 림프 모세관 및/또는 림프 혈관을 포함하도록 위치하고, 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 복수의 마이크로바늘을 적어도 상피가 관통되는 깊이까지 환자에게 삽입하는 단계; 및 복수의 마이크로바늘을 통해 TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물의 치료학적 유효량을 환자의 선택된 림프 모세관 및/또는 림프 혈관으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 환자에서 염증성 의학적 병태를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 환자의 피부 아래 제1 위치에 근접한 환자의 피부상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 의료 장치를 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 림프를 림프계로 직접 전달하는 림프 모세관 및/또는 림프 혈관을 포함하도록 위치하고, 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 복수의 마이크로바늘을 적어도 상피가 관통되는 깊이까지 환자에게 삽입하는 단계; 및 복수의 마이크로바늘을 통해 TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물의 치료학적 유효량을 환자의 림프 모세관 및/또는 림프 혈관으로 투여하여 염증 의학적 병태를 치료하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 환자의 림프계에 치료학적 제제를 투여하는 방법과 관련하여 상기 제시된 임의의 특성을 갖는, 예를 들어 우측 림프관 및 흉관으로 각각 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접한 적어도 제1 위치에 투여하는 단계를 포함하는, TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 관련 병태는 자가면역 병태이다. 특정 구현예에서, 관련 병태는 베체트(Behcet) 질환, 유육종증, 류마티스 관절염(RA), 청소년 관절염, 건선성 관절염, 판상 건선, 화농성 한선염, 자가 면역 포도막염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염(UC), 크론 질환 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 자가 면역 병태이다. 일부 구현예에서, 염증성 의학적 병태는 류마티스 관절염이다. 일부 구현예에서, 염증성 의학적 병태는 건선 관절염이다. 일부 구현예에서, 염증성 의학적 병태는 플라크 건선이다. 일부 구현예에서, 염증성 의학적 병태는 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 염증성 의학적 병태는 크론 질환이다. 염증성 의학적 병태는 급성 또는 만성일 수 있다.
환자의 염증 부위는 염증 징후를 보이는 환자의 임의의 부위일 수 있고; 상기 징후는 발적, 종창, 유체 체류, 관절 통증, 관절 강직성, 해당 부위의 비정상적인 열감, 관절 기능 상실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 투여는 염증 부위 업스트림의 림프 혈관에 수행된다. 다른 구현예에서, 투여는 염증 부위 업스트림의 림프절 및 림프 혈관 둘다 수행된다. 일부 양상에서, 환자에게 TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물을 투여하기 전에 염증 부위의 업스트림 림프절의 위치를 확인할 필요가 없을 수도 있다.
일부 의학적 병태는 환자의 림프계를 손상시킬 수 있기 때문에 림프계의 유체 유동이 손상되거나 심지어 역전(역류라고 함)될 수 있다. 이것은 환자의 주변 조직과 장기에 종창을 유도할 수 있다. 일부 양상에서, 의료 장치는 림프계의 역류가 TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물을 수송하도록 배치된다. 예를 들어, 제대로 기능하는 림프계에서 염증 부위에 대한 다운스트림 위치는 TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물을 염증 부위로 직접 수송하지 않는다. 그러나, 손상된 림프계에서 염증 부위에 대한 다운스트림 위치로부터의 역류는 TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물을 염증 부위로 직접 수송한다. 해당 분야의 숙련된 의료 전문가는 림프계가 기능하는 방식을 이해하고 그 지식을 바탕으로 환자를 위한 치료 결정을 내린다.
일부 양상에서, 염증 위치는 관절, 림프절, 림프 혈관, 림프계의 일부인 기관 또는 이들의 조합이다. 일부 양상에서, 치료학적 표적은 관절이다. 일부 양상에서, 치료학적 표적은 림프절이다. 일부 양상에서 치료학적 표적은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 특정 림프절이다.
일부 양상에서 염증 부위는 발목 관절, 무릎 관절, 고관절, 어깨 관절, 팔꿈치 관절, 손의 중수지 관절, 발의 중족지 관절, 손목 관절, 목의 관절 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 관절이다. 일부 양상에서, 염증 부위는 건선 병변이다.
일부 양상에서, 염증 부위는 무릎이고, 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관은 슬와 림프절로 유입된다. 일부 양상에서 염증 부위는 무릎이고, 무릎에 비해 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관은 심장에 대해 원거리에 위치한다.
일부 양상에서, 염증 부위는 목이고, 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관은 자궁 경부 림프절로 유입된다. 일부 양상에서 염증 부위는 목이고, 목에 비해 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관은 심장에 대해 원거리에 위치한다.
일부 양상에서, 염증 부위는 어깨이고, 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관은 가슴 림프절, 쇄골 상 림프절, 겨드랑이 림프절 또는 이들의 조합으로 유입된다 일부 양상에서 염증 부위는 어깨이고, 어깨에 비해 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관은 심장에 대해 원거리에 위치한다.
일부 양상에서, 염증 부위는 팔꿈치이고, 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관은 상피(epitrochlear) 림프절 및/또는 상완 림프절로 유입된다. 일부 양상에서 염증 부위는 팔꿈치이고, 팔꿈치에 비해 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관은 심장에 대해 원거리에 위치한다.
일부 양상에서, 염증 부위는 둔부이고, 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관은 서혜부 림프절 및/또는 골반 림프절로 유입된다. 일부 양상에서 염증 부위는 둔부이고, 둔부에 비해 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관은 심장에 대해 원거리에 위치한다. 일부 양상에서 염증 부위는 둔부이고, 분부에 비해 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관은 심장에 대해 근거리에 위치한다.
일부 양상에서, 염증 부위는 건선 병변이고 선택된 림프 모세혈관은 건선 병변 바로 옆 및/또는 그 안에 있는 공통된 림프 혈관 및/또는 림프 모세관을 공유한다. 일부 양상에서, 의료 장치는 건선 병변 내 및/또는 가장 근접한 림프절로 직접 유입되는 림프 모세관 및/또는 혈관을 갖는 환자의 피부 위치에 배치된다.
일부 양상에서, 복수의 마이크로바늘을 포함하는 2개의 의료 장치가 사용될 때, 제1 의료 장치는 염증 부위에 비해 심장에서 원거리에 있는 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관에 TNF-α를 억제하는 제1 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물을 투여하고, 제2 의료 장치는 염증 부위에 비해 심장에 근접한 선택된 림프 모세관 및/또는 혈관에 TNF-α를 억제하는 제2 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물를 투여한다. 일부 양상에서, 제1 치료학적 제제와 제2 치료학적 제제는 동일하다. 일부 양상에서, 제1 치료학적 제제와 제2 치료학적 제제는 상이하다. 상기 경우에, 각각의 의료 장에 의해 투여되는 각각의 개별 용량은 치료학적 유효 용량 보다 작을 수 있지만 2개 의료 장치에 의해 투여되는 조합된 용량은 치료학적으로 효과적이다.
일부 구현예에서, TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물의 림프계로의 전달은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 림프 혈관계의 혈관, 림프절 또는 둘다로의 전달이다. 일부 양상에서, 표재성 림프 혈관으로 전달된다. 또 다른 양상에서, 하나 이상의 림프절로 전달된다. 구체적인 전달 표적은 환자의 의학적 필요성을 기준으로 한다. 하나의 비제한적인 실시예에서, 환자의 관절이 만성 관절염 병태와 관련된 급성 관절염 발적의 징후를 보이는 경우, 복수의 마이크로바늘을 포함하는 의료 장치는 환자에게 배치되어 TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물을 해당 특정 관절에 직접 전달하도록 할 수 있다. 대안적으로, 의료 장치는 관절의 업스트림에 배치하여 TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물이 표적화된 관절로 공급되는 림프 혈관으로 전달되도록 할 수 있다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 의료 장치는 환자의 림프계에서 2개 이상의 상이한 위치를 표적화하기 위해 사용된다.
의료 장치의 배치는 환자의 건강 상태 및/또는 의료 전문가의 평가를 기준으로 한다. 하나의 비제한적인 예에서, 특정 관절(예: 무릎 또는 어깨)에서 류마티스 관절염의 급성 발적을 앓는 환자의 경우, 의료 장치는 급성 발적의 특정 위치를 보다 효과적으로 표적화하기 위해 염증이 있는 관절로 및/또는 관절 쪽으로 유입되는 림프 혈관으로 제제를 전달하기 위해 업스트림에 배치된다. 유사하게, 또 다른 비제한적인 예에서, 건선 병변이 상당히 많은 환자는 병변의 업스트림에 있는 신체의 상이한 위치에 배치된 2개 이상의 의료 장치를 가져 특정 병변을 보다 정확하게 표적화할 수 있다.
일부 양상에서, TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물은 염증성 의학적 병태의 증상을 치료하거나 완화하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, TNF-α를 억제하는 항체 또는 에타너셉트 또는 이의 유사 생물학적 제제 또는 생등가물은 아달리무맙, 아달리무맙-아토, 세르톨리주맙 페골, 에타너셉트, 에타너셉트-szzs, 골리무맙, 인플릭시맙, 인플릭시밥-dyyb 또는 전술한 제제 중 어느 하나의 변이체, 유사체, 유사 생물학적 제제 또는 생등가물이다. 일부 구현예에서, 치료학적 제제는 에타너셉트, 이의 유사 생물학적 제제 또는 이의 생등가물이다. 일부 구현예에서, 치료학적 제제는 아달리무맙, 이의 유사 생물학적 제제 또는 이의 생등가물이다.
환자에게 다수 용량의 치료학적 제제를 투여할 경우, 각각의 개별 용량은 치료학적으로 효과적일 수는 없지만 조합된 용량은 치료학적으로 효과적인 것으로 이해된다. 동일한 치료학적 제제가 상이한 경로(예를 들어, 피하, 정맥내 등)로 투여되는 경우 치료학적으로 효과적인 조합 용량은 치료학적으로 효과적인 용량보다 적을 수 있다.
본원에 사용하기에 적합한 마이크로바늘 어레이를 포함하는 의료 장치는 당업자에게 공지되어 있다. 환자에게 하나 이상의 제제를 제거가능하게 전달하기 위한 수단을 포함하는 특정 예시적인 구조 및 장치는 국제 특허 출원 공개 공보 WO 2014/188343, WO 2014/132239, WO 2014/132240, WO 2013/061208, WO 2012/046149, WO 2011/135531, WO 2011/135530, WO 2011/135533, WO 2014/132240, WO 2015/16821, 및 국제 특허 출원 PCT/US2015/028154 (WO 2015/168214 A1으로서 공개된), PCT/US2015/028150 (WO 2015/168210 A1으로서 공개된), PCT/US2015/028158 (WO 2015/168215 A1으로서 공개된), PCT/US2015/028162 (WO 2015/168217 A1으로서 공개된), PCT/US2015/028164 (WO 2015/168219 A1으로서 공개된), PCT/US2015/038231 (WO 2016/003856 A1으로서 공개된), PCT/US2015/038232 (WO 2016/003857 A1으로서 공개된), PCT/US2016/043623 (WO 2017/019526 A1으로서 공개된), PCT/US2016/043656 (WO 2017/019535 A1으로서 공개된), PCT/US2017/027879 (WO 2017/189258 A1으로서 공개된), PCT/US2017/027891 (WO 2017/189259 A1으로서 공개된), PCT/US2017/064604 (WO 2018/111607 A1으로서 공개된), PCT/US2017/064609 (WO 2018/111609 A1으로서 공개된), PCT/US2017/064614 (WO 2018/111611 A1으로서 공개된), PCT/US2017/064642 (WO 2018/111616 A1으로서 공개된), PCT/US2017/064657 (WO 2018/111620 A1으로서 공개된), 및 PCT/US2017/064668 (WO 2018/111621 A1으로서 공개된)에 기재되어 있고, 이들 모두는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
본원에 기재된 구현예의 일부 양상에서, 하나 이상의 치료학적 제제는 환자의 피부의 하나 이상의 부위에 하나 이상의 의료 장치를 적용함에 의해 투여된다. 본원에 기재된 모든 방법과 함께 사용하기에 적합한 복수의 마이크로바늘을 포함하는 의료 장치의 하나의 비제한적인 예는 제조사(Sorrento Therapeutics, Inc.)에서 제공하는 Sofusa™ 약물 전달 플랫폼이다.
일부 구현예에서, 의료 장치는 환자의 피부와 직접 접촉하도록 배치된다. 일부 구현예에서, 중간층 또는 구조물은 환자의 피부와 의료 장치 사이에 있다. 예를 들어, 의료 장치와 환자 피부 사이에 발생할 수 있는 피부 자극을 감소시키기 위해 수술용 테이프 또는 거즈를 사용할 수 있다. 마이크로바늘이 장치에서 연장되는 경우, 이들은 환자의 상피나 진피에 접촉하고 일부 경우에 이들에 침투하여 환자에게 약물을 전달한다. 약물은 순환계, 림프계, 간질, 피하, 근육 내, 피내 또는 이들의 조합으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 약물은 환자의 림프계로 직접 전달된다. 일부 양상에서, 약물은 림프계의 표면 혈관으로 전달된다.
본원에서 사용되는 '근접한'이라는 용어는 목적하는 치료학적 표적 위 및/또는 그 근처로의 배치를을 포괄하는 것으로 의도된다. 치료학적 표적에 근접하게 의료 장치의 배치는 투여된 치료학적 제제가 림프계에 진입하여 의도된 치료학적 표적까지 이동하게 된다. 추가로, 의료 장치의 배치는 투여된 치료학적 제제가 치료학적 표적에 직접 투여되도록 할 수 있다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 복수의 마이크로바늘을 포함하는 의료 장치를 포함하는 방법은 환자의 피부의 각질층을 관통하여 피부 내 전달 깊이 및 부피를 확보하고 본원에 기재된 투여율로 제어 가능하게 하나 이상의 제제를 전달할 수 있는 2개 이상의 전달 구조를 포함하는 장치를 통해 하나 이상의 제제를 전달하는 것을 포함할 수 있다. 전달 구조물은 의료 장치의 지지 기판에 부착될 수 있고 각질층을 관통하여 하나 이상의 제제를 전달하기 위해 하나 또는 복수의 상이한 각도로 정렬될 수 있다. 본원에 기재된 일부 양상에서, 전달 구조물을 포함하는 지지 기판이 환자의 피부와 접촉할 수 있고 원통형, 직사각형 또는 기하학적으로 불규칙한 형상을 가질 수 있다. 지지 기판은 일부 양상에서 약 1mm2 내지 약 10,000mm2일 수 있는 2차원 표면적을 추가로 포함한다. 일부 양상에서, 전달 구조는 임의의 기하학적 형상(예를 들어, 원통형, 직사각형 또는 기하학적으로 불규칙한 형상)을 포함할 수 있다. 추가로, 전달 구조는 길이 및 단면의 표면적을 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 전달 구조는 단면 직경 또는 너비보다 큰 전체 길이를 가질 수 있다. 일부 다른 양상에서, 전달 구조는 전체 길이보다 큰 단면 직경 또는 너비를 가질 수 있다. 일부 양상에서, 전달 구조 각각의 단편 너비는 약 5 μm 내지 약 140 μm일 수 있고, 단편 면적은 특정 범위 내의 각각의 정수를 포함하는 약 25 μm2 내지 약 65,000 μm2일 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 구조 각각의 길이는 약 10 μm 내지 약 5,000 μm, 약 50 내지 약 3,000 μm, 약 100 내지 약 1,500 μm, 약 150 내지 약 1,000 μm, 약 200 내지 약 800 μm, 약 250 내지 약 750 μm, 또는 약 300 내지 약 600 μm일 수 있다. 일부 양상에서, 각 전달 구조의 길이는 지정된 범위 내의 각 정수를 포함하여 약 10μm에서 약 1,000μm일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 표면적 및 단면 면적은 당업자에게 공지된 표준 기하학적 계산을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 기재된 전달 구조는 서로 동일할 필요는 없다. 복수의 전달 구조물을 갖는 의료 장치는 각각 다양한 길이, 외경, 내경, 단면 형상, 나노토포그래피 표면 및/또는 각 전달 구조물 사이의 공간을 가질 수 있다. 예를 들어, 전달 구조물은 직사각형 또는 정사각형 격자 또는 동심원과 같이 균일한 방식으로 이격되어 있을 수 있다. 공간 이격은 전달 구조물의 높이와 너비, 전달 구조물을 통해 전달하기 위해 의도된 제제의 양과 유형 뿐만 아니라 전달 구조물의 높이 및 너비를 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있다. 일부 양상에서, 각 전달 구조물 간의 공간은 지정된 범위 내의 각 정수를 포함하여 약 10μm 내지 약 1,500μm일 수 있다. 일부 양상에서, 각각의 전달 구조물 간의 공간 이격은 약 200 μm, 약 300 μm, 약 400 μm, 약 500 μm, 약 600 μm, 약 700 μm, 약 800 μm, 약 900 μm, 약 1000 μm, 약 1100 μm, 약 1200 μm, 약 1300 μm, 약 1400 μm 또는 약 1500 μm일 수 있다. 이와 관련하여 사용되는 “약”은 ± 50 μm를 의미한다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 의료 장치는 패치 형태의 바늘 어레이를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 바늘의 어레이는 각질층의 가장 표면적인 층을 관통할 수 있고, 초기에 본원에 기재된 하나 이상의 제제를 생존 불가능한 상피의 적어도 일부 또는 전부, 생존 가능한 상피의 적어도 일부 또는 전부 및/또는 환자의 생존 가능한 진피의 적어도 일부에 이어서 후속적으로 환자의 림프계로 전달할 수 있다. 이들 바늘은 바늘 표면 상에에 무작위 또는 조직화된 패턴으로 나노토포그래피를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 나노토포그래피 패턴은 프랙탈 기하학을 입증할 수 있다.
일부 구현예에서, 전달 구조는 하나 이상의 제제를 포함하는 액체 담체 비히클 유체 연결되는 바늘 어레이를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 바늘은 마이크로바늘이다. 일부 양상에서, 바늘의 어레이는 피부 침투 및 피부로의 유체 전달(예를 들어 피부 침투 및 전달)을 제어하기 위한 구조적 수단을 갖춘 2 내지 50,000개의 바늘을 포함할 수 있고, 예를 들어, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 국제 특허 출원 PCT/US2017/064668(WO 2018/111621 A1로서 공개된)을 참조한다. 일부 다른 양상에서, 바늘의 어레이는 각 바늘상에 제조된 무작위 또는 구조화된 나노토포그래피를 추가로 포함할 수 있다. 바늘 또는 바늘 어레이는 유체 전달 속도 제어, 피부에 부착하기 위한 접착제, 유체 펌프 등을 포함하는 더 큰 약물 전달 장치에 부착될 수 있다. 목적하는 경우, 제제의 전달 속도는 압력 생성 수단에 의해 가변적으로 제어될 수 있다. 본원 기재된 목적하는 상피로의 전달 속도는 펌프, 주사기, 펜, 탄성체 막, 가스 압력, 압전, 전기, 전자기 또는 삼투 펌핑을 포함하는 압력 또는 기타 구동 수단을 적용하거나 속도 제어 막 또는 이들의 조합을 사용하여 본원에 기재된 하나 이상의 제제를 구동함으로써 개시될 수 있다.
도 7은 일반적으로 사용전 구성에서 10으로 지적된 복수의 마이크로바늘(예를 들어, 약물 전달 장치)을 포함하는 의료 장치의 하나의 예시적인 예의 단면도이다. 본원 실시예는 본원에 기재된 주요 요지의 모든 구현예 및 양상과 함께 사용하기에 적합한 것으로 이해된다. 다른 목적은 당업계에서 공지된 바와 같고 또한 본원에 사용하기 위해 적합하다. 도 8은 사용 구성에서 유체 전달 장치 10의 단면도이다. 도 9는 유체 전달 장치 10의 분해 단면도이다. 예시적인 구현예에서, 유체 전달 장치 10은 콜릿 어셈블리 12 및 유체 분배 어셈블리 14를 포함하는 유체 전달 장치 10을 형성하도록 함께 커플링된 복수의 서브 어셈블리 구성요소를 포함한다. 콜릿 어셈블리 12 및 유체 분배 어셈블리 14는 일반적으로 각각의 참조 번호로 표시된다. 도 9에 도시된 바와 같이, 유체 분배 어셈블리 14는 플레넘 어셈블리 16, 카트리지 어셈블리 18, 캡 어셈블리 320 및 기계식 제어기 어셈블리 20을 포함하는 복수의 추가 서브 어셈블리 구성 요소를 포함한다. 콜릿 어셈블리 12, 유체 분배 어셈블리 14, 플레넘 어셈블리 16, 카트리지 어셈블리 18, 캡 어셈블리 320 및 기계식 제어기 어셈블리 20 각각은 첨부 도면에서 일반적으로 참조 번호로 표시된다. 콜릿 어셈블리 12는 유체 전달 장치 10의 몸체 또는 하우징을 형성하고 유체 분배 어셈블리 14에 슬라이딩 가능하게 커플링된다. 유체 분배 어셈블리 14를 형성하기 위해, 캡 어셈블리 320은 카트리지 어셈블리 18에 커플링되고, 카트리지 어셈블리 18은 플레넘 어셈블리 16에 슬라이딩 가능하게 커플링된다. 추가로, 아래에서 더 자세히 설명하는 기계식 제어기 어셈블리 20은 카트리지 어셈블리 18에 커플링된다.
도 10은 단면도이고 도 11은 유체 전달 장치 10의 콜릿 어셈블리 12를 분해한 투시도이다. 도 9 - 11을 참조하면, 예시적 구현예에서 콜릿 어셈블리 12는 콜릿 잠금 장치 50에 결합된 콜릿 22를 포함한다. 예시적인 구현예에서, 콜릿 22는 일반적으로 본원에 정의된 중공 내부 공간 24을 갖는 원통형(frustoconical) 형상으로 형성된다. 콜릿 22는 일반적으로 중심축 "A"에 대해 대칭으로 형성된다. 콜릿 22의 상부 림(rim) 26은 내부 공간 24에 대한 개구부 28을 정의한다. 실린더형 상부 벽 30은 일반적으로 상부 림(26)으로부터 콜릿 22의 중심 부분 32를 향해 수직으로 하향 연장된다. 하부 벽 34는 콜릿 22의 기제 36(또는 하부 가장자리)를 향해 중심 부분 32에서 바깥쪽 각도로 하향 연장된다. 상부 벽 30, 중심 부분 32 및 하부 벽 34는 총체적으로 내부 공간 24를 한정한다. 스텝 38은 상부 벽 30 주위로 연장되어 부착 밴드와 맞물리도록 구성된 외부 수평 표면 40(또는 선반)을 한정한다. 스텝 38은 또한 유체 전달 장치 10을 사용하기 전에 사용자의 피부 표면 위에 플레넘 어셈블리 16의 적절한 배치를 용이하게 하기 위해 플레넘 어셈블리 16과 맞물리도록 구성된 내부 수평 표면 42 (또는 스텝)를 한정한다.
도 11에 도시된 바와 같이, 콜릿 22는 일반적으로 44에 표시된 한 쌍의 노치를 포함하고, 서로 반대편에 있고 하부 벽 34를 통해 형성된다. 예시적인 구현예에서, 노치(44)는 일반적으로 직사각형 형상이며 콜릿 잠금 장치 50의 일부를 수용하도록 구성된다. 또한, 콜릿 22는 콜릿 22에 커플링될 때 콜릿 잠금 장치 50의 배치를 용이하게 하도록 구성된 하나 이상의 스톱 46을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 스톱 46은 하부 벽 34에 형성된 안쪽으로 연장되는 돌출부로서 형성되고, 이에 제한되지 않는다. 스톱 46은 본원에 설명된 바와 같이 스톱 46이 기능할 수 있는 형태 또는 형상을 가질 수 있다.
도 10 및 도 11에 도시된 바와 같이, 예시적인 구현예에서, 콜릿 22는 상부 벽 30과 통합적으로 형성된 복수의 가요성 탭 48을 포함한다. 추가로, 복수의 가용성 탭(48)은 중심 축 "A"에 대해 그리고 중심 축으로부터 등거리에 위치한다. 특히, 복수의 가요성 탭 48은 제1 단부 76으로부터 반대쪽 자유 제2 단부 78로 연장된다. 예시적인 구현예에서, 자유 제2 단부 78은 방사상으로 안쪽으로 기울어지고, 유체 전달 장치 10을 사용하는 동안 사용자의 피부 표면에서 플레넘 어셈블리 16의 적절한 배치를 용이하게 하기 위해 플레넘 어셈블리 16과 맞물리도록 구성된다.
도 10 및 도 11에 도시된 바와 같이, 예시적인 구현예에서 콜릿 잠금 장치 50은 일반적으로 링 형상이고, 콜릿 잠금 장치 50의 하부 외부 엣지 54에서 일반적으로 실린더형 내부벽 56으로 연장되는 볼록한 내부 표면 52를 갖는다. 내부 벽 56은 상부 표면 58에 상향으로 연장된다. 콜릿 잠금 장치 50은 일반적으로 실린더형 외부 벽 60을 포함하고, 내부 벽 56과 동심원이고 하부 외부 엣지 54로부터 상향으로 연장된다. 또한 콜릿 잠금 장치 50은 서로 마주보고 상부 표면 58으로부터 상향으로 연장되는 래칭(latching) 구성원 62, 64를 포함한다. 래칭 구성원 62, 64는 콜릿 22의 노치 44에 커플링되도록 구성된다. 래치 구성원 62는 래치 구성원 62로부터 바깥쪽으로 연장되는 제1 커플링 구성원 66을 포함한다. 특히, 제1 커플링 구성원(66)은 콜릿 22의 하부 벽 34에 실질적으로 수직인 상향 각도로 연장되는 목 부분 63을 포함한다. 또한, 제1 커플링 구성원 66은 목 부분 63의 주변을 넘어 하부 벽 34에 일반적으로 평행하게 연장되는 헤드 부분 65를 포함한다. 추가로, 제1 커플링 구성원 66은 헤드 부분 65를 통해 연장되는 윈도우 또는 개구경 61을 포함한다. 윈도우 61은 본원에서 추가로 기재되는 바와 같이, 유체 전달 장치 10의 사용자에게 부착 밴드 430의 조임을 표시하도록 구성된다.
유사하게, 래칭 구성원 64는 래칭 구성원 64로부터 바깥쪽으로 연장되는 인접한 한 쌍의 제2 커플링 구성원 68을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 커플링 구성원 68은 각각 콜릿 22의 하부 벽 34에 실질적으로 수직인 상향 각도로 연장되는 목 부분 67을 포함한다. 또한, 제2 커플링 구성원 68은 목 부분 67의 주변을 넘어 하부 벽 34에 일반적으로 평행하게 연장되는 헤드 부분 69를 포함한다. 제1 커플링 구성원 66, 및 제2 커플링 구성원 68의 쌍은 본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 부착 밴드 430과 맞물리도록 구성된다.
예시적인 구현예에서, 콜릿 잠금 장치 50의 외부 벽 60은 이와 함께 정면 결합을 용이하게 하기 위해 하부 벽 34와 실질적으로 평행한 각도로 내부로 경사지는 상부 외부 표면 70을 포함한다. 추가로, 상부 표면 58은 상향 연장되고 콜릿 22의 하나 이상의 스톱 46과 맞물리도록 구성되어 콜릿 22에 커플링될 때 콜릿 잠금 장치 50의 적절한 배치를 용이하게 하는 복수의 스톱 구성원 72를 포함한다. 볼록한 내부 표면 52로부터 방사상으로 안쪽으로 연장되는 복수의 탭 74는 유체 전달 장치 10을 사용하는 동안 사용자의 피부 표면에서 플레넘 어셈블리 16의 적절한 배치를 용이하게 하도록 플레넘 어셈블리 16과 맞물리도록 구성된다.
예시적인 구현예에서, 콜릿 22는 콜릿 잠금 장치 50에 커플링되어 단일 어셈블리를 형성한다(도 10 참조). 특히, 상부 표면 70 및 콜릿 잠금 장치 50의 래칭 구성원 62, 64는 영구적 커플링 방법, 예를 들어, 제한 없이, 접착제 결합,용접 (예를 들어, 스핀 용접, 초음파 용접, 레이저 용접 또는 열 스테이킹) 등을 통해 하부 벽 34 및 콜릿 22의 노치 44에 결합된다. 또는 콜릿 22와 콜릿 잠금 장치 50은 콜릿 어셈블리 12의 형성을 가능하게 하는 임의의 연결 기술을 사용하여 함께 커플링될 수 있다.
도 7 - 11에 도시된, 이의 작동을 포함하는 유체 전달 장치 10에 대한 추가 기재는 예를 들어, PCT/US2017/064668(WO 2018/111621 A1으로서 공개된)에서 발견될 수 있고, 이는 본원에 전문이 참조로 인용된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 복수의 마이크로바늘을 포함하는 의료 장치는 투과성 증진제로서 기능하며 상피를 통한 하나 이상의 제제의 전달을 증가시킬 수 있다. 이러한 전달은 세포 간 수송 기전(예를 들어, 능동 또는 수동 기전)을 조절하거나 세포주위 투과를 통해 발생할 수 있다. 어떠한 이론에도 구애되지 않고, 나노구조 또는 나노토포그래피 표면은 세포주위를 허용하는 세포/세포 밀착 접합을 변형시키거나 세포 능동 수송 경로(예를 들어, 세포 간 수송)를 변형시킴에 의해 투여된 제제의 생존 가능한 상피를 통해 기저 생존 가능한 진피로의 확산 또는 이동 및/또는 능동 수송을 가능하게 하는, 상피 기저막을 포함하는 생존가능한 상피의 하나 이상의 층의 투과성을 증가시킬 수 있다. 상기 효과는 세포/세포 밀접 접합 단백질의 유전자 발현을 조절하기 때문일 수 있다. 이전에 언급된 바와 같이, 단단한 접합부는 생존 가능한 피부, 특히 생존 가능한 상피내에서 발견된다. 단단한 접합부의 개방은 이전에 피부를 통한 전달이 차단되었던 약제와 같은 임의의 제제의 개선된 전달을 위해 세포 주변 경로를 제공할 수 있다.
어떤 이론에 얽매이고 싶지 않지만, 개별 세포와 나노토포그래피 구조 사이의 상호작용이 상피 조직(예를 들어, 상피)의 투과성을 증가시키고 장벽 세포를 통한 제제의 통과를 유도하고 세포 간 수송을 촉진시킬 수 있는 것으로 사료된다. 예를 들어, 생존 가능한 상피의 각질 세포와의 상호작용은 제제가 각질 세포로 분할된 후(예를 들어, 세포 간 이동) 세포를 통해 다시 지질 이중층을 가로질러 확산되도록 촉진시킬 수 있다. 또한, 나노토포그래피 구조와 각질층의 각질 세포의 상호작용은 장벽 지질 또는 각질층 내 변화를 유도하여 제제가 각질층을 통해 기저의 생존 가능한 상피층으로 확산될 수 있다. 제제는 세포 주위 및 세포 간 경로에 따라 장벽을 통과할 수 있지만, 제제의 특성에 따라 주요 수송 경로가 다양할 수 있다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 장치는 상피 조직의 하나 이상의 구성 요소와 상호작용하여 조직의 다공성을 증가시켜 세포 주변 및/또는 세포 간 수송 기전에 민감할 수 있게 한다. 상피 조직은 신체의 주요 조직 유형 중 하나이다. 더 다공성이 될 수 있는 상피 조직은 각질화 상피와 전이 상피 둘다를 포함한 단순 상피와 층화된 상피를 모두 포함할 수 있다. 또한, 본원에 포함되는 상피 조직은 각질 세포, 내피 세포, 림프 내피 세포, 편평 세포, 원주 세포, 입방 세포 및 가성 층화된 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는 상피 층의 임의의 세포 유형을 포함할 수 있다. 다공성을 측정하기 위한 임의의 방법은 이에 제한되지 않지만 임의의 상피 투과성 검정을 포함하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 전체 탑재 투과성 검정은 생체 내 상피(예를 들어, 피부) 다공성 또는 장벽 기능을 측정하는 데 사용될 수 있고, 예를 들어, 문헌(Indra and Leid., Methods Mol Biol. (763) 73-81, 이의 교시에 대해 본원에서 참조로 인용됨)을 참조한다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 장벽 세포 상의 나노토포그래피 표면이 존재함으로써 유도되는 구조적 변화는 일시적이고 가역적이다. 놀랍게도 나노 구조의 나노토포그래피 표면을 사용하면 접합 안정성과 역학을 변화시킴으로써 상피 조직의 다공성이 일시적으로 완전히 가역적으로 증가하여 어떤 이론에 얽매이지 않고 투여된 제제가 상피를 통해 생존 가능한 진피로 세포 주위 및 세포 간 이동을 일시적으로 증가시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 일부 양상에서, 나노토포그래피에 의해 유도된 상피 또는 상피 조직의 투과성 증가, 예를 들어, 하나 이상의 제제의 세포 주위 또는 세포 간 확산 또는 이동 촉진은 나노토포그래피 제거 후 상피 조직과 나노토포그래피 접촉 전에 존재했던 정상적인 생리학적 상태로 되돌아간다. 이러한 방식으로 장벽 세포(들)(예를 들어, 상피 세포(들))의 정상적인 장벽 기능이 복구되고 피험자의 조직 내에서 분자의 정상적인 생리학적 확산 또는 이동 이상으로 더 이상 분자의 확산 또는 이동이 발생하지 않는다.
나노토포그래피에 의해 유도된 이러한 가역적 구조 변화는 2차 피부 감염, 유해 독소 흡수 및 진피 자극을 제한하는 기능을 할 수 있다. 또한, 상피의 최상층으로부터 기저 층으로의 상피 투과성의 점진적인 역전은 상피를 통해 진피로의 하나 이상의 제제의 하향 이동을 촉진하고 하나 이상의 제제의 상피로의 역류 또는 역확산을 방지할 수 있다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료를 위해 대상체의 피부 표면에 복수의 마이크로바늘을 갖는 장치를 적용하는 방법이 기재된다. 일부 양상에서, 장치는 대상체의 피부 부위에 적용되고, 신체 상의 피부 위치는 림프 모세관 및/또는 혈액 모세관에 밀집되어 있다. 다수의 장치는 림프 모세관의 조밀한 네트워크를 갖는 피부의 하나 이상의 위치에 적용될 수 있다. 일부 양상에서, 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 장치가 적용될 수 있다. 이들 장치는 공간적으로 분리되어 적용될 수도 있고 서로 근접해 있거나 병치되어 적용될 수 있다. 림프가 밀집된 예시적이고 비제한적인 위치는 손의 손바닥 표면, 음낭, 발의 발바닥 표면 및 하복부를 포함한다. 장치의 위치는 환자의 의학적 병태와 의료 전문가의 평가에 따라 선택된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 치료학적 제제의 적어도 일부 또는 전부는 생존 불가능한 상피 및/또는 생존 가능한 상피를 포함하는 피부의 초기 깊이로 직접 전달되거나 투여될 수 있다. 일부 양상에서, 치료학적 제제의 일부는 또한 상피 외에 생존 가능한 진피에 직접 전달될 수 있다. 전달 깊이의 범위는 치료 중인 의학적 병태와 소정의 환자의 피부 생리에 의존한다. 상기 초기 전달 깊이는 본원에 기재된 바와 같이 치료학적 제제가 처음 접촉하는 피부 내 위치로 정의될 수 있다. 어떤 이론에 얽매이지 않고, 투여된 제제는 초기 전달 부위(예를 들어, 생존 불가능한 상피, 생존 가능한 상피, 생존 가능한 진피 또는 간질)에서 생존 가능한 피부 내 더 깊은 위치로 이동(예: 확산)할 수 있다고 생각된다. 예를 들어, 투여된 제제의 일부 또는 전부가 비생존성 상피로 전달된 후 생존 가능한 상피로 계속 이동(예를 들어, 확산)하여 생존 가능한 상피의 기저층을 지나 생존 가능한 진피로 진입할 수 있다. 대안적으로, 투여된 제제의 일부 또는 전부가 생존 가능한 상피(즉, 각질층 바로 아래)로 전달된 후 생존 가능한 상피의 기저층을 지나 계속 이동(예를 들어, 확산)하여 생존 가능한 진피로 진입할 수 있다. 마지막으로, 투여된 제제의 일부 또는 전부가 생존 가능한 진피로 전달될 수 있다. 피부 전반에 걸친 하나 이상의 활성제의 이동은 다인성이며, 예를 들어 액체 담체 조성(예를 들어, 이의 점성), 투여 속도, 전달 구조 등에 의존한다. 상피를 통과하여 진피로의 상기 이동은 수송 현상으로 추가로 정의할 수 있고, 질량 전달 속도(들) 및/또는 유체 역학(예를 들어, 질량 유속(들))에 의해 정량화할 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 일부 구현예에서, 치료학적 제제는 상피의 깊이까지 전달될 수 있으며, 치료학적 제제는 생존 가능한 상피의 기저층을 지나 생존 가능한 진피로 이동할 수 있다. 본원에 기재된 일부 양상에서, 치료학적 제제는 이어서 하나 이상의 민감성 림프 모세관 신경총에 흡수된 후 하나 이상의 림프절 및/또는 림프 혈관으로 전달된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 하나 이상의 제제의 일부가 초기에 전달되어 하나 이상의 민감성 종양 또는 염증 부위 또는 종양 또는 염증 부위로 공급되는 림프 혈관에 의해 하나 이상의 치료학적 제제가 흡수되는 피부의 깊이 분포는 약 5 mm 내지 약 4,500 mm 범위이다. 피부 두께는 의학적 병태, 식단, 성별, 연령, 체질량 지수, 신체 부위를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 요인을 기준으로 환자마다 다양할 수 있기 때문에, 치료학적 제제를 전달하는 데 필요한 깊이는 다양하다. 일부 양상에서, 전달 깊이는 약 50 μm 내지 약 4000 μm, 약 100 내지 약 3500 μm, 약 150 μm 내지 약 3000 μm, 약 200 μm 내지 약 3000 μm, 약 250 μm 내지 약 2000 μm, 약 300 μm 내지 약 1500 μm, 또는 약 350 μm 내지 약 1000 μm이다. 일부 양상에서, 전달 깊이는 약 50 μm, 약 100 μm, 약 150 μm, 약 200 μm, 약 250 μm, 약 300 μm, 약 350 μm, 약 400 μm, 약 450 μm, 약 500 μm, 약 600 μm, 약 700 μm, 약 800 μm, 약 900 μm, 또는 약 1000 μm이다. 이와 관련하여 사용되는 “약”은 ± 50 μm를 의미한다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 치료학적 제제는 액체 담체 용액으로 전달될 수 있다. 하나의 양상에서, 액체 담체의 긴장성은 혈액 모세관 또는 림프 모세관 내의 유체에 대해 고장성일 수 있다. 또 다른 양상에서, 액체 담체 용액의 긴장성은 혈액 모세관 또는 림프 모세관 내의 유체에 대해 저장성일 수 있다. 또 다른 양상에서, 액체 담체 용액의 긴장성은 혈액 모세관 또는 림프 모세관 내의 유체에 대해 등장성일 수 있다. 액체 담체 용액은 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 조용매, 미립자 또는 콜로이드를 추가로 포함할 수 있다. 액체 담체 용액에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 부형제는 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌(Pharmaceutics: Basic Principles and Application to Pharmacy Practice (Alekha Dash et al. eds., 1st ed. 2013))을 참조하고, 이는 이의 교시를 위해 본원에 참조로 인용된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 치료학적 제제는 액체 담체 내에 실질적으로 용해된 용액, 현탁액 또는 콜로이드 현탁액으로 존재한다. 임의의 적합한 액체 담체 용액이 활용될 수 있고 이는 미국 약전 (USP) 항목을 충족하고 상기 용액의 긴장성은 공지된 바와 같이 변형될 수 있으며, 예를 들어, 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lloyd V. Allen Jr. ed., 22nd ed. 2012)을 참조한다. 예시적인 비제한적 액체 담체 용액은 투여되는 생활성 제제(들)에 의존하여 수성, 반수성 또는 비수성일 수 있다. 예를 들어, 수성 액체 담체는 물 및 수혼화성 비히클, 에틸 알코올, 액체(저분자량) 폴리에틸렌 글리콜 등 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 비수성 담체는 옥수수유, 면실유, 땅콩유 또는 참기름 등과 같은 고정유를 포함할 수 있다. 적합한 액체 담체 용액은 방부제, 항산화제, 착화 증진제, 완충제, 산성화제, 식염수, 전해질, 점도 증진제, 점도 감소제, 알칼리화제, 항미생물제, 항진균제, 용해도 증진제 또는 이들의 조합 중 어느 하나를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 치료학적 제제는 생존 가능한 피부로 전달되며, 여기서 제제의 전달을 위한 생존 가능한 피부의 깊이 분포는 상피의 각질층을 바로 지나 피하 조직 위에 있으며, 그 결과 환자의 림프 혈관계에 의해 제제가 흡수된다. 일부 양상에서, 하나 이상의 약제를 전달하기 위한 생존 가능한 피부의 깊이는 각질층을 넘어 약 1 μm에서 약 4,500 μm 범위이지만 여전히 피하 조직 위의 생존 가능한 피부 내에 있다.
피부의 초기 전달 깊이를 평가하기 위한 비제한적 시험은 침습적(예를 들어, 생검)이거나 비침습적(예를 들어, 이미지화)일 수 있다. 기존의 비침습적 광학적 방법론은 투과 분광법, 형광 분광법, 광열 분광법 또는 광간섭 단층 촬영(OCT)을 포함하는, 피부로의 제제 전달 깊이를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 방법을 사용한 이미지화는 초기 전달 깊이를 평가하기 위해 실시간으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 제제 투여 직후 침습적 피부 생검을 시행한 후 표준 조직학 및 염색 방법에 의해 제제의 전달 깊이를 확인할 수 있다. 투여된 제제의 피부 투과 깊이를 결정하기 위해 유용한 광학적 이미지화 방법의 예에 대해, 문헌(Sennhenn et al., Skin Pharmacol. 6(2) 152-160 (1993), Gotter et al., Skin Pharmacol. Physiol. 21 156-165 (2008), or Mogensen et al., Semin. Cutan. Med. Surg 28 196-202 (2009))을 참조하고, 이의 각각은 이들의 교시를 위해 본원에 참조로 인용된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 치료학적 제제의 연장된 전달(또는 투여)을 위한 방법이 기재된다. 복수의 마이크로바늘을 포함하는 의료 장치는 장치로부터 환자에게 주입되는 약물의 유속을 조절할 수 있도록 구성된다. 이와 같이, 필요한 시간 길이는 그에 따라 다양하다. 일부 양상에서, 약 0.5시간에서 약 72시간에 걸쳐 약물이 투여되도록 의료 장치의 유속을 조정한다. 일부 양상에서, 투여 시기는 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 12시간, 15시간 18시간, 21시간, 24시간, 27시간, 30시간, 33시간, 36시간, 39시간, 42시간, 45시간, 48시간, 51시간, 54시간, 57시간, 60시간, 63시간, 66시간, 69시간 또는 72시간이다. 다른 양상에서, 환자의 건강 상태와 환자를 치료하는 의료 전문가의 평가를 기준으로 투여 시기가 선택된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 액체 담체 용액 내의 하나 이상의 제제는 피부 외부 표면 아래의 초기 대략적인 용적의 공간에 투여된다. 처음에 피부에 전달되는(예를 들어, 임의의 후속 이동 또는 확산 전) 액체 담체 용액 내의 하나 이상의 치료학적 제제는 피부의 대략적인 3차원 용적 내에 분포되거나 피부의 대략적인 3차원 용적에 의해 포괄될 수 있다. 처음에 전달되는 하나 이상의 제제는 전달 깊이의 가우스 분포를 나타내고 피부 조직의 3차원 용적 내에서도 가우스 분포를 갖는다.본원에 기재된 일부 구현예에서, 본원에 기재된 단일 마이크로바늘당 피부로의 치료학적 제제의 유속은 시간당 약 0.01 μℓ 내지 약 500 μℓ일 수 있다. 일부 양상에서, 각각의 개별 마이크로바늘의 유속은 시간 당 약 0.1 μl 내지 시간 당 약 450 μl, 시간 당 약 0.5 μl 내지 시간 당 약 400 μl, 시간 당 약 1.0 μl 내지 시간 당 약 350 μl, 시간 당 약 5.0 μl 내지 시간 당 약 300 μl, 시간 당 약 5.0 μl 내지 시간 당 약 250 μl, 시간 당 약 10 μl 내지 시간 당 약 200 μl, 시간 당 약 15 μl 내지 시간 당 약 100 μl, 또는 시간 당 약 20 μl 내지 시간 당 약 50 μl이다. 일부 양상에서, 각각의 개별 마이크로바늘에 대한 유속은 시간 당 약 1 μl, 시간 당 2 μl, 시간 당 5 μl, 시간 당 10 μl, 시간 당 15 μl, 시간 당 20 μl, 시간 당 25 μl, 시간 당 30 μl, 시간 당 40 μl, 시간 당 50 μl, 시간 당 75 μl, 또는 시간 당 100 μl이다. 각각의 개별 마이크로바늘은 전체 장치 정격 유량에 기여하는 유속을 갖는다. 최대 전체 유속은 각 개별 마이크로바늘의 유속에 총 마이크로바늘 수를 곱한 값이다. 조합된 마이크로바늘 전부의 전반적 제어된 유속은 시간 당 0.2 μl 내지 시간 당 약 50,000 μl일 수 있다. 의료 장치는 유속을 적절하게 제어할 수 있도록 구성된다. 유속은 환자의 의학적 병태와 환자를 치료하는 의료 전문가의 평가를 기준으로 한다.
추가 구현예
하기에서 비제한적이고 비배타적인 추가 구현예("추가 구현예" 또는 "추가 구현예들"로 지칭)가 제공된다.
추가 구현예 1.
관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 림프계에 투여하여 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 장소에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 및 상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하고; 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 항염증제의 제1 용량을 제1 위치로 투여되는 깊이까지 삽입하여, 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 대상체의 림프계로 전달하는 단계를 포함하는, 방법.
추가 구현예 2.
관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체의 림프계에서 림프 양 또는 림프 농도를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 장소에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 및 상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하는 깊이까지 삽입하는 단계; 및 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 항-염증제의 제1 용량을 제1 위치로 투여하여, 치료학적 제제의 림프 농도를 대상체의 림프계에서 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
추가 구현예 3.
관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 상승된 림프 양 또는 림프 농도를 감소시키는 방법으로서, 상기 상승된 림프 양 또는 림프 농도는 질환 또는 관련 병태의 존재로부터 비롯되고, 상기 방법은 대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 장소에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하는 깊이까지 삽입하는 단계; 및 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 제1 위치에 투여하는 단계로서, 여기서, 상기 치료학적 유효량이 대상체의 림프계에서 염증 물질의 림프 양 또는 림프 농도의 감소를 초래하는 양을 포함하는 단계를 포함하는, 방법.
추가 구현예 4.
관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체의 적어도 하나의 림프절의 림프 펌핑 속도를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 장소에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하는 깊이까지 삽입하는 단계; 및 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 제1 위치로 투여하는 단계로서, 상기 치료학적 유효량이 대상체의 림프계에서 적어도 하나의 림프절의 증가된 림프 펌핑 속도를 초래하는 양을 포함하는 단계를 포함하는, 방법.
추가 구현예 5.
관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 적어도 하나의 림프절의 정상 펌핑 속도를 성취하거나 복구하는 방법으로서, 상기 펌핑 속도는 관절염 질환 또는 관련 병태의 결과로서 감소되고, 상기 방법은 대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 장소에 배치하는 단계로서, 여기서 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 단계; 상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접하는 깊이까지 삽입하는 단계; 및 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 제1 위치에 투여하는 단계로서, 여기서, 상기 치료학적 유효량이 질환 또는 관련 병태를 갖지 않는 대상체에서 펌핑 속도에 상응하거나 이를 초과하는 속도로 정상 펌핑 속도의 복구를 초래하는 양을 포함하는 단계를 포함하는, 방법.
추가 구현예 6.
추가 구현예 1 내지 5 중 어느 하나의 구현예에서, 치료학적 유효량은 질환 또는 관련 병태를 치료하는 데 효과적인 양 또는 농도; 또는 질환 또는 관련 병태의 적어도 하나의 증상 또는 임상 증상을 감소 또는 제거하는 데 효과적인 양 또는 농도를 포함하는, 방법.
추가 구현예 7.
추가 실시예 1 내지 6 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 관절염 질환 또는 관련 병태가 류마티스 관절염(RA); 청소년 관절염; 건선성 관절염; 강직성 척추염; 통풍 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는. 방법.
추가 구현예 8.
추가 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 관련 병태가 또 다른 자가면역 병태를 포함하는, 방법.
추가 구현예 9.
추가 구현예 1 내지 8 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 관련 병태는 경피증, 루푸스 궤양성 대장염(UC), 크론 질환, 플라크 건선, 자가면역 포도막염, 베체트 질환 및 유육종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자가면역 질환을 포함하는, 방법.
추가 구현예 10.
추가 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 치료학적 제제가 항-염증제를 포함하는, 방법.
추가 구현예 11.
추가 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 치료학적 제제가 항-관절제를 포함하는, 방법.
추가 구현예 12.
추가 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 치료학적 제제가 TNFa 활성을 감소시키는 제제를 포함하는, 방법.
추가 구현예 13.
추가 구현예 1 내지 12 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 치료학적 제제가 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법: 아달리무맙 (Humira®); 아달리무맙-아토 (Amjevita®); 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®); 에타너셉트 (Enbrel®); 에타너셉트-szzs (Ereizi®); 골리무맙 (Simponi®, Simponi Aria®); 인플릭시맙 (Remicade®); 인플리시맙-dyyb (Inflectra®); 이의 유사체; 이의 변이체; 이의 생물학적 유사 제제; 이의 생등가물; 및 이의 조합.
추가 구현예 14.
추가 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 치료학적 제제의 치료학적 유효량이 치료학적 제제의 용량 예비 양을 포함하는, 방법.
추가 구현예 15.
추가 구현예 1 내지 14 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 치료학적 제제의 치료학적 유효량이 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 DAS28 (ESR) 및/또는 DAS28(CRT)와 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 DAS28 (ESR) 및/또는 DAS28(CRT) 스코어를 감소시키는데 효과적인, 방법.
추가 구현예 16.
추가 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 치료학적 제제의 치료학적 유효량이 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 66/68-관절(joint) 수 및/또는 28-관절 수와 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 66/68-관절 수 및/또는 28-관절 수 스코어를 감소시키는데 효과적인, 방법.
추가 구현예 17.
추가 구현예 1 내지 16 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 치료학적 제제의 치료학적 유효량이 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 전체 질환 활성도의 환자 등급과 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 전체 질환 활성도의 환자 등급을 감소시키는데 효과적인, 방법.
추가 구현예 18.
추가 구현예 1 내지 17 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 치료학적 제제의 치료학적 유효량이 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 ACR 반응과 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 ACR 반응을 개선시키는데 효과적인, 방법.
추가 구현예 19.
추가 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 대상체가 포유류인, 방법.
추가 구현예 20.
추가 구현예 1 내지 19 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 대상체가 사람인, 방법.
추가 구현예 21.
추가 구현예 1 내지 20 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 의료 장치가 Sofusa™ 림프 전달 시스템(SOFUSA)인, 방법.
추가 구현예 22.
추가 구현예 1 내지 21 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 의료 장치가 유체 전달 장치를 포함하고, 상기 유체 전달 장치가 캡 어셈블리가 카트리지 어셈블리에 커플링되고, 상기 카트리지 어셈블리가 플레넘 어셈블리에 슬라이딩 가능하게 커플링되고, 기계 제어기 어셈블리가 카트리지 어셈블리에 슬라이딩 가능하게 커플링되는 유체 분배 어셈블리; 유체 전달 장치의 하우징을 구성하고 유체 분배 어셈블리에 슬라이딩 가능하게 커플링되는 콜릿 어셈블리; 및 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 유체 분배 어셈블리와 유체적으로 연결된 복수의 마이크로바늘, 대상체의 피부의 각질층을 관통하여 대상체의 피부 표면 아래의 깊이까지 치료학적 제제를 제어 가능하게 전달할 수 있는 복수의 마이크로바늘을 포함하는, 방법.
추가 구현예 23.
추가 구현예 1 내지 22 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 의료 장치는 약 50 μm 내지 약 4000 μm, 약 250 μm 내지 약 2000 μm, 또는 약 350 μm 내지 약 1000 μm의 피부 표면 아래의 깊이까지 치료학적 제제를 전달하는, 방법.
추가 구현예 24.
추가 구현예 1 내지 23 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 의료 장치에서 마이크로바늘 각각이 약 200 내지 약 800 μm, 약 250 내지 약 750 μm, 또는 약 300 내지 약 600 μm의 길이를 갖는, 방법.
추가 구현예 25.
추가 구현예 1 내지 24 중 어느 하나의 구현예에서, 상기 치료학적 제제가 엔브렐(Enbrel)을 포함하는, 방법.
추가 구현예 26.
관절염 질환 또는 관련 병태를 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체의 림프계에 의료 장치를 통한 투여시 용량 예비 양 또는 농도를 투여하는 관절염 질환 또는 관련 병태, 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 치료하기 위해 치료학적으로 효과적인 치료학적 제제의 용량 예비 양 또는 농도.
실시예
실시예 1 - 예시적인 소푸사 림프 전달 시스템
예시적인 소푸사 림프 전달 시스템(SOFUSA)은 상피/진피 경계에서 피부를 통해 림프계에 직접 접근하도록 디자인되어(도 1 참조) 하기 실시예 2 및 3에 기재된 바와 같이 사용하는 경우, 주입액이 구심성 림프 모세관으로 접근한다. 예시적인 SOFUSA 시스템은 마이크로바늘 장치(예를 들어, 도 3a 참조)와 엔브렐과 같은 항-관절염 치료제를 피부를 통한 림프 순환계로 투여하도록 구성된 주사기 펌프로 구성되었다. 상기 구성은 초기 단계 임상 시험에서 림프계 항-관절염 약물 전달을 사용하여 유속과 약동역학을 제공하도록 최적화되었다. 예시적인 SOFUSA 장치는 일관된 마이크로바늘 투과를 위해 피부를 위쪽으로 돔형으로 만드는 부착 시스템과 피부에 편안하게 고정하여 투약이 완료될때까지 마이크로바늘을 제 위치에 유지하는 Velcro®가 있는 나일론 스트랩을 통해 대상체의 신체에 부착시켰다(예를 들어, 도 2 참조). 투여 용적과 주입 속도는 주입 펌프를 사용하여 설정하였다(예를 들어, 도 2 참조).
예시적인 SOFUSA 마이크로바늘은 어레이상의 각 마이크로바늘 위에 열 성형된 나노토포그래피 각인 중합체 필름을 포함하였다(예를 들어, 도 3b-3d 참조). 마이크로바늘은 약물 전달을 용이하게 하는 관통 채널을 포함하였다(예를 들어, 도 3c 참조). 어떤 이론에 얽매이고자 하는 것 없이, 나노토포그래피 필름-마이크로바늘 조합은 인테그린 결합을 통해 개시된 밀착 접합 단백질을 나노토포그래피로 리모델링하여 피부 상피층을 통해 투과성을 증가시키는 것으로 사료된다. 추가로, 나노토포그래피 드레이핑된 마이크로바늘은 드레이핑되지 않은 마이크로바늘에 비해 투여된 제제의 혈청 농도를 10배 증가시키는 것으로 입증되었다(문헌참조: 예를 들어, Walsh, L. et al., Nano Lett. 15, 2434-2441 (2015)). 어떤 이론에 얽매이지 않고, 증가된 투과성은 결국 예시적인 SOFUSA 장치가 각질층과 초기 림프 모세관 사이의 제제 투여를 기반으로 치료학적으로 효과적인 제제의 양 또는 농도를 투여하고 림프계에 대한 상기 투여의 표적화를 제어할 수 있게 하는 것으로 사료된다.
SOFUSA 마이크로바늘을 어레이로 정렬하고 기계식 충격 어플리케이터를 사용하여 피부에 배치하였다. 이어서, 밀리리터당 대략 50 밀리그램(50mg/mL)의 농도로 엔브렐을 포함하는 용액을 외부 주사기 펌프를 사용하여 마이크로바늘을 통해 장치와 피부로 제어된 주입 속도로 투여하였다. 엔브렐을 포함하는 용액은 시간당 0.5밀리리터(mL/hr)의 주입 속도로 체내에 전달되었고, 이는 25mg 용량을 주입하는 데 1시간, 50mg 용량을 주입하는 데 2시간의 주입 기간에 상응하였다.
실시예 2 - 연구 디자인
중등도에서 중증의 활성 류마티스 관절염(RA)을 갖는 환자 중 매주 엔브렐 50mg 피하 투여에 부적당한 반응을 보인 환자를 치료하기 위해 SOFUSA 시스템으로 투여하는 엔브렐의 안전성과 시범적 효능을 평가하는 단계 1b 개념 증명, 개방 표지 연구가 진행 중이다. 현재 진행 중인 단계 1b 연구에서는 12주 동안 환자에게 매주 1회 엔브렐 25mg(비-SOFUSA 전달된 피하 용량의 50%)을 SOFUSA를 통해 림프계로 투여하였다. 연구 디자인에 따르면 용량 상승 기준이 충족되는 경우 연구의 용량 상승 단계(4~8주차)에서 SOFUSA 투여된 엔브렐 용량을 50mg으로 증가시킬 것을 요구한다. 환자들은 연구의 최종 유지 단계 동안 25mg 또는 50mg 용량을 유지한다. 엔브렐의 용량을 25mg에서 50mg으로 증가될 용량 상승 기준은 다음과 같다: DAS28(ESR) ≥ 3.2, 기준치 대비 DAS28(ESR) > 0.6 증가.
상기 연구에서 평가된 환자들은 적어도 3개월의 엔브렐 피하 치료요법 후에도 질환 활성도 수준이 중등도에서 중증으로 유지되는 것으로 입증된 부적당한 반응을 보인 환자들이었다. 연구에 참여한 환자들은 MTX의 지속 여부와 관계없이 피하 엔브렐로 치료를 받았고, 1차(초기 치료로 충분한 효능의 부재) 또는 2차(초기 효능은 있으나 시간이 지나면서 효과가 떨어짐)로 승인된 최대 엔브렐 용량으로 부적당한 반응을 보인적이 있다. 그러나 이들 환자들은 엔브렐 치료요법으로 인해 RA 질환이 개선되지 않은 비-반응자들과 구별함에 따라서 연구 대상에서 제외되었다. 일부 환자에서 엔브렐에 대한 부적당한 반응은 표적 림프 조직의 엔브렐 수준이 불충분하거나 면역학적 반응이 부적당하기 때문일 수 있으므로, SOFUSA를 통해 림프계에 투여된 엔브렐은 피하 엔브렐 투여 시 부적당한 반응에도 불구하고 양호한 임상 반응을 제공한다는 이론이 있다.
실시예 3- 사례 제공
43세 여성 환자(ID 01-002)는 주 1회 50mg 엔브렐 피하 주사한지 11개월 후 엔브렐에 대한 부적당한 반응을 나타냈다. 환자는 약 2년 전에 RA 진단을 받았다. 환자는 또한 20개월 동안 주 1회 메토트렉세이트 25mg을 피하 주사하고 5개월 동안 프레드니손 5mg을 1일 1회 경구 투여하였다. 환자의 체중은 278파운드로 BMI 52.5kg/㎡에 상응하였다. 환자는ACR/EULAR (2010) 분류 기준을 활용하여 7의 스코어를 가졌고 (문헌참조: 예를 들어, Aletaha, D. et al., Arthritis Rheum., 62, 2569-2581 (2010)), ACR 1991 글로벌 기능성 상태에 대해 분류 III로서 분류되었고(문헌참조: 예를 들어, Hochberg, M. C. et al., Arthritis Rheum., 35, 498-502 (1992)), 통상의 자기 관리 활동을 수행할 수 있지만 직업 활동에서는 제한된다. 상기 환자는 2형 당뇨병, 비만, 본태성 고혈압, 천식, 관상동맥 질환, 레이노 증후군, 정맥 정체, 고지혈증, 우울증, 위식도 역류 질환, 과민성 대장 증후군, 신장 세포 암종으로 인한 신장 절제술, 알부테롤 및 플루티카손 흡입기, 클로피도그렐, 딜티아젬, 둘록세틴, 푸로세미드, 메토프롤롤, 니트로글리세린, 로수바스타틴 및 발사르탄을 포함한 관련 약물과 함께 신장 기능 부전을 포함한 복합적 의료 병력을 가졌다.
환자는 12주 동안 매주 1회 25mg 용량의 SOFUSA 투여 엔브렐을 투여받았다. 매주 왼쪽 팔과 오른쪽 팔을 번갈아 가며 등쪽 팔뚝에 SOFUSA를 적용하고 1시간 동안 피부를 통해 림프 순환계로 소퓨사가 투여된 엔브렐 용액을 주입하였다.
환자 01-004
69세 여성 환자(ID 01-004)는 주 1회 50mg 엔브렐 SC 주사한지 15개월 후 엔브렐에 대한 부적당한 반응을 나타냈다. 스크리닝시 환자의 체중은 220파운드, 신장은 6’ 3”로 BMI 27.5kg/㎡에 상응하였다. 환자는 대략 6년 전에 류마티스 관절염(RA) 진단을 받았다. 환자는 또한 6개월 동안 하이드록시클로로퀸 200mg PO를, 6년 동안 아세트아미노펜 500mg x 2 PO를 복용하였다. 환자는 엔브렐 치료를 시작하기 전에 설파살라진 500mg x 2정 BID를 복용하다가 프레드니손 10mg x 2정 PO BID로 변경한 후 메토트렉세이트 20mg/0.4mL SC QW로 변경하였다.
환자 ID 01-004는 ACR/EULAR(2010) 분류 기준(Aletaha 2010)에서 6의 스코어를 가졌고, ACR 1991 글로벌 기능 상태(Hochberg, 1992)에서 분류 III로서 분류되었고 통상의 자기 관리 활동은 가능하지만 직업 활동에는 제한이 있다. 환자는 제2형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 갑상선 기능 저하증, GERD, 요통, 경추/요추 디스크 탈출증, 척추 추간판 절제술, 경추 척추증, 요추 유합술, 허리 신경 절제술, 탈장 수술, 숄버그 질환을 포함하는 복합적 의료 병력을 갖고 있다. 추가 약물은 2형 당뇨병에는 인슐린 글라르진, 인슐린 아스파르트, 메트포르민, 및 시타글립틴, 요통에는 가바펜틴, 양성 증식증에는 테라조신, GERD에는 파모티딘, 갑상선 기능 저하증에는 레보티록신을 포함한다.
환자 ID 01-002와 마찬가지로 상기 환자 ID 01-004도 12주 동안 매주 1회 25mg 용량의 SOFUSA 투여된 엔브렐을 투여받았다. 매주 왼쪽 팔과 오른쪽 팔을 번갈아 가며 등쪽 팔뚝에 SOFUSA를 적용하고 1시간 동안 피부를 통해 림프 순환계로 소퓨사가 투여된 엔브렐 용액을 주입하였다.
환자 01-006
51세 여성 환자(ID 01-006)는 주 1회 50mg 엔브렐 SC 주사한지 2년 후 엔브렐에 대한 부적당한 반응을 나타냈다. 스크리닝시 환자의 체중은 266파운드, 신장은 5’ 5”로 BMI 44.3 kg/㎡에 상응하였다. 환자는 대략 2년 전에 RA 진단을 받았다. 환자는 또한 엔브렐을 복용하는 동안 2.5년 동안 메토트렉세이트 20 mg PO qd와 엽산 1 mg PO qd를 모두 복용하였다. 환자는 엔브렐 치료요법을 개시하기 전에 메토트렉세이트 12.5 mg PO QW를 복용하고 있었고, 엔브렐 치료요법을 시작한 지 한 달 후에 프레드니손 5 mg PO QD도 투여받았다. 프레드니손을 5mg PO QD로 첨가한지 한 달 후, 프레드니손 용량을 10mg PO QD로 증가시켰다.
환자는 ACR/EULAR(2010) 분류 기준(Aletaha 2010)에서 9의 스코어를 가졌고, ACR 1991 글로벌 기능 상태(Hochberg, 1992)에서 분류 I로서 분류되었고 하루 생활의 통상의 활동(자기 관리, 직업 활동)을 완전하게 수행할 수 있다. 환자는 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 다발성 관절염, 양쪽 다리의 정맥 역류 질환을 포함한 의료 병력을 갖는다. 추가 약물은 골관절염 통증에 대해 나프록센 및 이부프로펜을 포함한다.
환자 ID 01-00 및 환자 ID 01-004와 마찬가지로 상기 환자 ID 01-006도 12주 동안 매주 1회 25mg 용량의 SOFUSA 투여된 엔브렐을 투여받았다. 매주 왼쪽 팔과 오른쪽 팔을 번갈아 가며 등쪽 팔뚝에 SOFUSA를 적용하고 1시간 동안 피부를 통해 림프 순환계로 소퓨사가 투여된 엔브렐 용액을 주입하였다.
DAS28 (ESR/CRP) 결과
28개의 압통 및 종창 관절, 환자의 글로벌 질환 활성도 평가, 및 C 반응성 단백질(CRP) 또는 적혈구 침강 속도(ESR)를 기준으로 질환 활성도 스코어(DAS28)28)를 계산하였다. 환자 ID 01-002에 대한 DAS28 (ESR) 및 DAS28 (CRP)는 각각 도 4a 및 도 4b에 나타낸다. 도 4a에 나타낸 바와 같이, 스크리닝 및 기준선에서의 DAS28(ESR)은 각각 4.62와 4.58로 중등도의 질환 활성도를 나타냈다. 도 4b에 나타낸 바와 같이, 스크리닝 및 기준선에서의 DAS28(CRP)은 각각 4.94 및 4.99로 높은 질환 활성도를 나타냈다.
도 4a 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, IS 0-002 환자의 DAS28 스코어는 시간이 지남에 따라 감소하였고, 연구 기간 전반에 걸쳐 기준선에 비해 낮은 수준을 유지하였다. 그 결과, 환자는 용량 상승 기간 동안 용량 상승 기준을 충족하지 못했고 완전히 12주 동안 25mg을 계속 복용하였다.
12주 후, DAS28(ESR)은 기준선에서 4.58에서 12주째 3.02로 34.1% 감소하여 중등도 질환 활성도에서 낮은 질환 활성도로 변화했음을 입증한다(도 4a 참조). 유사하게, DAS28(CRP)은 기준선에서 4.99에서 12주째 3.12로 37.5% 감소하여 높은 질환 활성도에서 중등도 질환 활성도로 변화했음을 입증한다(도 4b 참조). 매주 10회 투여 후 10주차에 달성한 최저 DAS28(ESR)은 2.10으로, 이는 관해가 있는 질환 활성도 수준에 상응한다. 매주 25mg의 SOFUSA 투여 엔브렐 용량에 잘 반응하는 환자에서 추가 용량 감소 가능성을 평가하기 위한 개방 표지 연구가 IRB의 승인을 받았다.
환자 ID 01-004 및 환자 ID 01-006에 대한 DAS28-ESR 및 DAS28-CRP 결과는 각각 도 4c 및 도 4d에 환자 ID 01-002의 결과와 함께 도시되어 있다.
압통 및 종창 관절 수
관절 계수는 2주마다 수행하였다. 전체 12주 투여 기간 동안 66/68 및 28 관절 수 기준 둘다를 사용하여 압통 및 종창 관절의 수가 일관되게 감소하는 것이 관찰되었다(각각 도 5a 및 도 5b 참조). 특히, 0주차부터 12주차까지 압통 관절 수는 70.6%(전체 68개 관절 수), 90.9%(28개 관절 수)가 감소하였다. 유사하게, 0주차부터 12주차까지 종창 관절 수는 44.4%(전체 66개 관절 수) 및 28.6%(28개 관절 수)까지 감소하였다.
환자 ID 01-004 및 환자 ID 01-006에 대한 66개 관절 수, 68개 관절 수 및 28개 관절 수 결과는 각각 도 5c 및 도 5d에 환자 ID 01-002에 대한 결과와 함께 도시되어 있다.
환자/의사 질환 활성도/통증 시각적 아날로그 스코어
각 환자와 의사는 2주마다 질환 활성도(환자 및 의사)와 질환 관련 통증(환자)에 대해 시각적 아날로그 스케일(VAS) 상에서 평가를 수행하였다. 환자 ID 01-002의 시각적 아날로그 스케일(100mm, 가로)상에서 평가한 글로벌 질환 활성도(환자 글로벌 질환 활성도 평가)는 0주차 52mm에서 12주차 21mm로 감소하여 전체적으로 59.6%의 질환 활성도 감소에 상응한다. 또한 환자 ID 01-002의 환자 통증 평가는 0주차 46mm에서 12주차 29mm로 감소하였다(즉, 37.0% 감소). 환자 ID 01-002에 대한 의사의 글로벌 질환 활성도 평가는 0주차에 50mm에서 12주차에 15mm로 크게 감소하여 질병 활성도의 70.0% 감소에 상응한다.
환자 ID 01-004 및 환자 ID 01-006에 대한 질환 활성도의 환자 글로벌 평가는 도 5e에서 환자 ID 01-002에 대한 결과와 함께 도시되어 있다. 환자 ID 01-004 및 환자 ID 01-006에 대한 질환 활성도 스코어의 통증 및 의사 글로벌 평가의 환자 평가는 도 5f에서 환자 ID 01-002에 대한 결과와 함께 도시되어 있다.
ACR 반응
ACR 50% 반응은 ACR 반응 기준에 의해 정의된 바와 같이 10주차에 달성되었고 (문헌참조: 예를 들어, Felson, D. T. et al., Arthritis Rheum. 36, 729-740 (1993)), 이는 환자 01-002 및 환자 01-004에 대해 2.10의 DAS28(ESR)과 일치하였고, 관해를 나타낸다(예를 들어, 도 4c 참조). ACR 50% 반응은 기준선(0주차)에 비해 TJC68, SJC66 및 환자/의사 VAS 평가에서 적어도 50% 개선된 것을 입증함으로써 달성되었다.
도 5c, 도 5e, 및 5f에 도시된 바와 같이, 환자 01-002의 경우 연구 12주차까지 TJC68은 58.8%, SJC66은 55.6%, 환자 글로벌 질환 활성도 평가(VAS)는 63.5%, 환자 통증 평가(VAS)는 69.6%, 의사 글로벌 질환 활성도 평가(VAS)는 50.0% 감소하였다. 도 5c, 도 5e, 및 5f에 도시된 바와 같이, 환자 01-004의 경우 TJC68은 60.0%, SJC66은 66.7%, 환자 글로벌 질환 활성도 평가(VAS)는 46.7%, 환자 통증 평가(VAS)는 100.0%, 의사 글로벌 질환 활성도 평가(VAS)는 85.4% 감소하였다(그러나, 환자 글로벌 질환 활성도 평가(VAS)는 연구 10주차에 73.3%까지 감소하였다). 도 5c, 도 5e, 및 5f에 도시된 바와 같이, 환자 01-006의 경우 TJC68은 70.6%, SJC66은 불변, 환자 글로벌 질환 활성도 평가(VAS)는 97.1%, 환자 통증 평가(VAS)는 98.9%, 의사 글로벌 질환 활성도 평가(VAS)는 75.4% 감소하였다.
림프 이미지화
연구 시작 시점, 6주 시점, 연구 종료 시점에 인도시아닌 그린(ICG)을 사용한 근적외선 형광(NIRF) 이미지화 기술을 사용하여 국소 림프 기능을 측정하였다. 도 6에 도해된 바와 같이, SOFUSA 치료 전 0주차부터 소푸사를 사용하여 엔브렐을 6회 투여한 후의 비디오 이미지가 포함되어 있다. ICG는 엔브렐 투여와 반대쪽 팔 위치에서 전달되었다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 0주차에는 림프관이 거의 보이지 않아 림프 기능이 저하된 것으로 나타났고, 펌핑 속도는 분당 0.5회 펌프 미만으로 계수되었다. 6주차에 SOFUSA 엔브렐을 6회 투여한 후, 훨씬 더 많은 림프 혈관을 이미지화할 수 있었고 펌프 속도는 분당 2 펌프 초과로 증가하는 것으로 관찰되었다.
RA를 앓고 있는 개별 환자의 1차 및 2차 치료 실패의 이유는 흔히 다인성이고, 지금까지 잘 알려져 있지 않다. 상기 예에서 입증된 바와 같이, SOFUSA를 통해 림프계에 투여된 엔브렐은 이전에 피하 엔브렐 투여에 대한 환자의 부적당한 반응에도 불구하고 양호한 임상 반응을 초래하였고, 이는 환자의 기존(즉, 비림프계) 엔브렐 투여에 대한 부적당한 반응이 표적 림프 조직 내 불충분한 엔브렐 수준 또는 부적당한 면역 반응 때문일 수 있다는 믿음에 부합한 결과이다.
이와 관련하여 림프 기능 장애가 경피증, 루푸스, 류마티스 관절염과 같은 류마티스 자가 면역 질환의 발병을 촉진할 수 있다는 추측이 제기되고 있다(문헌참조: 예를 들어, Aletaha, D., et al., Ann. Rheum. Dis., 75, 1479-1485 (2016)). 자가면역 병태에서 림프계의 중요성을 고려할 때, 상기된 연구에서는 SOFUSA를 통해 투여된 엔브렐이 림프 혈관으로 전달되는 것을 입증하고 엔브렐과 함께 SOFUSA를 투여받은 환자에서 림프 흐름과 펌핑이 개선되었는지 확인하기 위해 림프관 이미지화를 수행하였다. 연구 시작, 중간, 종료 시점에 ICG 용액을 주입한 후 림프관의 NIRF 이미지화. 엔브렐과 함께 SOFUSA 치료 전후에 RA 환자의 림프 펌핑을 평가하기 위해 NIRF 이미지화를 사용하였다. 추가로 이미지화는 림프 혈관을 시각화하여 SOFUSA가 림프관으로 직접 ICG 용액을 전달한다는 것을 확인하기 위한 것이었다.
실시예 4 - 에타너셉트 림프절 농도
에타너셉트는 정맥내(IV), 피하(SC), 피내(ID) 또는 림프(소푸사) 전달을 통해 대상체에게 투여되었다. 투여 후 12시간과 36시간에 림프절 조직 내 평균 에타너셉트 농도(림프 조직 그램당 초기 용량 퍼센트로서 표시)를 측정하였다. 도 12에 도시된 바와 같이, 림프계 매개 전달은 다른 모든 시험된 전달 경로에 비해 림프절에서 에타너셉트의 농도가 훨씬 더 높고 우수한 결과를 초래한다. 특히, 림프(소푸사) 투여 12시간 후 에타너셉트 농도는 IV를 통해 투여된 에타너셉트 농도보다 약 40배, 36시간 후에는 약 9배 더 높았다.
상기 실시예에서 입증된 바와 같이, 엔브렐과 같은 항-염증제의 일반적인 피하 투여 용량의 절반에 불과한 SOFUSA를 통한 림프 투여는 기존의 엔브렐 치료요법 및 투여 경로(예를 들어, 피하 주사)에 대해 명백하게 반응이 불량하거나 반응이 없거나 불응성이었던 대상체에서 효과적인 관절염 치료요법의 모든 측정 지표에서 상당한 개선을 초래하였다. 이러한 SOFUSA 매개 림프 투여는 동시에 림프 흐름과 펌프 속도를 개선하는 결과를 가져왔다. 따라서 항-염증제의 SOFUSA 매개된 림프 전달 또는 투여는 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 이의 하나 이상의 증상 또는 임상 증상을 갖고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 증진된 치료학적 이득을 제공할 뿐만 아니라, 비림프 투여 또는 전달 경로에 비해 현저히 낮은 용량을 투여함으로써 그러한 이득을 제공한다. 따라서, 이러한 SOFUSA 매개 투여는 놀랍고 유리하게도 그러한 관절염 질환 또는 관련 병태를 치료하기 위한 및/또는 하나 이상의 증상 또는 임상 증상을 감소시키기 위한 치료학적 유효량 또는 농도의 항-염증제의 용량 예비 투여를 제공한다. 어떤 이론에 얽매이지 않고, 이러한 이득은 림프계로 유입되는 항-염증제의 양 및/또는 농도 증가와 림프 흐름의 펌프 속도 자극/증가로 부터 비롯되는 것으로 보인다. 이는 이어서 치료학적 유효량의 항-염증제의 치료학적 제제(들), 조직, 면역 세포 또는 질환 또는 손상 영역으로의 유동을 촉진하여, 이는 치료학적 이득을 제공한다.
이들 실험의 일부에 대한 방법 및 절차는 문헌(참조: Aldrich, et al., Arthritis Res. Ther., (2017), 19:116 (DOI 10.1186/s13075-017-1323-z; Open Access))으로부터 채택되었고, 이는 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 인용된다.
본 서면 기재는 최상의 모드를 포함하여 본 발명의 주요 요지를 기재하기 위해 실시예를 사용하고, 당업자가 본원의 주요 요지를 실시할 수 있도록 하기 위해 임의의 장치 또는 시스템의 제조 및 사용, 임의의 인용된 방법의 수행을 포함한다. 본원 개시내용의 특허 범위는 청구항에 의해 한정되고 당업자에게 발상될 수 있는 다른 실시예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 실시예는 청구항의 문언과 다르지 않은 구조적 요소를 가지고 있거나 이들이 청구항의 문언과 실질적 차이가 없는 동등한 구조적 요소를 포함하는 경우 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
Claims (26)
- 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 대상체의 림프계에 투여하여 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 장소에 배치하는 단계로서, 여기서 상기 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는, 단계;
상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접한 깊이까지 삽입하는 단계; 및
상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 항-염증제의 제1 용량을 제1 위치에 투여하여;
상기 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 상기 대상체의 림프계에 전달하는 단계를 포함하는, 방법. - 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나. 갖는 것으로 의심되는 대상체의 림프계에 치료학적 제제의 림프 양 또는 림프 농도를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은:
대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 장소에 배치하는 단계로서, 여기서 상기 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는, 단계;
상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접한 깊이까지 삽입하는 단계; 및
상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 항-염증제의 제1 용량을 제1 위치에 투여하여;
상기 대상체의 림프계에서 치료학적 제제의 림프 농도를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법. - 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 염증 물질의 상승된 림프 양 또는 림프 농도를 감소시키는 방법으로서, 상기 상승된 림프 양 또는 림프 농도는 질환 또는 관련 병태의 존재로부터 비롯되고, 상기 방법은:
대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 장소에 배치하는 단계로서, 여기서 상기 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는, 단계;
상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접한 깊이까지 삽입하는 단계;
및
상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 제1 위치에 투여하는 단계를 포함하고;
상기 치료학적 유효량이 대상체의 림프계에서 염증 물질의 림프 양 또는 림프 농도의 감소를 초래하는 양을 포함하는, 방법. - 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나. 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 적어도 하나의 림프절의 림프 펌핑 속도를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은:
대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 장소에 배치하는 단계로서, 여기서 상기 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는, 단계;
상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접한 깊이까지 삽입하는 단계; 및
상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 제1 위치에 투여하는 단계를 포함하고;
상기 치료학적 유효량이 대상체의 림프계에서 적어도 하나의 림프절의 증가된 림프 펌핑 속도를 초래하는 양을 포함하는, 방법. - 관절염 질환 또는 관련 병태 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 적어도 하나의 림프절의 정상적인 펌핑 속도를 성취하거나 복구시키는 방법으로서, 상기 펌핑 속도는 관절염 질환 또는 관련 병태의 결과로서 감소되고, 상기 방법은:
대상체의 피부 상에 복수의 마이크로바늘을 포함하는 제1 의료 장치를 대상체의 피부 아래의 제1 위치에 근접한 제1 장소에 배치하는 단계로서, 여기서 상기 제1 위치는 림프관으로 배수되는 림프 혈관 및/또는 림프 모세관에 근접하고, 상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘은 나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는, 단계;
상기 제1 의료 장치의 복수의 마이크로바늘을 대상체에게 적어도 상피가 관통되고 마이크로바늘 중 적어도 하나의 끝이 제1 위치에 근접한 깊이까지 삽입하는 단계; 및
상기 제1 의료 장치의 마이크로바늘을 통해 치료학적 유효량의 치료학적 제제를 제1 위치에 투여하는 단계를 포함하고;
상기 치료학적 유효량은 질환 또는 관련 병태를 갖지 않는 대상체에서 펌핑 속도와 유사하거나 그 이상의 속도로 정상 펌핑 속도의 복구를 초래하는 양을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 질환 또는 관련 병태를 치료하는 데 효과적인 양 또는 농도; 또는 질환 또는 관련 병태의 적어도 하나의 증상 또는 임상 증상을 감소 또는 제거하는 데 효과적인 양 또는 농도를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관절염 질환 또는 관련 병태는 류마티스 관절염(RA); 청소년 관절염; 건선성 관절염; 강직성 척추염; 통풍 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는. 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관련 병태는 또 다른 자가면역 병태를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관련 병태는 경피증, 루푸스 궤양성 대장염(UC), 크론 질환, 플라크 건선, 자가면역 포도막염, 베체트 질환 및 유육종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자가면역 병태를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 제제는 항-염증제를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 제제는 항-관절제를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 제제는 TNFa 활성을 감소시키는 제제를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 제제는 아달리무맙 (Humira®); 아달리무맙-아토 (Amjevita®); 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®); 에타너셉트 (Enbrel®); 에타너셉트-szzs (Ereizi®); 골리무맙 (Simponi®, Simponi Aria®); 인플릭시맙 (Remicade®); 인플리시맙-dyyb (Inflectra®); 이의 유사체; 이의 변이체; 이의 생물학적 유사 제제; 이의 생등가물; 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 제제의 치료학적 유효량은 치료학적 제제의 용량 예비 양(dose-sparing amount)을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 제제의 치료학적 유효량은 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 DAS28 (ESR) 및/또는 DAS28(CRT)와 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 DAS28 (ESR) 및/또는 DAS28(CRT) 스코어를 감소시키는데 효과적인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 제제의 치료학적 유효량은 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 66/68-관절(joint) 수 및/또는 28-관절 수와 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 66/68-관절 수 및/또는 28-관절 수 스코어를 감소시키는데 효과적인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 제제의 치료학적 유효량은 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 전체 질환 활성도의 환자 등급과 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 전체 질환 활성도의 환자 등급을 감소시키는데 효과적인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 제제의 치료학적 유효량은 치료학적 제제를 투여하기 전 대상체에서 결정된 ACR 반응과 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 이상까지 ACR 반응을 개선시키는데 효과적인, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유류인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 사람인, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료 장치는 Sofusa™ 림프 전달 시스템(SOFUSA)인, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의학적 장치는 유체 전달 장치를 포함하고,
상기 유체 전달 장치는:
캡 어셈블리가 카트리지 어셈블리에 커플링되고, 카트리지 어셈블리가 플레넘 어셈블리에 슬라이딩 가능하게 커플링되고, 기계식 제어기 어셈블리가 카트리지 어셈블리에 슬라이딩 가능하게 커플링된, 유체 분배 어셈블리;
유체 전달 장치의 하우징을 구성하고 유체 분배 어셈블리에 슬라이딩 가능하게 커플링된, 콜릿 어셈블리; 및
나노토포그래피를 포함하는 표면을 갖는 유체 분배 어셈블리와 유체적으로 연결된 복수의 마이크로바늘로서, 상기 복수의 마이크로바늘이 대상체의 피부의 각질층을 관통하여 피부 표면 아래의 깊이까지 치료제를 제어 가능하게 전달할 수 있는, 복수의 마이크로바늘을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료 장치는 약 50 μm 내지 약 4000 μm, 약 250 μm 내지 약 2000 μm, 또는 약 350 μm 내지 약 1000 μm의 피부 표면 아래의 깊이까지 치료학적 제제를 전달하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료 장치에서 마이크로바늘 각각은 약 200 내지 약 800 μm, 약 250 내지 약 750 μm, 또는 약 300 내지 약 600 μm의 길이를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 제제는 엔브렐(Enbrel)을 포함하는, 방법.
- 관절염 질환 또는 관련 병태를 갖고 있거나, 갖는 것으로 의심되는 대상체의 림프계에 의료 장치를 통한 투여시 용량 예비 양 또는 농도를 투여하는 관절염 질환 또는 관련 병태, 또는 관절염 질환 또는 관련 병태와 관련된 증상을 치료하기 위해 치료학적으로 효과적인, 용량 예비 양 또는 농도의 치료학적 제제.
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| WO2015168214A1 (en) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Draped microneedle array |
| BR112016023642A2 (pt) | 2014-04-30 | 2017-08-22 | Kimberly Clark Co | Porção de cartucho do aparelho de distribuição transdérmica de droga e métodos |
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| HUE056410T2 (hu) | 2015-07-24 | 2022-02-28 | Sorrento Therapeutics Inc | Eljárások a hatóanyagok jobb bejuttatására a tumorokba |
| WO2017019535A2 (en) | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods for lymphatic delivery of active agents |
| US11311708B2 (en) | 2016-04-29 | 2022-04-26 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Microneedle array assembly and fluid delivery apparatus having such an assembly |
| AU2017258749B2 (en) | 2016-04-29 | 2022-06-16 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Microneedle array assembly, drug delivery device and method for administering liquid across a broad area at low pressure |
| WO2018111611A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Fluid delivery apparatus and method of assembly |
| CN114681787A (zh) | 2016-12-16 | 2022-07-01 | 索伦托治疗有限公司 | 具有控制器组件的流体递送装置及其使用方法 |
| WO2018111609A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Attachment band for a fluid delivery apparatus and method of use |
| JP7082621B2 (ja) | 2016-12-16 | 2022-06-08 | ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 片頭痛または群発頭痛の治療に適した薬剤を投与する方法 |
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